Fenvel
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Fenvel: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Fenvel
01.0 Denominazione del medicinale
FENVEL 25 microgrammi/h cerotti transdermici FENVEL 50 microgrammi/h cerotti transdermici FENVEL 75 microgrammi/h cerotti transdermici FENVEL 100 microgrammi/h cerotti transdermici
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
FENVEL 25 microgrammi/h cerotti transdermici
1 cerotto transdermico con una superficie attiva di 7,5 cm2 contiene 4,125 mg di fentanil con un rilascio di 25 microgrammi di fentanil all’ora.
FENVEL 50 microgrammi/h cerotti transdermici
1 cerotto transdermico con una superficie attiva di 15 cm2 contiene 8,25 mg di fentanil con un rilascio di 50 microgrammi di fentanil all’ora.
FENVEL 75 microgrammi/h cerotti transdermici
1 cerotto transdermico con una superficie attiva di 22,5 cm2 contiene 12,375 mg di fentanil con un rilascio di 75 microgrammi di fentanil all’ora.
FENVEL 100 microgrammi/h cerotti transdermici
1 cerotto transdermico con una superficie attiva di 30 cm2 contiene 16,5 mg di fentanil con un rilascio di 100 microgrammi di fentanil all’ora.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Cerotto transdermico.
FENVEL 25 microgrammi/h cerotti transdermici
Cerotto trasparente incolore con la scritta sovrastampata “Fentanil 25 mcg/h”.
FENVEL 50 microgrammi/h cerotti transdermici
Cerotto trasparente incolore con la scritta sovrastampata “Fentanil 50 mcg/h”.
FENVEL 75 microgrammi/h cerotti transdermici
Cerotto trasparente incolore con la scritta sovrastampata “Fentanil 75 mcg/h”.
FENVEL 100 microgrammi/h cerotti transdermici
Cerotto trasparente incolore con la scritta sovrastampata “Fentanil 100 mcg/h”.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Adulti
FENVEL è indicato nel trattamento del dolore cronico severo che richiede somministrazione continua a lungo termine di oppioidi.
Bambini
Trattamento a lungo termine del dolore cronico severo nei bambini di età superiore a 2 anni che sono già in trattamento con oppioidi.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Adulti:
Il dosaggio è individuale e si basa sull’anamnesi del paziente relativa agli oppioidi e prende in considerazione i seguenti fattori:
• possibile sviluppo di tolleranza;
• condizioni generali presenti e status medico del paziente;
• gravità del disturbo.
Il dosaggio di fentanil necessario viene regolato individualmente e deve essere valutato regolarmente dopo ciascuna somministrazione.
Pazienti che ricevono un trattamento con oppioidi per la prima volta (pazienti naïve ad oppioidi)
L’esperienza clinica con fentanil è limitata in pazienti naïve ad oppioidi. Se la terapia con fentanil si ritiene opportuna nei pazienti naïve ad oppioidi, si raccomanda che inizialmente questi pazienti siano titolati con basse dosi di oppioidi a breve durata d’azione. Sono disponibili cerotti con una velocità di rilascio di 12,5 mcg /ora e devono essere utilizzati per il dosaggio iniziale. I pazienti possono poi essere sottoposti a trattamenti con cerotti da 25 mcg /ora. La dose può essere successivamente titolata aumentando o diminuendo, se richiesto, con 12 o 25 mcg /ora per raggiungere la più bassa dose appropriata di fentanil in funzione della risposta e ulteriori requisiti analgesici (vedere anche paragrafo 4.4).
In pazienti naïve anziani o deboli si raccomanda di non iniziare un trattamento oppioide con fentanil, a causa della loro nota sensibilità ai trattamenti con oppioidi. In questi casi, sarebbe preferibile iniziare un trattamento con basse dosi di morfina a rilascio immediato e prescrivere fentanil dopo avere determinato il dosaggio ottimale.
Pazienti tolleranti agli oppioidi
La dose iniziale di fentanil deve essere basata sul precedente requisito di analgesico oppioide delle precedenti 24 ore.
Passaggio da altri oppioidi
Quando si passa dall’assunzione di oppioidi orali o parenterali al trattamento con fentanil transdermico, si deve calcolare il dosaggio iniziale nel seguente modo:
1. Determinare la quantità di analgesici che è stata necessaria nelle ultime 24 ore.
2. Convertire la quantità ottenuta nel corrispondente dosaggio di morfina orale utilizzando la Tabella 1.
3. Determinare infine il dosaggio corrispondente di fentanil nel modo seguente:
a. utilizzando la Tabella 2 per i pazienti che hanno bisogno di una rotazione di oppioidi (rapporto di conversione da morfina orale a fentanil transdermico uguale a 150:1)
b. utilizzando la Tabella 3 per i pazienti che seguono una terapia con oppioidi stabile e ben tollerata (rapporto di conversione da morfina orale a fentanil transdermico uguale a 100:1).
Tabella 1: Conversione della potenza equianalgesica
Tutti i dosaggi riportati nella sottostante tabella hanno un effetto analgesico equivalente a 10 mg di morfina parenterale.
| Dosi equianalgesiche (mg) | ||
|---|---|---|
| Principio attivo | Parenterale i.m. | Orale |
| Morfina | 10 | 30-40 |
| Idromorfone | 1,5 | 7,5 |
| Metadone | 10 | 20 |
| Ossicodone | 10-15 | 20-30 |
| Levorfanolo | 2 | 4 |
| Ossimorfina | 1 | 10 (rettale) |
| Diamorfina | 5 | 60 |
| Petidina | 75 | |
| Codeina | 200 | |
| Buprenorfina | 0,4 | 0,8 (sublinguale) |
| Ketobemidone | 10 | 20-30 |
Tabella 2: Dose iniziale raccomandata di fentanil transdermico basata sulla dose orale giornaliera di morfina1
| Dose di morfina orale (mg/24 h) | Rilascio di fentanil transdermico (mcg /h) |
|---|---|
| < 90 | 25 |
| 90 âE. 134 | 37 |
| 135-224 | 50 |
| 225-314 | 75 |
| 315-404 | 100 |
| 405-494 | 125 |
| 495-584 | 150 |
| 585-674 | 175 |
| 675-764 | 200 |
| 765-854 | 225 |
| 855-944 | 250 |
| 945-1034 | 275 |
| 1035-1124 | 300 |
| Per pazienti pediatrici2 | |
| 30 – 44 | 12 |
| 45 – 134 | 25 |
1 Negli studi clinici sono stati utilizzati questi range di dosi giornaliere di morfina orale come base per la conversione in fentanil cerotti transdermici.
2 La conversione in dosi di fentanil cerotti transdermici superiori ai 25 mcg /ora è la stessa sia per gli adulti che per i pazienti pediatrici.
Tabella 3: Dose iniziale raccomandata di fentanil transdermico basata sulla dose orale giornaliera di morfina (per i pazienti che seguono una terapia con oppioidi stabile e ben tollerata)
| Dose di morfina orale (mg/24 h) | Rilascio di fentanil transdermico (mcg /h) |
|---|---|
| < 60 | 12,5 |
| 60-89 | 25 |
| 90-149 | 50 |
| 150-209 | 75 |
| 210-269 | 100 |
| 270-329 | 125 |
| 330-389 | 150 |
| 390-449 | 175 |
| 450-509 | 200 |
| 510-569 | 225 |
| 570-629 | 250 |
| 630-689 | 275 |
| 690-749 | 300 |
Associando più cerotti transdermici, si può raggiungere un rilascio di fentanil superiore a 100 mcg /h.
La precedente terapia analgesica deve essere gradualmente eliminata dal momento della prima applicazione del cerotto finché non viene raggiunta l’efficacia analgesica con fentanil. Sia per i pazienti naïve a forti oppioidi sia a quelli tolleranti agli oppioidi, la valutazione iniziale dell’effetto analgesico di fentanil non deve essere effettuata fino a quando il cerotto non è stato applicato per 24 ore a causa del graduale aumento delle concentrazioni sieriche di fentanil fino a questo momento.
Titolazione della dose e terapia di mantenimento
Il cerotto deve essere sostituito ogni 72 ore. La dose deve essere regolata per il singolo individuo fino ad ottenere l’efficacia analgesica. Nei pazienti che sperimentano una rilevante diminuzione dell’efficacia nelle 48-72 ore successive all’applicazione, può rendersi necessaria una sostituzione del cerotto transdermico al fentanil dopo 48 ore.
Qualora, al termine del periodo iniziale di applicazione, l’analgesia dovesse risultare insufficiente, dopo 3 giorni si può aumentare la dose, fino a quando si ottiene l’effetto desiderato per ogni singolo paziente. La modifica del dosaggio, quando necessario, deve di norma essere eseguita con la seguente procedura di titolazione da 25 mcg /h fino a 75 mcg /h: 25 mcg /h, 37 mcg /h, 50 mcg /h, 62 mcg /h e 75 mcg /h; in seguito l’aggiustamento del dosaggio deve essere normalmente effettuato con incrementi di 25 mcg /h, anche se devono essere presi in considerazione i requisiti supplementari di analgesici (morfina orale 90 mg/die ≅ cerotto transdermico di fentanil da 25 mcg /h) ed il dolore del paziente. Può essere utilizzato più di un cerotto di fentanil per ottenere la dose desiderata.
I pazienti possono richiedere dosi supplementari periodiche di un analgesico ad azione rapida per una riacutizzazione del dolore. Quando la dose di fentanil transdermico supera i 300 mcg /h, si devono prendere in considerazione metodi aggiuntivi o alternativi di analgesia.
Sono stati segnalati sintomi di astinenza (vedere paragrafo 4.8) quando il paziente passa da un trattamento a lungo termine con morfina al fentanil transdermico nonostante un’adeguata efficacia analgesica. Nel caso comparissero tali sintomi, se ne consiglia il trattamento con morfina ad azione rapida a basse dosi.
In alcuni pazienti possono verificarsi sintomi da astinenza da oppioidi dopo il passaggio da fentanil per via transdermica ad altri oppioidi o dopo aggiustamento del dosaggio.
Interruzione della terapia
Se è necessario sospendere l’applicazione del cerotto di fentanil, la sostituzione con qualsiasi altro oppioide deve avvenire in maniera graduale, iniziando con una dose bassa ed incrementandola poi lentamente. Questo perché dopo la rimozione del cerotto, le concentrazioni sieriche di fentanil declinano gradualmente con emivita media terminale che va da 13 a 25 ore. Come regola generale, l’interruzione di una analgesia con oppioidi deve essere graduale, al fine di prevenire i sintomi di astinenza.
Popolazioni speciali
Anziani
I dati risultanti da studi con somministrazione endovenosa di fentanil suggeriscono che i pazienti anziani possono presentare una clearance ridotta, un’emivita del farmaco prolungata e possono essere più sensibili al principio attivo rispetto a pazienti più giovani. Gli studi con i cerotti di fentanil in pazienti anziani hanno dimostrato che la farmacocinetica di fentanil non si è differenziata significativamente rispetto a quella nei pazienti giovani, sebbene le concentrazioni sieriche abbiano avuto tendenza ad un aumento. I pazienti anziani, cachettici o debilitati devono essere tenuti sotto attento controllo per l’individuazione di segni di tossicità da fentanil e il dosaggio deve essere ridotto se necessario.
Nei pazienti molto anziani o debilitati non si raccomanda di iniziare un trattamento con fentanil a causa della loro nota sensibilità ai trattamenti a base di oppioidi. In questi casi sarebbe preferibile iniziare il trattamento somministrando basse dosi di morfina a rilascio immediato e prescrivere i cerotti di fentanil dopo determinazione del dosaggio ottimale.
Pazienti con compromissione epatica o renale
I pazienti con compromissione epatica o renale devono essere osservati attentamente e, se necessario, si deve ridurre la dose (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
Bambini di età ≥ 16 anni:
Seguire il dosaggio per gli adulti
Bambini dai 2 ai 16 anni di età:
Si deve somministrare il fentanil transdermico solo a pazienti pediatrici che tollerano gli oppioidi (dai 2 ai 16 anni di età) e che stanno già assumendo dosi giornaliere equivalenti ad almeno 30 mg di morfina orale.
Per una conversione da oppioidi orali al fentanil transdermico fare riferimento alla Dose raccomandata del cerotto di fentanil basata sulla dose giornaliera di morfina orale in Tabella 2.
Per i bambini che assumono più di 90 mg di morfina orale al giorno, sono attualmente disponibili informazioni limitate dagli studi clinici. Negli studi pediatrici, è stata calcolata la dose richiesta di cerotto transdermico a base di fentanil in regime conservativo: la dose di morfina orale giornaliera di 30-44 mg o una dose di oppioidi equivalente è stata sostituita da un cerotto di fentanil da 12 mcg /h. Si deve osservare che questo schema di conversione per i bambini si applica esclusivamente per il passaggio dalla morfina orale (o un suo equivalente) ai cerotti di fentanil. Lo schema di conversione non deve essere usato per convertire il fentanil transdermico in altri oppioidi, perché si potrebbe verificare sovradosaggio.
L’effetto analgesico della prima dose dei cerotti di fentanil non sarà ottimale nelle prime 24 ore. Pertanto, nelle prime 12 ore successive al passaggio al fentanil transdermico, il paziente dovrà continuare ad assumere la regolare dose di analgesici che assumeva in precedenza. Nelle 12 ore successive, tali analgesici verranno somministrati in base alla necessità clinica.
Dato che i livelli di picco di fentanil si verificano dopo 12-24 ore di trattamento, il paziente deve essere monitorato per almeno 48 ore dopo l’inizio della terapia con fentanil o fino a titolazione della dose per controllare gli effetti avversi che possono includere ipoventilazione (vedere anche paragrafo 4.4).
Titolazione e mantenimento della dose
Se l’effetto analgesico di fentanil è insufficiente, si deve effettuare una somministrazione supplementare di morfina o di un altro oppioide a breve durata. In base all’analgesia aggiuntiva richiesta e allo stato di dolore del bambino, si può decidere di aumentare la dose. Gli aggiustamenti della dose devono essere eseguiti con incrementi di 12 mcg /ora.
Modo di somministrazione
Uso transdermico.
Il cerotto di fentanil deve essere applicato sulla cute non irritata e non irradiata su una superficie piana o sul busto o sul braccio.
Uso nei bambini:
Nei bambini piccoli, la sede di applicazione del cerotto da preferirsi è la parte superiore della schiena per ridurre al minimo la possibilità che il bambino si tolga il cerotto.
Non ci sono dati disponibili su sicurezza e farmacocinetica per altri siti di applicazione.
Tutti i pazienti:
È preferibile scegliere un’area priva di peli. Se ciò non è possibile, la rimozione di eventuali peli nel sito di applicazione deve avvenire preferibilmente utilizzando delle forbici (piuttosto che un rasoio) prima dell’applicazione. Se l’area di applicazione del cerotto di fentanil necessita di essere pulita prima dell’applicazione del cerotto si proceda utilizzando dell’acqua. Saponi, oli, lozioni o qualsiasi altra sostanza che possa irritare la pelle o alternarne le caratteristiche devono essere evitati. La pelle deve essere completamente asciutta prima di applicare il cerotto. Controllare i cerotti prima dell’uso. Cerotti tagliati, divisi o danneggiati non devono assolutamente essere impiegati.
I cerotti di fentanil devono essere applicati immediatamente dopo la rimozione del sacchetto sigillato. Evitare di toccare la parte adesiva del cerotto. Subito dopo la rimozione di entrambe le parti della pellicola protettiva, il sistema transdermico deve essere premuto saldamente in posizione con il palmo aperto della mano per circa 30 secondi, assicurandosi che esso aderisca completamente, soprattutto lungo i bordi. Lavarsi accuratamente le mani con acqua pulita.
Poiché il cerotto transdermico è protetto da uno strato impermeabile di copertura esterna, lo si può indossare anche sotto la doccia. Talvolta è necessario aggiungere al cerotto un sistema di adesione supplementare. I cerotti di fentanil devono essere portati ininterrottamente per 72 ore. Alla rimozione del precedente sistema transdermico il nuovo cerotto deve essere applicato su un’area diversa dalla precedente. È necessario che sia trascorso un periodo di alcuni giorni prima di poter applicare un nuovo sistema sulla medesima area cutanea. La necessità di proseguire il trattamento deve essere valutata ad intervalli regolari.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Dolore acuto o postoperatorio, poiché non è possibile aumentare gradualmente la dose durante un impiego a breve termine e potrebbe inoltre comportare un possibile rischio di ipoventilazione grave o pericolosa per la vita.
Grave depressione respiratoria.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
I pazienti che hanno manifestato eventi avversi gravi devono essere monitorati per almeno 24 ore dopo la rimozione di fentanil cerotto transdermico, o anche più a lungo se i sintomi clinici lo impongono, poiché le concentrazioni sieriche di fentanil diminuiscono gradualmente e si riducono a circa il 50% dopo 20-27 ore.
I pazienti e le persone che si prendono cura di loro devono essere informati che i cerotti transdermici di fentanil contengono un principio attivo in una quantità che può essere fatale, soprattutto per un bambino. Pertanto, essi devono tenere tutti i cerotti fuori dalla vista e dalla portata dei bambini, sia prima che dopo l’uso.
Pazienti naïve e pazienti che non hanno tolleranza agli oppioidi
L’uso di fentanil cerotti transdermici in pazienti naïve agli oppioidi è stato associato a rari casi di depressione respiratoria significativa e/o morte quando viene utilizzato come terapia oppioide iniziale, soprattutto in pazienti con dolore non oncologico. Esiste il rischio potenziale di ipoventilazione grave o pericolosa per la vita anche se viene utilizzata la dose più bassa di fentanil come terapia iniziale in pazienti naïve agli oppioidi, soprattutto in pazienti anziani o con compromissione epatica o renale. La tendenza a sviluppare tolleranza ha un’ampia variabilità interindividuale. Si raccomanda di utilizzare fentanil cerotti transdermici in pazienti che hanno dimostrato tolleranza agli oppioidi (vedere paragrafo 4.2).
Depressione respiratoria
Con fentanil cerotti transdermici, in alcuni pazienti, si può verificare una significativa depressione respiratoria; i pazienti devono essere tenuti sotto controllo per questi effetti. La depressione respiratoria può persistere anche dopo la rimozione di fentanil cerotto transdermico. L’incidenza di depressione
respiratoria aumenta con l’aumentare della dose di fentanil (vedere paragrafo 4.9). Sostanze ad azione depressiva del SNC possono aggravare la depressione respiratoria (vedere paragrafo 4.5).
Malattia polmonare cronica
Fentanil può avere effetti indesiderati più gravi in pazienti con malattie polmonari croniche, ostruttive o di altro tipo. In questi pazienti gli oppioidi possono ridurre il “drive” respiratorio e aumentare la resistenza delle vie aeree.
Dipendenza e potenziale di abuso
Nel caso di somministrazione ripetuta di oppioidi si possono sviluppare tolleranza, dipendenza fisica e dipendenza psicologica.
Fentanil può essere oggetto di abuso in modo simile ad altri agonisti oppioidi. L’abuso o l’uso improprio intenzionale di fentanil possono provocare sovradosaggio e/o morte. I pazienti con una precedente storia di tossicodipendenza/abuso di alcol sono più a rischio di sviluppare dipendenza e abuso in seguito a trattamento con oppioidi. I pazienti con rischio aumentato di abuso di oppioidi possono essere comunque trattati in modo appropriato anche con formulazioni di oppioidi a rilascio modificato; tali pazienti richiedono comunque un monitoraggio per segni e sintomi di uso improprio, abuso o dipendenza.
Patologie del SNC inclusa ipertensione intracranica
Fentanil deve essere usato con cautela in pazienti che possono essere particolarmente sensibili agli effetti endocranici della ritenzione di CO2 come i soggetti con evidenze di aumento della pressione endocranica, alterazione della coscienza o coma. Fentanil deve essere usato con attenzione in pazienti con tumori cerebrali.
Malattie cardiache
Il fentanil può provocare bradicardia e perciò deve essere somministrato con cautela a pazienti con bradiaritmia.
Ipotensione
Gli oppioidi possono causare ipotensione, specialmente nei pazienti con ipovolemia acuta. Bisogna correggere l’ipotensione sintomatica latente e/o l’ipovolemia prima di iniziare il trattamento con fentanil cerotti transdermici.
Compromissione epatica
Poiché il fentanil viene metabolizzato in metaboliti inattivi nel fegato, la compromissione epatica potrebbe ritardare l’eliminazione del farmaco. I pazienti con compromissione epatica che sono in trattamento con fentanil devono essere osservati attentamente per i segni di tossicità da fentanil e la dose di fentanil, se necessario, deve essere ridotta (vedere paragrafo 5.2).
Danno renale
Sebbene non ci si aspetti che la compromissione della funzione renale influenzi l’eliminazione di fentanil in misura clinicamente rilevante, si consiglia cautela poiché la farmacocinetica di fentanil non è stata valutata in questa popolazione
di pazienti (vedere paragrafo 5.2). Se pazienti con compromissione renale ricevono fentanil, essi devono essere attentamente osservati per la comparsa di segni di tossicità da fentanil e la loro dose, se necessario, deve essere ridotta. Ulteriori limitazioni vanno applicate ai pazienti naïve agli oppioidi con compromissione renale (vedere paragrafo 4.2).
Pazienti con febbre/applicazione esterna di calore
Le concentrazioni sieriche di fentanil possano aumentare se la temperatura corporea aumenta (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, i pazienti con febbre devono essere monitorati per quanto riguarda l’insorgenza di effetti indesiderati di tipo oppioide e la dose di fentanil deve essere modificata, se necessario. Sussiste la possibilità che il rilascio di fentanil da parte del cerotto aumenti in dipendenza dalla temperatura con conseguente possibile sovradosaggio e morte.
Tutti i pazienti devono essere informati di evitare l’esposizione del sito di applicazione di fentanil cerotto transdermico a sorgenti di calore esterne dirette quali termofori, termocoperte, letti ad acqua riscaldati, lampade termiche o abbronzanti, esposizioni al sole, borse di acqua calda, bagni caldi prolungati, saune e idromassaggi termali caldi.
Sindrome serotoninergica
Si consiglia cautela quando si co-somministra fentanil con medicinali che influenzano il sistema di neurotrasmissione serotoninergica.
Lo sviluppo di una sindrome serotoninergica potenzialmente pericolosa per la vita può verificarsi con l’uso concomitante di sostanze che agiscono sulla serotonina, come gli Inibitori selettivi della Ricaptazione della Serotonina (SSRI) e gli Inibitori della Ricaptazione della Serotonina e Norepinefrina (SNRI), e con sostanze che alterano il metabolismo della serotonina (inclusi gli inibitori delle monoaminossidasi [IMAO]). Questo potrebbe manifestarsi entro le dosi raccomandate.
La sindrome serotoninergica può includere alterazioni dello stato mentale (per es. agitazione, allucinazioni, coma), instabilità autonomica (per es. tachicardia, instabilità della pressione sanguigna, ipertermia), anomalie neuromuscolari (per es. iperreflessia, incoordinazione, rigidità), e/o sintomi gastrointestinali (per es. nausea, vomito, diarrea).
Se si sospetta una sindrome serotoninergica, il trattamento con fentanil deve essere interrotto.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
L’uso concomitante di fentanil con inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) può provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fentanil che possono portare ad un aumento o ad un prolungamento sia degli effetti terapeutici che degli eventi avversi, nonché causare depressione respiratoria grave. Quindi, l’uso concomitante di fentanil e inibitori del CYP3A4 non è raccomandato a meno che i benefici superino l’aumento del rischio di effetti indesiderati. In generale, il paziente deve attendere 2 giorni dopo l’interruzione
del trattamento con un inibitore del CYP3A4 prima di applicare il primo cerotto transdermico di fentanil. Un paziente in trattamento con fentanil deve attendere almeno 1 settimana dopo la rimozione dell’ultimo cerotto prima di iniziare un trattamento con un inibitore del CYP3A4. Se l’uso concomitante di fentanil con un inibitore di CYP3A4 non può essere evitato, è necessario un attento monitoraggio dei segni e sintomi di aumento o prolungamento sia degli effetti terapeutici sia degli eventi avversi di fentanil (in particolare la depressione respiratoria), e la dose di fentanil deve essere ridotta o sospesa come ritenuto necessario (vedere paragrafo 4.5).
Esposizione accidentale per trasferimento del cerotto
Il trasferimento accidentale di un cerotto di fentanil alla cute di un soggetto non utilizzatore (particolarmente nei bambini), mentre si dorme nello stesso letto o in caso di stretto contatto fisico con un utilizzatore, può causare un’overdose da oppioidi per il non utilizzatore. I pazienti devono essere allertati che in caso di trasferimento accidentale, il cerotto deve essere rimosso immediatamente dalla cute del non utilizzatore (vedere paragrafo 4.9).
Uso in pazienti anziani
I dati di studi con somministrazione endovenosa di fentanil suggeriscono che i pazienti anziani possono presentare una minore capacità di eliminazione, un’emivita prolungata del farmaco, e una maggiore sensibilità al principio attivo rispetto a pazienti più giovani. I pazienti anziani in trattamento con fentanil devono essere tenuti sotto attento controllo per eventuali segni di tossicità da fentanil e la dose deve essere ridotta se necessario (vedere paragrafo 5.2).
Tratto gastrointestinale
Gli oppioidi aumentano il tono e diminuiscono le contrazioni propulsive della muscolatura liscia del tratto gastrointestinale. Il risultante prolungamento del tempo di transito gastrointestinale può essere responsabile dell’effetto costipante di fentanil. I pazienti devono adottare misure per prevenire la stipsi e, deve essere considerato l’uso profilattico di lassativi. Cautela aggiuntiva deve essere usata in pazienti con stipsi cronica. Se è presente o sospettato ileo paralitico, il trattamento con fentanil deve essere interrotto.
Pazienti con miastenia grave
Possono verificarsi reazioni (mio)cloniche non epilettiche. Deve essere usata cautela nel trattamento di pazienti affetti da miastenia grave.
Uso concomitante di agonisti/antagonisti oppioidi misti
L’uso concomitante di buprenorfina, nalbufina o pentazocina non è raccomandato (vedere anche paragrafo 4.5).
Popolazione pediatrica
Fentanil non deve essere somministrato a pazienti pediatrici naïve a oppioidi (vedere paragrafo 4.2). Esiste la possibilità di grave ipoventilazione con pericolo di morte indipendentemente dalla dose di fentanil somministrata.
Non sono stati eseguiti studi sul fentanil cerotto transdermico nei bambini al disotto dei 2 anni d’età. I cerotti transdermici di fentanil devono essere
somministrati solo a bambini che tollerano gli oppioidi dai 2 anni in su (vedere paragrafo 4.2).
Per impedire l’ingestione accidentale del prodotto da parte dei bambini, si deve scegliere con attenzione la sede di applicazione del fentanil transdermico (vedere paragrafi 4.2 e 6.6) e si deve controllare attentamente che il cerotto sia ben aderente.
4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Interazioni farmacodinamiche
Medicinali ad azione centrale e alcol
L’uso concomitante con altri depressivi del SNC (come oppioidi, sedativi, ipnotici, anestetici generali, fenotiazine, tranquillanti, antistaminici sedativi e bevande alcoliche) e di miorilassanti può produrre effetti depressivi additivi; possono verificarsi ipoventilazione, ipotensione, intensa sedazione, coma o morte. Pertanto, l’uso di uno qualsiasi di questi medicinali durante il trattamento con fentanil richiede una particolare cura e osservazione del paziente.
Inibitori della monoaminossidasi (IMAO)
Si sconsiglia l’impiego di fentanil in pazienti contemporaneamente in trattamento con IMAO. Sono state segnalate gravi e imprevedibili interazioni con gli IMAO, con potenziamento degli effetti oppioidi o degli effetti serotoninergici. Pertanto, fentanil deve essere utilizzato solo dopo che siano trascorsi 14 giorni dall’interruzione del trattamento con IMAO.
Medicinali serotoninergici
La co-somministrazione di fentanil con un medicinale serotoninergico, come un Inibitore Selettivo della Ricaptazione della Serotonina (SSRI) o un Inibitore della Ricaptazione della Serotonina e Norepinefrina (SNRI) o un Inibitore delle Monoaminossidasi (IMAO), può aumentare il rischio di sindrome serotoninergica, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita.
Uso concomitante di agonisti/antagonisti oppioidi misti
L’uso concomitante di buprenorfina, nalbufina o pentazocina non è raccomandato. Essi hanno un’alta affinità con i recettori oppioidi con relativamente bassa attività intrinseca e quindi antagonizzano parzialmente l’effetto analgesico di fentanil e possono indurre sintomi da astinenza nei pazienti dipendenti da oppioidi (vedere anche paragrafo 4.4).
Interazioni farmacocinetiche
Inibitori del CYP3A4
Fentanil, principio attivo ad elevata clearance, viene rapidamente metabolizzato principalmente dal citocromo CYP3A4.
L’uso concomitante di fentanil e di inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) può comportare un aumento della concentrazione plasmatica di fentanil, che potrebbe aumentare o prolungare sia gli effetti terapeutici che quelli
indesiderati e potrebbe causare depressione respiratoria grave. Ci si aspetta che l’entità dell’interazione con gli inibitori potenti di CYP3A4 sia maggiore di quella con gli inibitori deboli o moderati.
Sono stati segnalati casi di depressione respiratoria grave dopo la co- somministrazione di inibitori del CYP3A4 con fentanil transdermico, compreso un caso fatale dopo la co-somministrazione con un inibitore moderato del CYP3A4. L’uso concomitante di inibitori del CYP3A4 e fentanil non è raccomandato, a meno che il paziente sia monitorato attentamente (vedere paragrafo 4.4). Esempi di principi attivi che possono aumentare le concentrazioni di fentanil sono: amiodarone, cimetidina, claritromicina, diltiazem, eritromicina, fluconazolo, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, ritonavir, verapamil e voriconazolo (l’elenco non è completo). Dopo la co- somministrazione di inibitori deboli, moderati o potenti del CYP3A4 con fentanil endovenosa a breve durata d’azione, la diminuzione della clearance di fentanil è stata generalmente ≤ 25%, tuttavia con ritonavir (inibitore potente di CYP3A4), la clearance media di fentanil è diminuita in media del 67%. L’entità dell’interazione degli inibitori di CYP3A4 con fentanil transdermico a lunga durata d’azione è nota, ma può essere maggiore che con la somministrazione endovenosa a breve durata d’azione.
Induttori di CYP3A4
L’uso concomitante di fentanil transdermico con induttori del citocromo CYP3A4 può comportare una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di fentanil e una diminuzione dell’effetto terapeutico. Si raccomanda cautela nell’uso concomitante di induttori di CYP3A4 e fentanil. La dose di fentanil può richiedere un aumento oppure può essere necessario passare a un altro medicinale analgesico. In previsione dell’interruzione di un trattamento concomitante con un induttore di CYP3A4 è necessario diminuire la dose di fentanil e monitorare attentamente il paziente. Gli effetti dell’induttore diminuiscono gradualmente e ciò può comportare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fentanil, le quali possono aumentare o prolungare sia gli effetti terapeutici sia gli effetti indesiderati, e potrebbero causare una grave depressione respiratoria. L’attento monitoraggio deve continuare fino al raggiungimento di effetti stabili del farmaco. Esempi di principi attivi che possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di fentanil sono: carbamazepina, fenobarbital, fenitoina e rifampicina (l’elenco non è completo).
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
04.6 Gravidanza e allattamento
Non ci sono dati adeguati sull’uso di fentanil nelle donne in gravidanza. Gli studi su animali hanno dimostrato una certa tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non si conosce il rischio potenziale per l’uomo, sebbene fentanil, quando utilizzato per via endovenosa come anestetico, abbia dimostrato di attraversare la barriera placentare in gravidanza. È stata riportata sindrome da sospensione in neonati nati da madri in terapia cronica
con fentanil durante la gravidanza. Il fentanil non deve essere utilizzato in gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario.
L’uso di fentanil durante il parto non è raccomandato poiché non può essere utilizzato nel trattamento del dolore acuto o post-operatorio (vedere paragrafo 4.3). Inoltre, poiché fentanil passa attraverso la placenta, l’uso di fentanil durante il parto può provocare depressione respiratoria nel neonato.
Allattamento
Il fentanil viene escreto nel latte materno e può causare sedazione/depressione respiratoria in un neonato allattato al seno. Pertanto, l’allattamento con latte materno deve essere sospeso durante il trattamento con fentanil e per almeno 72 ore dopo la rimozione del cerotto.
Fertilità
Non ci sono dati clinici sugli effetti di fentanil sulla fertilità. Alcuni studi nei ratti hanno evidenziato una riduzione della fertilità e un aumento della mortalità embrionale a dosi tossiche per le madri (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Il fentanil può compromettere le capacità psico-fisiche necessarie allo svolgimento di compiti potenzialmente pericolosi come guidare veicoli e usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
La sicurezza di fentanil cerotti è stata valutata in 1854 soggetti che hanno partecipato a 11 studi clinici (in doppio cieco [placebo o controllo attivo] e/o in aperto [senza controllo o controllo attivo]) utilizzato per la gestione del dolore cronico maligno o non maligno. Questi soggetti hanno assunto almeno 1 dose di fentanil cerotto e fornito i dati di sicurezza. Sulla base dei dati di sicurezza raccolti da questi studi clinici, le reazioni avverse (ADR) più comunemente segnalate sono state (con incidenza %): nausea (35.7%), vomito (23.2%), stipsi (23.1%), sonnolenza (15.0%), capogiri (13.1%) e cefalea (11.8%). Le reazioni avverse segnalate con l’uso di fentanil cerotti nell’ambito di questi studi clinici, incluse le reazioni avverse di cui sopra, e nel periodo successivo alla commercializzazione sono elencate di seguito. Gli effetti indesiderati vengono definiti sulla base della frequenza nel modo seguente: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Classificazio ne persistemi e organi | Molto comune | Comune | Non comune | Raro | Molto raro | Non nota |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Disturbi delsistema immunitario | Ipersensibilit à | Shock anafilattico, Reazione anafilattica, Reazione anafilattoid e | ||||
| Disturbi delmetabolismo e della nutrizione | Anoressia | |||||
| Disturbi psichiatrici | Insonnia, Depressione, Ansia, Stato confusionale, Allucinazioni | Agitazione, Disorientame nto, Umore euforico | ||||
| Patologie del sistemanervoso | Sonnolenza , Capogiri, Cefalea | Tremore, Parestesia | Ipoestesia, Convulsioni (incluse convulsioni cloniche e convulsioni da grande male), Amnesia, Disturbi del linguaggio | |||
| Patologiedell’occhio | Congiuntivite | Miosi, Ambliopia | ||||
| Patologiedell’orecchio e dellabirinto | Vertigini | |||||
| Patologiecardiache | Palpitazioni, Tachicardia | Bradicardia, Cianosi | Aritmia | |||
| Patologievascolari | Ipertensione | Ipotensione | Vasodilataz ione | |||
| Patologierespiratorie, toraciche e mediastinich e | Dispnea, Sbadigli, Rinite | Depressione respiratoria, Sofferenza respiratoria | Apnea, Ipoventilazi one | Bradipnea | ||
| Patologiegastrointesti nali | Nausea, Vomito, Stipsi | Diarrea, Secchezza della bocca, Dolore addominale, Dolore nella parte superiore dell’addome, Dispepsia | Ileo | Sub-ileo, Singhiozzo | Flatulenza dolorosa | |
| Patologie della cute edel tessuto sottocutane o | Iperidrosi, Prurito, Eruzione cutanea, Eritema | Eczema, Dermatite allergica, Disturbi cutanei, Dermatite, Dermatite da contatto | ||||
| Patologie delsistema muscolosch eletrico e del tessuto connettivo | Spasmi muscolari | Contrazioni muscolari | ||||
| Patologierenali e urinarie | Ritenzione urinaria | Oliguria, Cistalgia | ||||
| Patologiedell’apparatoriproduttivo e della mammella | Disfunzione erettile, Disfunzione sessuale | |||||
| Patologiesistemiche e condizioni relative alla sede di somministra zione | Affaticament o, Edema periferico, Astenia, Malessere, Sensazione di freddo | Reazione al sito di applicazione, Malattia simil- influenzale, Sensazione di cambiamento della temperatura corporea, Ipersensibilit à al sito di applicazione, Sindrome da astinenza dal farmaco | Dermatite al sito di applicazion e, Eczema al sito di applicazion e |
Come con altri analgesici oppioidi, tolleranza, dipendenza fisica e dipendenza psicologica possono svilupparsi in caso di uso ripetuto di fentanil (vedere paragrafo 4.4).
È possibile la comparsa di sintomi di astinenza da oppioidi (quali nausea, vomito, diarrea, ansia e brividi) in alcuni pazienti dopo il passaggio dal loro precedente analgesico oppioide a fentanil o se la terapia viene interrotta improvvisamente (vedere paragrafo 4.2). Sono pervenute segnalazioni molto rare relative a neonati che hanno sperimentato la sindrome di astinenza neonatale dopo che le loro madri avevano cronicamente fatto uso di cerotti a base di fentanil durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Sono stati riportati casi di sindrome serotoninergica quando medicinali contenenti fentanil sono stati somministrati in concomitanza a potenti farmaci serotoninergici (vedere paragrafo 4.4 e 4.5).
Popolazione pediatrica
Il profilo degli eventi avversi nei bambini e negli adolescenti trattati con fentanil cerotti era simile a quello osservato negli adulti. Non è stato identificato alcun rischio nella popolazione pediatrica oltre a quello previsto con l’uso di oppioidi per il sollievo del dolore associato a grave malattia e non sembra esserci alcun rischio specifico per la popolazione pediatrica associato all’uso di fentanil cerotti nei bambini di 2 anni d’età quando utilizzato secondo le indicazioni. Eventi avversi molto comuni segnalati negli studi clinici pediatrici erano febbre, vomito e nausea.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Sovradosaggio
Sintomi e segni
Le manifestazioni di un sovradosaggio di fentanil sono un potenziamento delle sue azioni farmacologiche, il cui effetto più grave è la depressione respiratoria.
Trattamento
Per la gestione della depressione respiratoria, le contromisure immediate comprendono la rimozione di fentanil cerotto transdermico e la stimolazione fisica o verbale del paziente. Queste azioni possono essere seguite dalla somministrazione di un antagonista oppioide specifico, come il naloxone. La depressione respiratoria dopo un sovradosaggio può durare oltre la durata d’azione dell’antagonista oppioide. L’intervallo tra le somministrazioni endovenose di antagonista deve essere scelto con cura, data la possibilità di "rinarcotizzazione" dopo la rimozione del cerotto; potrebbe essere necessaria la somministrazione ripetuta o l’infusione continua di naloxone. L’inversione dell’effetto narcotico può avere come risultato l’insorgenza acuta del dolore e del rilascio di catecolamine.
Se la situazione clinica lo giustifica, si deve instaurare e mantenere la pervietà delle vie aeree, possibilmente per via orofaringea o con una cannula endotracheale; se appropriato, si deve procedere alla somministrazione di ossigeno e all’assistenza o al controllo della respirazione. Vanno mantenuti temperatura corporea e bilancio idrico adeguati.
Se insorge ipotensione grave o persistente, deve essere considerata la possibile ipovolemia, e la condizione deve essere trattata con un’adeguata fluidoterapia per via parenterale.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Analgesici, Oppioidi, Derivati della fenilpiperidina.
Codice ATC: N02AB03
Meccanismo d’azione
Fentanil è un analgesico oppioide che interagisce prevalentemente con il recettore oppioide μ. Le sue principali azioni terapeutiche sono analgesia e sedazione.
Popolazione pediatrica
La sicurezza di fentanil cerotti transdermici è stata valutata in 3 studi in aperto in 289 pazienti pediatrici con dolore cronico, di età compresa tra 2 e 17 anni,
dei quali 80 avevano tra 2 e 6 anni. Dei 289 soggetti arruolati nei 3 studi, 110 hanno iniziato fentanil cerotto transdermico alla dose di 12 mcg/h. Tra questi
110 soggetti, 23 (20,9%) avevano ricevuto in precedenza < 30 mg di equivalenti di morfina orale al giorno, 66 (60,0%) 30-44 mg, e 12 (10,9%) hanno ricevuto almeno 45 mg di equivalenti di morfina orale al giorno (dati non disponibili per 9 [8,2%] soggetti). I restanti 179 soggetti hanno usato dosaggi iniziali ≥ 25 mcg/h, 174 (97,2%) dei quali ricevevano dosi di oppioidi ≥ 45 mg di equivalenti di morfina orale al giorno. Per quanto riguarda i 5 soggetti la cui dose iniziale è stata ≥ 25 mcg/h e la dose degli oppioidi precedenti era < 45 mg equivalenti di morfina orale al giorno, 1 (0,6%) soggetto riceveva < 30 mg e 4 (2,2%) ricevevano 30-44 mg (vedere paragrafo 4.8).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Fentanil cerotti transdermici forniscono il rilascio sistemico continuo di fentanil durante tutto il periodo di applicazione di 72 ore. In seguito all’applicazione di fentanil cerotto transdermico, la cute al di sotto del sistema assorbe il fentanil, e un deposito di fentanil si concentra negli strati superiori della cute. Fentanil quindi entra nella circolazione sistemica. La matrice polimerica e la diffusione del fentanil attraverso gli strati epidermici assicurano che la velocità di rilascio sia relativamente costante. Il gradiente di concentrazione esistente tra il sistema e la minore concentrazione cutanea spinge il rilascio del farmaco. La biodisponibilità media di fentanil dopo l’applicazione del cerotto transdermico è del 92%.
Dopo la prima applicazione di fentanil cerotto transdermico, le concentrazioni plasmatiche di fentanil aumentano gradualmente, stabilizzandosi generalmente tra 12 e 24 ore, e rimanendo relativamente costanti per il resto del periodo di applicazione di 72 ore. Al termine della seconda applicazione di
72 ore viene raggiunta la concentrazione sierica allo stato stazionario, che viene mantenuta durante le successive applicazioni di un cerotto della stessa dimensione. A causa dell’accumulo, i valori di AUC e di Cmax nell’intervallo tra due somministrazioni allo steady state sono superiori del 40% circa a quelli dell’applicazione singola. I pazienti raggiungono e mantengono una concentrazione plasmatica allo stato stazionario che è determinata dalla variabilità individuale della permeabilità cutanea e dell’eliminazione del fentanil dall’organismo. È stata osservata un’elevata variabilità interindividuale delle concentrazioni plasmatiche.
Un modello farmacocinetico ha suggerito che le concentrazioni sieriche di fentanil possono aumentare del 14% (range 0-26%) se un nuovo cerotto viene applicato dopo 24 ore invece dell’applicazione raccomandata dopo 72 ore.
Un rialzo della temperatura cutanea può accentuare l’assorbimento di fentanil per via transdermica (vedere paragrafo 4.4). Un aumento della temperatura cutanea ottenuto collocando un termoforo (cuscinetto riscaldante) regolato a calore basso sopra il cerotto transdermico di fentanil durante le prime 10 ore di un’applicazione singola ha aumentato il valore medio dell’AUC di fentanil di 2,2 volte e la concentrazione media al termine dell’applicazione del calore del 61%.
Distribuzione
Fentanil è rapidamente distribuito ai diversi tessuti e organi, come indicato dall’ampio volume di distribuzione (3-10 l/kg dopo somministrazione endovenosa nei pazienti). Fentanil si accumula nella muscolatura scheletrica e nel grasso e viene rilasciato lentamente nel sangue.
In uno studio in pazienti oncologici trattati con fentanil transdermico, il legame alle proteine plasmatiche era mediamente del 95% (range 77-100%). Fentanil attraversa facilmente la barriera emato-encefalica; attraversa anche la placenta e viene escreto nel latte materno.
Biotrasformazione
Fentanil è una sostanza con clearance elevata e ed è rapidamente ed estesamente metabolizzato, principalmente dal citocromo CYP3A4, nel fegato. Il metabolita principale, norfentanil, e gli altri metaboliti sono inattivi. Non sembra che la pelle metabolizzi fentanil rilasciato per via transdermica. Questo è stato determinato in un test in cheratociti umani e in studi clinici in cui il 92% della dose rilasciata dal cerotto è stato ritrovato come fentanil immodificato apparso nella circolazione sistemica.
Eliminazione
Dopo applicazione del cerotto per 72 ore, l’emivita media di fentanil varia da
20 a 27 ore. In conseguenza all’assorbimento continuato di fentanil dal deposito cutaneo dopo la rimozione del cerotto, l’emivita del fentanil dopo somministrazione transdermica è circa 2-3 volte più lunga che dopo somministrazione endovenosa.
Dopo somministrazione endovenosa, i valori medi della clearance totale di fentanil nei diversi studi in generale vanno da 34 a 66 l/h.
Entro 72 ore dalla somministrazione di fentanil per via endovenosa circa il 75% della dose viene escreto nelle urine e circa il 9% nelle feci. L’escrezione avviene per la maggior parte sotto forma di metaboliti, con meno del 10% sotto forma di principio attivo.
Linearità/Non linearità
Le concentrazioni plasmatiche di fentanil raggiunte sono proporzionali alla dimensione del cerotto di fentanil. La farmacocinetica di fentanil transdermico non cambia con applicazioni ripetute.
Relazione farmacocinetica/farmacodinamica
Esiste un’elevata variabilità interindividuale nella farmacocinetica di fentanil, nelle relazioni tra concentrazioni, effetti terapeutici e indesiderati, e nella tolleranza agli oppioidi. La concentrazione minima efficace di fentanil dipende dall’intensità del dolore e dal precedente uso di terapia con oppioidi. Sia la concentrazione minima efficace sia la concentrazione tossica aumentano con la tolleranza. Pertanto non può essere stabilito un range di concentrazioni terapeutiche ottimali di fentanil. L’aggiustamento della dose individuale di fentanil deve essere necessariamente basato sulla risposta del paziente e sul suo livello di tolleranza. Si deve tenere conto di un tempo di latenza di 12-24 ore dopo l’applicazione del primo cerotto e dopo un incremento della dose.
Popolazioni speciali
Anziani
I dati derivanti dagli studi con fentanil somministrato per via endovenosa suggeriscono che i pazienti anziani possano avere una clearance ridotta, un’emivita prolungata ed essere più sensibili al farmaco rispetto ai pazienti giovani. In uno studio condotto con fentanil, soggetti anziani sani mostravano una farmacocinetica di fentanil che non differiva significativamente dai soggetti giovani sani, sebbene i picchi delle concentrazioni plasmatiche tendessero ad essere inferiori e i valori medi di emivita erano prolungati a circa 34 ore. I pazienti anziani devono essere attentamente monitorati per i segni di tossicità da fentanil e la dose deve essere ridotta se necessario (vedere paragrafo 4.4).
Danno renale
Ci si aspetta che l’influenza del danno renale sulla farmacocinetica di fentanil sia limitata , poiché l’escrezione urinaria di fentanil immodificato è inferiore al 10% e non sono noti metaboliti attivi eliminati per via renale. Tuttavia, poiché tale influenza non è stata valutata, si raccomanda cautela (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Compromissione epatica
I pazienti con funzione epatica compromessa devono essere monitorati accuratamente per i segni di tossicità da fentanil e la dose di fentanil deve essere ridotta se necessario (vedere paragrafo 4.4). I dati in soggetti con cirrosi e i dati simulati in soggetti con differenti gradi di compromissione della funzionalità epatica trattati con fentanil transdermico suggeriscono che le concentrazioni di fentanil possano essere aumentate e la clearance ridotta rispetto ai soggetti con funzione epatica normale. Le simulazioni suggeriscono che l’AUC allo steady-state dei pazienti con malattia epatica di Grado B di Child-Pugh (Punteggio Child-Plugh = 8) sia circa 1,36 volte maggiore rispetto ai pazienti con funzione epatica normale (Grado A; Punteggio Child-Pugh = 5,5). Per quanto riguarda i pazienti con epatopatia di Grado C (Punteggio Child-Pugh
= 12,5), i risultati indicano che la concentrazione di fentanil si accumula ad ogni somministrazione, portando questi pazienti ad avere una AUC allo steady state circa 3,72 volte maggiore.
Popolazione pediatrica
Le concentrazioni di fentanil sono state misurate in oltre 250 bambini di età da 2 a 17 anni che hanno ricevuto cerotti di fentanil nel range di dose da 12,5 a
300 mcg/h. Aggiustando per il peso corporeo, la clearance (l/h/kg) sembra essere maggiore di circa l’80% nei bambini di età da 2 a 5 anni e del 25% in quelli di 6-10 anni, in confronto ai bambini di 11-16 anni che ci si aspetta abbiano una clearance simile agli adulti. Questi dati sono stati presi in considerazione per determinare le raccomandazioni posologiche per i pazienti pediatrici (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute.
Gli studi convenzionali di tossicità sulla riproduzione e lo sviluppo embrionale sono stati condotti somministrando fentanil per via parenterale. In uno studio sui ratti fentanil non ha influenzato la fertilità maschile. Alcuni studi su ratti femmina hanno mostrato riduzione della fertilità e aumento della mortalità embrionale.
Gli effetti sull’embrione erano dovuti a tossicità materna e non ad effetti diretti della sostanza sull’embrione in via di sviluppo. Non c’è stata indicazione di effetti teratogeni in studi in due specie (ratto e coniglio). In uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale il tasso di sopravvivenza della prole era significativamente ridotto a dosi che riducevano leggermente il peso delle madri. Questo effetto potrebbe essere dovuto a modificazioni delle cure materne o a un effetto diretto di fentanil sui piccoli. Non sono stati osservati effetti sullo sviluppo somatico e sul comportamento della prole.
I test di mutagenicità nei batteri e nei roditori hanno prodotto risultati negativi. Fentanil ha indotto effetti mutageni in cellule di mammifero in vitro, analogamente agli altri analgesici oppioidi. Un rischio mutageno per l’uso di dosi terapeutiche sembra improbabile, poiché gli effetti sono apparsi solo a concentrazioni elevate.
Uno studio di carcinogenicità (iniezioni sottocutanee giornaliere di fentanil HCl per due anni in ratti Sprague Dawley) non ha indotto reperti indicativi di potenziale oncogenico.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Superficie adesiva
Pellicola adesiva in poliacrilato
Strato di sostegno Foglio di polipropilene
Inchiostro blu per stampa
Strato di protezione rimovibile
Foglio di polietilene tereftalato (siliconato)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Ogni cerotto transdermico è confezionato in una bustina separata.
Applicabile esclusivamente a bustine con tacca pre-tagliata:
Bustine costituite da un foglio composto dai seguenti strati dall’esterno all’interno: carta Kraft rivestita, foglio di polietilene a bassa densità, foglio di alluminio, copolimero termoplastico etilene-acido metacrilico.
Applicabile esclusivamente a bustine a prova di bambino senza tacca pre- tagliata:
Bustine a prova di bambino costituite da un foglio composto dai seguenti strati dall’esterno all’interno: foglio in PET, adesivo, foglio di alluminio, adesivo, foglio ionomero-coex.
Confezioni contenenti 1, 3, 4, 5, 8, 10, 16 e 20 cerotto(i) transdermico(i). È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Vedere il paragrafo 4.2 per le istruzioni su come applicare il cerotto. Non ci sono dati disponibili su sicurezza e farmacocinetica per altri siti di applicazione.
Istruzioni per lo smaltimento:
Anche dopo l’uso, nei cerotti transdermici rimangono significative quantità di fentanil. I cerotti usati devono essere piegati in modo che la parte adesiva del cerotto aderisca su sé stessa, re-inseriti nella loro bustina originale e successivamente devono essere eliminati in modo sicuro. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
CRINOS S.p.A., Via Pavia, 6 – 20136 Milano
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
FENVEL 25 mcg/ora cerotti transdermici, 1 cerotto in bustina AIC n. 039784018
FENVEL 25 mcg/ora cerotti transdermici, 3 cerotti in bustine AIC n. 039784020
FENVEL 25 mcg/ora cerotti transdermici, 4 cerotti in bustine AIC n. 039784032
FENVEL 25 mcg/ora cerotti transdermici, 5 cerotti in bustine AIC n. 039784044
FENVEL 25 mcg/ora cerotti transdermici, 8 cerotti in bustine AIC n. 039784057
FENVEL 25 mcg/ora cerotti transdermici, 10 cerotti in bustine AIC n. 039784069
FENVEL 25 mcg/ora cerotti transdermici, 16 cerotti in bustine AIC n. 039784071
FENVEL 25 mcg/ora cerotti transdermici, 20 cerotti in bustina AIC n. 039784083
FENVEL 25 mcg/ora cerotti transdermici, 1 cerotto in bustina chiusura prova di bambino AIC n. 039784095
FENVEL 25 mcg/ora cerotti transdermici, 3 cerotti in bustina chiusura prova di bambino AIC n. 039784107
FENVEL 25 mcg/ora cerotti transdermici, 4 cerotti in bustina chiusura prova di bambino AIC n. 039784119
FENVEL 25 mcg/ora cerotti transdermici, 5 cerotti in bustina chiusura prova di bambino AIC n. 039784121
FENVEL 25 mcg/ora cerotti transdermici, 8 cerotti in bustina chiusura prova di bambino AIC n. 039784133
FENVEL 25 mcg/ora cerotti transdermici, 10 cerotti in bustina chiusura prova di bambino AIC n. 039784145
FENVEL 25 mcg/ora cerotti transdermici, 16 cerotti in bustina chiusura prova di bambino AIC n. 039784158
FENVEL 25 mcg/ora cerotti transdermici, 20 cerotti in bustina chiusura prova di bambino AIC n. 039784160
FENVEL 50 mcg/ora cerotti transdermici, 1 cerotto in bustina chiusura prova di bambino AIC n. 039784172
FENVEL 50 mcg/ora cerotti transdermici, 3 cerotti in bustina chiusura prova di bambino AIC n. 039784184
FENVEL 50 mcg/ora cerotti transdermici, 4 cerotti in bustina chiusura prova di bambino AIC n. 039784196
FENVEL 50 mcg/ora cerotti transdermici, 5 cerotti in bustina chiusura prova di bambino AIC n. 039784208
FENVEL 50 mcg/ora cerotti transdermici, 8 cerotti in bustina chiusura prova di bambino AIC n. 039784210
FENVEL 50 mcg/ora cerotti transdermici, 10 cerotti in bustina chiusura prova di bambino AIC n. 039784222
FENVEL 50 mcg/ora cerotti transdermici, 16 cerotti in bustina chiusura prova di bambino AIC n. 039784234
FENVEL 50 mcg/ora cerotti transdermici, 20 cerotti in bustina chiusura prova di bambino AIC n. 039784246
FENVEL 50 mcg/ora cerotti transdermici, 1 cerotto in bustina AIC n. 039784259
FENVEL 50 mcg/ora cerotti transdermici, 3 cerotti in bustina AIC n. 039784261
FENVEL 50 mcg/ora cerotti transdermici, 4 cerotti in bustina AIC n. 039784273
FENVEL 50 mcg/ora cerotti transdermici, 5 cerotti in bustina AIC n. 039784285
FENVEL 50 mcg/ora cerotti transdermici, 8 cerotti in bustina AIC n. 039784297
FENVEL 50 mcg/ora cerotti transdermici, 10 cerotti in bustina AIC n. 039784309
FENVEL 50 mcg/ora cerotti transdermici, 16 cerotti in bustina AIC n. 039784311
FENVEL 50 mcg/ora cerotti transdermici, 20 cerotti in bustina AIC n. 039784323
FENVEL 75 mcg/ora cerotti transdermici, 1 cerotto in bustina AIC n. 039784335
FENVEL 75 mcg/ora cerotti transdermici, 3 cerotti in bustina AIC n. 039784347
FENVEL 75 mcg/ora cerotti transdermici, 4 cerotti in bustina AIC n. 039784350
FENVEL 75 mcg/ora cerotti transdermici, 5 cerotti in bustina AIC n. 039784362
FENVEL 75 mcg/ora cerotti transdermici, 8 cerotti in bustina AIC n. 039784374
FENVEL 75 mcg/ora cerotti transdermici, 10 cerotti in bustina AIC n. 039784386
FENVEL 75 mcg/ora cerotti transdermici, 16 cerotti in bustina AIC n. 039784398
FENVEL 75 mcg/ora cerotti transdermici, 20 cerotti in bustina AIC n. 039784400
FENVEL 75 mcg/ora cerotti transdermici, 1 cerotto in bustina chiusura prova di bambino AIC n. 039784412
FENVEL 75 mcg/ora cerotti transdermici, 3 cerotti in bustina chiusura prova di bambino AIC n. 039784424
FENVEL 75 mcg/ora cerotti transdermici, 4 cerotti in bustina chiusura prova di bambino AIC n. 039784436
FENVEL 75 mcg/ora cerotti transdermici, 5 cerotti in bustina chiusura prova di bambino AIC n. 039784448
FENVEL 75 mcg/ora cerotti transdermici, 8 cerotti in bustina chiusura prova di bambino AIC n. 039784451
FENVEL 75 mcg/ora cerotti transdermici, 10 cerotti in bustina chiusura prova di bambino AIC n. 039784463
FENVEL 75 mcg/ora cerotti transdermici, 16 cerotti in bustina chiusura prova di bambino AIC n. 039784475
FENVEL 75 mcg/ora cerotti transdermici, 20 cerotti in bustina chiusura prova di bambino AIC n. 039784487
FENVEL 100 mcg/ora cerotti transdermici, 1 cerotto in bustina chiusura prova di bambino AIC n. 039784499
FENVEL 100 mcg/ora cerotti transdermici, 3 cerotti in bustina chiusura prova di bambino AIC n. 039784501
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FENVEL 100 mcg/ora cerotti transdermici, 1 cerotto in bustina AIC n. 039784576
FENVEL 100 mcg/ora cerotti transdermici, 3 cerotti in bustina AIC n. 039784588
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FENVEL 100 mcg/ora cerotti transdermici, 5 cerotti in bustina AIC n. 039784602
FENVEL 100 mcg/ora cerotti transdermici, 8 cerotti in bustina AIC n. 039784614
FENVEL 100 mcg/ora cerotti transdermici, 10 cerotti in bustina AIC n. 039784626
FENVEL 100 mcg/ora cerotti transdermici, 16 cerotti in bustina AIC n. 039784638
FENVEL 100 mcg/ora cerotti transdermici, 20 cerotti in bustina AIC n. 039784640
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
12 Ottobre 2010 / 16 Febbraio 2011
10.0 Data di revisione del testo
11/07/2017