Enantone Die
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Enantone Die: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
ENANTONE Die 1 mg/0,2 ml soluzione iniettabile per uso sottocutaneo
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni 0,2 ml di soluzione contiene Leuprorelina acetato 1 mg. Eccipienti con effetti noti: Alcool benzilico, sodio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione iniettabile, chiara, incolore.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento del cancro della prostata con metastasi.
Un effetto positivo del farmaco è decisamente più netto e più frequente qualora il paziente non abbia mai ricevuto un altro trattamento ormonale.
Trattamento dell’infertilità nella donna in associazione alle gonadotropine (hMG, hCG, FSH) nei protocolli di induzione dell’ovulazione, nell’ambito della fecondazione in vitro seguita da trasferimento dell’embrione (F.I.V.E.T) e nelle altre tecniche per la procreazione assistita.
ENANTONE Die è indicato negli adulti.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Nel trattamento del cancro alla prostata con metastasi la dose usuale è di 1 mg/die (0,2 ml) per somministrazione sottocutanea.
Nel trattamento dell’infertilità femminile la dose usuale è di 1 mg/die (0,2 ml) per somministrazione sottocutanea singola o divisa in due dosi di 0,5 mg ogni 12 ore.
In abbinamento al GnRH pulsatile: la leuprorelina 1 mg/die viene iniziata 6-8 settimane prima dell’inizio dell’induzione dell’ovulazione con GnRH pulsatile. La somministrazione di leuprorelina viene sospesa immediatamente prima dell’inizio del trattamento.
In abbinamento alle gonadotropine con regime lungo: La leuprorelina 1 mg/die viene iniziata almeno una settimana prima dell’inizio del trattamento con gonadotropine nella fase luteale media del ciclo mestruale. La leuprorelina viene sospesa quando la maturazione follicolare è completa, immediatamente prima della somministrazione di hCG.
In abbinamento alle gonadotropine con regime breve (flare-up): La leuprorelina viene iniziata, contemporaneamente alle gonadotropine, all’inizio del ciclo mestruale e sospesa quando la maturazione follicolare è completa, immediatamente prima della somministrazione di hCG.
In abbinamento alle gonadotropine per indurre il picco preovulatorio endogeno di LH: al termine della stimolazione ovarica con gonadotropine e quando viene ottenuta una follicologenesi ottimale, la leuprorelina viene somministrata in alternativa all’hCG.
Popolazione pediatrica
ENANTONE Die non deve essere usato nella popolazione pediatrica.
Modo di somministrazione
Prelevare dal flacone, con una delle siringhe contenute nella confezione, 0,2 ml di soluzione (1 mg) ed iniettare per via sottocutanea. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
Per trattamenti sottocutanei prolungati, il sito di iniezione deve essere modificato periodicamente.
Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale Come per tutti i prodotti iniettabili è buona norma assicurarsi, prima dell’uso, della limpidezza e del carattere incolore della soluzione.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o ad altri GnRH analoghi sintetici o derivati.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Controindicato in presenza di sanguinamenti vaginali non diagnosticati. Sensibilità particolare all’alcool benzilico.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Dati epidemiologici hanno mostrato che l’inibizione della produzione di un ormone sessuale endogeno che avviene durante la terapia di deprivazione androgenica o la deprivazione di gonadotropina (per esempio nelle donne in menopausa), è associata a cambiamenti metabolici (per esempio riduzione della tolleranza al glucosio o aggravamento di diabete preesistente) nonché ad un aumentato rischio di malattie cardiovascolari. Tuttavia, i dati prospettici non hanno confermato il collegamento tra il trattamento con analoghi del GnRH ed un aumento della mortalità cardiovascolare. I pazienti ad alto rischio di malattie metaboliche o cardiovascolari devono essere adeguatamente monitorati.
La terapia di deprivazione androgenica può prolungare l’intervallo QT.
Nei pazienti con una storia di prolungamento dell’intervallo QT o con fattori di rischio per il prolungamento dell’intervallo QT e nei pazienti che ricevono medicinali concomitanti che possono prolungare l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5), prima di iniziare il trattamento con ENANTONE Die i medici devono valutare il rapporto rischio-beneficio di ciascun medicinale inclusa la possibilità di Torsioni di punta.
Sono stati riportati casi di crisi convulsive nei rapporti post-commercializzazione in pazienti in trattamento con leuprorelina acetato e tali eventi sono stati riportati sia nei bambini che negli adulti, con o senza anamnesi di epilessia, disturbi convulsivi o fattori di rischio per convulsioni.
C’è un aumentato rischio di depressione incidente (che può essere grave) in pazienti in trattamento con agonisti GnRH, come leuprorelina. I pazienti devono essere informati di conseguenza e trattati in modo appropriato se i sintomi si manifestano.
Nell’uomo nella fase iniziale di trattamento del tumore prostatico, possono verificarsi isolati casi di peggioramento della sintomatologia clinica, come ad esempio ostruzione del tratto urinario ed ematuria (come sintomi urinari) in seguito ad un aumento temporaneo del livello di testosterone. Nei pazienti con compressione del midollo spinale a causa di metastasi alla colonna vertebrale si possono verificare dolore osseo, debolezza degli arti inferiori e parestesia (come sintomi neurologici), di tipo transitorio (vedere paragrafo 4.8). Ciò giustifica in controllo medico particolarmente attento durante le prime settimane del trattamento quei per i pazienti portatori di ostruzione delle vie urinarie e per i malati che presentano metastasi vertebrali.
Per la stessa ragione all’inizio del trattamento i soggetti che presentano segni premonitori di compressione midollare dovranno essere attentamente controllati.
Queste manifestazioni sono abitualmente transitorie, e scompaiono in una o due settimane dall’inizio del trattamento.
Nell’uomo può essere utile verificare periodicamente la testosteronemia che non deve essere superiore a 1 ng/ml.
La risposta terapeutica può essere valutata a livello osseo attraverso esame scintigrafico e/o tomografico; a livello prostatico la risposta verrà valutata attraverso ecografia e/o tomografia (oltre l’esame clinico e l’esplorazione rettale).
In caso di trattamento prolungato, può essere utile verificare periodicamente i valori di densitometria ossea in quanto gli analoghi GnRH producono uno stato di ipoandrogenismo, che può verificarsi anche in pazienti sottoposti a orchiectomia bilaterale, che induce una riduzione del contenuto minerale osseo.
In pazienti che presentano fattori di rischio addizionali, può portare a osteoporosi e ad un aumentato rischio di fratture ossee.
Malattie cardiovascolari: è stato segnalato un aumentato rischio di insorgenza di infarto miocardico, morte cardiaca improvvisa e ictus associato all’uso di agonisti del GnRH negli uomini. Sulla base delle probabilità riportate, il rischio sembra basso e deve essere attentamente valutato sulla base dei fattori di rischio cardiovascolari nel momento in cui viene impostato il trattamento dei pazienti con cancro alla prostata. I pazienti trattati con agonisti del GnRH devono essere controllati per i sintomi e i segni che possono suggerire lo sviluppo di una malattia cardiovascolare e devono essere gestiti in accordo alla corrente pratica clinica.
Nella donna, in caso di trattamento prolungato, può essere utile verificare periodicamente i valori di densitometria ossea in quanto gli analoghi GnRH producono uno stato di ipoestrogenismo, che può verificarsi anche in pazienti sottoposte a ovariectomia bilaterale o ablazione ovarica, che induce una riduzione del contenuto minerale osseo. In pazienti che presentano fattori di rischio addizionali, può portare a osteoporosi e ad un aumentato rischio di fratture ossee.
Se è necessario ripetere il trattamento, i cambiamenti nei parametri ossei devono essere strettamente monitorati.
Prima della somministrazione di leuprorelina acetato, il sanguinamento vaginale grave non diagnosticato (vedere paragrafo 4.3) deve essere investigato, la diagnosi deve essere confermata e si dovrà intervenire opportunamente. In caso di insorgenza di sanguinamento vaginale grave durante il trattamento, la paziente dovrà essere monitorata attentamente e, qualora necessario, si dovrà intervenire opportunamente.
Prima di iniziare la terapia con leuprorelina acetato deve essere esclusa una eventuale gravidanza in atto (vedere paragrafo 4.3).
Mentre sono trattate con leuprorelina acetato (vedere paragrafo 4.2), le pazienti devono essere istruite per prevenire il concepimento, per esempio mediante l’uso di metodi non ormonali.
ENANTONE Die contiene 1,80 mg di alcool benzilico per dose. L’alcol benzilico può causare reazioni allergiche.
Chieda consiglio al medico o al farmacista se ha una patologia al fegato o ai reni. Questo perché grandi quantità di alcol benzilico possono accumularsi nel corpo e causare effetti indesiderati (come l’acidosi metabolica).
ENANTONE Die contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’.
04.6 Gravidanza e allattamento
Poiché il trattamento di deprivazione androgenica può prolungare l’intervallo QT, deve essere attentamente valutato l’uso concomitante di ENANTONE Die con medicinali noti per prolungare l’intervallo QT o con medicinali associati a Torsioni di punta come i medicinali antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, disopiramide) o di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina, antipsicotici, ecc (vedere paragrafo 4.4).
Fertilità, gravidanza e allattamento
ENANTONE Die non deve essere usato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Allattamento
ENANTONE Die non deve essere usato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
ENANTONE Die può alterare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari in quanto può causare disturbi visivi, capogiri.
04.8 Effetti indesiderati
I seguenti effetti indesiderati sono basati sull’esperienza maturata da studi clinici e dall’esperienza post-marketing. Le frequenze sono definite come: Molto comune (1/10), Comune (1/100, <1/10), Non comune (1/1.000, <1/100), Raro (1/10.000, <1/1.000), Molto raro (<1/10.000), Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tutte le popolazioni di pazienti
| Frequenza/ SOC | Molto comune | Comune | Non comune | Raro | Molto raro | Non nota |
|---|---|---|---|---|---|---|
|
Patologie del sistema emolinfopoietico |
Anemia, leucopenia, trombocitopenia |
|||||
| Disturbi del sistema immunitario |
Ipersensibilità, inclusa reazione anafilattica, eruzione cutanea, prurito, orticaria, respiro sibilante, febbre e brividi |
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| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Sindrome metabolica (inclusa ipertensione, dislipidemia, insulino- resistenza, alterata tolleranza al glucosio) |
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| Disturbi psichiatrici |
Depressio ne, cambiame nto di umore (uso a lungo termine) |
Cambiament o di umore (uso a breve termine) | ||||
|
Patologie del sistema nervoso |
Apoplessia dell’ipofisi |
Crisi convulsiva |
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(in seguito alla somministraz ione iniziale in pazienti con adenoma pituitario), emorragia dell’ipofisi |
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|---|---|---|---|---|---|---|
|
Patologie vascolari |
Vampate di calore |
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|
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Malattia polmonare interstiziale | |||||
| Patologie del sistema muscoloscheletri co e del tessuto connettivo | Artralgia | Mialgia |
Riduzione della massa ossea, osteoporosi (incluse fratture del corpo vertebrale) |
|||
|
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Edema |
Donne adulte
Gli effetti indesiderati maggiormente ricorrenti sono associati all’ipoestrogenismo. I livelli di estrogeni tornano nella norma all’interruzione del trattamento.
Lo stato di ipoestrogenismo porta ad una diminuzione lieve della densità ossea durante il trattamento, che a volte non è reversibile (vedere paragrafo 4.4).
| Frequenza/ SOC | Molto comune | Comune | Non comune | Raro | Molto raro | Non nota |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Diminuzi one dell’appet ito |
|||||
| Disturbi psichiatrici | Insonnia | |||||
| Patologie del sistema nervoso |
Cefalea (occasionalm ente severa) |
Capogiro, parestesia | ||||
|
Patologie dell’occhio |
Disturbi visivi |
|||||
|
Patologie cardiache |
Palpitazio ni |
|||||
| Patologie epatobiliari |
Valori anomali dei test di funzionalità epatica (solitamente transitori) |
Funzion e epatica anormal e (incluso |
| ittero) | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Patologie gastrointestinali |
Nausea, vomito, diarrea |
|||||
|
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Iperidrosi, alopecia | |||||
|
Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo |
Debolezz a muscolare | |||||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Vulvovaginiti | Dolorabili tà mammari a, secchezza vaginale |
Libido diminuita, modifica delle dimensio ni mammari e |
|||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Reazione al sito di iniezione (per esempio indurimen to, eritema, dolore, ascesso, tumefazio ne, noduli e necrosi) |
Uomini adulti
Nella fase iniziale della terapia, si verifica un aumento a breve termine, noto anche come flare-up, del livello dell’ormone sessuale (fenomeno “Flare-up”). Gli eventi avversi che possono verificarsi in modo particolare all’inizio del trattamento, includono ostruzione del tratto urinario (come sintomi urinari); in pazienti con compressione midollare possono verificarsi anche dolore osseo, debolezza alle estremità inferiori e parestesia (come sintomi neurologici) (vedere paragrafo 4.4).
| Frequenza/ SOC | Molto comune | Comune | Non comune | Raro |
Molt o raro |
Non nota |
|---|---|---|---|---|---|---|
|
Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Aumento di peso | Diminuzione dell’appetito | ||||
|
Disturbi psichiatrici |
Sonnolenza | Insonnia | ||||
| Patologie del sistema nervoso |
Cefalea (occasionalme nte grave) |
Capogiro | ||||
| Patologie dell’occhio | Disturbi visivi | |||||
| Patologie | Palpitazioni, |
| cardiache |
prolungamen to dell’intervall o QT (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) |
|||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Patologie gastrointestinali | Nausea, stipsi | Vomito, diarrea | ||||
| Patologie epatobiliari |
Funzione epatica anormale (incluso ittero), valori abnormali dei test di funzionalità epatica, solitamente transitori |
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|
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Iperidrosi | Alopecia | ||||
|
Patologie del sistema muscoloscheletri co e del tessuto connettivo |
Debolezza muscolare | |||||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
Disfunzione erettile, atrofia del testicolo, diminuzione della libido |
Ginecomastia | ||||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Reazione al sito di iniezione (per esempio indurimento, eritema, dolore, ascesso, tumefazione, noduli e necrosi), stanchezza |
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/come- segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.
04.9 Sovradosaggio
In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere attentamente monitorato e deve essere instaurato un trattamento di tipo sintomatico e di supporto.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Analoghi dell’ormone liberatore delle gonadotropine; codice ATC: L02AE02 Meccanismo d’azione
La leuprorelina principio attivo dell’ENANTONE Die è un nonapeptide di sintesi analogo dell’ GnRH naturale. La leuprorelina è molto più attiva dell’GnRH naturale e può essere definita come superagonista del decapeptide fisiologico ipotalamico. La leuprorelina non è chimicamente correlata agli steroidi.
Effetti farmacodinamici, Efficacia e sicurezza clinica
Gli studi condotti sia sull’uomo che sull’animale hanno mostrato, che in seguito ad uno stimolo iniziale, la somministrazione prolungata di leuprorelina comporta una diminuzione della secrezione gonadotropa, sopprimendo per conseguenza, le funzioni testicolari. Al seguito di certi studi animali, un altro meccanismo di azione è stato evocato; si tratta di un effetto gonadico diretto per diminuzione della sensibilità dei recettori gonadotropi.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Dopo somministrazione per via sottocutanea, l’ENANTONE Die raggiunge un picco di concentrazione plasmatica in 0,6 ore per un valore di 32,3 mg/ml. La sua biodisponibilità è del 95%.
Distribuzione
Il prodotto sembra distribuirsi in un sistema tricompartimentale, con una emivita della fase terminale di 3,6 ore.
Relazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche
Nell’uomo la somministrazione di una dose quotidiana di leuprorelina comporta un’elevazione iniziale dei tassi sanguigni di LH e di FSH che ha come conseguenza un aumento iniziale dei tassi degli steroidi gonadici (testosterone e diidrotestosterone). Il proseguimento del trattamento comporta una dimininuzione dei tassi di LH e di FSH conducenti, in un periodo di 2-4 settimane, a dei tassi di androgeni equivalenti a quelli osservati dopo castrazione, anche dopo molto tempo che il prodotto è stato somministrato.
Può essere osservata contemporaneamente un’elevazione transitoria della fosfatasi acida all’inizio del trattamento.
Il trattamento è suscettibile di operare un miglioramento dei segni funzionali e oggettivi.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Negli studi preclinici sono stati osservati effetti soltanto ad esposizioni considerate sufficientemente superiori alla massima esposizione nell’uomo, il che indica una scarsa rilevanza clinica.
La dose singola massima non letale nel topo e nel ratto per via parenterale è risultata essere maggiore di 100 mg/Kg con il solo principio attivo. La DL50 dell’ ENANTONE Die è maggiore di 2000 mg/Kg per via i.m. Negli studi di tossicità cronica condotti su scimmia, ratto e topo non sono emersi effetti tossici inattesi ma solo effetti farmacodinamici ascrivibili al prodotto. Nel ratto trattato per 2 anni è emerso un trend (non statisticamente significativo) di adenoma ipofisario benigno. Queste modificazioni, che non trovano alcuna correlazione sull’uomo, sono ascrivibili alla specie animale impiegata ed alla farmacodinamica del prodotto.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Alcool benzilico, sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili.
La soluzione contiene idrossido di sodio e/o acido acetico glaciale per l’aggiustamento del pH.
06.2 Incompatibilità
Non sono note incompatibilità con altri principi attivi. Si consiglia comunque di non miscelare il prodotto in siringa con altri farmaci.
06.3 Periodo di validità
3 anni.
La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 3 settimane (21 giorni) a 2-8°C. Da un punto di vista microbiologico, una volta aperto, il prodotto può essere conservato per un massimo di 3 settimane (21 giorni) a 2-8°C. Altre condizioni e tempi di conservazione sono responsabilità dell’utilizzatore.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo prima apertura vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
ENANTONE DIE 1 mg/0,2 ml soluzione iniettabile per uso sottocutaneo.
1 Flacone di vetro multidose da 14 dosi (0,2 ml) +14 siringhe monouso BD SafetyGlide™ TNT.
BD SafetyGlide™ TNT è una siringa senza spazio morto con sistema di sicurezza integrato e ago termosaldato “Tiny Needle Technology”.
L’ago termosaldato previene ogni rischio di disconnessione e il sistema di protezione dell’ago, solidale con la siringa, ha la funzione di prevenire le punture accidentali ed è facilmente attivabile dopo l’uso.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
La siringa è dotata di un dispositivo di sicurezza che deve essere attivato, come da istruzioni, solo dopo aver effettuato l’iniezione; la sua attivazione, infatti, serve a coprire l’ago ed evitare quindi le punture accidentali.
Il dispositivo può comunque essere ruotato durante le fasi della preparazione per favorire la visibilità e agevolare l’iniezione sottocute.
Le seguenti istruzioni spiegano come usare la siringa. Leggere le istruzioni con attenzione seguendo tutti i vari passaggi illustrati di seguito.
Preparazione
Se necessario, ruotare il dispositivo di sicurezza in senso orario o antiorario per rendere visibile la scala graduata. Vedere esempi 1 e 2 sotto riportati: <.. image removed ..> <.. image removed ..> Aspirazione
Aspirare il farmaco dal flacone di vetro con la siringa (utilizzando la tecnica usuale).
Il dispositivo di sicurezza può essere ruotato per favorire la leggibilità della scala graduata.
Iniezione
Effettuare l’iniezione per via sottocutanea secondo la tecnica usuale.
Per ridurre l’angolo di iniezione si può ruotare il dispositivo di sicurezza, in modo da allinearlo con la punta dell’ago (affinché il dispositivo di sicurezza non ostacoli la manovra di iniezione sottocute).
Blocco del dispositivo di sicurezza
Solo dopo aver eseguito l’iniezione, spingere il dispositivo di sicurezza con un dito spostandolo completamente in avanti (vedere immagine 3).
Il dispositivo di sicurezza è bloccato e completamente esteso quando si avverte il click e la punta dell’ago è coperta.
A questo punto la siringa con l’ago bloccato può essere gettata.
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07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Takeda Italia S.p.A.
Via Elio Vittorini 129 – Roma
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
ENANTONE DIE 1 mg/0,2 ml soluzione iniettabile per uso sottocutaneo.
1 Flacone di vetro multidose 14 dosi (0,2 ml) +14 siringhe monouso A.I.C. N° 027066099
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 09 settembre 1996 Data del rinnovo più recente: 01 giugno 2010
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 18/10/2022