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Rivastigmina Sandoz 1,5 mg: Scheda Tecnica del Farmaco

Rivastigmina Sandoz 1,5 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Rivastigmina Sandoz 1,5 mg: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Rivastigmina Sandoz 1,5 mg: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Rivastigmina Sandoz 4,5 mg capsule rigide

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ciascuna capsula contiene rivastigmina idrogeno tartrato pari a 4,5 mg di rivastigmina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Capsule rigide.

Polvere da quasi bianco a giallo pallido in una capsula con corpo di colore rosso e testa di colore rosso, con il marchio “RIV 4,5 mg” di colore bianco sul corpo

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Trattamento sintomatico della demenza di tipo Alzheimer da lieve a moderatamente grave. Trattamento sintomatico della demenza da lieve a moderatamente grave in pazienti con malattia di Parkinson idiopatica.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento deve essere iniziato e controllato da un medico esperto nella diagnosi e terapia della demenza di Alzheimer o della demenza associata alla malattia di Parkinson. La diagnosi deve essere effettuata in accordo con le attuali linee guida. La terapia con rivastigmina deve essere iniziata solo se è disponibile un “caregiver” (colui che assiste abitualmente il paziente) che controlli regolarmente l’assunzione del medicinale da parte del paziente.

Posologia

La rivastigmina va somministrata due volte al giorno, a colazione e a cena. Le capsule vanno deglutite intere.

Dose iniziale

1,5 mg due volte al giorno.

Titolazione del dosaggio

La dose iniziale è di 1,5 mg due volte al giorno. Se questa dose risulta ben tollerata per almeno due settimane di trattamento, potrà essere aumentata a 3 mg due volte al giorno. Successivi aumenti a 4,5 e poi a 6 mg due volte al giorno dovranno sempre basarsi sulla buona tollerabilità, per almeno due settimane, della dose in corso di somministrazione.

Se durante il trattamento compaiono reazioni avverse (es. nausea, vomito, dolore addominale, perdita dell’appetito), perdita di peso o peggioramento dei sintomi extrapiramidali (es. tremore) nei pazienti con demenza associata alla malattia di Parkinson, queste potrebbero rispondere alla sospensione di una o più dosi del medicinale. In caso di persistenza delle reazioni avverse la dose giornaliera deve essere temporaneamente ridotta alla dose precedente ben tollerata, oppure può essere interrotto il trattamento.

Dose di mantenimento

La dose efficace è da 3 a 6 mg due volte al giorno; per raggiungere il massimo beneficio terapeutico i pazienti devono essere mantenuti al più alto dosaggio ben tollerato. La dose massima raccomandata è di 6 mg due volte al giorno.

Il trattamento di mantenimento può essere continuato fino a quando sia riscontrabile un beneficio terapeutico. Pertanto il beneficio clinico della rivastigmina deve essere rivalutato regolarmente, in particolare per i pazienti trattati con dosi inferiori a 3 mg due volte al giorno. Se dopo 3 mesi di terapia con la dose di mantenimento il peggioramento dei sintomi della demenza non viene influenzato positivamente, il trattamento deve essere interrotto. Anche nel caso in cui non sia più riscontrabile un effetto terapeutico, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento.

La risposta individuale alla rivastigmina non è prevedibile. Comunque maggiore effetto terapeutico è stato riscontrato nei pazienti con demenza di grado moderato con malattia di Parkinson. Alla stessa maniera un più ampio effetto è stato osservato nei pazienti con malattia di Parkinson con allucinazioni visive (vedere paragrafo 5.1).

Non è stato studiato l’effetto terapeutico in studi clinici controllati verso placebo della durata di oltre 6 mesi.

Reintroduzione della terapia

Se si interrompe il trattamento per parecchi giorni, si deve riprendere la terapia partendo da 1,5 mg due volte al giorno. La titolazione del dosaggio deve poi essere eseguita come descritto sopra.

Insufficienza renale e epatica

Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con insufficienza renale o epatica da lieve a moderata. Tuttavia, a causa dell’aumentata esposizione al medicinale in questi pazienti la posologia deve essere accuratamente titolata a seconda della tollerabilità individuale, poiché i pazienti con insufficienza renale o epatica clinicamente significativa possono manifestare più reazioni avverse.

I pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica non sono stati studiati (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di rivastigmina nella popolazione pediatrica nel trattamento della malattia di Alzheimer.

04.3 Controindicazioni

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L’assunzione di questo medicinale è controindicata nei pazienti con ipersensibilità nota al principio attivo rivastigmina, ad altri derivati del carbammato o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Precedenti episodi di reazioni al sito di applicazione verificatisi con rivastigmina cerotto, riconducibili a dermatite allergica da contatto (vedere paragrafo 4.4).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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L’incidenza e la gravità delle reazioni avverse generalmente aumenta con le dosi più alte. Se si interrompe il trattamento per parecchi giorni, si deve riprendere la terapia partendo da 1,5 mg due volte al giorno per ridurre il rischio di reazioni avverse (es. vomito).

Con rivastigmina cerotto possono verificarsi reazioni cutanee al sito di applicazione, che solitamente sono di intensità leggera o moderata. Tali reazioni non sono di per sé indici di sensibilizzazione, tuttavia l’uso di rivastigmina cerotto può provocare dermatite allergica da contatto.

Si deve ipotizzare una dermatite allergica da contatto se le reazioni al sito di applicazione si espandono oltre le dimensioni del cerotto, se vi sono segni di una reazione locale più intensa (es. eritemi, edemi, papule, vescicole in aumento) e se i sintomi non migliorano in modo significativo entro 48 ore dalla rimozione del cerotto. In questi casi è necessario interrompere il trattamento (vedere paragrafo 4.3).

I pazienti in cui si verificano reazioni al sito di applicazione riconducibili a dermatite allergica da contatto dovuta a rivastigmina cerotto e che richiedono ancora il trattamento con rivastigmina devono passare alla somministrazione orale di rivastigmina solo dopo aver verificato la negatività al test allergologico e sotto stretto controllo medico. È possibile che alcuni pazienti sensibilizzati a rivastigmina in seguito all’esposizione a rivastigmina cerotto non siano in grado di assumerla in alcuna forma.

Dopo la commercializzazione sono stati segnalati rari casi di reazioni di ipersensibilità con eruzioni cutanee disseminate indipendentemente dalla via di somministrazione (orale, transdermica) di rivastigmina. In questi casi, il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.3).

I pazienti e i “caregivers” (coloro che assistono abitualmente i pazienti) devono essere adeguatamente istruiti in merito.

Titolazione del dosaggio: subito dopo l’aumento della dose sono state osservate reazioni avverse (es. ipertensione e allucinazioni in pazienti con demenza di Alzheimer e peggioramento dei sintomi extrapiramidali, in particolare tremore, in pazienti con demenza associata a malattia di Parkinson).

Queste possono essere sensibili ad una riduzione della dose. In altri casi, la somministrazione di rivastigmina è stata interrotta (vedere paragrafo 4.8).

Disturbi gastrointestinali quali nausea, vomito e diarrea sono dose-dipendenti e si possono verificare in modo particolare all’inizio del trattamento e/o in occasione di incrementi posologici (vedere paragrafo 4.8). Queste reazioni avverse si verificano più frequentemente nelle donne. I pazienti che mostrano segni o sintomi di disidratazione in seguito a vomito o diarrea prolungati possono essere trattati con fluidi endovena e con la riduzione del dosaggio o l’interruzione del trattamento, se riconosciuti e trattati tempestivamente. La disidratazione può essere associata ad eventi seri.

I pazienti con malattia di Alzheimer tendono a perdere peso. L’uso degli inibitori delle colinesterasi, rivastigmina compresa, è stato associato a perdita di peso in questi pazienti. Durante la terapia il peso corporeo dei pazienti deve essere controllato.

Qualora si verificassero, in associazione al trattamento con rivastigmina, episodi di vomito di grado severo, si deve procedere con opportuni aggiustamenti della dose come raccomandato al paragrafo 4.2. Alcuni episodi di vomito di grado severo sono stati accompagnati da rottura esofagea (vedere paragrafo 4.8). Tali episodi si sono verificati in particolare dopo incrementi del dosaggio di rivastigmina o dopo la somministrazione di alte dosi.

Si deve prestare attenzione alla somministrazione di rivastigmina in pazienti con sindrome del nodo del seno o disturbi della conduzione (blocco seno-atriale, blocco atrio-ventricolare) (vedere paragrafo 4.8).

La rivastigmina può provocare un aumento delle secrezioni acide gastriche. È consigliabile particolare prudenza nel trattamento di pazienti con ulcera gastrica o duodenale in fase attiva o in pazienti predisposti.

Gli inibitori delle colinesterasi devono essere prescritti con cautela a pazienti con anamnesi positiva di asma o broncopneumopatia ostruttiva.

I colinomimetici possono causare o aggravare ostruzioni urinarie e crisi convulsive. Si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti predisposti a questo tipo di disturbi.

L’impiego di rivastigmina in pazienti con grave demenza di Alzheimer o demenza associata alla malattia di Parkinson, in altri tipi di demenza, o in altri tipi di disturbi della memoria (es. declino cognitivo correlato all’età) non è stato oggetto di studio e pertanto si sconsiglia l’uso in queste popolazioni di pazienti.

Come altri colinomimetici, la rivastigmina può aggravare o indurre sintomi extrapiramidali. Un peggioramento (comprendente bradicinesia, discinesia, andatura anormale) ed un’aumentata incidenza o gravità del tremore sono stati osservati in pazienti con demenza associata alla malattia di Parkinson (vedere paragrafo 4.8). Tali eventi possono, in alcuni casi, portare alla sospensione di rivastigmina (es. interruzione causata dal tremore nell’1,7% dei pazienti con rivastigmina contro lo 0% con placebo). Si raccomanda il monitoraggio clinico per queste reazioni avverse.

Popolazioni particolari:

I pazienti con insufficienza renale o epatica clinicamente significativa possono manifestare più reazioni avverse (vedere paragrafì 4.2 e 5.2). I pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica non sono stati studiati. La rivastigmina può comunque essere utilizzato in questi pazienti ed è necessario un attento monitoraggio.

I pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg possono manifestare più reazioni avverse e possono essere più facilmente costretti ad interrompere il trattamento a causa di reazioni avverse.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Essendo un inibitore della colinesterasi, la rivastigmina può aumentare gli effetti dei miorilassanti di tipo succinilcolinico durante l’anestesia. Si raccomanda cautela nella scelta degli anestetici. Se necessario, si possono prendere in considerazione aggiustamenti della dose o la sospensione temporanea del trattamento.

Per i suoi effetti farmacodinamici, la rivastigmina non va somministrata in associazione con altre sostanze colinomimetiche; essa può interferire con l’attività di medicinali anticolinergici.

In studi su volontari sani nessuna interazione farmacocinetica è stata osservata fra rivastigmina e digossina, warfarin, diazepam o fluoxetina. L’aumento del tempo di protrombina indotto da warfarin non è modificato dalla somministrazione di rivastigmina. Con la somministrazione concomitante di digossina e rivastigmina non sono stati osservati effetti indesiderati sulla conduzione cardiaca.

Considerando il suo metabolismo, appaiono improbabili interazioni farmacometaboliche con altri medicinali, sebbene la rivastigmina possa inibire il metabolismo di altre sostanze mediato dalle butirrilcolinesterasi.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte. In studi peri/postnatali nel ratto, è stato osservato un aumento del tempo di gestazione. Rivastigmina non deve essere usata durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.

Allattamento al seno

Negli animali, la rivastigmina viene escreta nel latte. Non è noto se la rivastigmina sia escreta nel latte umano e quindi le donne trattate con rivastigmina non devono allattare.

Fertilità

Non sono stati osservati effetti sulla fertilità o sullo sviluppo embriofetale in ratti e conigli, ad eccezione delle dosi alle quali si è manifestata tossicità nella madre.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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La malattia di Alzheimer può causare una graduale perdita della capacità di guidare o compromettere l’abilità di usare macchinari. Inoltre la rivastigmina può indurre vertigini e sonnolenza, soprattutto all’inizio del trattamento o in concomitanza con l’aumento della dose. Di conseguenza, rivastigmina ha una lieve o moderata influenza sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Quindi la capacità dei pazienti con demenza trattati con rivastigmina di continuare a guidare o utilizzare macchine complesse deve essere abitualmente valutata dal medico curante.

04.8 Effetti indesiderati

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Sintesi del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse segnalate più frequentemente sono di natura gastrointestinale e comprendono nausea (38%) e vomito (23%), soprattutto durante la fase di titolazione. Negli studi clinici le donne sono risultate più sensibili degli uomini alle reazioni gastrointestinali e alla perdita di peso.

Elenchi delle reazioni avverse

Le reazioni avverse in Tabella 1 e in Tabella 2 sono elencate secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi e per classe di frequenza. Le classi di frequenza sono definite utilizzando i seguenti parametri convenzionali: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 e <1/10), non comune (≥1/1.000 e <1/100), raro (≥1/10.000 e <1/1.000), molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Le seguenti reazioni avverse, elencate in Tabella 1, si riferiscono a pazienti con demenza di Alzheimer trattati con rivastigmina.

Tabella 1

Infezioni ed infestazioni
Molto raroInfezioni urinarie
Disturbi del metabolismo e dellanutrizione
Molto comuneAnoressia
Non notaDisidratazione
Disturbi psichiatrici
ComuneAgitazione
ComuneConfusione
ComuneAnsia
Non comuneInsonnia
Non comuneDepressione
Molto raroAllucinazioni
Non notaAggressività, irrequietezza
Patologie del sistema nervoso
Molto comuneCapogiri
ComuneCefalea
ComuneSonnolenza
ComuneTremori
Non comune Sincope
RaroCrisi convulsive
Molto raroSintomi extrapiramidali (incluso un peggioramento della malattia di Parkinson).
Patologie cardiache
RaroAngina pectoris
Molto raroAritmia cardiaca (es. bradicardia, blocco atrio-ventricolare, fibrillazione atriale e tachicardia)
Non notaSindrome del nodo del seno
Patologie vascolari
Molto raroIpertensione
Patologie gastrointestinali
Molto comuneNausea
Molto comuneVomito
Molto comuneDiarrea
ComuneDolore addominale e dispepsia
RaroUlcera gastrica e duodenale
Molto raroEmorragia gastrointestinale
Molto raroPancreatite
Non notaAlcuni episodi di vomito di grado severo sono stati accompagnati da rottura esofagea (vedi paragrafo 4.4)
Patologie epatobiliari
Non comuneAlterazione dei test di funzionalità epatica
Non notaEpatite
Patologie della cute e del tessutosottocutaneo
ComuneIperidrosi
RaroRash cutaneo
Non notaPrurito, reazioni di ipersensibilità con eruzioni cutanee disseminate
Patologie sistemiche e condizionirelative alla sede di somministrazione
ComuneFatica ed astenia
ComuneMalessere
Non comuneCadute
Esami diagnostici
ComunePerdita di peso

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate con rivastigmina cerotti transdermici: delirio, piressia, diminuzione dell’appetito, incontinenza urinaria (comune), iperattività psicomotoria (non comune), eritemi, orticaria, vescicole, dermatite allergica (non nota).

La Tabella 2 mostra le reazioni avverse segnalate in studi clinici condotti in pazienti con demenza associata alla malattia di Parkinson e trattati con rivastigmina capsule.

Tabella 2

Disturbi del metabolismo e dellanutrizione
ComuneDiminuzione dell’appetito
ComuneDisidratazione
Disturbi psichiatrici
ComuneInsonnia
ComuneAnsia
ComuneIrrequietezza
ComuneAllucinazioni visive
ComuneDepressione
Non notoAggressività
Patologie del sistema nervoso
Molto comuneTremori
ComuneCapogiri
ComuneSonnolenza
ComuneCefalea
ComunePeggioramento della malattia di Parkinson
ComuneBradicinesia
ComuneDiscinesia
ComuneIpocinesia
ComuneRigidità a ruota dentata
Non comuneDistonia
Patologie cardiache
ComuneBradicardia
Non comuneFibrillazione atriale
Non comuneBlocco atrioventricolare
Non notaSindrome del nodo del seno
Patologie vascolari
ComuneIpertensione
Non comuneIpotensione
Patologie gastrointestinali
Molto comuneNausea
Molto comuneVomito
ComuneDiarrea
ComuneDolore addominale e dispepsia
ComuneIpersecrezione salivare
Patologie epatobiliari
Non notaEpatite
Patologie della cute e del tessutosottocutaneo
ComuneIperidrosi
Patologie sistemiche e condizionirelative alla sede disomministrazione
Molto comuneCadute
ComuneFatica ed astenia
ComuneDisturbi all’andatura
ComuneAndatura parkinsoniana

La seguente ulteriore reazione avversa è stata osservata durante uno studio condotto in pazienti con demenza associata al morbo di Parkinson trattati con rivastigmina cerotti transdermici: agitazione (comune).

Nella Tabella 3 sono elencati il numero e la percentuale dei pazienti che hanno partecipato ad uno specifico studio clinico della durata di 24 settimane, condotto in pazienti con demenza associata alla malattia di Parkinson e trattati con rivastigmina, in cui si sono verificati eventi avversi predefiniti che potrebbero rispecchiare un peggioramento dei sintomi parkinsoniani.

Tabella 3

Eventi avversi predefiniti che potrebbero rispecchiareun peggioramento dei sintomi parkinsoniani impazienti con demenza associata alla malattia diParkinson RivastigminaN (%) PlaceboN (%)
Totale pazienti studiati362 (100)179 (100)
Totale pazienti con eventi avversi predefiniti99 (27,3)28 (15,6)
Tremore37 (10,2)7 (3,9)
Cadute21 (5,8)11 (6,1)
Malattia di Parkinson (peggioramento)12 (3,3)2 (1,1)
Ipersecrezione salivare5 (1,4)0
Discinesia5 (1,4)1 (0,6)
Parkinsonismo8 (2,2)1 (0,6)
Ipocinesia1 (0,3)0
Disturbi del movimento1 (0,3)0
Bradicinesia9 (2,5)3 (1,7)
Distonia3 (0,8)1 (0,6)
Andatura anormale5 (1,4)0
Rigidità muscolare1 (0,3)0
Disturbi dell’equilibrio3 (0,8)2 (1,1)
Rigidità muscolo-scheletrica3 (0,8)0
Irrigidimento1 (0,3)0
Disfunzioni motorie1 (0,3)0

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

04.9 Sovradosaggio

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Sintomi

La maggior parte degli episodi di sovradosaggio accidentale sono stati asintomatici e quasi tutti i pazienti interessati hanno proseguito il trattamento con rivastigmina. Nei casi di sovradosaggio sintomatico si sono osservati: nausea, vomito, diarrea, ipertensione o allucinazioni. A causa del noto effetto vagotonico degli inibitori delle colinesterasi sul battito cardiaco, si possono verificare episodi di bradicardia e/o sincope. Si è verificato un caso di ingestione di 46 mg; dopo un trattamento conservativo il paziente si è completamente ripreso in 24 ore.

Trattamento

Poiché la rivastigmina ha una emivita plasmatica di circa 1 ora e la durata dell’inibizione dell’acetilcolinesterasi è di circa 9 ore, in caso di sovradosaggio asintomatico si raccomanda di non somministrare altre dosi di rivastigmina nelle successive 24 ore. Nei casi di sovradosaggio accompagnati da nausea e vomito gravi, si deve prendere in considerazione l’uso di antiemetici. In caso di comparsa di altra sintomatologia, si dovrà predisporre un opportuno trattamento sintomatico. Nei casi di grave sovradosaggio si può utilizzare atropina. Si raccomanda una dose iniziale di

0,03 mg/kg per via intravenosa di solfato di atropina, con successivi adeguamenti posologici conformemente alla risposta clinica. È sconsigliato l’uso di scopolamina come antidoto.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: psicoanalettici, anticolinesterasici.

Codice ATC: N06DA03.

La rivastigmina è un inibitore dell’acetil- e butirrilcolinesterasi di tipo carbamidico, che facilita la neurotrasmissione colinergica rallentando l’inattivazione della acetilcolina rilasciata dai neuroni colinergici funzionalmente integri. La rivastigmina può quindi esercitare un miglioramento dei deficit cognitivi a mediazione colinergica nella demenza associata alla malattia di Alzheimer e alla malattia di Parkinson.

La rivastigmina interagisce con i suoi enzimi bersaglio formando un complesso a legame covalente che inattiva temporaneamente gli enzimi. Nei giovani volontari sani, una dose orale di 3 mg riduce l’attività dell’acetilcolinesterasi (AChE) a livello del liquido cerebrospinale di circa il 40% nella prima ora e mezza dalla somministrazione. L’attività dell’enzima ritorna ai livelli basali dopo circa 9 ore dal raggiungimento dell’effetto inibitorio massimo. Nei pazienti con malattia di tipo Alzheimer, l’inibizione dell’AChE a livello del liquido cerebrospinale ad opera della rivastigmina è risultata dipendente dalla dose fino a 6 mg somministrata due volte al giorno, che è stata la massima dose testata. In 14 pazienti con malattia di Alzheimer trattati con rivastigmina l’inibizione dell’attività della butirrilcolinesterasi a livello del liquido cerebrospinale è risultata simile a quella osservata per l’AChE.

Studi clinici nella demenza di Alzheimer

La valutazione dell’efficacia di rivastigmina è stata effettuata mediante l’uso di tre strumenti di valutazione indipendenti e dominio specifici, verificati ad intervalli regolari durante periodi di trattamento della durata di 6 mesi. Questi strumenti sono la ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, una valutazione della capacità cognitiva), la CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, una valutazione globale del paziente da parte del medico considerando quanto riportato anche dal "caregiver"), e la PDS (Progressive Deterioration Scale, una valutazione effettuata dal "caregiver" delle normali attività quotidiane quali l’igiene personale, la capacità di alimentarsi, di vestirsi, di effettuare faccende domestiche, di fare acquisti, il mantenimento della capacità di orientarsi nell’ambiente circostante come pure il coinvolgimento in attività relative alla gestione del denaro, ecc.).

I pazienti studiati avevano un punteggio al MMSE (Mini-Mental State Examination) compreso tra 10 e 24.

I risultati dei pazienti con risposta clinicamente significativa, emersi dall’analisi combinata di due degli studi, a dose flessibile, su tre studi pivotal multicentrici della durata di 26 settimane, condotti in pazienti affetti da demenza di tipo Alzheimer di grado lieve o moderatamente grave sono indicati nella Tabella 4, riportata più oltre. In questi studi era stato definito a priori quale miglioramento rilevante dal punto di vista clinico un miglioramento di almeno 4 punti della ADAS-Cog, un miglioramento della CIBIC-Plus o un miglioramento di almeno il 10% della PDS.

Viene inoltre fornita, nella stessa tabella, una definizione a posteriori della risposta. La definizione secondaria della risposta richiedeva un miglioramento di 4 punti o più della ADAS-Cog, con nessun peggioramento della CIBIC-Plus e della PDS. La dose media nei responder del gruppo 6-12 mg, corrispondente a questa definizione, era di 9,3 mg. È importante notare che le scale utilizzate in questa indicazione variano e il confronto diretto dei risultati per agenti terapeutici differenti non è valido.

Tabella 4

Pazienti con risposta clinicamente significativa (%)
Intent to Treat Ultima osservazione effettuata
Misurazione della risposta Rivastigmina612 mgN=473 PlaceboN=472 Rivastigmina612 mgN=379 PlaceboN=444
ADAS-Cog: miglioramento di almeno 4 punti21***1225***12
CIBIC-Plus:miglioramento29***1832***19
PDS: miglioramento di almeno il 10%26***1730***18
Miglioramento di almeno 4 punti della ADAS-Cog senza peggioramento della CIBIC-Plus e della PDS10*612**6

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Studi clinici nella demenza associata alla malattia di Parkinson

L’efficacia della rivastigmina nella demenza associata alla malattia di Parkinson è stata dimostrata nella fase in doppio cieco di uno studio multicentrico, controllato verso placebo, della durata di 24 settimane e nella sua estensione in aperto della durata di 24 settimane. I pazienti arruolati in questo studio avevano un punteggio al MMSE (Mini-Mental State Examination) compreso tra 10 e 24. La valutazione dell’efficacia è stata effettuata mediante l’uso di due scale indipendenti, valutate ad intervalli regolari durante il periodo di trattamento della durata di 6 mesi, come riportato nella sottostante Tabella 5: la ADAS-Cog (una scala di valutazione della capacità cognitiva) e la valutazione generale ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

Tabella 5

Demenza associata con lamalattia di Parkinson ADAS-CogRivastigmina ADAS-CogPlacebo ADCS-CGICRivastigmina ADCS-CGICPlacebo
ITT + popolazione RDO(n=329)(n=161)(n=329)(n=165)
Media Basale ± DS23,8 ± 10,224,3 ± 10,5n/an/a
Variazione media alla 24ma settimana ± DS 2,1 ± 8,2-0,7 ± 7,5 3,8 ± 1,44,3 ± 1,5
Differenza a terapia accomodata2,881n/a
P rispetto a placebo<0,001¹0,007²
ITT – popolazione LOCF(n=287)(n=154)(n=289)(n=158)
Media Basale ± DS24,0 ± 10,324,5 ± 10,6n/an/a
Variazione media alla 24ma settimana ± DS 2,5 ± 8,4-0,8 ± 7,5 3,7 ± 1,44,3 ± 1,5
Differenza a terapia accomodata3,54¹n/a
P rispetto a placebo<0,001¹<0,001²

1 In base all’ANCOVA con il trattamento e il paese come fattori e la valutazione basale dell’ADASCog come covariata. Un cambiamento positivo indica miglioramento.

2 Valori medi presentati per comodità, analisi per categorie eseguita con test di van Elteren

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; LOCF: Last Observation Carried Forward

Sebbene l’effetto del trattamento sia stato dimostrato nella totalità della popolazione studiata, i dati suggeriscono che un effetto più ampio relativo al placebo è stato visto nel sottogruppo di pazienti con demenza di grado moderato associata alla malattia di Parkinson. Allo stesso modo è stato osservato un effetto più importante del trattamento in quei pazienti con allucinazioni visive (vedere Tabella 6).

Tabella 6

Demenza associata conla malattia di Parkinson ADAS-CogRivastigmina ADAS-CogPlacebo ADAS-CogRivastigmina ADAS-CogPlacebo
Pazienti con allucinazioni visive Pazienti senza allucinazioniVisive
ITT + popolazione RDO(n=107)(n=60)(n=220)(n=101)
Media Basale ± DS25,4 ± 9,927,4 ± 10,423,1 ± 10,422,5 ± 10,1
Variazione media alla 24ma settimana ± DS 1,0 ± 9,2-2,1 ± 8,3 2,6 ± 7,60,1 ± 6,9
Differenza a terapia accomodata4,27¹2,09¹
P rispetto a placebo0,002¹0,015¹
ITT – popolazione RDO(n=87)(n=44)(n=237)(n=115)
Media Basale ± DS32,6 ± 10,433,7 ± 10,320,6 ± 7,920,7 ± 7,9
Variazione media alla 24ma settimana ± DS 2,6 ± 9,4-1,8 ± 7,2 1,9 ± 7,7-0,2 ± 7,5
Differenza a terapia accomodata4,73¹2,14¹
P rispetto a placebo0,002¹0,010¹

1 In base all’ANCOVA con il trattamento e il paese come fattori e la valutazione basale dell’ADASCog come covariata. Un cambiamento positivo indica miglioramento.

ITT: Intent-To-Treat: RDO: Retrieved Drop Outs

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con rivastigmina in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della demenza di Alzheimer e per il trattamento della demenza in pazienti con malattia di Parkinson idiopatica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

La rivastigmina viene assorbita in modo rapido e completo. Il picco delle concentrazioni nel plasma viene raggiunto entro 1 ora circa. Come conseguenza dell’interazione tra la rivastigmina ed il suo enzima bersaglio, l’aumento della biodisponibilità è circa 1,5 volte superiore rispetto a quello atteso con l’aumento della dose. Alla dose di 3 mg la biodisponibilità assoluta risulta del 36%  13% circa. L’assunzione di rivastigmina con il cibo ritarda l’assorbimento (tmax) di 90’, riduce i valori di Cmax ed aumenta l’AUC di circa il 30%.

Distribuzione

Circa il 40% di rivastigmina si lega alle proteine plasmatiche. Attraversa rapidamente la barriera emato-encefalica e ha un volume apparente di distribuzione compreso tra 1,8 e 2,7 l/kg.

Biotrasformazione

La rivastigmina viene metabolizzata in modo rapido ed esteso (emivita plasmatica di circa 1 ora) nel metabolita decarbamilato, principalmente per idrolisi da parte della colinesterasi. In vitro, questo metabolita mostra un trascurabile effetto di inibizione dell’acetilcolinesterasi (<10%). In base agli studi in vitro e sugli animali, i principali isoenzimi del citocromo P450 sono coinvolti in misura trascurabile nel metabolismo della rivastigmina. Dopo somministrazione intravenosa di 0,2 mg la clearance totale plasmatica di rivastigmina è di circa 130 l/h e si riduce a 70 l/h dopo somministrazione intravenosa di 2,7 mg.

Eliminazione

Non è stata rilevata la rivastigmina immodificata nell’urina; l’escrezione renale dei metaboliti rappresenta la principale via di eliminazione. Dopo la somministrazione di 14C-rivastigmina, l’eliminazione renale è risultata rapida e praticamente completa (>90%) nelle 24 ore. Meno dell’1% della dose somministrata viene escreto nelle feci. Non si evidenzia alcun accumulo di rivastigmina o del metabolita decarbamilato in pazienti con malattia di tipo Alzheimer.

Popolazione anziana

Sebbene la biodisponibilità della rivastigmina sia maggiore nei soggetti anziani rispetto a volontari sani giovani, gli studi condotti su pazienti con Alzheimer di età compresa fra 50 e 92 anni non hanno segnalato nessuna modifica della biodisponibilità con l’età.

Compromissione della funzionalità epatica

I valori di Cmax e AUC della rivastigmina sono rispettivamente del 60% circa e più di due volte superiori nei soggetti con compromissione epatica da lieve a moderata rispetto ai soggetti sani.

Insufficienza renale

I valori di Cmax e AUC della rivastigmina sono più di due volte superiori nei soggetti con insufficienza renale moderata rispetto ai soggetti sani: tuttavia i valori di Cmax e AUC della rivastigmina in soggetti con insufficienza renale grave non sono modificati.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Studi di tossicità a dosi ripetute condotti su ratti, topi e cani hanno dimostrato effetti attribuibili soltanto ad un’eccessiva azione farmacologica. Non è stata osservata alcuna tossicità per gli organi bersaglio. A causa della sensibilità dei modelli animali usati non sono stati raggiunti margini di sicurezza relativi all’esposizione nell’uomo.

La rivastigmina è risultata priva di attività mutagena in una batteria standard di tests in vitro e in vivo, ad eccezione di un test di aberrazione cromosomica in linfociti periferici umani alla dose di 104 volte la massima dose somministrata in clinica. Il test del micronucleo in vivo è risultato negativo.

Non è emersa alcuna evidenza di carcinogenicità negli studi in topi, ratti alla dose massima tollerata, sebbene l’esposizione alla rivastigmina e ai suoi metaboliti sia stata inferiore rispetto all’esposizione nell’uomo. Se rapportata alla superficie corporea, l’esposizione alla rivastigmina ed ai suoi metaboliti è risultata approssimativamente equivalente alla dose massima giornaliera consigliata nell’uomo di 12 mg; tuttavia, in confronto alla dose massima nell’uomo, nell’animale è stato raggiunto un valore multiplo di circa 6 volte.

Negli animali la rivastigmina attraversa la placenta ed è escreta nel latte. Studi per via orale in ratti e conigli gravidi non hanno fornito indicazioni sul potenziale teratogenico della rivastigmina.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Guscio della capsula:

Gelatina

Titanio diossido (E171)

Ossido di ferro giallo (E172)

Contenuto della capsula:

Cellulosa microcristallina

Magnesio stearato

Ipromellosa

Silice colloidale anidra

Inchiostro da stampa:

Gommalacca

Ossido di ferro rosso (E172)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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5 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister costituito da un vassoio in PVC trasparente con foglio di copertura azzurro contenente 14 capsule. Ogni scatola contiene 2, 4 o 8 blister.

Flacone in polietilene ad alta densità con chiusura di plastica e guarnizione interna di induzione.

Ciascun flacone contiene 250 capsule.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstraße 11

83607 Holzkirchen Germania

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/09/599/009

040904094

EU/1/09/599/010

040904106

EU/1/09/599/011

040904118

EU/1/09/599/012

040904120

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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11/12/2009

10.0 Data di revisione del testo

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Ottobre 2012

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Rivastigmina san – 56 Cps 4,5 mg (Rivastigmina Idrogeno Tartrato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: 85 Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Generico Info: Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2)Prescrivibile su Diagnosi e Piano Terapeutico, Medicinale sottoposto a monitoraggio intensivo: segnalare ogni sospetto effetto indesiderato (DL n. 95 8/4/2003), Prontuario terapeutico regionale, DA ATC: N06DA03 AIC: 040904106 Prezzo: 43,15 Ditta: Sandoz Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983