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Lamotrigina doc

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Lamotrigina doc: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Lamotrigina Doc

 

01.0 Denominazione del medicinale

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LAMOTRIGINA DOC 25 mg compresse dispersibili LAMOTRIGINA DOC 50 mg compresse dispersibili LAMOTRIGINA DOC 100 mg compresse dispersibili LAMOTRIGINA DOC 200 mg compresse dispersibili

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa dispersibile da 25 mg di LAMOTRIGINA DOC contiene 25 mg di lamotrigina. Ogni compressa dispersibile da 50 mg di LAMOTRIGINA DOC contiene 50 mg di lamotrigina. Ogni compressa dispersibile da 100 mg di LAMOTRIGINA DOC contiene 100 mg di lamotrigina. Ogni compressa dispersibile da 200 mg di LAMOTRIGINA DOC contiene 200 mg di lamotrigina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa dispersibile.

Compressa bianca, rotonda, biconvessa.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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ilessia

Adulti ed adolescenti di età pari o superiore ai 13 anni

Trattamento aggiuntivo o in monoterapia delle crisi parziali e delle crisi generalizzate, comprese le crisi tonico-cloniche.

Crisi associate alla sindrome di Lennox-Gastaut. LAMOTRIGINA DOC è somministrato come terapia aggiuntiva ma può essere il farmaco antiepilettico con cui iniziare nella sindrome di Lennox-Gastaut.

Bambini ed adolescenti da 2 a 12 anni di età

Trattamento aggiuntivo delle crisi parziali e delle crisi generalizzate, comprese le crisi tonico- cloniche e le crisi associate alla sindrome di Lennox-Gastaut.

Monoterapia delle crisi di assenza tipiche.

Disturbo bipolare

Adulti di età pari o superiore ai 18 anni

Prevenzione degli episodi depressivi nei pazienti con disturbo bipolare di tipo I che presentano prevalentemente episodi depressivi (vedere paragrafo 5.1).

LAMOTRIGINA DOC non è indicato per il trattamento acuto degli episodi maniacali o depressivi.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Per raggiungere la dose di mantenimento, si deve tenere sotto controllo il peso del paziente pediatrico e si deve rivedere la dose quando si determina un cambiamento di peso. Se una dose calcolata di lamotrigina (per es. per bambini o pazienti con compromissione epatica) non è uguale a compresse intere di qualsiasi concentrazione e non si può ottenere nemmeno dimezzando una compressa da 5 mg, la dose da somministrare deve essere pari al numero più basso di compresse intere/dimezzate.

Quando si sospende l’assunzione di farmaci antiepilettici concomitanti per instaurare una monoterapia con lamotrigina o quando vengono aggiunti altri antiepilettici a regimi di trattamento a base di lamotrigina, si deve prendere in considerazione l’effetto che questo può avere sulla farmacocinetica di diversi principi attivi, comprendenti la lamotrigina (vedere paragrafo 4.5).

La dose iniziale e il successivo aumento graduale della dose non devono essere superati, al fine di ridurre al minimo il rischio di rash cutanei (vedere paragrafo 4.4).

Adulti e adolescenti

Monoterapia (vedere Tabella 1)

La dose iniziale di lamotrigina in monoterapia è di 25 mg una volta al giorno per 2 settimane, seguita da una dose di 50 mg una volta al giorno per 2 settimane. Successivamente, la dose si deve aumentare di non più di 50-100 mg ogni 1-2 settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale. L’abituale dose di mantenimento è 100-200 mg al giorno somministrati in una sola volta o in due dosi frazionate. In alcuni pazienti è stato necessario somministrare 500 mg al giorno per ottenere la risposta desiderata.

Terapia aggiuntiva con altri antiepilettici (vedere Tabella 1)

Pazienti che ricevono valproato con o senza altri antiepilettici (vedere paragrafo 4.5)

La dose iniziale è di 25 mg a giorni alterni per 2 settimane, seguiti da 25 mg una volta al giorno per due settimane. Successivamente, la dose si deve aumentare di non più di 25-50 mg ogni 1-2 settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale. L’abituale dose di mantenimento è 100-200 mg al giorno somministrati in una sola volta o in due dosi frazionate. In alcuni pazienti è stato necessario somministrare 500 mg al giorno per ottenere la risposta desiderata.

Pazienti che ricevono altri antiepilettici o altri principi attivi che inducono il metabolismo della lamotrigina con o senza altri antiepilettici, eccetto il valproato (vedere paragrafo 4.5)

La dose iniziale è di 50 mg una volta al giorno per due settimane, seguiti da 100 mg al giorno in due dosi frazionate per 2 settimane. Successivamente, la dose si deve aumentare di non più di 100 mg ogni 1-2 settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale. L’abituale dose di mantenimento è 200-400 mg al giorno somministrati in due dosi frazionate. In alcuni pazienti è stato necessario somministrare 500-700 mg al giorno per ottenere la risposta desiderata.

Pazienti che ricevono oxcarbazepina senza altri principi attivi che interferiscono con il metabolismo della lamotrigina (vedere paragrafo 4.5)

La dose iniziale è di 25 mg una volta al giorno per 2 settimane, seguita da una dose di 50 mg una volta al giorno per 2 settimane. Successivamente, la dose si deve aumentare di non più di 50-100 mg ogni 1-2 settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale. L’abituale dose di mantenimento è 100-200 mg al giorno somministrati in una sola volta o in due dosi frazionate.

Tabella 1

Aumento graduale della dose di lamotrigina raccomandato per il trattamento dell’epilessia negli adulti e negli adolescenti (dose giornaliera totale in mg/giorno)

Regime di trattamento Settimana 1 + 2 Settimana 3 + 4 Dose di mantenimento
Monoterapia 25 mg (una volta al giorno) 50 mg (una volta al giorno) 100-200 mg (in una sola volta o in 2 dosi frazionate) per raggiungere il mantenimento, la dose giornaliera deve essere aumentata di non più di 50-100 mg ogni 1-2 settimane
Trattamento aggiuntivo con valproato con o senza altri antiepilettici 12,5 mg (25 mg a giorni alterni) 25 mg (una volta al giorno) 100-200 mg (in una sola volta o in 2 dosi frazionate) per raggiungere il mantenimento, la dose giornaliera deve essere aumentata di non più di 25-50 mg ogni 1-2 settimane
Trattamento aggiuntivo con antiepilettici induttori enzimatici * con o senza altri antiepilettici (escluso il valproato) 50 mg (una volta al giorno) 100 mg (in 2 dosi frazionate) 200-400 mg (in 2 dosi frazionate) per raggiungere il mantenimento, la dose giornaliera deve essere aumentata di non più di 100 mg ogni 1-2 settimane
Trattamento aggiuntivo con oxcarbazepina senza altri induttori o inibitori enzimatici 25 mg (una volta al giorno) 50 mg (una volta al giorno) 100-200 mg (in una sola volta o in 2 dosi frazionate) per raggiungere il mantenimento, la dose giornaliera deve essere aumentata di non più di 50-100 mg ogni 1-2 settimane
* per es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale, primidone o altri induttori enzimatici (vedere paragrafo 4.5)

Bambini dai 2 ai 12 anni

Terapia aggiuntiva con altri antiepilettici (vedere Tabella 2)

Bambini che ricevono valproato con o senza altri antiepilettici

La dose iniziale di lamotrigina è di 0,15 mg/kg una volta al giorno per 2 settimane, seguiti da 0,3 mg/kg una volta al giorno per 2 settimane. Successivamente si deve aumentare la dose di non più di 0,3 mg/kg ogni 1-2 settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale. L’abituale dose di mantenimento è di 1-5 mg/kg al giorno somministrati in una sola volta o in 2 dosi frazionate, con una dose massima di 200 mg al giorno.

Bambini, che ricevono antiepilettici induttori enzimatici o altri principi attivi induttori enzimatici con o senza altri antiepilettici, eccetto il valproato

La dose iniziale di lamotrigina è di 0,6 mg/kg al giorno somministrati in due dosi frazionate per 2 settimane seguiti da 1,2 mg/kg al giorno somministrati in due dosi frazionate per 2 settimane. Successivamente si deve aumentare la dose di non più di 1,2 mg/kg ogni 1-2 settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale. L’abituale dose di mantenimento è di 5-15 mg/kg al giorno somministrati in 2 dosi frazionate, con una dose massima di 400 mg al giorno.

Bambini che ricevono oxcarbazepina senza principi attivi induttori o inibitori enzimatici

La dose iniziale di lamotrigina è di 0,3 mg/kg al giorno somministrati in una sola volta o in due dosi frazionate per 2 settimane, seguiti da 0,6 mg/kg al giorno somministrati in una sola volta o in due dosi frazionate per 2 settimane. Successivamente si deve aumentare la dose di non più di 0,6 mg/kg ogni 1-2 settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale. L’abituale dose di mantenimento è di 1-10 mg/kg al giorno somministrati in due dosi frazionate, con una dose massima di 200 mg al giorno.

Tabella 2

Aumento graduale della dose di lamotrigina raccomandato per la terapia di associazione nei bambini dai 2 ai 12 anni (dose totale giornaliera in mg/kg di peso corporeo al giorno)

Regime di trattamento Settimana 1 + 2 Settimana 3 + 4 Dose di mantenimento
Trattamento aggiuntivo con valproato con o senza altri antiepilettici 0,15 mg/kg** (una volta al giorno) 0,3 mg/kg (una volta al giorno) 1-5 mg/kg (in una sola volta o in due dosi frazionate) per raggiungere il mantenimento, la dose giornaliera deve essere aumentata di non più di 0,3 mg/kg ogni 1-2 settimane, fino ad una dose massima di 200 mg al giorno
Trattamento aggiuntivo con antiepilettici induttori enzimatici * con o senza altri antiepilettici (escluso il valproato) 0,6 mg/kg (in 2 dosi frazionate) 1,2 mg/kg (in 2 dosi frazionate) 5-15 mg/kg (in 2 dosi frazionate) per raggiungere il mantenimento, la dose giornaliera deve essere aumentata di non più di 1,2 mg/kg ogni 1-2 settimane, fino ad una dose massima di 400 mg al giorno
Trattamento aggiuntivo con oxcarbazepina senza altri induttori o inibitori enzimatici 0,3 mg/kg (in una sola volta o in 2 dosi frazionate) 0,6 mg/kg (in una sola volta o in 2 dosi frazionate) 1-10 mg/kg (in una sola volta o in due dosi frazionate) per raggiungere il mantenimento, la dose giornaliera deve essere aumentata di non più di 0,6 mg/kg ogni 1-2 settimane, fino ad una dose massima di 200 mg al giorno
* per es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale, primidone o altri induttori enzimatici (vedere paragrafo 4.5)
**ATTENZIONE: Se la dose giornaliera calcolata è inferiore a 2,5 mg, non si deve somministrare LAMOTRIGINA DOC compresse dispersibili. In base al peso corporeo del bambino, lo schema posologico può non risultare effettuabile con gli attuali dosaggi di questo medicinale.

E’ probabile che i pazienti dai 2 ai 6 anni d’età richiedano una dose di mantenimento all’estremità superiore del range raccomandato.

Nei pazienti pediatrici il cui peso corporeo sia inferiore a 17 kg non è possibile somministrare l’esatta dose iniziale di trattamento con la concentrazione più bassa di questo medicinale (nel caso del trattamento aggiuntivo con valproato).

Nei pazienti che assumono antiepilettici per i quali attualmente non è nota l’interazione farmacocinetica con la lamotrigina, si deve utilizzare l’aumento graduale della dose come raccomandato per l’assunzione concomitante di lamotrigina e valproato; successivamente, si deve aumentare la dose fino al raggiungimento della risposta ottimale.

Gruppi speciali di pazienti

Bambini sotto i 2 anni d’età

Non sono disponibili sufficienti informazioni sull’uso della lamotrigina nei bambini sotto i 2 anni d’età.

Pazienti anziani (>65 anni d’età):

Non è richiesta nessuna regolazione della dose rispetto alla posologia raccomandata. La farmacocinetica della lamotrigina in questo gruppo d’età non differisce significativamente da quella di una popolazione non anziana.

Compromissione epatica

Le dosi iniziali di aumento graduale e di mantenimento si devono in genere ridurre di circa il 50% nei pazienti con compromissione epatica moderata (grado B della classificazione di Child-Pugh) e del 75% in quella grave (grado C della classificazione di Child-Pugh). Le dosi di aumento graduale e di mantenimento devono essere regolate in base alla risposta clinica.

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La dose raccomandata per i pazienti con compromissione epatica può risultare non attuabile con i dosaggi di questo medicinale attualmente disponibili (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Si deve usare cautela quando si somministra lamotrigina a pazienti con insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale all’ultimo stadio, le dosi iniziali di lamotrigina si devono adattare in base ai medicinali che essi assumono in concomitanza; dosi di mantenimento ridotte possono essere efficaci in pazienti con significativa compromissione della funzione renale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Donne che assumono anticoncezionali ormonali

(a) Inizio di una terapia con lamotrigina in pazienti che già assumono anticoncezionali ormonali:

Anche se è stato dimostrato che un anticoncezionale orale aumenta la clearance della lamotrigina (vedere paragrafi 4.4 e 4.5), non è necessario modificare la dose rispetto alle linee-guida sull’aumento graduale della dose raccomandato basandosi esclusivamente sull’uso di anticoncezionali ormonali. L’aumento graduale della dose deve seguire le linee-guida raccomandate (vedere Tabella 1).

(b) Inizio dell’assunzione di anticoncezionali ormonali in pazienti che già stanno assumendo dosi di mantenimento di lamotrigina e che NON stanno assumendo induttori/inibitori della glucuronazione della lamotrigina:

Può rendersi necessario aumentare la dose di mantenimento della lamotrigina fino a raddoppiarle, in base alla risposta clinica individuale (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

(c) Interruzione dell’assunzione di anticoncezionali ormonali in pazienti che già stanno assumendo dosi di mantenimento di lamotrigina e che NON stanno assumendo induttori/inibitori della glucuronazione della lamotrigina:

Può rendersi necessario diminuire la dose di mantenimento della lamotrigina fino al 50%, in base alla risposta clinica individuale (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Ripresa della terapia

Si deve valutare con molta attenzione la necessità di un aumento graduale fino alla dose di mantenimento quando si riprende una terapia con lamotrigina in pazienti che l’ avevano sospesa, perché con dosi iniziali elevate e con il superamento dell’ aumento graduale della dose raccomandato per la lamotrigina è associato il rischio di gravi rash cutanei (vedere paragrafo 4.4). Più lungo è l’intervallo di tempo trascorso dall’ultima dose assunta, maggiore è l’attenzione che si deve prestare all’ aumento graduale per arrivare alla dose di mantenimento. Quando il tempo trascorso dalla sospensione di lamotrigina supera cinque emivite (vedere paragrafo 5.2), la lamotrigina si deve in genere scalare fino ad arrivare alla dose di mantenimento in base allo schema posologico appropriato.

Modo di somministrazione

Prima della somministrazione, le compresse dispersibili di lamotrigina devono venire disperse in una quantità d’acqua sufficiente finché non si ottiene una dispersione omogenea. In alternativa, le compresse possono venire inghiottite intere o masticate. Si raccomanda l’assunzione delle compresse sempre alla stessa ora del giorno prima o dopo i pasti.

Per dosi non realizzabili/praticabili con un dosaggio, sono disponibili altri dosaggi di questo stesso medicinale.

 

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità al principio attivo o uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Eruzione cutanea

Sono state segnalate reazioni avverse cutanee, che generalmente si sono verificate entro le prime otto settimane dall’inizio del trattamento con lamotrigina. La maggioranza dei casi di eruzione cutanea sono di lieve entità ed auto-limitanti, tuttavia sono state anche segnalate reazioni cutanee gravi che hanno richiesto l’ospedalizzazione e l’interruzione del trattamento con lamotrigina. Sono stati inclusi casi di eruzione cutanea potenzialmente pericolosi per la vita, quali la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e rash farmacologico con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (vedere paragrafo 4.8).

Nei pazienti adulti arruolati in studi clinici che hanno utilizzato gli schemi posologici di lamotrigina attualmente raccomandati, l’incidenza di eruzione cutanea grave è di circa 1 ogni 500 pazienti affetti da epilessia. Circa la metà di questi casi sono stati segnalati come sindrome di Stevens-Johnson (1 su 1000). Negli studi clinici in pazienti con disturbo bipolare, l’incidenza di eruzione cutanea grave è di circa di 1 su 1000.

Il rischio di eruzioni cutanee gravi è maggiore nei bambini rispetto agli adulti. I dati disponibili di alcuni studi indicano che l’incidenza di eruzioni cutanee associate ad ospedalizzazione in bambini affetti da epilessia va da 1 su 300 a 1 su 100.

Nei bambini la manifestazione iniziale di un’eruzione cutanea può essere scambiata per un’infezione, il medico deve prendere in considerazione la possibilità di una reazione al trattamento con lamotrigina in bambini che sviluppano sintomi di eruzione cutanea e febbre durante le prime otto settimane di terapia.

Inoltre il rischio complessivo di eruzione cutanea appare essere fortemente associato con:

elevate dosi iniziali di lamotrigina, che superino le dosi di incremento raccomandate della terapia con lamotrigina (vedere paragrafo 4.2)

uso concomitante di valproato (vedere paragrafo 4.2).

Si raccomanda cautela anche quando vengono trattati pazienti con anamnesi di allergia o eruzione cutanea in seguito ad assunzione di altri medicinali antiepilettici, in quanto la frequenza di eruzione cutanea non grave dopo trattamento con lamotrigina è risultata circa tre volte maggiore in questi pazienti rispetto a quelli che non presentavano tale reperto anamnestico.

Tutti i pazienti (adulti e bambini) che manifestano eruzione cutanea devono essere prontamente valutati e LAMOTRIGINA DOC sospeso immediatamente, a meno che l’eruzione cutanea sia chiaramente non correlata al trattamento con lamotrigina. Si raccomanda che la somministrazione di LAMOTRIGINA DOC non venga ripresa nei pazienti che l’avevano interrotta a causa di eruzione cutanea associata ad un precedente trattamento con lamotrigina, a meno che il potenziale beneficio superi chiaramente il rischio. Se il paziente ha sviluppato SJS, TEN o DRESS con l’uso di lamotrigina, il trattamento con lamotrigina con non deve più essere ripreso in questo paziente.

È stata anche segnalata eruzione cutanea nel contesto di una sindrome di ipersensibilità associata ad un insieme variabile di sintomi sistemici, quali febbre, linfoadenopatia, edema facciale, alterazione dei parametri ematologici ed epatici e meningite asettica (vedere paragrafo 4.8). La sindrome mostra un ampio spettro di gravità clinica e può, raramente, portare a coagulazione intravascolare disseminata e a insufficienza multiorgano. È importante osservare che manifestazioni precoci di ipersensibilità (ad esempio febbre, linfoadenopatia) possono verificarsi comunque senza alcuna evidenza di eruzione cutanea. Se tali segni e sintomi dovessero manifestarsi, il paziente deve essere immediatamente valutato e LAMOTRIGINA DOC sospeso fino a quando non sia stato possibile stabilire una eziologia alternativa.

La meningite asettica è stata in molti casi reversibile con la sospensione del farmaco, ma si è ripresentata in un certo numero di casi con la ri-esposizione a lamotrigina. La ri-esposizione ha determinato un rapido ritorno dei sintomi che frequentemente sono stati più gravi. Lamotrigina non

deve essere iniziata di nuovo nei pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di meningite asettica associata al precedente trattamento con lamotrigina.

Peggioramento clinico e rischio di suicidio

In pazienti trattati con farmaci antiepilettici per varie indicazioni sono stati segnalati ideazione e comportamento suicidari. Una meta-analisi di studi randomizzati, controllati con placebo, con farmaci antiepilettici ha anche mostrato un piccolo aumento del rischio di ideazione e comportamento suicidari. Il meccanismo alla base di questo rischio non è noto ed i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio per lamotrigina.

Pertanto i pazienti devono essere monitorati per segni di ideazione e comportamenti suicidari e deve essere preso in considerazione un trattamento appropriato. I pazienti (e chi si prende cura dei pazienti) devono essere avvertiti di chiedere consiglio al medico se dovessero emergere segni di ideazione e comportamento suicidari.

Nei pazienti con disturbo bipolare, che assumano o meno medicinali per il disturbo bipolare, incluso LAMOTRIGINA DOC, può comparire un peggioramento dei sintomi depressivi e/o la comparsa di tendenza al suicidio. Pertanto i pazienti che ricevono LAMOTRIGINA DOC per il disturbo bipolare devono essere strettamente controllati per il peggioramento del quadro clinico (incluso lo sviluppo di nuovi sintomi) e la tendenza al suicidio, soprattutto all’inizio di un ciclo di trattamento o al momento di modifiche posologiche. Alcuni pazienti, quali quelli con anamnesi positiva per comportamento o pensieri suicidari, giovani adulti, e quei pazienti che manifestano un livello significativo di ideazione suicidaria prima dell’inizio del trattamento, possono essere a rischio maggiore di pensieri suicidari o di tentativi di suicidio, e devono essere attentamente controllati durante il trattamento.

Si deve prendere in considerazione la modifica del regime terapeutico, inclusa la possibilità di sospendere il medicinale, in pazienti che manifestino peggioramento clinico (incluso lo sviluppo di nuovi sintomi) e/o la comparsa di ideazioni/comportamenti suicidari, soprattutto se questi sintomi sono gravi, ad insorgenza improvvisa, o non erano presenti tra i sintomi iniziali del paziente.

Contraccettivi ormonali

Effetti dei contraccettivi ormonali sulla efficacia di lamotrigina

L’uso di una combinazione di etinilestradiolo/levonorgestrel (30 μg /150 μg ) aumenta la clearance di lamotrigina di circa due volte, dando luogo ad una riduzione dei livelli plasmatici di lamotrigina (vedere paragrafo 4.5). Una riduzione dei livelli di lamotrigina è stata associata ad una perdita del controllo delle crisi convulsive. Dopo la fase di titolazione posologica, in molti casi possono essere necessarie dosi di mantenimento di lamotrigina più elevate (fino a due volte) per ottenere una risposta terapeutica ottimale. Quando si interrompono i contraccettivi ormonali, la clearance di lamotrigina può essere dimezzata. Aumenti delle concentrazioni di lamotrigina possono essere associati ad eventi avversi dose-correlati. I pazienti devono essere monitorati a questo riguardo.

Nelle donne che non assumono già farmaci induttori della glucuronidazione di lamotrigina e che assumono un contraccettivo ormonale che prevede una settimana di trattamento inattivo (ad esempio “settimana senza pillola”), si possono presentare graduali aumenti transitori dei livelli plasmatici di lamotrigina durante la settimana di sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.2). Variazioni dei livelli di lamotrigina di tale entità possono essere associate ad effetti avversi. Pertanto si deve prendere in considerazione, come trattamento di prima linea, l’uso di una contraccezione che non preveda la settimana senza pillola (ad esempio, contraccettivi ormonali in modo continuo o metodi non- ormonali).

Le interazioni di altri contraccettivi orali o trattamenti di terapia ormonale sostitutiva con lamotrigina non sono state studiate, sebbene essi possano influenzare in modo simile i parametri farmacocinetici di lamotrigina.

Effetti di lamotrigina sulla efficacia dei contraccettivi ormonali

Uno studio di interazione su 16 volontari sani ha mostrato che quando lamotrigina ed un contraccettivo ormonale (combinazione etinilestradiolo/levonorgestrel) sono somministrati in associazione, vi è un modesto aumento della clearance del levonorgestrel e modifiche dei livelli sierici di FSH e LH (vedere paragrafo 4.5). L’impatto di tali modifiche sull’attività ovulatoria ovarica non è noto. Tuttavia non si può escludere la possibilità che tali modifiche comportino una diminuzione della efficacia contraccettiva in alcune pazienti che assumono preparazioni ormonali in concomitanza con lamotrigina. Pertanto le pazienti devono essere avvertite di riferire immediatamente eventuali modificazioni del ciclo mestruale, quali perdite ematiche improvvise.

Diidrofolato reduttasi

Poiché lamotrigina è un debole inibitore della diidrofolato reduttasi, è possibile una interferenza con il metabolismo dei folati durante la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.6).

Tuttavia, trattamenti prolungati con lamotrigina non hanno evidenziato significativi cambiamenti della concentrazione dell’emoglobina, del volume corpuscolare medio e delle concentrazioni sieriche ed intraeritrocitarie dei folati fino ad un anno o intraeritrocitarie dei folati fino a 5 anni.

Insufficienza renale

Negli studi in dose singola in soggetti con insufficienza renale allo stadio terminale, le concentrazioni plasmatiche di lamotrigina non sono risultate alterate in maniera significativa. Tuttavia, poiché ci si deve attendere un accumulo del metabolita glucuronide, si raccomanda di usare cautela nel trattamento di pazienti con insufficienza renale.

Pazienti che assumono altre preparazioni contenenti lamotrigina

LAMOTRIGINA DOC non deve essere somministrato a pazienti in corso di trattamento con qualsiasi altra preparazione contenente lamotrigina senza prima aver consultato il medico.

Sviluppo nei bambini

Non vi sono dati sull’effetto di lamotrigina sulla crescita, sulla maturazione sessuale e sullo sviluppo cognitivo, emotivo e comportamentale nei bambini.

Precauzioni relative all’epilessia

Come per altri farmaci antiepilettici, l’improvvisa sospensione di LAMOTRIGINA DOC può provocare crisi convulsive da rimbalzo. Ad esclusione dei casi in cui sia necessaria una immediata sospensione per motivi di sicurezza (ad esempio eruzione cutanea), la dose di LAMOTRIGINA DOC deve essere ridotta gradualmente nel giro di due settimane.

Sono segnalati in letteratura casi nei quali crisi convulsive gravi, incluso lo stato epilettico, possono portare a rabdomiolisi, disfunzione multiorgano e coagulazione intravascolare disseminata, talvolta con esito fatale. Casi simili si sono verificati in associazione con l’utilizzo di lamotrigina.

Può essere osservato un peggioramento clinicamente significativo della frequenza delle crisi convulsive anziché un miglioramento. In pazienti con più di un tipo di crisi, il beneficio osservato nel controllo di un tipo di crisi deve essere valutato in confronto a qualsiasi peggioramento osservato in un altro tipo di crisi convulsiva.

Le crisi miocloniche possono essere aggravate da lamotrigina.

I dati suggeriscono che la risposta ad una associazione contenente induttori enzimatici sia inferiore alla risposta ad una associazione contenente agenti antiepilettici non induttori enzimatici. La causa non è chiara.

Nei bambini che assumono lamotrigina per il trattamento di assenze epilettiche tipiche, l’efficacia può non essere mantenuta in tutti i pazienti.

Precauzioni relative al disturbo bipolare

Popolazione pediatrica

Il trattamento con antidepressivi è associato ad un aumento del rischio di ideazione e comportamento suicidario in bambini e adolescenti affetti da disturbi depressivi maggiori ed altri disturbi psichiatrici.

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04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Effetto della lamotrigina sulla farmacocinetica di altri principi attivi

Antiepilettici

Sono stati segnalati disturbi del sistema nervoso centrale comprendenti cefalea, nausea, offuscamento della visione, vertigini, diplopia ed atassia nei pazienti che assumevano carbamazepina dopo l’assunzione di lamotrigina. Questi casi si risolvono abitualmente con una riduzione della dose di carbamazepina.

Anche se sono state segnalate variazioni delle concentrazioni plasmatiche di altri antiepilettici, studi controllati non hanno mostrato evidenze che la lamotrigina influisca sulla concentrazione plasmatica di antiepilettici assunti contemporaneamente. Gli studi in vitro indicano che la lamotrigina non sposta altri antiepilettici dai siti di legame proteici.

Anticoncezionali ormonali

In uno studio eseguito su 16 volontarie donne, una dose allo steady-state di 300 mg di lamotrigina non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica della componente etinilestradiolo di una pillola anticoncezionale orale di associazione. E’ stato osservato un modesto aumento della clearance orale della componente levonorgestrel, con una riduzione media del 19% e del 12% rispettivamente dell’AUC e della Cmax del levonorgestrel. La misurazione dei valori sierici di FSH, LH ed estradiolo nel corso dello studio ha indicato una certa perdita di soppressione dell’attività ormonale ovarica di alcune donne, anche se la misurazione del progesterone sierico indicava che non vi erano evidenze ormonali di ovulazione in nessuno dei 16 soggetti.

Non è noto l’impatto del modesto aumento della clearance del levonorgestrel e delle variazioni dei livelli sierici di FSH e LH sull’attività ovulatoria ovarica (vedere paragrafo 4.4). Non sono stati studiati gli effetti di dosi di lamotrigina diverse da 300 mg al giorno e non sono stati condotti studi con altri preparati ormonali femminili.

Effetto di altri principi attivi sulla farmacocinetica della lamotrigina

Gli antiepilettici che sono induttori enzimatici (come la fenitoina, la carbamazepina, il fenobarbitale ed il primidone) potenziano il metabolismo della lamotrigina e possono causare la necessità di aumentare la dose (vedere paragrafo 4.2).

Il valproato riduce il metabolismo della lamotrigina ed aumenta l’emivita media della lamotrigina di quasi il doppio (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Principi attivi che inibiscono significativamente la glucuronazione della lamotrigina Principi attivi che inducono significativamente la glucuronazione della lamotrigina Principi attivi che non inibiscono né inducono significativamente la glucuronazione della lamotrigina
Valproato Carbamazepina Litio
Fenitoina Bupropione
Primidone Olanzapina
Fenobarbitale Oxcarbazepina**
Rifampicina***
Associazione etinilestradiolo/levonorgestrel*

* Non sono stati studiati trattamenti con altri anticoncezionali orali e la terapia ormonale sostitutiva, anche se questi possono influire in modo simile sui parametri farmacocinetici della lamotrigina.

** In uno studio su volontari adulti sani che utilizzavano dosi di 200 mg al giorno di lamotrigina e 1200 mg al giorno di oxcarbazepina i risultati hanno mostrato che rispetto al placebo i valori medi per la Cmax e l’AUC (0-24) di lamotrigina allo steady-state erano ridotti del 2% e dell’8%, rispettivamente. Gli intervalli di confidenza al 90% indicavano che le differenze erano fra -22% e +8% per l’AUC (0-24) e -15% e +15% per la Cmax. Gli eventi avversi erano segnalati più frequentemente con oxcarbazepina e lamotrigina associate che con questi due farmaci in monoterapia. Gli eventi avversi più comuni erano cefalea, vertigini, nausea e sonnolenza.

*** In uno studio su 10 maschi adulti sani la rifampicina aumentava la clearance e diminuiva l’emivita della lamotrigina.

Anticoncezionali ormonali

In uno studio di 16 volontarie donne, 30 mcg di etinilestradiolo / 150 mcg di levonorgestrel in una pillola anticoncezionale orale di associazione causavano un aumento di quasi il doppio della clearance totale della lamotrigina, con una conseguente riduzione media del 52% e del 39%, rispettivamente dell’AUC e della Cmax della lamotrigina. Le concentrazioni di lamotrigina sierica aumentavano gradatamente nel corso della settimana di trattamento inattivo (cioè nella settimana senza la pillola), con concentrazioni pre-dose al termine della settimana di trattamento inattivo che erano, in media, circa il doppio di quelle riscontrate durante la terapia di associazione.

Se l’effetto terapeutico della lamotrigina è dubbio, pur essendo state fatte regolazioni della dose, si deve prendere in considerazione un metodo anticoncezionale non ormonale.

I medici devono istituire un appropriato trattamento clinico delle donne che iniziano o interrompono l’assunzione di anticoncezionali orali durante la terapia con lamotrigina.

Principi attivi antipsicotici

La farmacocinetica del litio dopo assunzione di 2 g di gluconato di litio anidro 2 volte al giorno per 6 giorni a 20 soggetti sani non risultava alterata dalla contemporanea somministrazione di 100 mg al giorno di lamotrigina.

Dosi orali multiple di bupropione non hanno avuto effetti statisticamente significativi sulla farmacocinetica della lamotrigina in dose singola in 12 soggetti ed hanno mostrato solo un lieve aumento dell’AUC della lamotrigina glucuronide.

Gli esperimenti di inibizione in vitro hanno indicato che la formazione del metabolita primario della lamotrigina, il 2-N-glucuronide, era minimamente influenzata dalla concomitante incubazione con amitriptilina, bupropione, clonazepam, aloperidolo o lorazepam. I dati relativi al metabolismo del bufuralolo ricavati dal microsoma epatico umano indicavano che la lamotrigina non riduce la clearance dei principi attivi eliminati prevalentemente dal CYP2D6. I risultati degli esperimenti in vitro indicano inoltre che è improbabile che la clearance della lamotrigina sia influenzata da clozapina, fluoxetina, fenelzina, risperidone, sertralina o trazodone. Tuttavia, è stato riferito che la sertralina può aumentare la tossicità della lamotrigina aumentandone la concentrazione nel plasma.

Acido folico

Interazione con il metabolismo dell’acido folico (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

L’assunzione prolungata di lamotrigina negli esseri umani non ha indotto significative alterazioni della concentrazione di emoglobina, del volume corpuscolare medio né delle concentrazioni di acido folico nel siero o nei globuli rossi fino ad 1 anno o delle concentrazioni di acido folico nei globuli rossi fino a 5 anni.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Rischi correlati a farmaci antiepilettici in generale

Si deve richiedere il parere di uno specialista nel caso di donne che sono in età fertile. Deve essere riconsiderata la necessità di un trattamento antiepilettico nel caso in cui la donna stia pianificando una gravidanza.

Deve essere in ogni caso evitata l’improvvisa interruzione della terapia antiepilettica nelle donne in trattamento per epilessia, in quanto questo può portare alla comparsa improvvisa di crisi convulsive che possono avere gravi conseguenze per la madre e per il nascituro.

Il rischio di malformazioni congenite è aumentato da 2 a 3 volte nei nati da madri trattate con antiepilettici in confronto con l’incidenza attesa nella popolazione generale, che è di circa il 3%. I difetti riportati più frequentemente sono labioschisi, malformazioni cardiovascolari e difetti del tubo neurale. Poiché una politerapia antiepilettica è associata a un rischio più elevato di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, deve essere utilizzata una monoterapia ogniqualvolta ciò sia possibile.

Rischi correlati a lamotrigina

Gravidanza

Dati di post-marketing tratti da diversi registri prospettici di gravidanza hanno documentato i risultati in più di 2000 donne esposte a lamotrigina in monoterapia durante il primo trimestre di gravidanza. Complessivamente, questi dati non suggeriscono un sostanziale aumento del rischio di malformazioni congenite maggiori, sebbene i dati siano ancora troppo limitati per escludere un aumento moderato del rischio di schisi orale. Studi nell’animale hanno mostrato effetti tossici sullo sviluppo (vedere paragrafo 5.3).

Se si considera necessaria una terapia con LAMOTRIGINA DOC durante la gravidanza, si raccomanda di impiegare la dose terapeutica più bassa possibile.

Lamotrigina ha un lieve effetto inibitorio sulla diidrofolato reduttasi e pertanto potrebbe teoricamente portare, attraverso la riduzione dei livelli di acido folico, ad un aumento del rischio di danno embriofetale (vedere paragrafo 4.4). Si può prendere in considerazione la somministrazione di acido folico quando viene pianificata una gravidanza e durante il periodo iniziale della gravidanza.

Le modifiche fisiologiche durante la gravidanza possono influire sui livelli di lamotrigina e/o sul suo effetto terapeutico. Vi sono stati casi di diminuzione dei livelli plasmatici di lamotrigina durante la gravidanza, con un potenziale rischio di perdita del controllo delle crisi convulsive. Dopo la nascita i livelli di lamotrigina possono aumentare rapidamente, con il rischio di eventi avversi dose-correlati. Pertanto le concentrazioni sieriche di lamotrigina devono essere monitorate prima, durante e dopo la gravidanza, e immediatamente dopo la nascita. Se necessario, la dose deve essere adattata per mantenere le concentrazioni sieriche di lamotrigina agli stessi livelli di prima della gravidanza, o adattata in base alla risposta clinica. Inoltre, dopo la nascita, si deve monitorare la comparsa di effetti indesiderati dose-correlati.

Allattamento

È stato segnalato che lamotrigina passa nel latte materno in concentrazioni altamente variabili, dando luogo a livelli totali di lamotrigina nel bambino fino a circa il 50% di quelli della madre. Pertanto, in alcuni bambini che vengono allattati al seno, le concentrazioni sieriche di lamotrigina possono raggiungere livelli ai quali si manifestano effetti farmacologici. In un gruppo limitato di bambini esposti, non sono stati osservati effetti avversi.

I potenziali benefici dell’allattamento al seno devono essere valutati in confronto al potenziale rischio di effetti avversi nel bambino. Se una donna decide di allattare al seno mentre è in terapia con lamotrigina, il bambino deve essere monitorato per la comparsa di effetti avversi.

Fertilità

Gli studi nell’animale non hanno rilevato compromissione della fertilità causata da lamotrigina (vedere paragrafo 5.3).

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Poiché la risposta a tutti i farmaci impiegati nella terapia antiepilettica può essere soggetta a variazioni individuali, i pazienti che assumono LAMOTRIGINA DOC per il trattamento dell’epilessia devono consultare il medico in merito alle implicazioni relative alle guida di veicoli e all’epilessia.

Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Due studi in volontari hanno dimostrato che l’effetto di lamotrigina sul coordinamento motorio visivo fine, sui movimenti oculari, sull’oscillazione del corpo e sugli effetti sedativi soggettivi non differisce da quello del placebo. Negli studi clinici condotti con lamotrigina sono stati riscontrati effetti indesiderati di tipo neurologico come vertigini e diplopia. Pertanto i pazienti, prima di guidare veicoli e usare macchinari, devono osservare gli effetti che la terapia con LAMOTRIGINA DOC ha su di loro.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Per la classificazione degli effetti indesiderati è stata adottata la seguente convenzione:

Molto comuni: >1/10

Comuni: >1/100 e <1/10

Non comuni: >1/1000 e <1/100

Rari: >1/10.000 e <1/1000

Molto rari: <1/10.000 incluse le segnalazioni isolate

Molto comuni Comuni Non comuni Rari Molto rari
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo Rash cutaneo1) Sindrome di Stevens Johnson Necrolisi epidermica tossica
Alterazioni del sangue e del sistema linfatico Anomalie ematologiche2)
Alterazioni del sistema immunitario Sindrome da ipersensibilità
Disturbi psichiatrici Irritabilità Aggressione Tic, allucinazioni, confusione
Alterazioni del sistema nervoso Cefalea, vertigini Sonnolenza, insonnia, tremore, nistagmo, atassia Agitazione, instabilità, disturbi del movimento, peggioramento della malattia di Parkinson, effetti extrapiramidali, coreoatetosi, aumento della frequenza di crisi epilettiche3)
Disturbi oculari Diplopia, offuscamento della visione Congiuntivite
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale Disturbo gastrointestinale, nausea, vomito, diarrea
Alterazioni del sistema epatobiliare Aumento dei valori del test della funzione epatica, disfunzione epatica, insufficienza epatica4)
Alterazioni dell’apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Reazioni simili al lupus
Disordini generali Stanchezza

1) In studi clinici in doppio cieco di terapia aggiuntiva sono comparsi rash cutanei nel 10% dei pazienti che assumevano lamotrigina e nel 5% di quelli che assumevano placebo. I rash cutanei hanno portato alla sospensione del trattamento con lamotrigina nel 2% dei pazienti. Il rash, solitamente di aspetto maculopapulare, compare generalmente entro 8 settimane dall’inizio del trattamento e scompare quando la lamotrigina viene sospesa (vedere paragrafo 4.4).

Rash cutanei gravi sono comuni nei bambini (1 %) e non comuni negli adulti (0,3 %). I rash cutanei sono più comuni quando la lamotrigina viene assunta assieme ad altri antiepilettici.

In rari casi sono stati segnalati gravi rash cutanei con potenziale pericolo di morte, comprendenti la sindrome di Stevens Johnson e la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell). Anche se la maggioranza dei pazienti guarisce con la sospensione del principio attivo, alcuni presentano una formazione irreversibile di cicatrici e vi sono stati rari casi di morte associata (vedere paragrafo 4.4).

Il rischio globale di rash sembra essere fortemente associato con:

Elevate dosi iniziali di lamotrigina e superamento dell’aumento graduale della dose raccomandato nella terapia con lamotrigina (vedere paragrafo 4.2)

Uso contemporaneo di valproato (vedere paragrafo 4.2)

Il rash è stato segnalato anche come parte di una sindrome da ipersensibilità associata ad uno schema variabile di sintomi sistemici, comprendenti febbre, linfadenopatia, edema facciale, anomalie ematiche ed epatiche, coagulazione intravascolare disseminata (DIC) ed insufficienza di più organi (vedere paragrafo 4.4).

2) Le anomalie ematologiche (comprendenti neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, anemia aplastica, agranulocitosi) possono essere associate o meno alla sindrome da ipersensibilità.

3) Ci sono state segnalazioni che la lamotrigina può peggiorare i sintomi parkinsoniani nei pazienti con preesistente malattia di Parkinson e segnalazioni isolate di effetti extrapiramidali e coreoatetosi in pazienti senza quest’affezione di base.

4) La disfunzione epatica è solitamente associata a reazioni da ipersensibilità ma ne sono stati segnalati casi isolati senza segni palesi di ipersensibilità.

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Non vi sono abbastanza dati disponibili circa l’effetto della lamotrigina sulla crescita, lo sviluppo e le funzioni cognitive dei bambini.

 

04.9 Sovradosaggio

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Sintomi e segni

È stata riportata ingestione acuta di dosi superiori di 10-20 volte rispetto alla dose terapeutica massima. Il sovradosaggio ha dato luogo a sintomi comprendenti nistagmo, atassia, alterazione della coscienza e coma.

Trattamento

In caso di sovradosaggio il paziente deve essere ospedalizzato e sottoposto ad appropriata terapia di sostegno. Se indicata, deve essere effettuata una terapia finalizzata a ridurre l’assorbimento (carbone attivato). Ulteriori trattamenti devono essere indicati clinicamente. Non vi è esperienza di trattamento del sovradosaggio con l’emodialisi. In sei volontari con insufficienza renale, il 20% di lamotrigina è stato rimosso dal corpo durante una sessione di emodialisi della durata di 4 ore (vedere paragrafo 5.2).

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Gruppo farmacoterapeutico: Altri antiepilettici Codice ATC: N03A X09

Meccanismo d’azione

I risultati di studi farmacologici suggeriscono che lamotrigina è un bloccante, frequenza e voltaggio dipendente, dei canali del sodio voltaggio-dipendenti. Produce un blocco delle scariche ripetitive prolungate dei neuroni ed inibisce il rilascio di glutammato (neurotrasmettitore che svolge un ruolo chiave nella genesi delle crisi epilettiche). Questi effetti probabilmente contribuiscono alle proprietà anticonvulsivanti di lamotrigina.

Al contrario, il meccanismo con il quale lamotrigina esercita la sua azione terapeutica nel disturbo bipolare non è stato stabilito, anche se probabilmente sono importanti le interazioni con i canali del sodio voltaggio-dipendenti.

Effetti farmacodinamici

Negli studi effettuati su volontari sani per valutare gli effetti del medicinale sul sistema nervoso centrale, i risultati ottenuti usando dosi di 240 mg di lamotrigina in volontari sani non differivano da quelli ottenuti con placebo, mentre sia 1000 mg di fenitoina che 10 mg di diazepam riducevano, ciascuno, in modo significativo il coordinamento motorio visivo fine ed i movimenti oculari, aumentavano l’oscillazione del corpo e producevano effetti sedativi soggettivi.

In un altro studio, singole dosi orali di 600 mg di carbamazepina riducevano in modo significativo il coordinamento motorio visivo fine ed i movimenti oculari, aumentavano l’oscillazione del corpo e la frequenza cardiaca, mentre i risultati con lamotrigina a dosi di 150 mg e 300 mg non differivano dal placebo.

Efficacia e sicurezza clinica nei bambini di età da 1 a 24 mesi

L’efficacia e la sicurezza della terapia aggiuntiva delle crisi parziali in pazienti di età da 1 a 24 mesi è stata valutata in un piccolo studio di sospensione in doppio cieco controllato con placebo. Il trattamento è stato iniziato in 177 soggetti con uno schema posologico di titolazione simile a quello dei bambini da 2 a 12 anni. Le compresse di lamotrigina da 2 mg rappresentano il più basso dosaggio disponibile, di conseguenza lo schema posologico standard è stato in alcuni casi adattato durante la fase di titolazione (ad esempio, somministrando una compressa da 2 mg a giorni alterni quando la dose calcolata era inferiore a 2 mg). I livelli sierici sono stati misurati alla fine della settimana 2 di titolazione e la dose successiva veniva ridotta o non aumentata se la concentrazione superava 0,41 μg /ml la concentrazione attesa negli adulti nel medesimo tempo. In alcuni pazienti alla fine della settimana 2 è stato necessario ridurre la dose fino al 90%. Trentotto responder (riduzione della frequenza delle crisi >40%) sono stati randomizzati al placebo o alla continuazione di lamotrigina. La proporzione di soggetti con fallimento terapeutico è stata dell’84% (16/19 soggetti) nel braccio placebo e del 58% (11/19 soggetti) nel braccio lamotrigina. La differenza non era statisticamente significativa: 26,3%, IC 95% – 2,6% <> 50,2%, p=0,07.

Complessivamente 256 soggetti di età tra 1 e 24 mesi sono stati esposti a lamotrigina a dosi tra 1 e 15 mg/kg/die fino a 72 settimane. Il profilo di sicurezza di lamotrigina in bambini di età tra 1 mese e 2 anni era simile a quello dei bambini più grandi, ad eccezione di un peggioramento clinicamente significativo delle crisi (>=50%) riportato più spesso nei bambini al di sotto dei 2 anni (26%) rispetto ai bambini più grandi (14%).

Efficacia e sicurezza clinica nella sindrome di Lennox-Gastaut

Non vi sono dati sulla monoterapia delle crisi convulsive associate alla sindrome di Lennox-Gastaut.

Efficacia clinica nella prevenzione di episodi di disturbo dell’umore in pazienti con disturbo bipolare. L’efficacia di lamotrigina nella prevenzione di episodi di disturbo dell’umore in pazienti con disturbo bipolare di tipo I è stata valutata in due studi.

Lo studio SCAB2003 è uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco e double-dummy, di confronto con placebo e litio, che ha valutato dosi fisse di lamotrigina nella prevenzione a lungo termine delle recidive e delle ricorrenze di depressione e/o mania in pazienti con disturbo bipolare di tipo I che avevano presentato recentemente, o presentavano al momento, un episodio depressivo maggiore. I pazienti, una volta stabilizzati con lamotrigina in monoterapia o in terapia di associazione, sono stati randomizzati a uno dei seguenti cinque gruppi di trattamento: lamotrigina (50, 200, 400 mg/die), litio (livelli sierici 0,8-1,1 mMol/l) o placebo per un massimo di 76 settimane (18 mesi).

L’endpoint primario è stato il tempo decorso sino all’intervento per disturbo dell’umore ("Time to Intervention for a Mood Episode": TIME), laddove per intervento si intende la farmacoterapia aggiuntiva o la terapia elettroconvulsivante (ECT). Lo studio SCAB2006 ha un disegno simile a quello dello studio SCAB2003, ma si differenziava da quest’ultimo per la valutazione di lamotrigina a dosi flessibili (da 100 a 400 mg/die) e per l’inclusione di pazienti con disturbo bipolare di tipo I che avevano presentato recentemente, o che presentavano al momento, un episodio maniacale. I risultati sono mostrati in tabella 7.

Tabella 7 – Sintesi dei risultati degli studi che hanno valutato l’efficacia di lamotrigina nella prevenzione di episodi di disturbi dell’umore in pazienti con disturbo bipolare di tipo I

“Percentuale” di pazienti liberi da eventi alla settimana 76
Studio SCAB2003 Bipolare I Studio SCAB2006 Bipolare I
Criteri di inclusione Episodio di depressione maggiore Episodio di mania maggiore
Lamotrigina Litio Placebo Lamotrigina Litio Placebo
Liberi da intervento 0,22 0,21 0,12 0,17 0,24 0,04
Valore di p del test Log rank 0,004 0,006 0,023 0,006
Liberi da depressione 0,51 0,46 0,41 0,82 0,71 0,40
Valore di p del test Log rank 0,047 0,209 0,015 0,167
Liberi da mania 0,70 0,86 0,67 0,53 0,64 0,37
Valore di p del test Log rank 0,339 0,026 0,280 0,006

Nelle analisi di supporto del tempo al primo episodio depressivo e del tempo al primo episodio maniacale/ipomaniacale o misto, nei pazienti trattati con lamotrigina il tempo al primo episodio depressivo era significativamente più lungo rispetto ai pazienti trattati con placebo, e le differenze tra i trattamenti in relazione al tempo agli episodi maniacali/ipomaniacali o misti non erano statisticamente significative.

L’efficacia di lamotrigina in associazione con stabilizzanti dell’umore non è stata studiata in modo adeguato.

Studio dell’effetto di lamotrigina sulla conduzione cardiaca

Uno studio in volontari sani adulti ha valutato l’effetto di dosi ripetute di lamotrigina (fino a 400 mg/die) sulla conduzione cardiaca, misurata con ECG a 12 derivazioni. Non vi è stato alcun effetto clinicamente significativo di lamotrigina sull’intervallo QT, in confronto al placebo.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

Lamotrigina è rapidamente e completamente assorbita dall’intestino con un metabolismo di primo passaggio non significativo. Le concentrazioni plasmatiche di picco compaiono approssimativamente 2,5 ore dopo la somministrazione orale di lamotrigina. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima è leggermente ritardato dopo assunzione di cibo, ma la quantità assorbita non viene modificata. Esiste una considerevole variabilità inter-individuale nelle concentrazioni massime allo stato stazionario, ma le concentrazioni nel singolo individuo variano raramente.

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche è del 55% circa; è molto improbabile che lo spiazzamento dalle proteine plasmatiche causi effetti tossici.

Il volume di distribuzione è di 0,92-1,22 l/kg.

Biotrasformazione

Gli enzimi responsabili del metabolismo di lamotrigina sono stati identificati nelle UDP-glucuronil transferasi.

Lamotrigina induce il proprio metabolismo in misura modesta, dipendente dalla dose. Tuttavia non vi sono evidenze che lamotrigina modifichi la farmacocinetica di altri farmaci antiepilettici ed i dati disponibili suggeriscono che è improbabile la comparsa di interazioni tra lamotrigina e farmaci metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450.

Eliminazione

La clearance plasmatica apparente nei soggetti sani è di circa 30 ml/min. La clearance di lamotrigina è principalmente metabolica, con successiva eliminazione del metabolita glucurono-coniugato nelle urine. Meno del 10% è escreto immodificato nelle urine. Solo il 2% circa di lamotrigina e dei suoi metaboliti è escreto nelle feci. La clearance e l’emivita sono indipendenti dalla dose. L’emivita plasmatica apparente in soggetti sani si stima sia di circa 33 ore (range 14-103 ore). In uno studio con soggetti con sindrome di Gilbert, la clearance apparente media era ridotta del 32% in confronto ai controlli normali, ma i valori erano all’interno del range relativo alla popolazione generale.

L’emivita di lamotrigina è influenzata in maniera significativa dalla terapia concomitante.

Quando è somministrata in associazione a farmaci che inducono la glucuronazione, come carbamazepina e fenitoina, l’emivita media è ridotta approssimativamente a 14 ore, mentre, quando è associata al solo valproato, l’emivita è aumentata ad un valore medio di circa 70 ore (vedere paragrafo 4.2).

Linearità

La farmacocinetica di lamotrigina è lineare fino a 450 mg, la più alta dose singola testata. Popolazioni speciali di pazienti

Bambini

La clearance, adattata al peso corporeo, è maggiore nei bambini che negli adulti, con i valori più alti rilevati nei bambini di età inferiore a cinque anni. L’emivita di lamotrigina è generalmente più breve nei bambini rispetto agli adulti, con un valore medio di circa 7 ore quando somministrata con medicinali inducenti gli enzimi metabolizzanti, quali carbamazepina e fenitoina, ed è aumentata a valori medi di 45-50 ore quando somministrata in concomitanza con il solo valproato (vedere paragrafo 4.2).

Bambini da 2 a 26 mesi

In 143 pazienti pediatrici di età da 2 a 26 mesi, con peso da 3 a 16 kg, la clearance era ridotta rispetto ai bambini più grandi con lo stesso peso corporeo, che ricevevano dosi orali per kg di peso corporeo

simili a quelle dei bambini di età superiore ai 2 anni. L’emivita media è stata stimata pari a 23 ore nei bambini di età inferiore a 26 mesi in terapia con induttori enzimatici, 136 ore in caso di co- somministrazione con valproato e 38 ore in soggetti trattati senza inibitori/induttori enzimatici. La variabilità interindividuale della clearance orale era alta nel gruppo di pazienti pediatrici da 2 a 26 mesi (47%). I livelli di concentrazione sierica attesi nei bambini da 2 a 26 mesi erano in genere nello stesso range di quello dei bambini più grandi, sebbene livelli più grandi di Cmax possono probabilmente essere osservati in alcuni bambini con peso corporeo al di sotto di 10 kg.

Anziani

I risultati di un’analisi di farmacocinetica su una popolazione che includeva pazienti giovani ed anziani, affetti da epilessia e arruolati negli stessi studi clinici, hanno mostrato che la clearance di lamotrigina non si modifica a livelli clinicamente rilevanti. Dopo dosi singole di lamotrigina, la clearance apparente è risultata diminuita del 12%, da 35 ml/min all’età di 20 anni fino a 31 ml/min a 70 anni. Dopo 48 settimane di trattamento la riduzione è risultata del 10%, da 41 a 37 ml/min tra il gruppo dei giovani e degli anziani. Inoltre la farmacocinetica di lamotrigina è stata studiata in 12 soggetti anziani sani dopo somministrazione di una dose singola da 150 mg di lamotrigina. La clearance media nell’anziano (0,39 ml/min/kg) si situa nel range di valori medi della clearance (da 0,31 a 0,65 ml/min/kg), ottenuti in nove studi in adulti non anziani dopo somministrazione di dosi singole da 30 a 450 mg.

Insufficienza renale

Una singola dose da 100 mg di lamotrigina è stata somministrata a dodici volontari con insufficienza renale cronica e ad altri sei soggetti sottoposti ad emodialisi. La clearance media è risultata di 0,42 ml/min/kg (nell’insufficienza renale cronica), 0,33 ml/min/kg (tra le emodialisi) e 1,57 ml/min/kg (durante le emodialisi), in confronto a 0,58 ml/min/kg nei volontari sani. L’emivita plasmatica media è stata di 42,9 ore (nell’insufficienza renale cronica), di 57,4 ore (tra le emodialisi) e 13,0 ore (durante le emodialisi), in confronto a 26,2 ore nei volontari sani. In media circa il 20% (range = 5,6-35,1) della quantità di lamotrigina presente nell’organismo è stato eliminato nel corso di una seduta di emodialisi della durata di 4 ore. Per questa popolazione di pazienti le dosi iniziali di lamotrigina devono essere basate sui medicinali somministrati concomitantemente al paziente; dosi ridotte di mantenimento possono risultare efficaci per i pazienti con significativa riduzione della funzionalità renale (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Insufficienza epatica

Uno studio di farmacocinetica a dose singola è stato condotto in 24 soggetti con insufficienza epatica di vario grado e in 12 soggetti sani come controlli. La mediana della clearance apparente di lamotrigina è risultata pari a 0,31; 0,24 o 0,10 ml/min/kg rispettivamente, in pazienti affetti da insufficienza epatica di Grado A, B o C (classificazione Child-Pugh), in confronto a 0,34 ml/min/kg nei controlli sani. Le dosi iniziali, incrementali e di mantenimento devono generalmente essere ridotte nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (vedere paragrafo 4.2).

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo.

Negli studi di tossicità sulla riproduzione e sullo sviluppo nei roditori e nei conigli, non sono stati osservati effetti teratogeni, ma una riduzione del peso fetale ed una ritardata ossificazione dello scheletro, a livelli di esposizione inferiori o simili a quelli attesi dalla esposizione clinica. Poiché più alti livelli di esposizione non possono essere testati negli animali a causa della gravità della tossicità materna, il potenziale teratogeno di lamotrigina non è stato verificato a livelli superiori rispetto all’esposizione clinica.

Nel ratto è stato osservato un aumento della mortalità fetale e post-natale quando lamotrigina è stata somministrata nel periodo più avanzato della gestazione e durante l’inizio del periodo post-natale. Tali effetti sono stati osservati ai livelli clinici di esposizione attesi.

Nei ratti giovani, sono stati osservati un effetto sull’apprendimento nel test del labirinto di Biel, un leggero ritardo nella separazione balano-prepuziale e nella pervietà vaginale, una riduzione del peso

corporeo post-natale negli animali F1, a livelli di esposizione maggiori di circa due volte quelli terapeutici nell’uomo adulto.

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La sperimentazione nell’animale non ha rilevato una compromissione della fertilità dovuta a lamotrigina. Lamotrigina ha ridotto i livelli di acido folico fetale nel ratto. Si ritiene che la carenza di acido folico sia associata ad un aumento del rischio di malformazioni congenite sia negli animali che nell’uomo.

Lamotrigina ha causato una inibizione dose-correlata della corrente di coda dei canali hERG nelle cellule embrionali umane di rene. La IC50 è stata di circa nove volte superiore la concentrazione libera terapeutica massima. Lamotrigina non causa prolungamento del QT nell’animale a livelli di esposizione fino a circa due volte la concentrazione libera terapeutica massima. In uno studio clinico, non vi è stato un effetto clinicamente significativo di lamotrigina sull’intervallo QT in volontari sani adulti (vedere paragrafo 5.1).

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Crospovidone

Acesulfame potassio (E 950) Aroma arancio

Mannitolo (E 421) Silice colloidale anidra Sodio stearilfumarato

 

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

 

06.3 Periodo di validità

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3 anni.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede particolari condizioni per la conservazione.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Compresse dispersibili da 25 mg: Blister Aclar/PVC/Al.

Confezioni da 21, 28 e 42 compresse dispersibili.

Compresse dispersibili da 50 mg: Blister Aclar/PVC/Al.

Confezioni da 42 e 56 compresse dispersibili.

Compresse dispersibili da 100 mg: Blister Aclar/PVC/Al.

Confezione da 56 compresse dispersibili.

Compresse dispersibili da 200 mg: Blister Aclar/PVC/Al.

Confezione da 56 compresse dispersibili.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

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06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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DOC Generici Srl, via Turati 40, 20121 Milano

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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compresse dispersibili – 21 compresse in blister Aclar/PVC/AL – AIC 036821369

LAMOTRIGINA DOC 25 mg compresse dispersibili – 28 compresse in blister Aclar/PVC/AL – 036821371

LAMOTRIGINA DOC 25 mg compresse dispersibili – 42 compresse in blister Aclar/PVC/AL – 036821395

LAMOTRIGINA DOC 50 mg compresse dispersibili – 42 compresse in blister Aclar/PVC/AL – 036821611

LAMOTRIGINA DOC 50 mg compresse dispersibili – 56 compresse in blister Aclar/PVC/AL – 036821635

LAMOTRIGINA DOC 100 mg compresse dispersibili – 56 compresse in blister Aclar/PVC/AL – 036821852

LAMOTRIGINA DOC 200 mg compresse dispersibili – 56 compresse in blister Aclar/PVC/AL – 036821991

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

12 aprile 2006/Ottobre 2009

 

10.0 Data di revisione del testo

Indice

27/03/2014

 


 

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Informazioni aggiornate al: 01/02/2020
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Lamotrigina doc – 56 Cpr Disp 100 (Lamotrigina)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Nessuna ATC: N03AX09 AIC: 036821852 Prezzo: 29,97 Ditta: Doc Generici Srl


Lamotrigina doc – 28 Cpr Disp 25 (Lamotrigina)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Nessuna ATC: N03AX09 AIC: 036821371 Prezzo: 4,73 Ditta: Doc Generici Srl


Lamotrigina doc – 56 Cpr Disp 50 (Lamotrigina)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Nessuna ATC: N03AX09 AIC: 036821635 Prezzo: 16,37 Ditta: Doc Generici Srl


Lamotrigina doc – 56 Cpr Disp 200 (Lamotrigina)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Nessuna ATC: N03AX09 AIC: 036821991 Prezzo: 50,4 Ditta: Doc Generici Srl


 


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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