Pubblicità

Empliciti

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Empliciti: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Empliciti

 

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

Empliciti 300 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione. Empliciti 400 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione.

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

Empliciti 300 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione Ogni flaconcino contiene 300 mg di elotuzumab*.

Empliciti 400 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione Ogni flaconcino contiene 400 mg di elotuzumab.

Dopo la ricostituzione, ogni ml di concentrato contiene 25 mg di elotuzumab.

Elotuzumab è prodotto in cellule NS0 mediante tecnologia del DNA ricombinante. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Polvere per concentrato per soluzione per infusione (polvere per concentrato). La polvere è un panetto intero o frammentato da bianco a quasi bianco.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

Empliciti è indicato in combinazione con lenalidomide e desametasone per il trattamento del mieloma multiplo in pazienti adulti che hanno ricevuto almeno una linea di terapia precedente (vedere paragrafì 4.2 e 5.1).

Empliciti è indicato in combinazione con pomalidomide e desametasone per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato e refrattario che hanno ricevuto almeno due linee di terapia precedenti comprendenti lenalidomide e un inibitore del proteasoma e con progressione della malattia durante l’ultima terapia (vedere paragrafì 4.2 e 5.1)

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

La terapia con elotuzumab deve essere iniziata e monitorata da medici esperti nel trattamento del mieloma multiplo.

Premedicazione per la prevenzione delle reazioni infusionali

La seguente terapia di premedicazione deve essere somministrata ai pazienti 45-90 minuti prima dell’infusione di Empliciti (vedere paragrafo 4.4):

Desametasone 8 mg per via endovenosa

H1 antagonista: difenidramina (25-50 mg per via orale o per via endovenosa) o un H1 antagonista equivalente.

H2 antagonista: ranitidina (50 mg per via endovenosa o 150 mg per via orale) o un H2 antagonista equivalente.

Paracetamolo (650-1000 mg per via orale).

Gestione delle reazioni infusionali

Se durante la somministrazione di Empliciti dovesse manifestarsi una reazione infusionale di Grado ≥ 2, l’infusione deve essere interrotta. Successivamente alla risoluzione ad un Grado ≤ 1, la somministrazione di Empliciti deve essere nuovamente iniziata ad una velocità di 0,5 ml/min e, se tollerata, la velocità può essere aumentata gradualmente di 0,5 ml/min ogni 30 minuti fino al raggiungimento della velocità alla quale si è manifestata la reazione infusionale. Se non vi è una ricomparsa della reazione infusionale, è possibile riprendere ad aumentare la velocità di infusione (vedere Tabelle 3 e 4).

Nei pazienti che manifestano una reazione infusionale, i parametri vitali devono essere monitorati ogni 30 minuti per 2 ore dopo il completamento dell’infusione di Empliciti. Nel caso in cui si verifichi una recidiva della reazione infusionale, l’infusione di Empliciti deve essere sospesa e non deve essere

re-iniziata nello stesso giorno (vedere paragrafo 4.4). Reazioni infusionali molto gravi (Grado ≥ 3) possono richiedere l’interruzione permanente della terapia con Empliciti e necessitare di un trattamento di emergenza.

Posologia per la somministrazione con lenalidomide e desametasone

La durata di ogni ciclo di trattamento è di 28 giorni, vedere la Tabella 1 per lo schema posologico. Il trattamento deve essere continuato fino a progressione della malattia o allo sviluppo di tossicità inaccettabile.

La dose raccomandata di Empliciti è di 10 mg/kg somministrata ogni settimana per via endovenosa, nei giorni 1, 8, 15 e 22 per i primi due cicli di trattamento e successivamente ogni 2 settimane nei giorni 1 e 15.

La dose raccomandata di lenalidomide è di 25 mg per via orale una volta al giorno nei giorni 1-21 di cicli ripetuti di 28 giorni e, quando è somministrata nello stesso giorno, almeno 2 ore dopo l’infusione di Empliciti.

Il desametasone deve essere somministrato come segue:

nei giorni di co-somministrazione con Empliciti (1, 8, 15 e 22 di cicli ripetuti di 28 giorni), il desametasone deve essere somministrato per via orale alla dose di 28 mg una volta al giorno dalle 3 alle 24 ore prima dell’infusione di Empliciti, più 8 mg per via endovenosa dai 45 ai 90 minuti prima di Empliciti;

nei giorni in cui Empliciti non è somministrato ma è prevista una dose di desametasone

(Giorni 8 e 22 del ciclo 3 e di tutti i cicli successivi), il desametasone deve essere somministrato per via orale alla dose di 40 mg.

Tabella 1: Schema posologico raccomandato di Empliciti in combinazione con lenalidomide e desametasone

Ciclo Cicli 1 e 2 di 28 giorni Cicli 3+ di 28 giorni
Giorno del ciclo 1 8 15 22 1 8 15 22
Premedicazione      
Empliciti (mg/kg) per via endovenosa 10 10 10 10 10 10
Lenalidomide (25 mg) per via orale Giorni 1-21 Giorni 1-21
Desametasone (mg) per via orale 28 28 28 28 28 40 28 40
Giorno del ciclo 1 8 15 22 1 8 15 22

Per informazioni aggiuntive concernenti lenalidomide e desametasone, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto corrispondente.

Posologia per la somministrazione con pomalidomide e desametasone

La durata di ciascun ciclo di trattamento è 28 giorni, vedere la Tabella 2 per lo schema posologico. Il trattamento deve essere continuato fino a progressione della malattia o allo sviluppo di tossicità inaccettabile.

La dose raccomandata di Empliciti è di 10 mg/kg somministrata ogni settimana per via endovenosa nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo di trattamento per i primi due cicli e successivamente 20 mg/kg somministrati il giorno 1 di ogni ciclo di trattamento.

La dose raccomandata di pomalidomide è di 4 mg per via orale una volta al giorno nei giorni 1-21 di cicli ripetuti di 28 giorni. Pomalidomide deve essere somministrata almeno 2 ore dopo l’infusione di Empliciti, quando è somministrata nello stesso giorno.

Il desametasone deve essere somministrato come segue:

nei giorni di co-somministrazione con Empliciti, ai pazienti con età ≤ 75 anni somministrare desametasone 28 mg per via orale, da 24 fino a 3 ore prima dell’infusione di Empliciti, e in aggiunta 8 mg per via endovenosa, da 90 fino a 45 minuti prima di Empliciti; per i pazienti con età > 75 anni somministrare desametasone 8 mg per via orale, da 24 fino a 3 ore prima di Empliciti, più 8 mg per via endovenosa da 90 fino a 45 minuti prima di Empliciti.

Nei giorni in cui Empliciti non è somministrato ma è prevista una dose di desametasone (Giorni 8, 15 e 22 del ciclo 3 e di tutti i cicli successivi), somministrare 40 mg per via orale ai pazienti con età  75 anni e 20 mg per via orale ai pazienti con età > 75 anni.

Tabella 2: Schema posologico raccomandato di Empliciti in combinazione con pomalidomide e desametasone

Ciclo Cicli 1 e 2 di 28 giorni Cicli 3+ di 28 giorni
Giorno del ciclo 1 8 15 22 1 8 15 22
Premedicazione
Empliciti (mg/kg) per via endovenosa 10 10 10 10 20
Pomalidomide (4 mg) per via orale Giorni 1-21 Giorni 1–21
Desametasone (mg) per via endovenosa 8 8 8 8 8
Desametasone (mg) per via orale  75 anni di età 28 28 28 28 28 40 40 40
Ciclo Cicli 1 e 2 di 28 giorni Cicli 3+ di 28 giorni
Desametasone (mg) per via orale > 75 anni di età 8 8 8 8 8 20 20 20
Giorno del ciclo 1 8 15 22 1 8 15 22

Per informazioni aggiuntive concernenti pomalidomide e desametasone, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto corrispondente.

Per le istruzioni sulla velocità d’infusione, vedere la sezione seguente Modo di somministrazione. Ritardo, interruzione o sospensione della somministrazione della dose

Nel caso in cui la somministrazione della dose di uno dei medicinali inclusi nel regime di associazione

è ritardata, interrotta o sospesa, il trattamento con gli altri medicinali può continuare come previsto. Tuttavia, se la somministrazione orale o endovenosa di desametasone è ritardata o sospesa, la decisione di somministrare Empliciti deve essere basata sul giudizio clinico (p.e. rischio di ipersensibilità) (vedere paragrafo 4.4).

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

Non esiste un uso rilevante di Empliciti nella popolazione pediatrica per l’indicazione nel mieloma multiplo.

Anziani

Nei pazienti di età superiore a 65 anni non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Empliciti (vedere paragrafo 5.2). I dati di efficacia e sicurezza di Empliciti nei pazienti con età ≥ 85 anni sono molto limitati.

Compromissione renale

Nessun aggiustamento della dose di Empliciti è richiesto per pazienti con compromissione renale lieve (CrCl = 60 – 89 ml/min), moderata (CrCl = 30 – 59 ml/min), grave (CrCl < 30 ml/min) o malattia renale in fase terminale che richiede dialisi (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Nessun aggiustamento della dose di Empliciti è richiesto per pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina totale [BT] ≤ limite superiore della norma [LSN] e AST > LSN o

BT da <1 a 1,5 × LSN e qualsiasi valore di AST). Empliciti non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica moderata (BT da > 1,5 a 3 × LSN e qualsiasi valore di AST) o grave (BT > 3 × LSN e qualsiasi valore di AST) (vedere paragrafo 5.2).

Modo di somministrazione

Empliciti è esclusivamente per uso endovenoso.

Velocità di infusione di Empliciti 10 mg/kg

La somministrazione della soluzione ricostituita e diluita deve essere iniziata ad una velocità d’infusione di 0,5 ml/min. Se l’infusione è ben tollerata, la velocità d’infusione può essere aumentata gradualmente come descritto nella Tabella 3. La velocità massima d’infusione non deve superare i

5 ml/min.

Tabella 3: Velocità d’infusione di Empliciti 10 mg/kg

Ciclo 1, Dose 1 Ciclo 1, Dose 2 Ciclo 1, Dose 3 e 4
e tutti i Cicli successivi
Intervallo di
tempo
Velocità Intervallo di tempo Velocità Velocità
0 – 30 min 0,5 ml/min

30 – 60 min 1 ml/min
≥ 60 min 2 ml/min*

0 – 30 min 3 ml/min
≥ 30 min 4 ml/min*
– –
5 ml/min*

Continuare a questa velocità fino al completamento dell’infusione.

Velocità d’infusione di Empliciti 20 mg/kg

La somministrazione della soluzione ricostituita e diluita deve essere iniziata ad una velocità d’infusione di 3 mL/min. Se l’infusione è ben tollerata, la velocità d’infusione può essere aumentata gradualmente come descritto nella Tabella 4. La velocità massima d’infusione non deve superare i 5 ml/min.

I pazienti che alla dose di 10 mg/kg hanno aumentato la velocità di infusione a 5 mL/min devono diminuire la velocità a 3 mL/min alla prima infusione della dose di 20 mg/kg.

Tabella 4: Velocità d’infusione di Empliciti 20 mg/kg

Dose 1 Dose 2 e tutte le dosi successive
Intervallo di tempo Velocità Velocità
0-30 min 3 mL/min
≥ 30 min 4 mL/min*
5 mL/min*

Continua a questa velocità fino al completamento dell’infusione.

Per le istruzioni sulla ricostituzione e sulla diluizione di Empliciti prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

 

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Prima di iniziare la terapia, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di tutti i medicinali usati in combinazione con Empliciti.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Pubblicità

Reazioni infusionali

Reazioni infusionali sono state segnalate in pazienti a cui è stato somministrato elotuzumab (vedere paragrafo 4.8).

Prima dell’infusione di Empliciti, deve essere somministrata una terapia di premedicazione consistente in desametasone, H1 antagonista, H2 antagonista e paracetamolo (vedere paragrafo 4.2 Premedìcazìone). L’incidenza delle reazioni infusionali è stata molto più elevata nei pazienti non sottoposti a premedicazione.

Se uno qualsiasi dei sintomi di una reazione infusionale raggiunge un Grado ≥ 2, l’infusione di Empliciti deve essere interrotta e deve essere iniziata un’appropriata terapia medica e di supporto. I parametri vitali devono essere monitorati ogni 30 minuti per 2 ore dopo la conclusione dell’infusione di Empliciti. Quando la reazione si è risolta (sintomi di Grado ≤ 1), l’infusione di Empliciti può essere nuovamente ripresa alla velocità iniziale d’infusione di 0,5 ml/min. Se i sintomi non si ripresentano, la

velocità d’infusione può essere gradualmente aumentata ogni 30 minuti fino ad un massimo di 5 ml/min (vedere paragrafo 4.2 Modo dì sommìnìstrazìone).

Le reazioni infusionali molto gravi possono richiedere l’interruzione permanente della terapia con Empliciti e necessitare di un trattamento di emergenza. Nei pazienti con reazioni infusionali lievi o moderate Empliciti può essere somministrato ad una velocità d’infusione ridotta e sotto stretto monitoraggio (vedere paragrafo 4.2 Modo dì sommìnìstrazìone).

Condizioni di utilizzo dei medicinali usati con Empliciti

Empliciti è usato in combinazione con altri medicinali; pertanto le condizioni di utilizzo applicabili a questi medicinali si applicano anche alla terapia di combinazione. Prima di iniziare la terapia, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di tutti i medicinali usati in combinazione con Empliciti.

Infezioni

Negli studi clinici condotti in pazienti con mieloma multiplo, l’incidenza di tutte le infezioni, inclusa l’infezione polmonare, è stata più elevata nei pazienti trattati con Empliciti (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati e le infezioni trattate con terapie standard.

Secondi tumori primari (SPM)

In uno studio clinico condotto in pazienti con mieloma multiplo che ha confrontato un trattamento con Empliciti in combinazione con lenalidomide e desametasone con un trattamento con lenalidomide e desametasone (CA204004), l’incidenza di SPM, e specificamente di tumori solidi e di carcinoma cutaneo di tipo non- melanoma, è stata più elevata nei pazienti trattati con Empliciti (vedere

paragrafo 4.8). È noto che l’esposizione alla lenalidomide è associata alla comparsa di SPM, e tale esposizione è risultata prolungata nei pazienti trattati con Empliciti in combinazione con lenalidomide e desametasone rispetto a pazienti trattati con lenalidomide e desametasone. L’incidenza delle neoplasie ematologiche è risultata la stessa nei due bracci di trattamento. I pazienti devono essere tenuti sotto controllo per lo sviluppo di SPM.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Non sono stati condotti studi d’interazione farmacocinetica. Non si prevede che Empliciti, un anticorpo monoclonale umanizzato, sia metabolizzato dagli enzimi del citocromo P450 (CYP) o da altri enzimi che metabolizzano i farmaci e non si prevede che l’inibizione o l’induzione di questi enzimi da parte dei medicinali co-somministrati influisca sulla farmacocinetica di Empliciti.

Empliciti può essere rilevato nell’elettroforesi delle proteine sieriche (SPEP) e nell’immunofissazione sierica nei pazienti affetti da mieloma e potrebbe interferire con una corretta classificazione della risposta alla terapia. La presenza di elotuzumab nel siero del paziente può determinare la comparsa di un piccolo picco nella regione pre-gamma della SPEP, che risulta di tipo IgGƙ all’immunofissazione sierica. Questa interferenza può influire sulla determinazione della risposta completa e di una possibile recidiva dopo risposta completa nei pazienti affetti da mieloma multiplo con componente monoclonale di tipo IgG kappa.

In caso di rilevazione di picchi aggiuntivi all’immunofissazione sierica, la possibile presenza di una gammopatia biclonale deve essere esclusa.

Prima di iniziare la terapia, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di tutti i medicinali usati in combinazione con Empliciti.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Donne in età fertile/Contraccezione maschile e femminile

Empliciti non deve essere usato in donne in età fertile, tranne nel caso in cui il trattamento con elotuzumab sia reso necessario dalle condizioni cliniche della donna. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci.

I pazienti di sesso maschile devono usare misure contraccettive efficaci per tutta la durata del trattamento e nei 180 giorni successivi se la loro partner è in gravidanza o in età fertile e non sta usando misure contraccettive efficaci.

Gravidanza

Nell’uomo non vi sono esperienze con elotuzumab durante la gravidanza. Elotuzumab sarà somministrato in combinazione con la lenalidomide che è controindicata durante la gravidanza. Non sono presenti dati sugli animali riguardanti l’effetto di elotuzumab sulla tossicità riproduttiva, a causa della mancanza di un adeguato modello animale. Empliciti non deve essere usato durante la gravidanza, tranne nel caso in cui il trattamento con elotuzumab sia reso necessario dalle condizioni cliniche della donna.

Prima di iniziare la terapia, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di tutti i medicinali usati in combinazione con Empliciti. Quando Empliciti è usato con la lenalidomide o pomalidomide, sussiste un rischio di danno fetale, che include nell’uomo gravi difetti congeniti e potenzialmente letali associati a questi agenti; ed è necessario osservare i dettami riguardanti la prevenzione della gravidanza, incluso l’utilizzo di test di gravidanza e di misure contraccettive.

Lenalidomide e pomalidomide sono presenti nel sangue e nello sperma di pazienti che ricevono il medicinale. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per i dettami riguardanti la contraccezione a causa della presenza e della trasmissione nello sperma, e per informazioni più dettagliate. I pazienti che ricevono Empliciti in combinazione con la lenalidomide o pomalidomide devono aderire rispettivamente al programma di prevenzione della gravidanza di lenalidomide o pomalidomide.

Allattamento

Non si prevede che elotuzumab sia escreto nel latte materno. Elotuzumab sarà somministrato in combinazione con la lenalidomide o pomalidomide; l’allattamento deve essere interrotto a causa dell’uso della lenalidomide o pomalidomide.

Fertilità

Non sono stati condotti studi per valutare l’effetto di elotuzumab sulla fertilità. Pertanto, l’effetto di elotuzumab sulla fertilità maschile e femminile non è noto.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Sulla base delle reazioni avverse segnalate, è improbabile che Empliciti influisca negativamente sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti che manifestano reazioni infusionali devono essere avvertiti di non guidare veicoli o usare macchinari fino alla risoluzione dei sintomi.

 

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Sintesi del profilo di sicurezza

I dati di sicurezza di elotuzumab sono stati valutati su un totale di 682pazienti con mieloma multiplo trattati con elotuzumab in combinazione con lenalidomide e desametasone (451 pazienti), con bortezomib e desametasone (103 pazienti) o pomalidomide e desametasone (128 pazienti) ed aggregati da 8 studi clinici. La maggior parte delle reazioni avverse sono state da lievi a moderate (Grado 1 o 2).

La reazione avversa più grave che può manifestarsi durante il trattamento con elotuzumab è l’infezione polmonare.

Le reazioni avverse più comuni (che si manifestano in > 10% dei pazienti) durante il trattamento con elotuzumab sono state: reazioni infusionali, diarrea, herpes zoster, nasofaringite, tosse, infezione polmonare, infezione delle vie respiratorie superiori, linfocitopenia e peso diminuito.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse segnalate in 682 pazienti con mieloma multiplo e trattati con elotuzumab in 8 studi clinici sono presentate nella Tabella 5.

Queste reazioni sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000,

< 1/100); rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto rara (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 5: Reazioni avverse in pazienti con mieloma multiplo trattati con Empliciti

Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Frequenza di tutti i gradi Frequenza di Grado 3/4
Infezioni ed infestazioni Herpes zostera Comune Non comune
Nasofaringite Molto comune Nessun caso segnalato
Infezione polmonareb Molto comune Comune
Infezione delle vie respiratorie superiori Molto comune Comune
Patologie del sistema
emolinfopoietico
Linfocitopeniac Molto comune Comune
Leucopenia Comune Comune
Disturbi del sistema immunitario Reazione anafilattica Non comune Non comune
Ipersensibilità Comune Non comune
Disturbi psichiatrici Umore alterato Comune Nessun caso segnalato
Patologie del sistema nervoso Cefalea Molto comune Non comune
Ipoestesia Comune Non comune
Patologie vascolari Trombosi venosa profonda Comune Comune
Patologie respiratorie,
toraciche e mediastiniche
Tossed Molto comune Non comune
Dolore orofaringeo Comune Nessun caso segnalato
Patologie gastrointestinali Diarrea Molto comune Comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Sudorazione notturna Comune Nessun caso segnalato
Patologie sistemiche e condizioni relative alla
sede di somministrazione
Dolore toracico Comune Comune
Affaticamento Molto comune Comune
Piressia Molto comune Comune
Esami diagnostici Peso diminuito Molto comune Non comune
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da
procedura
Reazione da infusione Comune Non comune

a Il termine herpes zoster è un raggruppamento dei seguenti termini: herpes zoster, herpes orale ed infezione da herpes virus. b Il termine infezione polmonare è un raggruppamento dei seguenti termini: infezione polmonare, polmonite atipica, broncopolmonite, polmonite lobare, polmonite batterica, polmonite micotica, polmonite influenzale e polmonite pneumococcica.

c Il termine linfocitopenia comprende i seguenti termini: linfocitopenia e conta linfocitaria diminuita.

d Il termine tosse comprende i seguenti termini: tosse, tosse produttiva e sindrome delle vie aeree superiori con tosse.

La Tabella 6 riporta i tassi di reazioni avverse aggiustati per l’esposizione al trattamento (tutti i Gradi e Grado 3/4) nello studio clinico CA204004, condotto in pazienti con mieloma multiplo che ha confrontato il trattamento con Empliciti in combinazione con lenalidomide e desametasone (N = 318) ed il trattamento con lenalidomide e desametasone (N = 317).

Tabella 6: CA204004 Tassi di reazioni avverse aggiustati per l’esposizione in pazienti trattati con Empliciti rispetto ai pazienti trattati con lenalidomide e desametasone [comprendente i casi di eventi multipli in tutti i pazienti trattati]

Empliciti +
Lenalidomide e Desametasone N = 318
Tutti i gradi Grado 3/4
Lenalidomide e Desametasone
N = 317
Tutti i gradi Grado 3/4
Reazione
avversa
Nume
ro di eventi
Tasso
(tasso d’incidenza
/100
anni-pazien te)
Nume
ro di eventi
Tasso
(tasso d’incidenza
/100
anni-pazien te)
Nume
ro di eventi
Tasso
(tasso d’incidenza
/100
anni-pazien te)
Nume
ro di eventi
Tasso
(tasso d’incidenza
/100
anni-pazien te)
Diarrea 303 59,2 19 3,7 206 49,3 13 3,1
Piressia 220 43,0 8 1,6 116 27,7 10 2,4
Affaticame
nto
205 40,0 33 6,4 145 34,7 26 6,2
Tossea 170 33,2 1 0,2 85 20,3
Nasofaring
ite
151 29,5 116 27,7
Infezione
delle vie respiratorie superiori
129 25,2 2 0,4 95 22,7 4 1,0
Linfocitope
niab
90 17,6 65 12,7 57 13,6 31 7,4
Cefalea 88 17,2 1 0,2 40 9,6 1 0,2
Infezione
polmonarec
80 15,6 54 10,5 54 12,9 34 8,1
Leucopenia 70 13,7 19 3,7 65 15,5 21 5,0
Herpes
zosterd
51 10,0 5 1,0 24 5,7 3 0,7
Dolore
orofaringeo
45 8,8 17 4,1
Peso
diminuito
44 8,6 4 0,8 20 4,8
Sudorazion
e notturna
31 6,1 12 2,9
Dolore
toracico
29 5,7 2 0,4 12 2,9 1 0,2
Trombosi
venosa profonda
26 5,1 18 3,5 12 2,9 7 1,7
Ipoestesia 25 4,9 1 0,2 12 2,9
Umore
alterato
23 4,5 8 1,9
Ipersensibil ità 10 2,0 4 1,0 1 0,2

a Il termine tosse comprende i seguenti termini: tosse, tosse produttiva e sindrome delle vie aeree superiori con tosse.

b Il termine linfocitopenia comprende i seguenti termini: linfocitopenia e conta linfocitaria diminuita.

c Il termine infezione polmonare è un raggruppamento dei seguenti termini: infezione polmonare, polmonite atipica, broncopolmonite, polmonite lobare, polmonite batterica, polmonite micotica, polmonite influenzale e polmonite pneumococcica.

d Il termine herpes zoster è un raggruppamento dei seguenti termini: herpes zoster, herpes orale ed infezione da herpes virus.

La Tabella 7 riporta i tassi di reazioni avverse (tutti i Gradi e Grado 3/4) aggiustati per l’esposizione al trattamento nello studio clinico CA204125, condotto in pazienti con mieloma multiplo che ha confrontato il trattamento con Empliciti in combinazione con pomalidomide e desametasone (N = 60) ed il trattamento con pomalidomide e desametasone (N = 55).

Tabella 7: CA204125 Tassi di reazioni avverse aggiustati perl’esposizione in pazienti trattati con Empliciti rispetto ai pazienti trattati con pomalidomide e desametasone [comprendente i casi di eventi multipli in tutti i pazienti trattati]

Empliciti + Pomalidomide e Desametasone
N = 60
Tutti i gradi Grado 3/4
Pomalidomide e Desametasone
N = 55
Tutti i gradi Grado 3/4
Reazioni Avverse Nume ro di eventi Tasso (tasso di incidenza/ 100
anni‑pazie nte)
Nume ro di eventi Tasso (tasso d’incidenza
/100
anni‑pazien te)
Nume ro di eventi Tasso (tasso d’incidenza
/100
anni‑pazien te)
Nume ro di eventi Tasso (tasso d’incidenza
/100
anni‑pazien te)
Tossea 12 25,2 1 2,1 9 26,2
Nasofaringi te 12 25,2 10 29,1
Infezione delle vie respiratorie superiori 9 18,9 10 29,1 1 2,9
Leucopenia 13 27,3 9 18,9 3 8,7 2 5,8
Linfocitope niab 10 21,0 6 12,6 1 2,9 1 2,9
Infezione polmonarec 6 12,6 4 8,4 9 26,2 8 23,3
Herpes zosterd 5 10,5 3 8,7
Reazione da infusione 2 4,2 1 2,1 1 2,9
Dolore toracico 2 4,2 1 2,9
Sudorazion e notturna 1 2,1 0,0
Ipoestesia 1 2,1 1 2,9
Umore alterato 1 2,1 1 2,9

a Il termine tosse comprende i seguenti termini: tosse, tosse produttiva e sindrome delle vie aeree superiori con tosse.

b Il termine linfocitopenia comprende i seguenti termini: linfocitopenia e conta linfocitaria diminuita.

c Il termine infezione polmonare è un raggruppamento dei seguenti termini: infezione polmonare, polmonite atipica, broncopolmonite, polmonite lobare, polmonite batterica, polmonite fungina, polmonite influenzale e polmonite pneumococcica.

d Il termine herpes zoster è un raggruppamento dei seguenti termini: herpes zoster, herpes orale, infezione da herpes virus e herpes zoster oftalmico.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Reazioni infusionali

Negli studi clinici condotti in pazienti con mieloma multiplo, una reazione infusionale è stata segnalata in circa il 10% dei pazienti premedicati trattati con Empliciti in combinazione con lenalidomide e desametasone (N = 318) e nel 3% dei pazienti premedicati trattati con Empliciti in combinazione con pomalidomide e desametasone (N = 60) (vedere paragrafo 4.4). L’incidenza delle reazioni infusionali da lievi a moderate è stata > 50% nei pazienti che non erano stati sottoposti a premedicazione. Tutte le reazioni infusionali segnalate sono state di Grado ≤ 3. Le reazioni infusionali di Grado 3 si sono manifestate nell’1% dei pazienti. Nello studio CA204004, tra i sintomi più comuni di una reazione infusionale erano compresi febbre, brividi ed ipertensione. Nel cinque percento (5%) dei pazienti è stata necessaria l’interruzione della somministrazione di Empliciti per una mediana di 25 minuti a causa della reazione all’infusione e l’1% dei pazienti ha sospeso la terapia a causa di reazioni all’infusione. Dei pazienti che hanno manifestato una reazione infusionale, il 70% (23/33) ha

manifestato la reazione durante la somministrazione della prima dose. Nello studio CA204125, tutte le reazioni infusionali segnalate si sono manifestate durante il primo ciclo di trattamento e sono state di Grado ≤ 2

Infezioni

L’incidenza delle infezioni, inclusa l’infezione polmonare, è stata più elevata nei pazienti trattati con Empliciti rispetto ai controlli (vedere paragrafo 4.4). In uno studio clinico condotto in pazienti con mieloma multiplo (CA204004), sono state riportate infezioni nell’81,4% dei pazienti del gruppo di trattamento con Empliciti in combinazione con lenalidomide e desametasone (N = 318) e nel 74,4% dei pazienti del gruppo di trattamento con lenalidomide e desametasone (N = 317). Le infezioni di Grado 3-4 sono state rilevate rispettivamente nel 28% dei pazienti trattati con Empliciti in combinazione con lenalidomide e desametasone e nel 24,3% dei pazienti trattati con lenalidomide e desametasone. Le infezioni fatali sono state infrequenti e sono state riportate nel 2,5% dei pazienti trattati con Empliciti in combinazione con lenalidomide e desametasone e nel 2,2% dei pazienti trattati con lenalidomide e desametasone. L’incidenza di infezione polmonare è stata più elevata nel braccio di trattamento con Empliciti in combinazione con lenalidomide e desametasone rispetto al braccio di trattamento con lenalidomide e desametasone, essendo stata riportata rispettivamente nel 15,1% vs.

11,7% dei pazienti, con esito fatale rispettivamente nello 0,6% e 0% dei casi.

In uno studio clinico condotto in pazienti con mieloma multiplo (CA204125), sono state riportate infezioni nell’65% dei pazienti del gruppo di trattamento con Empliciti in combinazione con pomalidomide e desametasone (N = 60) e nel 65,5% dei pazienti del gruppo di trattamento con pomalidomide e desametasone (N = 55). Le infezioni di Grado 3-4 sono state rilevate rispettivamente nel 13,3% dei pazienti trattati con Empliciti in combinazione con pomalidomide e desametasone e nel 21,8% dei pazienti trattati con pomalidomide e desametasone. Le infezioni fatali (es. infezioni di Grado 5) sono state riportate nel 5% dei pazienti trattati con Empliciti in combinazione con pomalidomide e desametasone e nel 3,6% dei pazienti trattati con pomalidomide e desametasone.

Secondi tumori primari (SPM)

L’incidenza di SPM è stata più elevata nei pazienti trattati con Empliciti rispetto ai controlli (vedere paragrafo 4.4). Nello studio clinico condotto in pazienti con mieloma multiplo (CA204004), SPM invasivi sono stati osservati nel 6,9% dei pazienti trattati con Empliciti in combinazione con lenalidomide e desametasone (N = 318) e nel 4,1% dei pazienti trattati con lenalidomide e desametasone (N = 317). È noto che l’esposizione alla lenalidomide è associata alla comparsa di secondi tumori primari e tale esposizione è risultata prolungata nei pazienti trattati con Empliciti in combinazione con lenalidomide e desametasone rispetto a pazienti trattati con lenalidomide e desametasone. Il tasso d’incidenza delle neoplasie ematologiche è risultato lo stesso nei due bracci di

trattamento (1,6%). I tumori solidi sono stati riportati rispettivamente nel 2,5% dei pazienti trattati con Empliciti in combinazione con lenalidomide e desametasone e nell’1,9% dei pazienti trattati con lenalidomide e desametasone. Il carcinoma cutaneo di tipo non melanoma è stato riportato rispettivamente nel 3,1% dei pazienti trattati con Empliciti in combinazione con lenalidomide e desametasone e nell’1,6% dei pazienti trattati con lenalidomide e desametasone.

Non sono stati segnalati eventi SPM nello studio CA204125 in pazienti trattati nel braccio di studio con Empliciti in combinazione con pomalidomide e desametasone (N = 60) e 1 (1.8%) tra i pazienti trattati nel braccio con pomalidomide e desametasone (N = 55).

Trombosi venosa profonda

In uno studio clinico condotto in pazienti con mieloma multiplo (CA204004), trombosi venose profonde sono state segnalate nel 7,2% dei pazienti trattati con Empliciti in combinazione con lenalidomide e desametasone (N = 318) e nel 3,8% dei pazienti trattati con lenalidomide e desametasone (N = 317). Tra i pazienti trattati con aspirina, una trombosi venosa profonda è stata segnalata nel 4,1% dei pazienti trattati con Empliciti in combinazione con lenalidomide e desametasone (E-Ld) e nell’1,4% dei pazienti trattati con lenalidomide e desametasone (Ld). I tassi di trombosi venosa profonda osservati nei bracci di trattamento sono risultati simili nei pazienti in profilassi con eparina a basso peso molecolare (2,2% in entrambi i bracci di trattamento); nei pazienti che avevano ricevuto antagonisti della vitamina K i tassi sono stati dello 0% nei pazienti trattati con E-Ld e del 6,7% nei pazienti trattati con Ld.

Immunogenicità

Come per tutte le proteine ad uso terapeutico, esiste un potenziale di risposta immunitaria ad Empliciti.

Dei 390 pazienti che sono stati trattati con Empliciti in quattro studi clinici e valutabili per la presenza di anticorpi anti-farmaco, 72 pazienti (18,5%) sono risultati positivi al test di elettrochemiluminescenza (ECL), per anticorpi anti-farmaco sviluppati in corso di trattamento.

Anticorpi neutralizzanti sono stati rilevati in 19 dei 299 pazienti nel CA204004. Nella maggioranza dei pazienti, l’immunogenicità si è manifestata precocemente nel trattamento, è stata transitoria e si è risolta in 2-4 mesi. Sulla base di analisi di farmacocinetica di popolazione e esposizione-risposta, non sono emerse chiare evidenze di un nesso causale tra lo sviluppo di anticorpi anti-farmaco e alterazioni del profilo farmacocinetico, di efficacia o tossicologico.

Nello studio CA204125 19 pazienti (36%) dei 53 pazienti che sono stati trattati con Empliciti e valutabili per la presenza di anticorpi anti-farmaco sono risultati positivi al test di ECL per anticorpi anti-farmaco sviluppati in corso di trattamento, di cui 1 paziente è risultato persistentemente positivo. In questi 19 pazienti, la presenza di anticorpi anti-farmaco si è manifestata entro i primi 2 mesi dall’inizio del trattamento con Empliciti. In 18 (95%) di questi 19 pazienti, la presenza di anticorpi anti-farmaco si è risolta entro da 2 a 3 mesi. Anticorpi neutralizzanti sono stati rilevati in

2 dei 53 pazienti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V

.

Pubblicità

 

04.9 Sovradosaggio

Indice

In un paziente è stato riferito un sovradosaggio con 23,3 mg/kg di elotuzumab in combinazione con lenalidomide e desametasone. Il paziente era asintomatico, non ha richiesto alcun trattamento per il sovradosaggio ed ha potuto continuare la terapia con elotuzumab.

In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere sottoposti a stretto monitoraggio per individuare segni o sintomi di reazioni avverse e deve essere istituito un appropriato trattamento sintomatico.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali. Codice ATC: L01XC23. Meccanismo d’azione

Elotuzumab è un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato immuno-stimolante che ha come bersaglio

specifico la proteina SLAMF7 (signaling lymphocyte activation molecule family member 7). SLAMF7 è altamente espressa sulle cellule del mieloma multiplo indipendentemente dalla presenza di anomalie citogenetiche. SLAMF7 è anche espressa sulle cellule natural killer (NK), sulle plasmacellule normali e su altre cellule del sistema immunitario quali alcune sottopopolazioni di linfociti T, monociti, linfociti B, macrofagi e pDC (cellule dendritiche plasmacitoidi), ma non è stata rilevata sui tessuti solidi normali o sulle cellule staminali ematopoietiche.

Elotuzumab attiva direttamente le cellule natural killer attraverso la via di SLAMF7 ed i recettori Fc, potenziandone l’attività anti-mieloma in vitro. Elotuzumab ha come bersaglio anche SLAMF7 presente sulle cellule del mieloma e attraverso l’interazione con i recettori Fc posti su specifiche cellule del sistema immunitario promuove l’uccisione delle cellule del mieloma attraverso la citotossicità cellulare anticorpo dipendente (ADCC) mediata dalle cellule NK e la fagocitosi cellulare anticorpo dipendete mediata dai macrofagi (ADCP). Nei modelli non clinici, elotuzumab ha evidenziato un’attività sinergica quando combinato con lenalidomide, pomalidomide o bortezomib.

Efficacia e sicurezza clinica

Empliciti in combinazione con lenalidomide and desametasone (CA204004)

CA204004 è uno studio randomizzato in aperto che è stato condotto per valutare l’efficacia e la sicurezza di Empliciti in combinazione con lenalidomide e desametasone (E-Ld) in pazienti con mieloma multiplo che avevano ricevuto da una a tre linee terapeutiche precedenti. Tutti i pazienti presentavano una progressione di malattia documentata successivamente al trattamento più recente. I pazienti refrattari alla lenalidomide sono stati esclusi ed il 6% dei pazienti era stato sottoposto ad un precedente trattamento con lenalidomide. È stato richiesto un intervallo di recupero di almeno

12 settimane dopo un trapianto di cellule staminali (TCS) autologo e di 16 settimane dopo un TCS allogenico. I pazienti con amiloidosi cardiaca o leucemia plasmacellulare sono stati esclusi da questo studio.

I pazienti eleggibili sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 per ricevere Empliciti in combinazione con lenalidomide e desametasone o lenalidomide e desametasone (Ld). Il trattamento è stato somministrato in cicli di 4 settimane fino a progressione di malattia o allo sviluppo di tossicità inaccettabile. Elotuzumab 10 mg/kg è stato somministrato per via endovenosa ogni settimana per i primi 2 cicli e successivamente ogni 2 settimane. Prima dell’infusione di Empliciti è stato somministrato desametasone in dosi separate: una dose orale di 28 mg ed una dose endovenosa di

8 mg. Nel gruppo di controllo e nelle settimane senza Empliciti, è stato somministrato desametasone 40 mg in singola dose orale settimanalmente. La lenalidomide 25 mg è stata assunta per via orale una volta al giorno per le prime 3 settimane di ciascun ciclo. La valutazione della risposta tumorale è stata condotta ogni 4 settimane.

Un totale di 646 pazienti è stato randomizzato a ricevere il trattamento: 321 con Empliciti in combinazione con lenalidomide e desametasone e 325 con lenalidomide e desametasone.

Le caratteristiche demografiche e basali erano ben equilibrate tra i bracci di trattamento. L’età mediana era di 66 anni (range 37-91); il 57% dei pazienti aveva più di 65 anni; il 60% dei pazienti era di sesso maschile; i bianchi costituivano l’84% della popolazione dello studio, gli asiatici il 10% ed i neri il 4%. Lo Stadio ISS (International Staging System) era I nel 43%, II nel 32% e III nel 21% dei pazienti. Le categorie ad alto rischio citogenetico per del17p e t(4;14) erano presenti rispettivamente nel 32% e nel 9% dei pazienti. Il numero mediano delle linee terapeutiche precedenti era di 2. Il trentacinque percento (35%) dei pazienti era refrattario (progressione durante o entro 60 giorni dall’ultima terapia)

ed il 65% presentava una recidiva (progressione dopo 60 giorni dall’ultima terapia). Le linee terapeutiche precedenti comprendevano: trapianto di cellule staminali (55%), bortezomib (70%), melfalan (65%), talidomide (48%) e lenalidomide (6%).

Gli endpoint primari di questo studio, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata tramite l’hazard ratio, ed il tasso di risposta complessiva (ORR) sono stati determinati sulla base delle valutazioni condotte in cieco da un Comitato Indipendente di Revisione (IRC). I risultati di efficacia sono presentati nella Tabella 8 e nella Figura 1. Il numero mediano di cicli di trattamento è stato di 19 per il braccio Empliciti e di 14 per il braccio di confronto.

Tabella 8: CA204004 Risultati di efficacia

PFS (ITT)

E-Ld N = 321

Ld

N = 325

Hazard ratio [97,61% IC] 0,68 [0,55; 0,85]

p-value del log-rank test stratificatoa

0,0001

Tasso di PFS ad 1 anno (%) [95% IC] 68 [63; 73] 56 [50; 61]

Tasso di PFS a 2 anni (%) [95% IC] 39 [34; 45] 26 [21; 31]

Tasso di PFS a 3 annib (%) [95% IC] 23 [18; 28] 15 [10; 20]

PFS mediana in mesi [95% IC] 18,5 [16,5; 21,4] 14,3 [12,0; 16,0]

Risposta

Risposta complessiva (ORR)c n (%) [95% IC] 252 (78,5) [73,6; 82,9] 213 (65,5) [60,1; 70,7]

p-valued

0,0002

Risposta completa (CR + sCR)e n (%) 14 (4,4)f

24 (7,4)

Risposta parziale molto buona (VGPR) n (%) 91 (28,3) 67 (20,6)

Risposta parziale (RR/PR) n (%) 147 (45,8) 122 (37,5)

Risposte combinate (CR+sCR+VGPR) n (%) 105 (32,7) 91 (28,0)

Sopravvivenza complessivag

Hazard ratio [95% IC] 0,77 [0,61; 0,97]

p-value del log-rank test stratificato 0,0257h

OS mediana in mesi [95% IC] 43,7 [40,34; NE] 39,6 [33,25; NE]

a p-value basato sul log-rank test stratificato per B2 microglobulina (<3,5 mg/l vs. ≥ 3,5 mg/l), numero di precedenti linee di terapia (1 vs. 2 o 3) e precedente terapia immunomodulante (nessuna terapia vs. solo talidomide precedente vs. altro).

b Un’analisi pre-specificata per il tasso di PFS a 3 anni è stata condotta sulla base di un periodo minimo di follow-up di 33 mesi.

c Criteri del Gruppo Europeo per i Trapianti di Sangue e Midollo Osseo (EBMT).

d p-value basato sul test del chi-quadrato di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato per B2 microglobulina (<3,5 mg/l vs.

≥ 3,5 mg/l), numero di precedenti linee di terapia (1 vs. 2 o 3) e precedente terapia immunomodulante (nessuna terapia vs. solo talidomide precedente vs. altro).

e Risposta completa (CR) + risposta completa stringente (sCR).

f I tassi di risposta completa nel gruppo Empliciti possono essere sottostimati a causa dell’interferenza dell’anticorpo monoclonale elotuzumab con il test di immunofissazione e con l’elettroforesi delle proteine sieriche.

g Un’analisi ad interim pre-specificata per la OS (sopravvivenza complessiva) è stata condotta sulla base di un periodo minimo di follow-up di 35,4 mesi.

h L’analisi ad interim sulla OS non ha raggiunto il valore specificato nel protocollo per interrompere precocemente lo studio (p ≤ 0,014).

Probabilità di sopravvivenza libera da progressione (%)

Figura 1: CA204004 Sopravvivenza libera da progressione

E-Ld

Ld

HR (97,61% IC): 0,68 (0,55; 0,85)

Valore p: 0,0001

E-Ld

Ld

HR (97,61% IC): 0,68 (0,55; 0,85)

Valore p: 0,0001

Sopravvivenza libera da progressione (mesi) Numero di soggetti a rischio

E-Ld 321 282 240 206 164 133 87 43 12 1
Ld 325 262 204 168 130 97 53 24 7

I miglioramenti osservati nella PFS sono risultati coerenti in tutti i sottogruppi indipendentemente da: età (< 65 vs. ≥ 65), categoria di rischio, presenza o assenza delle alterazioni citogenetiche del17p o t(4;14), stadio ISS, numero di linee terapeutiche precedenti, precedente esposizione ad immunomodulanti, precedente esposizione a bortezomib, condizione di recidiva o refrattarietà, o funzione renale, come mostrato nella Tabella 9.

Tabella 9: CA204004 Risultati di efficacia per sottogruppi

E-Ld Ld
N = 321 N = 325
Descrizione dei sottogruppi PFS mediana (mesi) PFS mediana (mesi) HR [95% IC]
[95% IC] [95% IC]
Età
< 65 anni 19,4 [15,9; 23,1] 15,7 [11,2; 18,5] 0,74 [0,55; 1,00]
≥ 65 anni 18,5 [15,7; 22,2] 12,9 [10,9; 14,9] 0,64 [0,50; 0,82]
Fattori di rischio
Rischio elevato 14,8 [9,1; 19,6] 7,2 [5,6; 11,2] 0,63 [0,41; 0,95]
Rischio standard 19,4 [16,5; 22,7] 16,4 [13,9; 18,5] 0,75 [0,59; 0,94]
Categoria citogenetica
Presenza di del17p 19,6 [15,8; NE] 14,9 [10,6; 17,5] 0,65 [0,45; 0,93]
Assenza di del17p 18,5 [15,8; 22,1] 13,9 [11,1; 16,4] 0,68 [0,54; 0,86]
Presenza di t(4;14) 15,8 [8,4; 18,4] 5,5 [3,1; 10,3] 0,55 [0,32; 0,98]
Assenza di t(4;14) 19,6 [17,0; 23,0] 14,9 [12,4; 17,1] 0,68 [0,55; 0,84]
Stadio ISS
I 22,2 [17,8; 31,3] 16,4 [14,5; 18,6] 0,61 [0,45; 0,83]
II 15,9 [9,5; 23,1] 12,9 [11,1; 18,5] 0,83 [0,60; 1,16]
III 14,0 [9,3; 17,3] 7,4 [5,6; 11,7] 0,70 [0,48; 1,04]

Linee terapeutiche precedenti

Linee terapeutiche precedenti = 1 18,5 [15,8; 20,7] 14,5 [10,9; 17,5] 0,71 [0,54; 0,94]

Linee terapeutiche precedenti = 2 o 3

Precedente esposizione alla talidomide

Nessuna precedente esposizione ad immunomodulanti

Precedente esposizione a bortezomib

Nessuna precedente esposizione a bortezomib

Risposta alla terapia

18,5 [15,9; 23,9] 14,0 [11,1; 15,7] 0,65 [0,50; 0,85]

18,4 [14,1; 23,1] 12,3 [9,3; 14,9] 0,61 [0,46; 0,80]

18,9 [15,8; 22,2] 17,5 [13,0; 20,0] 0,78 [0,59; 1,04]

17,8 [15,8; 20,3] 12,3 [10,2; 14,9] 0,67 [0,53; 0,84]

21,4 [16,6; NE] 17,5 [13,1; 21,3] 0,70 [0,48; 1,00]

Recidivato Refrattario
Funzione renale
19,4 [16,6; 22,2]
16,6 [14,5; 23,3]
16,6 [13,0; 18,9]
10,4 [6,6; 13,3]
0,75 [0,59; 0,96]
0,55 [0,40; 0,76]
CrCl basale < 60 ml/min 18,5 [14,8; 23,3] 11,7 [7,5; 17,4] 0,56 [0,39; 0,80]
CrCl basale ≥ 60 ml/min 18,5 [15,9; 22,2] 14,9 [12,1; 16,7] 0,72 [0,57; 0,90]

I tassi di sopravvivenza complessiva a 1, 2 e 3 anni per il trattamento di Empliciti in combinazione con lenalidomide e desametasone sono stati rispettivamente del 91%, 73% e 60% a fronte rispettivamente dell’83%, 69% e 53% per il trattamento con lenalidomide e desametasone (vedere Fìgura 2).

Figura 2: CA204004 Sopravvivenza complessiva

E-Ld

Ld

HR (95% IC): 0,77 (0,61; 0,97)

Valore p: 0,0257

Pubblicità

E-Ld

Ld

HR (95% IC): 0,77 (0,61; 0,97)

Valore p: 0,0257

Probabilità di sopravvivenza (%)

Sopravvivenza complessiva (mesi)

Numero di soggetti a rischio

E-Ld 321 308 296 283 264 242 224 210 191 152 84 23 5
Ld 325 298 278 255 237 222 208 193 174 134 69 22 3

Empliciti in combinazione con pomalidomide e desametasone (CA204125)

CA204125 è uno studio randomizzato in aperto condotto per valutare l’efficacia e la sicurezza di Empliciti in combinazione con pomalidomide e desametasone (E-Pd) in pazienti con mieloma

multiplo refrattario o recidivato e refrattario che avevano ricevuto almeno due linee terapeutiche precedenti comprendenti lenalidomide e un inibitore del proteasoma (PI) con dimostrata progressione della malattia durante l’ultima terapia o entro 60 giorni dall’ultimo trattamento. I pazienti erano considerati refrattari nel caso in cui fossero andati incontro a progressione di malattia entro 60 giorni dal trattamento con lenalidomide e un PI o entro 60 giorni dal loro ultimo trattamento, o recidivati e refrattari nel caso in cui avessero raggiunto almeno una risposta parziale ad un precedente trattamento con lenalidomide e un PI ma fossero andati incontro a progressione di malattia entro 6 mesi e avessero sviluppato una progressione della malattia entro 60 giorni dal completamento del loro ultimo trattamento. Pazienti con neuropatia perifierica di Grado 2 o superiore sono stati esclusi dagli studi clinici con E-Pd.

Un totale di 117 pazienti è stato randomizzato, con rapporto 1:1, a ricevere il trattamento: 60 con elotuzumab in combinazione con pomalidomide e desametasone (E-Pd) e 57 con pomalidomide e desametasone (Pd). Il trattamento è stato somministrato in cicli di 4 settimane (ciclo di 28-giorni) fino a progressione di malattia o allo sviluppo di tossicità inaccettabile. Elotuzumab 10 mg/kg è stato somministrato per via endovenosa ogni settimana per i primi 2 cicli e successivamente 20 mg/kg ogni 4 settimane

Desametasone è stato somministrato al giorno 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo. Nelle settimane di infusione con Empliciti, desametasone è stato somministrato prima di Empliciti con un dosaggio così diviso: soggetti  75 anni una dose orale di 28 mg e una dose endovenosa di 8 mg, e in soggetti > 75 anni una dose orale di 8 mg e una dose endovenosa di 8 mg. Nelle settimane senza infusione di Empliciti e nel gruppo di controllo, desametasone è stato somministrato in soggetti  75 anni in una dose orale di

40 mg e in soggetti > 75 anni in una dose orale di 20 mg. La valutazione della risposta del tumore è stata condotta ogni 4 settimane.

Le caratteristiche demografiche e basali erano equilibrate tra i bracci di trattamento. L’età mediana era di 67 anni (range 36-81); il 62% dei pazienti aveva più di 65 anni; il 57% dei pazienti era di sesso maschile; i soggetti caucasici costituivano il 77% della popolazione dello studio, gli asiatici il 21% ed i neri l’ 1%. Lo Stadio ISS (International Staging System) era I nel 50%, II nel 38% e III nel 12% dei pazienti. Le anomalie cromosomiche determinate con tecnica FISH del(17p), t(4;14) e t(14;16) erano presenti nel 5%, 11% e 7% dei pazienti, rispettivamente. Undici pazienti (9.4%) avevano un mieloma ad alto rischio. Il numero mediano delle linee terapeutiche precedenti era di 3. L’ottantasette percento dei pazienti (87%) era refrattario alla lenalidomide, l’80% refrattario a un PI e il 70% refrattari a entrambi. Le linee terapeutiche precedenti includevano: trapianto di cellule staminali (55%), bortezomib (100%), lenalidomide (99%), ciclofosfamide (66%), melfalan (63%), carfilzomib (21%),

ixazomib (6%), e daratumumab (3%).

Il numero mediano di cicli di trattamento è stato 9 per il braccio E-Pd e 5 per il braccio Pd . L’endpoint primario era la PFS valutata dallo sperimentatore secondo i criteri dell’International Myeloma Working Group (IMWG) modificati. La PFS mediana per ITT era 10,25 mesi (95% CI: 5,59, NE) nel braccio E-Pd e 4,67 mesi (95% CI: 2,83; 7,16) nel braccio Pd. PFS e ORR sono stati valutati anche da IRC.

I risultati della PFS valutati dallo sperimentatore e da IRC sono riassunti nella Tabella 10 (follow-up minimo di 9,1 mesi). La Curva di Kaplan-Meier per PFS valutata dallo sperimentatore è riportata in Figura 3.

Tabella 10: CA204125 Risultati di Efficacia

Valutazione Sperimentatore

Valutazione IRCf

E-Pd Pd E-Pd Pd

N = 60 N = 57 N = 60 N = 57

PFS (ITT)

Hazard Ratio [95% CI]

p-value-del log-rank test stratificatoa

0,54 [0,34; 0,86]

0,0078

0,51 [0,32; 0,82]

0,0043

Valutazione Sperimentatore

Valutazione IRCf

E-Pd Pd E-Pd Pd

N = 60 N = 57 N = 60 N = 57

PFS (ITT)

Hazard Ratio [95% CI]

p-value-del log-rank test stratificatoa

0,54 [0,34; 0,86]

0,0078

0,51 [0,32; 0,82]

0,0043

PFS mediana in mesi [95% IC] 10,25
[5,59; NE]
4,67
[2,83; 7,16]
10,25
[6,54; NE]
4,70
[2,83;7,62]
Risposta
Risposta complessiva (ORR)b n (%) [95% CI] 32 (53,3) 15 (26,3) 35 (58,3) 14 (24,6)
[40,0; 66,3] [15,5; 39,7] [44,9; 70,9] [14,1; 37,8]
valore-pc 0,0029 0,0002
(%) Risposta completa (CR + sCR)d n (%)
Risposta parziale molto buona (VGPR) n
5 (8,3)e

7 (11,7)

1 (1,8)

4 (7,0)

0 (0,0)e

9 (15,0)

0 (0,0)

5 (8,8)

Risposta parziale (RR/PR) n (%) 20 (33,3) 10 (17,5) 26 (43,3) 9 (15,8)
Risposte combinate (CR+sCR+VGPR) n (%) 12 (20,0) 5 (8,8) 9 (15,0) 5 (8,8)

a p-value basato sul test long-rank stratificato per stadio di malattia all’inizio dello studio (International Staging System I-II vs III) e numero di precedenti linee di terapia (2-3 vs ≥ 4) alla randomizzazione.

b criteri International Myeloma Working Group (IMWG) modificati.

c valore-p valutato con test stratificato Cochran-Mantel-Haenszel chi-square per stadio di malattia all’inizio dello studio (International Staging System I-II vs III) e numero di precedenti linee di terapia (2-3 vs ≥ 4) alla randomizzazione.

d Risposta completa (CR) + risposta completa stringente (sCR).

e I tassi di risposta completa nel gruppo Empliciti possono essere sottostimati a causa dell’interferenza dell’anticorpo monoclonale elotuzumab con il test di immunofissazione e con l’elettroforesi delle proteine sieriche.

f la valutazione IRC è stata eseguita post-hoc.

Figura 3: CA204125 Sopravvivenza libera da Progressione secondo lo sperimentatore

E-Pd

Pd

HR (95% IC): 0,54 (0,34; 0,86)

Valore p: 0,0078

E-Pd

Pd

HR (95% IC): 0,54 (0,34; 0,86)

Valore p: 0,0078

Probabilità di sopravvivenza libera da progressione (%)

Sopravvivenza libera da progressione (mesi)

Numero di soggetti a rischio

E-Pd 60 48 43 37 32 25 7 1 1 1 1
Pd 57 42 31 22 16 10 6 2 1

La PFS ITT secondo lo sperimentatore è stata valutata in diversi sottogruppi tra cui età (< 65 verso

≥ 65), razza, stadio ISS, terapie precedenti, trapianto, categoria di rischio, stato ECOG, clearance della creatinina, e anomalie citogenetiche. Indipendentemente dal sottogruppo valutato, la PFS nei gruppi di trattamento era generalmente coerente con quella osservata nella popolazione ITT. Tuttavia, questi risultati devono essere valutati con cautela poichè l’analisi della coerenza dei risultati all’interno di diversi sottogruppi è stata ostacolata dal numero molto limitato di pazienti inclusi nei diversi sottogruppi.

La sopravvivenza globale (OS) era un endpoint secondario principale dello studio. I dati di OS ottenuti dalle analisi esploratorie non erano maturi al tempo del data cut-off (29 novembre 2018) con un follow up minimo di 18,3 mesi. Un totale di 40 (67%) pazienti era in vita nel braccio E-Pd e 29 (51%) nel braccio Pd. L’OS mediana non è stata raggiunta per il gruppo di trattamento E-Pd. L’hazard ratio e l’intervallo di confidenza al 95% erano 0.54 (0.30, 0.96).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi per il trattamento del mieloma multiplo in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

La farmacocinetica (PK) di elotuzumab è stata studiata in pazienti con mieloma multiplo. Elotuzumab mostra una PK non lineare con riduzione della clearence all’aumentare della dose da 0,5 a 20 mg/kg.

Assorbimento

Elotuzumab è somministrato per via endovenosa e pertanto è immediatamente e completamente biodisponibile.

Distribuzione

Il volume geometrico medio di distribuzione di elotuzumab al regime di dosaggio raccomandato in combinazione con lenalidomide/desametasone o pomalidomide/desametasone allo steady state è 5,7 L (CV: 23%) e 5,6 L (CV: 21%) rispettivamente.

Biotrasformazione

La via metabolica di elotuzumab non è stata caratterizzata. Essendo un anticorpo monoclonale IgG, si prevede che elotuzumab sia degradato in piccoli peptidi ed aminoacidi attraverso vie cataboliche.

Eliminazione

La media geometrica della clearence totale di elotuzumab alla dose di 10 mg/kg (in combinazione con lenalidomide e desametasone) allo steady-state è 0,194 L/die (CV: 62,9%). Dopo 3 mesi dalla sospensione di elotuzumab in combinazione con lenalidomide e desametasone o in combinazione con pomalidomide e desametasone, le concentrazioni di elotuzumab si ridurranno a circa il 3% (circa

97% di washout, stimato dopo 5 emivite) della concentrazione sierica massima allo steady-state prevista per la popolazione.

Popolazioni speciali

Sulla base di un’analisi di PK di popolazione condotta utilizzando i dati di 440 pazienti, la clearance di elotuzumab aumentava con l’aumento del peso corporeo, supportando un dosaggio basato sul peso.

L’analisi di PK di popolazione ha dimostrato che i seguenti fattori non hanno avuto effetti clinicamente importanti sulla clearance di elotuzumab: età, genere, razza, LDH al baseline, albumina, insufficienza renale, lieve insufficienza epatica, e co-somministrazione con lenalidomide/desametasone o pomalidomide/desametasone. La Clearance target-mediata di elotuzumab è aumentata con concentrazioni sieriche di proteina-M maggiori.

Compromissione renale

Uno studio in aperto (CA204007) ha valutato la farmacocinetica di elotuzumab in combinazione con lenalidomide e desametasone in pazienti con mieloma multiplo con vari gradi di compromissione renale (classificata utilizzando i valori di CrCl). L’effetto della compromissione renale sulla farmacocinetica di elotuzumab è stato valutato in pazienti con funzionalità renale normale

(CrCl > 90 ml/min; N = 8), compromissione renale grave che non richiedeva dialisi (CrCl <30 ml/min; N = 9) o malattia renale in fase terminale che richiedeva dialisi (CrCl < 30 ml/min; N = 9). Non sono state riscontrate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di elotuzumab tra i pazienti con compromissione renale grave (con e senza dialisi) ed i pazienti con funzionalità renale normale (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione epatica

Empliciti è un anticorpo monoclonale IgG1 eliminato principalmente mediante catabolismo. Pertanto, è improbabile che la compromissione della funzione epatica modifichi la sua clearance. L’effetto della compromissione epatica sulla clearance di Empliciti è stato valutato in un’analisi di PK di popolazione in pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina totale [BT] ≤ limite superiore della norma [LSN] e AST > LSN o BT da < 1 a 1,5 × LSN e qualsiasi valore di AST; N = 33). Non sono state riscontrate differenze clinicamente rilevanti nella clearance di Empliciti tra i pazienti con compromissione epatica lieve ed i pazienti con funzionalità epatica normale. Elotuzumab non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica moderata (BT da > 1,5 a 3 × LSN e qualsiasi valore di AST) o grave (BT > 3 × LSN e qualsiasi valore di AST) (vedere paragrafo 4.2).

Pubblicità

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Elotuzumab riconosce unicamente la proteina SLAMF7 umana. Poiché elotuzumab non riconosce forme non umane della proteina SLAMF7, i dati di sicurezza in vivo negli studi sugli animali non sono rilevanti. Analogamente, non sono disponibili per elotuzumab dati di cancerogenicità negli animali, né sono stati condotti studi di fertilità e di tossicità embrio-fetale. I dati di sicurezza non clinica consistono principalmente in limitati studi in vitro su cellule umane/tessuti umani, nei quali non sono stati identificati problemi di sicurezza.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Saccarosio Sodio citrato

Acido citrico monoidrato Polisorbato 80

 

06.2 Incompatibilità

Indice

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

 

06.3 Periodo di validità

Indice

Flaconcino chiuso 3 anni.

Dopo la ricostituzione e la diluizione

La soluzione ricostituita deve essere trasferita immediatamente dal flaconcino alla sacca per infusione.

La stabilità chimica e fisica in uso della soluzione ricostituita e diluita è stata dimostrata per 24 ore a 2°C – 8°C ed al riparo dalla luce.

Da un punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione deve essere utilizzata immediatamente. Se non viene utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e, solitamente, non devono superare le 24 ore a 2°C – 8°C, al riparo dalla luce. Non congelare la soluzione ricostituita o diluita. La soluzione per infusione può essere conservata per un massimo di 8 ore delle 24 ore totali a 20°C − 25°C ed in normali condizioni di luce ambientale. Questo periodo di 8 ore deve includere il periodo di somministrazione del prodotto.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione o la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Flaconcino in vetro di Tipo I, da 20 ml, chiuso con tappo in butile grigio e sigillato con ghiera di alluminio con capsula di chiusura a strappo in polipropilene, contenente 300 mg o 400 mg di elotuzumab. Il colore della capsula di chiusura a strappo è avorio per la confezione da 300 mg e blu per la confezione da 400 mg.

Confezione da 1 flaconcino.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Calcolo della dose

Calcolare la dose (mg) e determinare il numero di flaconcini necessario per la dose (10 mg/kg or 20 mg/kg) basata sul peso del paziente. Per somministrare la dose totale al paziente, può essere necessario più di un flaconcino di Empliciti.

Dose totale di elotuzumab in mg uguale peso del paziente in kg moltiplicato per la dose di elotuzumab (10 o 20 mg/kg, vedere paragrafo 4.2) .

Ricostituzione del flaconcino

Ricostituire in condizioni di asepsi ciascun flaconcino di Empliciti con una siringa di dimensioni appropriate ed ago da 18 gauge o più piccolo, come mostrato nella Tabella 12. Una leggera contropressione può essere avvertita durante la somministrazione di acqua per preparazioni iniettabili ed è considerata normale.

Tabella 12: Istruzioni per la ricostituzione

Dose Quantità di acqua per preparazioni iniettabili necessaria per la ricostituzione Volume finale di Empliciti ricostituito nel flaconcino (incluso il volume precedentemente occupato dal panetto
solido)
Concentrazione dopo la ricostituzione
Flaconcino da 300 mg 13,0 ml 13,6 ml 25 mg/ml
Flaconcino da 400 mg 17,0 ml 17,6 ml 25 mg/ml

Tenere il flaconcino in verticale e mescolare la soluzione facendo ruotare il flaconcino per dissolvere il panetto liofilizzato. Poi capovolgere alcune volte il flaconcino per dissolvere l’eventuale polvere che potrebbe essere presente sulla parte superiore del flaconcino o sul tappo. Evitare di scuotere energicamente, NON AGITARE. La polvere liofilizzata deve dissolversi in meno di 10 minuti.

Dopo che i residui solidi sono completamente dissolti, lasciare riposare la soluzione ricostituita per

5-10 minuti. La soluzione ricostituita è di aspetto da incolore a giallo pallido e da trasparente a molto opalescente. Prima della somministrazione, Empliciti deve essere ispezionato visivamente per escludere la presenza di particelle e alterazioni del colore. Se si rileva l’eventuale presenza di particelle o alterazioni del colore, scartare la soluzione.

Preparazione della soluzione per infusione

Pubblicità

La soluzione ricostituita deve essere diluita con sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) soluzione iniettabile o 5% di glucosio soluzione iniettabile per ottenere un range tra 1 mg/mL e 6 mg/mL di concentrazione finale di infusione. Il volume della soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o della

soluzione iniettabile di glucosio al 5% deve essere regolato in modo da non superare i 5 ml/kg di peso del paziente a qualsiasi dose somministrata di Empliciti.

Calcolare il volume (mL) di diluente (sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) soluzione iniettabile o soluzione iniettabile di glucosio al 5%) necessario per preparare la soluzione per infusione per il paziente.

Prelevare da ogni flaconcino il volume necessario per la dose calcolata, fino ad un massimo di 16 ml dal flaconcino da 400 mg e di 12 ml dal flaconcino da 300 mg. Ciascun flaconcino è leggermente sovra riempito per garantire un volume estraibile sufficiente.

Trasferire i volumi prelevati da tutti i flaconcini necessari in base alla dose calcolata per il paziente , in una singola sacca da infusione costituita da polivinil cloruro o poliolefina e contenente il volume calcolato di diluente. Miscelare delicatamente l’infusione mediante rotazione manuale. Non agitare.

Empliciti è esclusivamente per uso singolo. Eliminare qualsiasi parte non utilizzata rimasta nel flaconcino.

Somministrazione

L’intera infusione di Empliciti deve essere somministrata con un set per infusione ed un filtro sterile, apirogeno, a basso legame proteico (con una dimensione dei pori di 0,2-1,2 µm) utilizzando una pompa per infusione automatica.

L’infusione di Empliciti è compatibile con:

contenitori in PVC e poliolefina

set per infusione in PVC

filtri in linea in polietersulfone e nylon con dimensioni dei pori da 0,2 µm a 1,2 µm.

Empliciti deve essere iniziato ad una velocità d’infusione di 0,5 ml/min per la dose da 10 mg/kg e 3 mL/min per la dose da 20 mg/kg. Se ben tollerata, la velocità d’infusione può essere aumentata

gradualmente come descritto nelle Tabelle 3 e 4 (vedere paragrafo 4.2 Modo dì sommìnìstrazìone). La velocità massima d’infusione non deve superare i 5 ml/min.

La soluzione per infusione di Empliciti deve essere utilizzata immediatamente. Se non viene utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e, solitamente, non devono superare le 24 ore a 2°C − 8°C, al riparo dalla luce. Non congelare la soluzione ricostituita o diluita. La soluzione per infusione può essere conservata per un massimo di 8 ore delle 24 ore totali a 20°C − 25°C ed in normali condizioni di luce ambientale.

Questo periodo di 8 ore deve includere il periodo di somministrazione del prodotto.

Smaltimento

Non conservare la soluzione per infusione inutilizzata per un successivo utilizzo. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867

Irlanda

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

EU/1/16/1088/001-002

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione: 11 maggio 2016

 

 

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 20/09/2019

Ultimo aggiornamento A.I.FA.: 20/09/2019

 


 

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Informazioni aggiornate al: 10/03/2020
Torna all’indice


Empliciti – Ev 1 fl 300 mg (Elotuzumab)
Classe H: Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ospedaliero Tipo: Ospedaliero Info: Alcune indicazioni terapeutiche non sono rimborsate dal SSN, Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004), BT, Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN ATC: L01XC23 AIC: 044873014 Prezzo: 1852,37 Ditta: Bristol-myers Squibb Srl


 


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

Torna all’indice


Lascia un commento

Il tuo indirizzo email non sarà pubblicato. I campi obbligatori sono contrassegnati *