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Exjade – Deferasirox: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Exjade

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Exjade: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Exjade: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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EXJADE 125 mg compresse dispersibili EXJADE 250 mg compresse dispersibili EXJADE 500 mg compresse dispersibili

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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EXJADE 125 mg compresse dispersibili

Ogni compressa dispersibile contiene 125 mg di deferasirox.

Eccipiente(i) con effetti noti

Ogni compressa dispersibile contiene 136 mg di lattosio.

EXJADE 250 mg compresse dispersibili

Ogni compressa dispersibile contiene 250 mg di deferasirox.

Eccipiente(i) con effetti noti

Ogni compressa dispersibile contiene 272 mg di lattosio.

EXJADE 500 mg compresse dispersibili

Ogni compressa dispersibile contiene 500 mg di deferasirox.

Eccipiente(i) con effetti noti

Ogni compressa dispersibile contiene 544 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa dispersibile

EXJADE 125 mg compresse dispersibili

Compresse di colore biancastro, rotonde, piatte, con bordi smussati ed impresso NVR su un lato e J 125 sull’altro. Dimensioni approssimative della compressa 12 mm x 3,6 mm.

EXJADE 250 mg compresse dispersibili

Compresse di colore biancastro, rotonde, piatte, con bordi smussati ed impresso NVR su un lato e J 250 sull’altro. Dimensioni approssimative della compressa 15 mm x 4,7 mm.

EXJADE 500 mg compresse dispersibili

Compresse di colore biancastro, rotonde, piatte, con bordi smussati ed impresso NVR su un lato e J 500 sull’altro. Dimensioni approssimative della compressa 20 mm x 5,6 mm.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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EXJADE è indicato per il trattamento del sovraccarico cronico di ferro dovuto a frequenti emotrasfusioni (7 ml/kg/mese di globuli rossi concentrati) in pazienti con beta talassemia major di età pari e superiore a 6 anni.

EXJADE è indicato anche per il trattamento del sovraccarico cronico di ferro dovuto a emotrasfusioni quando la terapia con deferoxamina è controindicata o inadeguata nei seguenti gruppi di pazienti:

in pazienti pediatrici con beta talassemia major con sovraccarico di ferro dovuto a frequenti emotrasfusioni (7 ml/kg/mese di globuli rossi concentrati) di età compresa tra 2 e 5 anni,

in pazienti adulti e pediatrici con beta talassemia major con sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni non frequenti (<7 ml/kg/mese di globuli rossi concentrati) di età pari e superiore a 2 anni,

in pazienti adulti e pediatrici con altre anemie di età pari e superiore a 2 anni.

EXJADE è indicato anche per il trattamento del sovraccarico cronico di ferro che richiede terapia chelante quando la terapia con deferoxamina è controindicata o inadeguata in pazienti con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti di età pari e superiore a 10 anni.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento con EXJADE deve essere iniziato e mantenuto da medici esperti nel trattamento del sovraccarico cronico di ferro.

Posologia

Sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni

Si raccomanda di iniziare il trattamento dopo la trasfusione di circa 20 unità (circa 100 ml/kg) di globuli rossi concentrati (GRC) o quando si evidenzia con il monitoraggio clinico la presenza di un sovraccarico cronico di ferro (es. ferritina sierica >1.000 µg/l). Le dosi (in mg/kg) devono essere calcolate e arrotondate alla compressa intera più vicina.

Gli obiettivi della terapia di chelazione del ferro sono di eliminare la quantità di ferro somministrata nelle trasfusioni e, secondo necessità, di ridurre il carico di ferro esistente.

In caso di passaggio dalle compresse rivestite con film alle compresse dispersibili, la dose delle compresse dispersibili deve essere del 40% più alta della dose delle compresse rivestite con film, arrotondata alla compressa intera più vicina.

Le dosi corrispondenti per entrambe le formulazioni sono riportate nella tabella sottostante.

Tabella 1 Dosi raccomandate per il sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni

Compresse rivestite con film Compresse dispersibili Trasfusioni Ferritina sierica
Dose iniziale 14 mg/kg/die 20 mg/kg/die Dopo 20 unità o >1.000 µg/l
(circa 100 ml/kg)
di GRC
Dosi iniziali 21 mg/kg/die 30 mg/kg/die >14 ml/kg/ mese
alternative di GRC (circa
>4 unità/mese per
un adulto)
7 mg/kg/die 10 mg/kg/die <7 ml/kg/ mese di
GRC (circa
<2 unità/mese per
un adulto)
Per i pazienti Un terzo della dose Metà della dose di
adeguatamente di deferoxamina deferoxamina
trattati con
deferoxamina
Monitoraggio Mensile
Intervallo di 500-1.000 µg/l

riferimento

Intervalli di Aumento >2.500 µg/l

aggiustamento della dose (ogni 3-6 mesi)

3,5 – 7 mg/kg/die Fino a

28 mg/kg/die

5-10 mg/kg/die Fino a

40 mg/kg/die

Riduzione

3,5 – 7 mg/kg/die 5-10 mg/kg/die <2.500 µg/l

Nei pazienti trattati con dosi

>21 mg/kg/die

Nei pazienti trattati con dosi

>30 mg/kg/die

– Quando il valore di riferimento è raggiunto

Dose massima 28 mg/kg/die 40 mg/kg/die Considerare

500-1.000 µg/l

<500 µg/l

l’interruzione

Dose iniziale

La dose giornaliera iniziale raccomandata di EXJADE compresse dispersibili è di 20 mg/kg di peso corporeo.

Può essere considerata una dose iniziale giornaliera di 30 mg/kg per i pazienti che necessitano di ridurre livelli corporei elevati di ferro e che stanno anche ricevendo più di 14 ml/kg/mese di GRC (circa >4 unità/mese per un adulto).

Può essere considerata una dose iniziale giornaliera di 10 mg/kg per i pazienti che non necessitano di ridurre i livelli corporei di ferro e che stanno anche ricevendo meno di 7 ml/kg/mese di GRC (circa

<2 unità/mese per un adulto). La risposta del paziente deve essere monitorata e, se non si ottiene una sufficiente efficacia, deve essere preso in considerazione un aumento della dose (vedere paragrafo 5.1).

Per i pazienti già adeguatamente trattati con deferoxamina, potrebbe essere considerata una dose iniziale di EXJADE compresse dispersibili che sia numericamente pari alla metà della dose di deferoxamina (es. un paziente che riceve 40 mg/kg/die di deferoxamina per 5 giorni la settimana (o equivalente) potrebbe passare ad una dose iniziale giornaliera di 20 mg/kg/die di EXJADE compresse dispersibili). Quando ciò comporta una dose giornaliera minore di 20 mg/kg di peso corporeo, la risposta del paziente deve essere monitorata e, se non si ottiene una sufficiente efficacia, deve essere preso in considerazione un aumento della dose (vedere paragrafo 5.1).

Aggiustamento della dose

Si raccomanda di monitorare la ferritina sierica ogni mese e di aggiustare la dose di EXJADE, se necessario, ogni 3-6 mesi, sulla base dell’andamento dei valori della ferritina sierica. Gli aggiustamenti della dose possono essere effettuati in intervalli compresi tra 5 e 10 mg/kg e devono essere adattati alla risposta e agli obiettivi terapeutici del singolo paziente (mantenimento o riduzione del carico di ferro). Nei pazienti non adeguatamente controllati con dosi di 30 mg/kg (es. livelli di ferritina sierica persistentemente sopra i 2.500 µg/l e che non mostrano un andamento decrescente nel corso del tempo), possono essere considerate dosi fino a 40 mg/kg. La disponibilità di dati di efficacia e sicurezza a lungo termine con EXJADE compresse dispersibili utilizzato a dosi superiori a 30 mg/kg è attualmente limitata (264 pazienti seguiti in media per 1 anno dopo incremento della dose). Se si

ottiene solo un controllo molto scarso dell’emosiderosi a dosi fino a 30 mg/kg, un ulteriore aumento (a un massimo di 40 mg/kg) può non ottenere un controllo soddisfacente, e si possono considerare opzioni alternative di trattamento. Se non si ottiene un controllo soddisfacente a dosi superiori a

30 mg/kg, il trattamento a tali dosi non deve essere mantenuto e si devono considerare opzioni alternative di trattamento quando possibile. Non sono raccomandate dosi superiori a 40 mg/kg perché vi è solo un’esperienza limitata con dosi superiori a questo livello.

Nei pazienti trattati con dosi superiori a 30 mg/kg, devono essere considerate riduzioni della dose in intervalli compresi tra 5 e 10 mg/kg quando il controllo è stato ottenuto (es. livelli di ferritina sierica persistentemente al di sotto dei 2.500 µg/l e che mostrano un andamento decrescente nel corso del tempo). Nei pazienti in cui il livello di ferritina sierica ha raggiunto il valore di riferimento (di solito tra 500 e 1.000 µg/l), devono essere considerate riduzioni della dose in intervalli compresi tra 5 e

10 mg/kg per mantenere i livelli di ferritina sierica entro l’intervallo di riferimento. Se la ferritina sierica scende costantemente sotto 500 g/l, deve essere considerata la possibilità di interrompere il trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti

La terapia chelante deve essere iniziata solo quando vi è evidenza di un sovraccarico di ferro (concentrazione del ferro epatico [liver iron concentration, LIC] ≥5 mg Fe/g/peso secco o ferritina sierica costantemente >800 µg/l). La LIC è la metodica preferita per la determinazione del sovraccarico di ferro e deve essere usata ovunque sia disponibile. In tutti i pazienti deve essere prestata cautela durante la terapia chelante per ridurre al minimo il rischio di un eccesso di chelazione.

In caso di passaggio dalle compresse rivestite con film alle compresse dispersibili, la dose delle compresse dispersibili deve essere del 40% più alta della dose delle compresse rivestite con film, arrotondata alla compressa intera più vicina.

Le dosi corrispondenti per entrambe le formulazioni sono riportate nella tabella sottostante.

Tabella 2 Dosi raccomandate per le sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti

Compresse Compresse rivestite con film dispersibili Concentrazione del ferro epatico (LIC)* Ferritina sierica
Dose iniziale 7 mg/kg/die 10 mg/kg/die ≥5 mg Fe/g/ peso o >800 µg/l
secco
Monitoraggio Mensile
Intervalli di Aumento ≥7 mg Fe/g/peso o >2.000 µg/l
aggiustamento secco
della dose
(ogni 3-6 mesi)
3.5 – 7 mg/kg/die 5-10 mg/kg/die
Riduzione
<7 mg Fe/g/ peso o ≤2.000 µg/l
secco
3.5 – 7 mg/kg/die 5-10 mg/kg/die
Dose massima 14 mg/kg/die 20 mg/kg/die
7 mg/kg/die 10 mg/kg/die
Per adulti non valutata e ≤2.000 µg/l
Per pazienti pediatrici
Interruzione <3 mg Fe/g/peso o <300 µg/l
secco

Ritrattamento Non raccomandato

*La LIC è la metodica preferita per la determinazione del sovraccarico di ferro.

Dose iniziale

Nei pazienti con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti la dose giornaliera iniziale raccomandata di EXJADE compresse dispersibili è di 10 mg/kg di peso corporeo.

Aggiustamento della dose

Si raccomanda di monitorare la ferritina sierica ogni mese. Dopo ogni 3-6 mesi di trattamento, un aumento della dose con incrementi da 5 a 10 mg/kg deve essere preso in considerazione se la LIC del paziente è ≥7 mg Fe/g/peso secco, o se la ferritina sierica è costantemente >2000 µg/l e non mostra un andamento decrescente, e se il paziente tollera bene il medicinale. Non sono raccomandate dosi superiori a 20 mg/kg perchè non vi è esperienza con dosi superiori a questo livello nei pazienti con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti.

Nei pazienti in cui la LIC non è stata valutata e la ferritina sierica è ≤2000 µg/l, il dosaggio non deve superare i 10 mg/kg.

Per i pazienti in cui la dose è stata aumentata oltre i 10 mg/kg, si raccomanda una riduzione della dose a 10 mg/kg o meno quando la LIC è <7 mg Fe/g/peso secco o la ferritina sierica è ≤2000 µg/l.

Interruzione del trattamento

Il trattamento deve essere interrotto una volta che è stato raggiunto un soddisfacente livello di ferro corporeo (LIC <3 mg Fe/g/peso secco o ferritina sierica <300 µg/l). Non ci sono dati disponibili per la ripresa del trattamento nei pazienti che presentano riaccumulo di ferro dopo aver raggiunto un soddisfacente livello di ferro corporeo e pertanto la ripresa del trattamento non può essere raccomandata.

Categorie particolari di pazienti

Pazienti anziani (≥65 anni)

Le raccomandazioni posologiche per i pazienti anziani sono uguali a quelle descritte in precedenza. Negli studi clinici, i pazienti anziani hanno manifestato una frequenza più alta di reazioni avverse rispetto ai pazienti più giovani (in particolare, diarrea) e devono essere controllati molto attentamente per reazioni avverse che possono richiedere un aggiustamento della dose.

Popolazione pediatrica

Sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni:

Le raccomandazioni posologiche per i pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 17 anni con sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni sono le stesse previste per i pazienti adulti. Il calcolo della dose deve tenere in considerazione le variazioni ponderali dei pazienti pediatrici nel corso del tempo.

Nei bambini con sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni di età compresa tra 2 e 5 anni, l’esposizione è minore rispetto a quella degli adulti (vedere paragrafo 5.2). Di conseguenza pazienti in questo gruppo di età potrebbero necessitare di dosi maggiori di quelle necessarie negli adulti. Tuttavia la dose iniziale deve essere uguale a quella prevista negli adulti, seguita da una titolazione individuale.

Sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti:

Nei pazienti pediatrici con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti, il dosaggio non deve superare i 10 mg/kg. In questi pazienti, un controllo più rigoroso della LIC e della ferritina sierica è essenziale per evitare una chelazione eccessiva: in aggiunta alla valutazione mensile della ferritina sierica, la LIC deve essere controllata ogni 3 mesi quando la ferritina sierica è ≤800 µg/l.

Bambini dalla nascita a 23 mesi di età:

La sicurezza e l’efficacia di EXJADE nei bambini dalla nascita a 23 mesi di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

EXJADE non è stato studiato in pazienti con compromissione della funzionalità renale ed è controindicato in pazienti con clearance della creatinina stimata <60 ml/min (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

EXJADE non è raccomandato in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (Child- Pugh Class C). In pazienti con moderata compromissione della funzionalità epatica (Child-Pugh Class B), la dose deve essere ridotta considerevolmente e seguita da un incremento progressivo fino a un limite del 50% (vedere paragrafì 4.4 e 5.2), e EXJADE deve essere usato con cautela in tali pazienti. La funzionalità epatica deve essere controllata in tutti i pazienti prima del trattamento, ogni

2 settimane durante il primo mese e in seguito ogni mese (vedere paragrafo 4.4).

Modo di somministrazione Per uso orale.

EXJADE compresse dispersibili deve essere assunto una volta al giorno a stomaco vuoto, almeno

30 minuti prima dell’assunzione di cibo, preferibilmente ogni giorno alla stessa ora (vedere paragrafì 4.5 e 5.2).

Le compresse dispersibili vengono disciolte mescolandole in un bicchiere d’acqua o di succo d’arancia o di mela (100-200 ml), fino a ottenere una sospensione fine. Dopo aver ingerito la sospensione, l’eventuale residuo deve essere risospeso in una piccola quantità d’acqua o di succo e ingerito. Le compresse non devono essere masticate né ingerite intere (vedere anche paragrafo 6.2).

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Associazione con altre terapie ferrochelanti in quanto non è stata stabilita la sicurezza di tali associazioni (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti con clearance della creatinina stimata <60 ml/min.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Funzione renale:

EXJADE è stato studiato solo in pazienti con creatinina sierica al basale nell’intervallo di normalità appropriato per età.

Durante gli studi clinici, un aumento >33% della creatinina sierica in ≥2 occasioni consecutive, talvolta al di sopra del limite superiore dell’intervallo di normalità, si è verificato in circa il 36% dei pazienti. Tale aumento era dose dipendente. In circa due terzi dei pazienti che mostravano un aumento della creatinina sierica, essa ritornava a livelli al di sotto del 33% senza aggiustamento della dose. Nella restante parte dei pazienti l’aumento della creatinina sierica non rispondeva sempre ad una riduzione della dose o all’interruzione del trattamento. Sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta dopo l’uso post-marketing di EXJADE (vedere paragrafo 4.8). In alcuni di questi casi post-marketing, il deterioramento della funzione renale ha portato a insufficienza renale che ha richiesto dialisi temporanea o permanente.

Le cause dell’aumento della creatinina sierica non sono state chiarite. Pertanto si deve porre particolare attenzione al monitoraggio della creatinina sierica in pazienti che assumono in concomitanza medicinali che deprimono la funzione renale, e in pazienti che stanno ricevendo alte dosi di EXJADE e/o bassa frequenza di emotrasfusioni (<7 mg/kg/mese di globuli rossi concentrati o <2 unità/mese per un adulto). Sebbene negli studi clinici non sia stato osservato un aumento degli eventi avversi renali dopo incremento delle dosi oltre i 30 mg/kg, non si può escludere un aumento del rischio di eventi avversi renali con dosi di EXJADE superiori a 30 mg/kg.

Si raccomanda di valutare la creatinina sierica due volte prima di iniziare la terapia. La creatinina sierica, la clearance della creatinina (stimate con la formula di Cockcroft-Gault o MDRD negli adulti e con la formula di Schwartz nei bambini) e/o i livelli plasmatici di cistatina C devono essere monitorati settimanalmente nel primo mese dopo l’inizio o la modifica della terapia con EXJADE, e successivamente una volta al mese. Pazienti con disturbi renali pregressi e pazienti che assumono medicinali che deprimono la funzione renale possono presentare un maggior rischio di complicanze. Si deve prestare attenzione nel mantenere un’adeguata idratazione in pazienti che presentano diarrea o vomito.

Durante il trattamento con EXJADE, dopo la commercializzazione, sono stati segnalati casi si acidosi metabolica. La maggioranza di questi pazienti presentava compromissione renale, tubulopatia renale (Sindrome di Fanconi) o diarrea, o condizioni in cui uno sbilanciamento acido-base è una complicanza nota. In queste popolazioni il bilancio acido-base deve essere monitorato come clinicamente indicato. L’interruzione della trapia con EXJADE deve essere considerata nei pazienti che sviluppano acidosi metabolica.

Per i pazienti adulti, la dose giornaliera può essere ridotta di 10 mg/kg se si osserva, in due visite consecutive, un aumento della creatinina sierica di >33% al di sopra della media dei valori misurati prima del trattamento ed una riduzione della clearance della creatinina stimata al di sotto del limite inferiore dell’intervallo di normalità (<90 ml/min) e se ciò non è attribuibile ad altre cause (vedere paragrafo 4.2). Per i pazienti pediatrici, la dose può essere ridotta di 10 mg/kg se la clearance della creatinina stimata scende al di sotto del limite inferiore dell’intervallo di normalità (<90 ml/min.) e/o i livelli della creatinina sierica, in due visite consecutive, aumentano oltre il limite superiore di normalità appropriato per l’età.

Se, dopo una riduzione della dose, nei pazienti adulti e pediatrici si osserva un aumento della creatinina sierica >33% al di sopra della media dei valori misurati prima del trattamento e/o la clearance della creatinina calcolata scende al di sotto del limite inferiore dell’intervallo di normalità, il trattamento deve essere interrotto. Il trattamento può essere ripreso a seconda delle circostanze cliniche individuali.

Devono essere eseguiti ogni mese i test della proteinuria. Se necessario, possono essere anche monitorati altri marker della funzione tubulare renale (ad es. glicosuria in pazienti non diabetici e bassi livelli sierici di potassio, di fosfato, di magnesio o urati, fosfaturia, aminoaciduria). La riduzione della dose o l’interruzione del trattamento possono essere considerate se ci sono anomalie nei livelli dei marker della funzione tubulare e/o se clinicamente indicato. Tubulopatia renale è stata principalmente segnalata in bambini e adolescenti con beta-talassemia trattati con EXJADE.

Se, nonostante la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento, la creatinina sierica rimane significativamente elevata e se c’è anche una persistente anomalia in un altro marker della funzione renale (per es. proteinuria, Sindrome di Fanconi), il paziente deve essere indirizzato ad un nefrologo, e possono essere considerati ulteriori esami specialistici (come la biopsia renale).

Funzione epatica:

Nei pazienti trattati con EXJADE si è osservato un innalzamento dei test di funzionalità epatica. In pazienti trattati con EXJADE, dopo la commercializzazione, sono stati riportati casi di insufficienza epatica, alcuni ad esito fatale. La maggior parte dei casi di insufficienza epatica riguardava pazienti con morbilità significative, inclusa preesistente cirrosi epatica. Tuttavia, non è possibile escludere il ruolo di EXJADE come fattore contribuente o aggravante (vedere paragrafo 4.8).

Si raccomanda di controllare transaminasi sieriche, bilirubina e fosfatasi alcalina prima dell’inizio del trattamento, ogni 2 settimane durante il primo mese e poi mensilmente. Qualora vi sia un aumento persistente e progressivo dei livelli delle transaminasi sieriche non attribuibile ad altre cause, EXJADE deve essere interrotto. Una volta chiarita la causa delle anomalie nei test di funzionalità epatica o dopo il ritomo ai livelli normali, può essere considerata una cauta ripresa del trattamento ad una dose inferiore, seguita da un graduale aumento della dose.

EXJADE non è raccomandato in pazienti con grave compromissione epatica (Child-Pugh Class C) (vedere paragrafo 5.2).

Sintesi delle raccomandazioni per il monitoraggio di sicurezza:

Test Frequenza
Creatinina sierica, clearance della creatinina e/o cistatina C plasmaticaDue volte prima di iniziare la terapia. Settimanalmente durante il primo mese di terapia e durante il primo mese dopo modifica della dose. Successivamente una volta al mese.
ProteinuriaUna volta al mese
Altri marker della funzione tubulare renale (ad es. glicosuria in pazienti non diabetici e bassi livelli sierici di potassio, di fosfato, di magnesio o urati, fosfaturia, aminoaciduria)Quando necessario.
Transaminasi sieriche, bilirubina, fosfatasi alcalinaPrima di iniziare la terapia. Ogni 2 settimane durante il primo mese di terapia. Successivamente una volta al mese.
Esami uditivi ed oftalmiciPrima di iniziare la terapia. Successivamente una volta all’anno.
Peso corporeo, crescita e sviluppo sessualeAnnualmente nei pazienti pediatrici.

Nei pazienti con aspettativa di vita breve (es. sindromi mieolodisplastiche ad alto rischio), in particolare quando morbilità concomitanti possono aumentare il rischio di eventi avversi, il beneficio di EXJADE può essere limitato e inferiore ai rischi. Di conseguenza, in questi pazienti il trattamento con EXJADE non è raccomandato.

Deve essere prestata attenzione nei pazienti anziani a causa di una più alta frequenza di reazioni avverse (in particolare, diarrea).

I dati nei bambini con talassemia non trasfusione-dipendente sono molto limitati (vedere paragrafo 5.1). Di conseguenza, nella popolazione pediatrica la terapia con EXJADE deve essere controllata molto attentamente per individuare gli effetti indesiderati e per monitorare il carico di ferro. Inoltre, prima di trattare con EXJADE bambini con talassemia non trasfusione-dipendente ed eccessivo sovraccarico di ferro, il medico deve essere consapevole del fatto che le conseguenze di una esposizione a lungo termine in questi pazienti non sono attualmente note.

Patologie gastrointestinali

Ulcera ed emorragia a carico del tratto gastrointestinale superiore sono state segnalate in pazienti in trattamento con EXJADE, inclusi bambini e adolescenti. In alcuni pazienti sono state osservate ulcere multiple (vedere paragrafo 4.8). Ci sono state segnalazioni di ulcere complicate con perforazione dell’apparato digerente. Ci sono state anche segnalazioni di emorragie gastrointestinali fatali, specialmente in pazienti anziani che avevano neoplasie ematologiche e/o una bassa conta piastrinica. Durante la terapia con EXJADE i medici e i pazienti devono prestare attenzione all’insorgenza di segni e sintomi di ulcerazioni ed emorragie gastrointestinali e iniziare prontamente una valutazione e un trattamento concomitante se si sospetta una reazione avversa grave gastrointestinale. Deve essere prestata attenzione nei pazienti che assumono EXJADE in associazione con sostanze che hanno un riconosciuto potenziale ulcerogeno, come i farmaci antinfiammatori non-steroidei, i corticosteroidi, o i bisfosfonati orali, nei pazienti in trattamento con anticoagulanti, e nei pazienti con conta piastrinica inferiore a 50.000/mm³ (50 x 109/l) (vedere paragrafo 4.5).

Patologie della cute

Durante il trattamento con EXJADE possono comparire eruzioni cutanee. Nella maggior parte dei casi le eruzioni cutanee si risolvono spontaneamente. Qualora fosse necessaria l’interruzione del trattamento, il trattamento può essere ripreso dopo la risoluzione dell’eruzione, ad un dosaggio inferiore che potrà poi essere gradualmente aumentato. In casi gravi, la ripresa del trattamento può essere effettuata in associazione alla somministrazione di steroidi per via orale per un breve periodo. Casi di sindrome di Stevens-Johnson (SJS) sono stati riportati dopo la commercializzazione. Il rischio di altre reazioni cutanee più gravi [necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)] non può essere escluso. Se si sospetta SJS o ogni altra reazione cutanea grave, EXJADE deve essere immediatamente sospeso e non deve essere reintrodotto.

Reazioni di ipersensibilità

Sono stati segnalati casi di gravi reazioni di ipersensibilità (come anafilassi e angioedema) in pazienti in trattamento con EXJADE, con insorgenza della reazione nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento (vedere paragrafo 4.8). Nel caso di insorgenza di tali reazioni, si deve interrompere EXJADE ed istituire un intervento medico appropriato. A causa del rischio di shock anafilattico, deferasirox non deve essere reintrodotto nei pazienti che hanno avuto una reazione di ipersensibilità (vedere paragrafo 4.3).

Vista e udito

Sono stati segnalati disturbi uditivi (diminuzione dell’udito) ed oculari (opacità del cristallino) (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di effettuare esami uditivi ed oftalmici (incluso la fondoscopia) prima dell’inizio del trattamento e successivamente ad intervalli regolari (ogni 12 mesi). Se si nota la comparsa di disturbi durante il trattamento, può essere considerata una riduzione della dose o l’interruzione del trattamento.

Patologie del sangue

In pazienti trattati con EXJADE, dopo la commercializzazione, sono stati segnalati casi di leucopenia, trombocitopenia o pancitopenia (o peggioramenti di queste citopenie) e di peggioramento dell’anemia. La maggior parte di questi pazienti aveva patologie ematologiche preesistenti che sono frequentemente associate ad insufficienza del midollo osseo. Tuttavia, non si può escludere un ruolo contribuente o aggravante del trattamento. L’interruzione del trattamento deve essere considerata nei pazienti che sviluppano citopenia non attribuibile ad alcuna causa.

Altre considerazioni

Si raccomanda di monitorare mensilmente i livelli di ferritina sierica per valutare la risposta del paziente alla terapia (vedere paragrafo 4.2). Se la ferritina sierica scende costantemente sotto 500 mcg/l (nel sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni) o sotto 300 mcg/l (nelle sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti), deve essere considerata la possibilità di un’interruzione del trattamento.

I risultati dei test di creatinina sierica, di ferritina sierica e delle transaminasi sieriche devono essere registrati e valutati con regolarità per monitorarne l’andamento. I risultati devono essere anche riportati nel quaderno fornito al paziente.

In uno studio clinico, il trattamento con EXJADE fino a 5 anni non ha influenzato la crescita e lo sviluppo sessuale di pazienti pediatrici trattati. Tuttavia, come misura precauzionale generale per la gestione di pazienti pediatrici con sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni, il peso corporeo, la crescita e lo sviluppo sessuale devono essere monitorati a intervalli regolari (ogni 12 mesi).

La disfunzione cardiaca è una complicanza nota del sovraccarico di ferro di grado severo. Nei pazienti con grave sovraccarico di ferro, la funzione cardiaca deve essere monitorata durante il trattamento a lungo termine con EXJADE.

Ogni compressa contiene 136 mg di lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o grave deficit di lattasi, non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Non è stata stabilita la sicurezza di deferasirox in associazione con altri chelanti del ferro. Pertanto non deve essere associato ad altre terapie ferrochelanti (vedere paragrafo 4.3).

Interazioni con il cibo

La biodisponibilità di deferasirox è risultata aumentata in misura variabile quando l’assunzione è concomitante con il cibo. EXJADE compresse dispersibili deve essere pertanto preso a stomaco vuoto almeno 30 minuti prima dell’assunzione di cibo, preferibilmente ogni giorno alla stessa ora (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Agenti che possono diminuire l’esposizione sistemica di EXJADE

Deferasirox viene metabolizzato a carico degli enzimi UGT. In uno studio su volontari sani, la concomitante somministrazione di deferasirox (dose singola di 30 mg/kg, formulazione compresse dispersibili) e rifampicina, potente induttore dell’enzima UGT, (dose ripetuta di 600 mg/die) ha determinato una diminuzione dell’esposizione di deferasirox del 44% (90% IC: 37% – 51%). Pertanto, l’uso concomitante di EXJADE con potenti induttori dell’enzima UGT (es. rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbitale, ritonavir) può portare ad una riduzione dell’efficacia di EXJADE. Si deve monitorare la ferritina sierica del paziente durante e dopo il trattamento concomitante e, se necessario aggiustare la dose di EXJADE.

In uno studio meccanicistico per determinare il grado di ricircolo enteroepatico, colestiramina ha significativamente ridotto l’esposizione a deferasirox (vedere paragrafo 5.2).

Interazioni con midazolam e altri agenti metabolizzati dal CYP3A4

In uno studio su volontari sani, la concomitante somministrazione di deferasirox compresse dispersili e midazolam (substrato del citocromo CYP3A4) ha determinato una diminuzione dell’esposizione di midazolam del 17% (90% IC: 8% – 26%). Nella pratica clinica questo effetto può essere più marcato. Pertanto si deve prestare attenzione quando deferasirox è associato a farmaci metabolizzati attraverso il CYP3A4 (es. ciclosporina, simvastatina, contraccettivi ormonali, bepridil, ergotamina) data la possibile riduzione della loro efficacia.

Interazioni con repaglinide e altri agenti metabolizzati dal CYP2C8

In uno studio su volontari sani, la concomitante somministrazione di deferasirox quale moderato inibitore del CYP2C8 (30 mg/kg/die, formulazione compresse dispersibili) con repaglinide, substrato del CYP2C8, somministrato alla dose singola di 0,5 mg, ha aumentato l’AUC e la Cmax

di repaglinide rispettivamente di circa 2,3 volte (90% IC [2,03-2,63]) e di 1,6 volte (90% IC [1,42-1,84]). Poiché l’interazione con dosaggi di repaglinide più alti di 0,5 mg non è stata determinata, l’uso concomitante di deferasirox con repaglinide deve essere evitato. Un accurato monitoraggio clinico e della glicemia deve essere eseguito se l’associazione appare necessaria (vedere paragrafo 4.4). Non può essere esclusa un’interazione tra deferasirox e altri substrati del CYP2C8 come paclitaxel.

Interazioni con teofillina e altri agenti metabolizzati dal CYP1A2

In uno studio su volontari sani, la concomitante somministrazione di deferasirox, come inibitore del CYP1A2, (dose ripetuta di 30 mg/kg/die, formulazione compresse dispersibili) e teofillina, substrato del CYP1A2, (dose singola di 120 mg) ha determinato un aumento dell’AUC della teofillina dell’84% (90% IC: 73%-95%). La Cmax della dose singola non è stata influenzata, ma, con la somministrazione cronica, un aumento della Cmax della teofillina è previsto. Pertanto, non è raccomandato l’uso concomitante di deferasirox e teofillina. Se deferasirox e teofillina sono usati concomitantemente, il monitoraggio della concentrazione della teofillina e una riduzione della dose di teofillina devono essere considerati. Un’interazione tra deferasirox e altri substrati del CYP1A2 non può essere esclusa. Le stesse raccomandazioni relative alla teofillina si applicano a sostanze che sono prevalentemente metabolizzate dal citocromo CYP1A2 e che hanno uno stretto indice terapeutico (ad esempio clozapina, tizanidina).

Altre informazioni

La somministrazione concomitante di deferasirox e preparati antiacidi contenenti alluminio non è stata formalmente studiata. Anche se deferasirox ha una minore affinità per l’alluminio rispetto al ferro, non è raccomandata l’assunzione di deferasirox compresse con preparati antiacidi contenenti alluminio.

La somministrazione concomitante di deferasirox con sostanze che hanno un riconosciuto potenziale ulcerogeno, come i farmaci antinfiammatori non-steroidei (incluso l’acido acetilsalicilico ad alto dosaggio), i corticosteroidi o i bisfosfonati orali può aumentare il rischio di tossicità gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione concomitante di deferasirox con anticoagulanti può anche aumentare il rischio di emorragia gastrointestinale. Un attento monitoraggio clinico è necessario quando deferasirox è associato con queste sostanze.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Gravidanza

Per deferasirox non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva alle dosi risultate tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

A titolo precauzionale, si raccomanda di non usare EXJADE durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità.

EXJADE può ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda alle donne in età fertile di usare metodi contraccettivi non-ormonali aggiuntivi o alternativi quando utilizzano EXJADE.

Allattamento

Negli studi sugli animali, è stato riscontrato che deferasirox viene escreto rapidamente e ampiamente nel latte materno. Non sono stati osservati effetti sulla prole. Non è noto se deferasirox sia escreto nel latte umano. L’allattamento non è raccomandato durante l’assunzione di EXJADE.

Fertilità

Non sono disponibili dati sulla fertilità per l’uomo. Negli animali, non sono stati riscontrati effetti avversi sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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EXJADE altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti che notano la comparsa di capogiri, reazione avversa non comune, devono prestare cautela nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni più frequenti segnalate durante il trattamento cronico con EXJADE in pazienti adulti e pediatrici comprendono disturbi gastrointestinali in circa il 26% dei pazienti (principalmente nausea, vomito, diarrea o dolore addominale) ed eruzione cutanea in circa il 7% dei pazienti. La diarrea è stata segnalata più comunemente nei pazienti pediatrici di età compresa tra i 2 e i 5 anni e negli anziani. Queste reazioni sono dipendenti dalla dose, per lo più di intensità da lieve a moderata, generalmente transitorie e si risolvono nella maggior parte dei casi anche se si continua il trattamento.

Durante gli studi clinici in circa il 36% dei pazienti si sono verificati aumenti >33% della creatinina sierica in due o più determinazioni consecutive, alcune volte al di sopra del limite superiore dell’intervallo di normalità. Essi erano dose dipendenti. Circa due terzi dei pazienti che hanno mostrato un aumento della creatinina sierica sono ritornati al livello al di sotto del 33% senza aggiustamento della dose. Nei rimanenti pazienti l’aumento della creatinina sierica non rispondeva sempre ad una riduzione della dose o ad un’interruzione del trattamento. Infatti in alcuni casi dopo la riduzione della dose si è osservata solo una stabilizzazione dei valori di creatinina sierica (vedere paragrafo 4.4).

In una meta-analisi retrospettiva di 2.102 pazienti adulti e pediatrici beta-talassemici con sovraccarico di ferro trasfusionale (inclusi pazienti con differenti caratteristiche quali intensità del regime trasfusionale, posologia e durata del trattamento) trattati in due studi clinici randomizzati e in quattro studi in aperto della durata fino a cinque anni, è stata osservata una diminuzione della clearance della creatinina media del 13,2% nei pazienti adulti (95% IC: -14,4%, -12,1%; n=935) e del 9,9% nei pazienti pediatrici (95% IC: -11,1%, -8,6%; n=1.142) durante il primo anno di trattamento. In un sottogruppo di pazienti seguiti per più di un anno (n=250 fino a cinque anni) non è stata osservata un’ulteriore diminuzione dei livelli della clearance della creatinina media negli anni successivi.

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di un anno, in pazienti con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti e sovraccarico di ferro, gli eventi avversi più frequenti correlati al medicinale in studio segnalati dai pazienti trattati con EXJADE 10 mg/kg/die sono stati diarrea (9,1%), eruzione cutanea (9,1%) e nausea (7,3%). Alterazioni della creatinina sierica e della clearance della creatinina sono state riportate rispettivamente nel 5,5% e nell’1,8% dei pazienti trattati con EXJADE 10 mg/kg/die. Aumenti delle transaminasi epatiche maggiori di 2 volte il valore basale e 5 volte il limite superiore di normalità sono stati riportati nell’1,8% dei pazienti trattati con EXJADE 10 mg/kg/die.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono classificate di seguito usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1

Patologie del sistema emolinfopoietico
Non nota:Pancitopenia¹, trombocitopenia¹, peggioramento dell’anemia¹, neutropenia
Disturbi del sistema immunitario
Non nota:Reazioni di ipersensibilità (inclusi anafilassi e angioedema)1
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non nota:Acidosi metabolica
Disturbi psichiatrici
Non comune:Ansia, disturbi del sonno
Patologie del sistema nervoso
Comune:Cefalea
Non comune:Capogiri
Patologie dell’occhio
Non comune:Cataratta precoce, maculopatia
Raro:Neurite ottica
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune:Perdita dell’udito
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comuneDolore faringolaringeo
Patologie gastrointestinali
Comune:Diarrea, stipsi, vomito, nausea, dolore addominale, distensione addominale, dispepsia
Non comune:Emorragia gastrointestinale, ulcera gastrica (incluso ulcere multiple), ulcera duodenale, gastrite
Raro:Esofagite
Non nota:Perforazione gastrointestinale
Patologie epatobiliari
Comune:Aumento delle transaminasi
Non comune:Epatite, colelitiasi
Non nota:Insufficienza epatica¹
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune:Eruzione cutanea, prurito
Non comune:Disturbi della pigmentazione
Non nota:Sindrome di Stevens-Johnson¹, vasculite leucocitoclastica¹, orticaria¹, eritema multiforme¹, alopecia1
Patologie renali e urinarie
Molto comune:Aumento della creatinina ematica
Comune:Proteinuria
Non comune:Tubulopatia renale (sindrome di Fanconi acquisita), glicosuria
Non nota:Insufficienza renale acuta¹, nefrite tubulointerstiziale¹, nefrolitiasi, necrosi tubulare renale¹
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comune:Piressia, edema, affaticamento

1 Reazioni avverse segnalate durante l’esperienza post-marketing. Esse derivano da segnalazioni spontanee per le quali non è sempre possibile stabilire in modo sicuro la frequenza o una relazione causale con l’esposizione al medicinale.

In circa il 2% dei pazienti sono stati segnalati calcoli biliari e disordini biliari correlati. Aumento delle transaminasi è stato riportato come reazione avversa al farmaco nel 2% dei pazienti. Un aumento delle transaminasi più di 10 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità, indicativo di epatite, è stato non comune (0,3%). Durante l’esperienza post-marketing, è stata riportata con EXJADE insufficienza epatica, talvolta fatale, specialmente nei pazienti con preesistente cirrosi epatica (vedere paragrafo 4.4). Dopo la commercializzazione, sono stati segnalati casi di acidosi metabolica. La maggioranza di questi pazienti presentava compromissione renale, tubulopatia renale (Sindrome di Fanconi) o diarrea, o condizioni in cui uno sbilanciamento acido-base è una complicanza nota (vedere paragrafo 4.4). Pancreatite acuta grave può potenzialmente presentarsi come una complicanza di calcoli biliari (e disordini biliari correlati). Come con altri trattamenti chelanti del ferro, ipoacusia alle alte frequenze e opacità del cristallino (cataratta precoce) sono stati osservati non comunemente nei pazienti trattati con EXJADE (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La diarrea è stata segnalata più comunemente nei pazienti pediatrici di età compresa tra i 2 e i 5 anni rispetto ai pazienti di età superiore.

La tubulopatia renale è stata principalmente segnalata in bambini e adolescenti con beta-talassemia trattati con EXJADE.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

04.9 Sovradosaggio

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Sono stati riportati casi di sovradosaggio (2-3 volte la dose prescritta per diverse settimane). In un caso, ciò ha portato ad epatite subclinica che si è risolta dopo un’interruzione del trattamento. In pazienti talassemici con sovraccarico di ferro dosi singole di 80 mg/kg di deferasirox formulazione compresse dispersibili hanno causato lieve nausea e diarrea.

Segni acuti di sovradosaggio possono comprendere nausea, vomito, cefalea e diarrea. Il sovradosaggio può essere trattato mediante l’induzione di emesi o con lavanda gastrica, e con trattamento sintomatico.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Agenti chelanti del ferro, codice ATC: V03AC03 Meccanismo d’azione

Deferasirox è un chelante attivo per via orale, altamente selettivo per il ferro (III). È un legante tridentato che lega il ferro con elevata affinità in un rapporto 2:1. Deferasirox favorisce l’escrezione di ferro, principalmente nelle feci. Deferasirox ha una bassa affinità per lo zinco ed il rame e non causa una diminuzione costante dei livelli sierici di tali metalli.

Effetti farmacodinamici

In uno studio metabolico sul bilancio del ferro in pazienti adulti talassemici con sovraccarico di ferro, deferasirox a dosi giornaliere di 10, 20 e 40 mg/kg (formulazione compresse dispersibili) ha indotto l’escrezione netta media rispettivamente di 0,119, 0,329 e 0,445 mg di Fe/kg di peso corporeo/die.

Efficacia e sicurezza clinica

Gli studi di efficacia clinica sono stati condotti con deferasirox compresse dispersibili.

Deferasirox è stato studiato su 411 pazienti adulti (età 16 anni) e 292 pazienti pediatrici (età da 2 a

<16 anni) con sovraccarico di ferro cronico dovuto a emotrasfusioni. Dei pazienti pediatrici,

52 avevano un’età compresa tra 2 e 5 anni. Le condizioni di base che richiedevano la trasfusione comprendevano beta-talassemia, anemia falciforme ed altre anemie congenite ed acquisite (sindromi mielodisplastiche, sindrome di Diamond-Blackfan, anemia aplastica ed altre anemie molto rare).

Il trattamento giornaliero con deferasirox formulazione compresse dispersibili di pazienti adulti e pediatrici con beta-talassemia, sottoposti a frequenti trasfusioni, a dosi di 20 e 30 mg/kg per un anno ha portato alla riduzione degli indicatori del ferro corporeo totale; la concentrazione epatica di ferro risultava ridotta rispettivamente di circa -0,4 e -8,9 mg Fe/g di fegato (peso secco da biopsia) in media e la ferritina sierica risultava ridotta rispettivamente di circa -36 e -926 g/l in media. A queste stesse dosi i rapporti tra escrezione di ferro e assunzione di ferro erano rispettivamente di 1,02 (indicando un bilancio di ferro netto) e 1,67 (indicando un’eliminazione di ferro netta). Deferasirox ha indotto risposte simili in pazienti con sovraccarico di ferro affetti da altre anemie. Dosi giornaliere di

10 mg/kg (formulazione compresse dispersibili) per un anno possono mantenere i livelli di ferro epatico e di ferritina sierica e indurre un bilancio di ferro netto in pazienti sottoposti a trasfusioni non frequenti o eritrocitoaferesi. La ferritina sierica valutata con monitoraggio mensile ha rispecchiato le modifiche della concentrazione epatica di ferro, indicando che l’andamento della ferritina sierica può essere utilizzato per monitorare la risposta alla terapia. I limitati dati clinici (29 pazienti con funzione cardiaca normale al basale) con l’uso della MRI indicano che il trattamento con deferasirox

10-30 mg/kg/die (formulazione compresse dispersibili) per 1 anno può ridurre anche i livelli di ferro nel cuore (in media, l’aumento del MRI T2* è stato da 18,3 a 23,0 millisecondi).

L’analisi principale dello studio registrativo di confronto condotto in 586 pazienti affetti da beta talassemia e sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni non ha dimostrato la non inferiorità di deferasirox compresse dispersibili nei confronti di deferoxamina nell’analisi della popolazione totale di pazienti. Da una analisi post-hoc di questo studio si evidenzia che nel sottogruppo di pazienti con concentrazione di ferro epatico ≥7 mg Fe/g/peso secco trattati con deferasirox compresse dispersibili (20 e 30 mg/kg) o deferoxamina (da 35 a ≥50 mg/kg), sono stati raggiunti i criteri di non inferiorità. Tuttavia nei pazienti con concentrazione di ferro epatico <7 mg Fe/g/peso secco trattati con deferasirox compresse dispersibili (5 e 10 mg/kg) o deferoxamina (da 20 a 35 mg/kg), non è stata stabilita la non inferiorità a causa dello squilibrio della dose dei due chelanti. Questo squilibrio si è presentato in quanto ai pazienti in trattamento con deferoxamina era permesso di rimanere alla dose assunta nella fase di pre-studio anche se maggiore della dose specificata dal protocollo. 56 pazienti di età inferiore ai 6 anni hanno partecipato allo studio pivotale, di cui 28 hanno ricevuto deferasirox compresse dispersibili.

Gli studi preclinici e clinici hanno mostrato che deferasirox compresse dispersibili può essere attivo come deferoxamina quando utilizzato in un rapporto di dose 2:1 (es. una dose di deferasirox compresse dispersibili è numericamente la metà della dose di deferoxamina). Tuttavia questa raccomandazione posologica non è stata valutata in modo prospettico negli studi clinici.

Inoltre in pazienti con concentrazione di ferro epatico ≥7 mg Fe/g/peso secco affetti da diverse rare anemie o da anemia falciforme, deferasirox compresse dispersibili fino a 20 e 30 mg/kg provoca una diminuzione della concentrazione epatica di ferro e della ferritina sierica paragonabile a quanto ottenuto nei pazienti con beta talassemia.

In uno studio osservazionale della durata di 5 anni in cui 267 bambini di età compresa tra 2 e <6 anni (all’arruolamento) con emosiderosi trasfusionale hanno ricevuto deferasirox, non ci sono state differenze clinicamente significative nel profilo di sicurezza e tollerabilità di EXJADE rispetto alla popolazione adulta complessiva e alla popolazione pediatrica più grande, compresi aumenti >33% della creatinina sierica e al di sopra del limite superiore di normalità in ≥2 occasioni consecutive (3,1%), e aumenti dell’alanina aminotransferasi (ALT) superiori a 5 volte il limite superiore di normalità (4,3%). Eventi singoli di aumento della ALT e dell’aspartato aminotransferasi sono stati riportati rispettivamente nel 20,0% e nell’8,3% dei 145 pazienti che hanno completato lo studio

173 pazienti adulti e pediatrici con sindromi talassemiche o mielodisplastiche trasfusione dipendenti sono stati trattati per 24 settimane in uno studio per valutare la sicurezza di deferasirox compresse rivestite con film e compresse dispersibili. E’ stato osservato un profilo di sicurezza comparabile per le compresse rivestite con film e le compresse dispersibili.

Nei pazienti con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti e sovraccarico di ferro, il trattamento con deferasirox compresse dispersibili è stato valutato in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di un anno. Lo studio ha confrontato l’efficacia di due differenti regimi di deferasirox compresse dispersibili (dosi iniziali di 5 e 10 mg/kg/die,

55 pazienti in ogni braccio) e del corrispondente placebo (56 pazienti). Nello studio sono stati arruolati 145 pazienti adulti e 21 pazienti pediatrici. Il parametro primario di efficacia era la variazione della concentrazione epatica di ferro (LIC) rispetto al basale dopo 12 mesi di trattamento. Uno dei parametri secondari di efficacia era la variazione della ferritina sierica tra il basale e il quarto trimestre. Alla dose iniziale di 10 mg/kg/die, deferasirox compresse dispersibili ha portato alla riduzione degli indicatori del ferro corporeo totale. In media, la concentrazione epatica di ferro è diminuita di 3,80 mg Fe/g/peso secco nei pazienti trattati con deferasirox compresse dispersibili (dose iniziale di 10 mg/kg/die) e aumentata di 0,38 mg Fe/g/peso secco nei pazienti trattati con placebo (p<0,001). In media, la ferritina sierica è diminuita di 222,0 µg/l nei pazienti trattati con deferasirox compresse dispersibili (dose iniziale di 10 mg/kg/die) e aumentata di 115 µg/l nei pazienti trattati con placebo (p<0,001).

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con EXJADE in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del sovraccarico cronico di ferro che richiede terapia chelante (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

Deferasirox (formulazione compresse dispersibili) viene assorbito dopo somministrazione orale con un tempo mediano per raggiungere la concentrazione plasmatica massima (tmax) di circa da 1,5 a 4 ore. La biodisponibilità assoluta (AUC) di deferasirox (formulazione compresse dispersibili) è di circa il 70% rispetto a una dose per via endovenosa. L’AUC è risultata approssimativamente raddoppiata quando assunto con un pasto ad alto contenuto di grassi (contenuto di grassi >50% delle calorie) e aumentata di circa il 50% quando assunto con un pasto standard. L’AUC di deferasirox è risultata moderatamente (circa 13-25%) più elevata se l’assunzione avveniva 30 minuti prima di pasti con contenuto di grassi normale o elevato.

Distribuzione

Deferasirox è altamente (99%) legato alle proteine plasmatiche, quasi esclusivamente all’albumina sierica, e ha un esiguo volume di distribuzione di circa 14 litri negli adulti.

Biotrasformazione

La glucuronidazione è la via metabolica principale per deferasirox, con successiva escrezione biliare. È probabile che si verifichi la deconiugazione dei glucuronidati nell’intestino e il successivo riassorbimento (ricircolo enteroepatico): in uno studio su volontari sani, la somministrazione di colestiramina dopo una dose singola di deferasirox ha determinato una diminuzione del 45% dell’AUC di deferasirox.

Deferasirox è principalmente glucuronidato tramite UGT1A1 e in misura minore UGT1A3. Il metabolismo (ossidativo) di deferasirox catalizzato dal CYP450 sembra essere minore nell’uomo (circa l’8%). In vitro non è stata osservata inibizione del metabolismo di deferasirox dall’idrossiurea.

Eliminazione

Deferasirox e i suoi metaboliti sono escreti principalmente nelle feci (84% della dose). L’escrezione renale di deferasirox e dei suoi metaboliti è minima (8% della dose). L’emivita di eliminazione media (t1/2) varia da 8 a 16 ore. I trasportatori MRP2 e MXR (BCRP) sono coinvolti nell’escrezione biliare di deferasirox.

Linearità/Non linearità

In condizioni di steady-state, la Cmax e l’AUC0-24h di deferasirox aumentano in modo approssimativamente lineare con la dose. Con somministrazioni multiple, l’esposizione aumenta di un fattore di accumulo da 1,3 a 2,3.

Caratteristiche dei pazienti

Pazienti pediatrici

L’esposizione complessiva degli adolescenti (da 12 a ≤17 anni) e dei bambini (da 2 a <12 anni) a deferasirox, dopo dosi singole e ripetute, è stata inferiore rispetto a quella nei pazienti adulti. Nei bambini di età inferiore a 6 anni, l’esposizione è stata di circa il 50% inferiore a quella degli adulti. Dal momento che il dosaggio viene aggiustato su base individuale secondo la risposta, non si prevede che ciò abbia conseguenze cliniche.

Sesso

Le femmine hanno una clearance apparente moderatamente più bassa (del 17,5%) per il deferasirox rispetto ai maschi. Poichè il dosaggio viene aggiustato su base individuale secondo la risposta, non si prevede che ciò abbia conseguenze cliniche.

Pazienti anziani

La farmacocinetica di deferasirox non è stata studiata in pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni).

Insufficienza renale o epatica

La farmacocinetica di deferasirox non è stata studiata in pazienti con insufficienza renale. La farmacocinetica di deferasirox non è influenzata da livelli di transaminasi epatiche fino a 5 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità.

In uno studio clinico con dosi singole di 20 mg/kg di deferasirox compresse dispersibili, l’esposizione media è aumentata del 16% nei soggetti con lieve compromissione della funzionalità epatica (Child- Pugh Class A) e del 76% nei soggetti con moderata compromissione della funzionalità epatica (Child- Pugh Class B) in confronto a soggetti con normale funzionalità epatica. In soggetti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata la Cmax media di deferasirox è aumentata del 22%. In un soggetto con grave compromissione della funzionalità epatica (Child-Pugh Class C) l’esposizione è aumentata di 2,8 volte (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità o potenziale cancerogeno. Le evidenze principali sono state tossicità renale ed opacità del cristallino (cataratta). Evidenze simili sono state osservate in animali neonati e giovani. Si ritiene che la tossicità renale sia principalmente dovuta alla perdita del ferro in animali che non avevano un precedente sovraccarico di ferro.

I test di genotossicità in vitro sono risultati negativi (test di Ames, test di aberrazione cromosomica) mentre deferasirox ha causato la formazione di micronuclei in vivo nel midollo osseo, ma non nel fegato, in ratti cui non era stato somministrato un carico di ferro a dosi letali. Non sono stati osservati tali effetti in ratti cui era stato somministrato un carico di ferro. Deferasirox non è risultato cancerogeno quando somministrato nei ratti in uno studio della durata di 2 anni e nei topi eterozigoti p53+/- transgenici in uno studio della durata di 6 mesi.

Il potenziale di tossicità riproduttiva è stato valutato nel ratto e nel coniglio. Deferasirox non è risultato teratogeno, ma ha causato a dosi elevate risultate gravemente tossiche per la madre non sovraccaricata di ferro, un aumento della frequenza di variazioni scheletriche e nati morti nel ratto. Deferasirox non ha causato altri effetti sulla fertilità o sulla riproduzione.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Lattosio monoidrato Crospovidone tipo A Cellulosa microcristallina Povidone

Sodio laurilsolfato Silice colloidale anidra Magnesio stearato

06.2 Incompatibilità

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Non è raccomandata la dispersione in bevande gassate o nel latte a causa, rispettivamente, della formazione di schiuma e della lenta dispersione. Le compresse non devono essere masticate né ingerite intere.

06.3 Periodo di validità

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3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blisters PVC/PE/PVDC/Alluminio. EXJADE 125 mg compresse dispersibili

Confezioni contenenti 28, 84 o 252 compresse dispersibili.

EXJADE 250 mg compresse dispersibili

Confezioni contenenti 28, 84 o 252 compresse dispersibili.

EXJADE 500 mg compresse dispersibili

Confezioni unitarie contenenti 28, 84 o 252 compresse dispersibili e confezioni multiple contenenti 294 (3 confezioni di 98) compresse dispersibili.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Regno Unito

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EXJADE 125 mg compresse dispersibili EU/1/06/356/001

EU/1/06/356/002 EU/1/06/356/007

EXJADE 250 mg compresse dispersibili EU/1/06/356/003

EU/1/06/356/004 EU/1/06/356/008

EXJADE 500 mg compresse dispersibili EU/1/06/356/005

EU/1/06/356/006 EU/1/06/356/009 EU/1/06/356/010

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 28 agosto 2006 Data del rinnovo più recente: 18 aprile 2016

10.0 Data di revisione del testo

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02/08/2016

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Exjade – 28 Cpr Disp 250 mg (Deferasirox)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: Verifica della appropriatezza prescrittiva, Prontuario terapeutico regionale, Farmaco ex Osp2, Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004), Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2), Distribuzione Per Conto (Piano Terapeutico On-Line) ATC: V03AC03 AIC: 037421031 Prezzo: 542,17 Ditta: Novartis Farma Spa


Exjade – 28 Cpr Disp 500 mg (Deferasirox)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: Verifica della appropriatezza prescrittiva, Distribuzione Per Conto (Piano Terapeutico On-Line), Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2), Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004), Farmaco ex Osp2, Prontuario terapeutico regionale ATC: V03AC03 AIC: 037421056 Prezzo: 1084,36 Ditta: Novartis Farma Spa


Exjade – 28 Cpr Disp 125 mg (Deferasirox)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: Prontuario terapeutico regionale, Farmaco ex Osp2, Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004), Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2), Verifica della appropriatezza prescrittiva, Distribuzione Per Conto (Piano Terapeutico On-Line) ATC: V03AC03 AIC: 037421017 Prezzo: 271,09 Ditta: Novartis Farma Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983