Skilarence: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Skilarence

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Skilarence: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Skilarence 30 mg compresse gastroresistenti Skilarence 120 mg compresse gastroresistenti

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Skilarence 30 mg

Ogni compressa gastroresistente contiene 30 mg di dimetilfumarato. Skilarence 120 mg

Ogni compressa gastroresistente contiene 120 mg di dimetilfumarato.

Eccipiente con effetti noti Skilarence 30 mg

Ogni compressa gastroresistente contiene 34,2 mg di lattosio (come monoidrato). Skilarence 120 mg

Ogni compressa gastroresistente contiene 136,8 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa gastroresistente. Skilarence 30 mg

Compressa bianca biconvessa, rotonda, rivestita con film, con diametro di circa 6,8 mm. Skilarence 120 mg

Compressa blu biconvessa, rotonda, rivestita con film, con diametro di circa 11,6 mm.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Skilarence è indicato per il trattamento della psoriasi a placche da moderata a severa negli adulti che necessitano di terapia farmacologica sistemica.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Skilarence deve essere usato sotto la guida e il controllo di un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della psoriasi.

Posologia

Per migliorare la tollerabilità, si raccomanda di cominciare il trattamento con una dose iniziale bassa, da aumentare successivamente in modo graduale. Durante la prima settimana, Skilarence 30 mg viene assunto una volta al giorno (1 compressa la sera). Durante la seconda settimana, Skilarence 30 mg viene assunto due volte al giorno (1 compressa al mattino e 1 compressa la sera). Durante la terza settimana, Skilarence 30 mg viene assunto tre volte al giorno (1 compressa al mattino, 1 a mezzogiorno e 1 la sera). A partire dalla quarta settimana, il trattamento passa a 1 sola compressa di Skilarence 120 mg la sera. Questa dose viene quindi aumentata di 1 compressa di Skilarence 120 mg a settimana a ore diverse del giorno per le successive 5 settimane, come indicato nella tabella seguente. La massima dose giornaliera consentita è 720 mg (2 compresse di Skilarence 120 mg 3 volte al giorno).

Settimana Numero di compresse Dose giornaliera totale (mg)
di dimetilfumarato
Mattino Mezzogiorno Sera
Skilarence 30 mg
1 0 0 1 30
2 1 0 1 60
3 1 1 1 90
Skilarence 120 mg
4 0 0 1 120
5 1 0 1 240
6 1 1 1 360
7 1 1 2 480
8 2 1 2 600
9+ 2 2 2 720

Se un particolare aumento della dose non viene tollerato, si può passare temporaneamente all’ultima dose tollerata.

Se il trattamento ha successo prima di raggiungere la dose massima, non è necessario aumentare ulteriormente la dose. Dopo l’ottenimento di un miglioramento clinicamente rilevante delle lesioni cutanee, deve essere considerata una riduzione graduale della dose giornaliera di Skilarence alla dose di mantenimento richiesta dall’individuo.

Potrebbero inoltre essere necessarie modifiche della dose nel caso vengano osservate anomalie nei parametri di laboratorio (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti anziani

Gli studi clinici su Skilarence non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se la risposta differisca rispetto ai pazienti di età inferiore ai 65 anni (vedere paragrafo 5.2). In base alla farmacologia del dimetilfumarato, non si prevede sia necessario un aggiustamento della dose negli anziani.

Insufficienza renale

Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (vedere paragrafo 5.2). Skilarence non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale severa e l’uso di Skilarence è controindicato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.3).

Insufficienza epatica

Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 5.2). Skilarence non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica severa e l’uso di Skilarence è controindicato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.3).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Skilarence nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili con Skilarence in pazienti pediatrici.

Modo di somministrazione

Skilarence è per uso orale. Le compresse di Skilarence devono essere deglutite intere, con del liquido, durante o immediatamente dopo un pasto.

Il rivestimento delle compresse gastroresistenti è stato studiato per evitare l’irritazione gastrica. Di conseguenza, le compresse non devono essere frantumate, suddivise, disciolte o masticate.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Patologie gastrointestinali severe.

Insufficienza epatica o renale severa.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Ematologia

Skilarence può ridurre le conte leucocitarie e linfocitarie (vedere paragrafo 4.8). Non è stato studiato in pazienti con conte leucocitarie o linfocitarie basse preesistenti.

Prima del trattamento

Prima di iniziare il trattamento con Skilarence deve essere disponibile un emocromo completo (comprendente conta ematica differenziale e conta piastrinica) attuale. Il trattamento non deve essere iniziato se la leucopenia è inferiore a 3,0×109/l, la linfopenia è inferiore a 1,0×109/l o se vengono identificati altri risultati patologici.

Durante il trattamento

Durante il trattamento deve essere effettuata la valutazione di un emocromo completo con conta differenziale ogni 3 mesi. E’ necessario intervenire nelle seguenti circostanze :

Leucopenia: Se si osserva una marcata riduzione del numero totale di leucociti, la situazione deve essere monitorata attentamente e il trattamento con Skilarence deve essere interrotto in caso di livelli inferiori a 3,0×109/l.

Linfopenia: Se la conta dei linfociti scende al di sotto di 1,0×109/l ma è 0,7×109/l, il monitoraggio del sangue deve essere effettuato una volta al mese finché i livelli tornano ad un valore pari o superiore a 1,0×109/l in due esami del sangue consecutivi; a questo punto, il monitoraggio può essere effettuato nuovamente ogni 3 mesi.

Se la conta dei linfociti scende al di sotto di 0,7×109/l, gli esami del sangue devono essere ripetuti, e se vengono confermati livelli inferiori a 0,7×109/l, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. I pazienti che sviluppano una linfopenia devono essere monitorati dopo l’interruzione del trattamento finché la loro conta linfocitaria ritorna ai valori normali (vedere paragrafo 4.8).

Altri disturbi ematologici

La terapia deve essere interrotta e si raccomanda cautela nel caso si manifestino altre condizioni patologiche. In ogni caso, le conte ematiche devono essere monitorate finché i valori saranno tornati nuovamente normali.

Infezioni

Skilarence è un immunomodulatore e può influire sul modo in cui il sistema immunitario risponde alle infezioni. Per i pazienti con infezioni pre-esistenti di rilevanza clinica, il medico deve decidere se il trattamento con Skilarence deve essere iniziato solo dopo la risoluzione dell’infezione. Se un paziente sviluppa un’infezione durante il trattamento con Skilarence, deve essere considerata la sospensione del trattamento e devono essere rivalutati i benefici e i rischi prima di riprendere la terapia. Informare i pazienti che ricevono Skilarence che devono riportare i sintomi di infezioni a un medico.

Infezioni opportunistiche/leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP).

Sono stati riportati casi di infezioni opportunistiche, in particolare di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) con altri medicinali contenenti dimetilfumarato (vedere paragrafo 4.8). La LMP è un’infezione opportunistica causata dal virus di John-Cunningham (John-Cunningham virus, JCV) che può essere fatale o causare invalidità gravi. La LMP è probabilmente causata da una combinazione di fattori.

Un’infezione precedente con il JCV è considerata un pre-requisito per lo sviluppo della LMP. I fattori

di rischio possono includere un trattamento immunosoppressivo precedente e l’esistenza di alcuni disturbi concomitanti (come alcuni disturbi autoimmuni o condizioni ematologiche maligne). Anche un sistema immunitario modificato o indebolito e dei fattori genetici o ambientali possono costituire dei fattori di rischio.

Anche una linfopenia persistente moderata o severa durante il trattamento con dimetilfumarato è considerato un fattore di rischio per la LMP. I pazienti che sviluppano una linfopenia devono essere monitorati per rilevare segni e sintomi di infezioni opportunistiche, in particolare i sintomi indicativi di LMP. I sintomi tipici associati alla LMP sono svariati, peggiorano con il passare dei giorni o delle settimane e includono debolezza progressiva da un lato del corpo o scarsa coordinazione degli arti, disturbi della visione e modifiche nella facoltà di pensiero, nella memoria e nell’orientamento, che portano a confusione e a cambiamenti della personalità. Se si sospetta una LMP, il trattamento con Skilarence deve essere interrotto immediatamente e devono essere effettuati ulteriori esami neurologici e radiologici appropriati.

Trattamento pregresso e concomitante con terapie immunosoppressive o immunomodulatorie Sono disponibili dati limitati sull’efficacia e la sicurezza di Skilarence in pazienti che sono stati precedentemente trattati con altre terapie immunosoppressive o immunomodulatorie. Quando i pazienti passano da altre terapie a Skilarence, devono essere considerate l’emivita e la modalità di azione di tali terapie onde evitare effetti aggiuntivi sul sistema immunitario.

Non sono disponibili dati sull’efficacia e la sicurezza di Skilarence quando assunto in concomitanza con altre terapie immunosoppressive o immunomodulatorie (vedere paragrafo 4.5).

Malattia gastrointestinale pre-esistente

Skilarence non è stato studiato in pazienti con malattia gastrointestinale pre-esistente. Skilarence è controindicato in pazienti con malattia gastrointestinale severa (vedere paragrafo 4.3). La tollerabilità gastrointestinale può essere migliorata seguendo il programma di titolazione della dose all’inizio del trattamento con Skilarence e assumendo Skilarence con cibo (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Funzione renale

Poiché l’eliminazione renale svolge un ruolo minore nella clearance plasmatica di Skilarence, è poco probabile che l’insufficienza renale influisca sulle caratteristiche farmacocinetiche e pertanto non si prevede la necessità di aggiustamenti della dose in pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Durante lo studio clinico di fase III controllato con placebo non è stato osservato un deterioramento della funzione renale durante la terapia nei vari gruppi di trattamento. Tuttavia, Skilarence non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale severa e sono stati riportati alcuni casi di tossicità renale degli esteri dell’acido fumarico durante la sorveglianza post-marketing. Di conseguenza, Skilarence è controindicato in pazienti con insufficienza renale severa (vedere paragrafo 4.3).

La funzione renale (ad esempio creatinina, azoto ureico ematico ed esame delle urine) deve essere controllata prima dell’inizio del trattamento e successivamente ogni 3 mesi. Nell’eventualità di un cambiamento clinicamente significativo della funzione renale, in particolare in caso di assenza di spiegazioni alternative, deve essere considerata la riduzione del dosaggio o l’interruzione del trattamento.

Sindrome di Fanconi

Una diagnosi precoce della sindrome di Fanconi e l’interruzione del trattamento con Skilarence sono importanti per evitare l’insorgenza di insufficienza renale o osteomalacia, poiché la sindrome è solitamente reversibile. I segni più importanti sono: proteinuria, glicosuria (con livelli glicemici normali), iperaminoaciduria e fosfaturia (in possibile concomitanza con ipofosfatemia). La progressione può implicare sintomi quali poliuria, polidipsia e debolezza del muscolo prossimale. In casi rari possono manifestarsi osteomalacia ipofosfatemica con dolore osseo non localizzato, fosfatasi alcalina alta nel siero e fratture da stress. Un aspetto importante è che la sindrome di Fanconi può manifestarsi senza livelli elevati di creatinina o diminuzione del tasso di filtrazione glomerulare. In

caso di sintomi non chiari, deve essere presa in considerazione la sindrome di Fanconi e devono essere effettuati gli esami adeguati.

Funzione epatica

Skilarence non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica severa ed è controindicato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.3).

Si raccomanda di monitorare la funzione epatica (SGOT, SGPT, gamma-GT, AP) prima dell’inizio del trattamento e successivamente ogni 3 mesi, dato che in alcuni pazienti è stato osservato un aumento degli enzimi epatici nello studio di fase III. Nell’eventualità di un cambiamento clinicamente significativo dei parametri epatici, particolarmente in assenza di spiegazioni alternative, deve essere considerata la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento.

Vampate

I pazienti devono essere informati che è probabile che si manifestino vampate durante le prime settimane di assunzione di Skilarence (vedere paragrafo 4.8).

Lattosio

Skilarence contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Non sono stati effettuati studi d’interazione.

Skilarence deve essere usato con cautela in combinazione con altre terapie antipsoriasiche sistemiche (ad esempio metotrexato, retinoidi, psoraleni, ciclosporina, immunosoppressori o citostatici) (vedere paragrafo 4.4). Durante il trattamento con Skilarence deve essere evitato l’uso concomitante di altri derivati dell’acido fumarico (per via topica o sistemica).

La terapia concomitante con sostanze nefrosiche (ad esempio metotrexato, ciclosporina, aminoglicoidi, diuretici, FANS o litio) puó aumentare il rischio potenziale di reazioni avverse renali (ad esempio proteinuria) in pazienti che assumono Skilarence.

In caso di grave o prolungata diarrea durante il trattamento con Skilarence, l’assorbimento di altri medicinali può essere compromesso. Prestare cautela quando si prescrivono medicinali con un indice terapeutico ristretto che richiedono assorbimento nel tratto intestinale. L’efficacia dei contraccettivi orali può essere ridotta e si raccomanda l’uso di metodi contraccettivi di barriera alternativi per evitare un possibile fallimento nella contraccezione (vedere le informazioni inerenti la prescrizione del contraccettivo orale).

Il consumo di grandi quantità di superalcolici (volume alcolico superiore al 30%) deve essere evitato, poiché potrebbe portare a tassi di dissoluzione di Skilarence superiori e di conseguenza può aumentare la frequenza di reazioni gastrointestinali avverse.

Non è stata studiata la vaccinazione durante il trattamento con Skilarence. L’immunosoppressione è un fattore di rischio per l’uso di vaccini vivi. Il rischio della vaccinazione deve essere valutato rispetto al beneficio.

Non ci sono prove dell’interazione di Skilarence con il citocromo P450 e con i trasportatori di efflusso e di captazione più comuni, quindi non sono previste interazioni con medicinali metabolizzati o trasportati da questi sistemi (vedere paragrafo 5.2).

Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile

Skilarence non è raccomandato in donne in età fertile che non usano misure contraccettive adeguate. In pazienti che manifestano diarrea durante il trattamento con Skilarence, l’effetti della contraccezione orale potrebbe risultarne diminuito e potrebbero essere necessari metodi contraccettivi di barriera aggiuntivi (vedere paragrafo 4.5).

Gravidanza

I dati relativi all’uso del dimetilfumarato in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Skilarence è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Allattamento

Non è noto se il dimetilfumarato o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati o i lattanti non può essere escluso. Di conseguenza, Skilarence è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

Non ci sono dati sugli umani o sugli animali riguardanti gli effetti di Skilarence sulla fertilità.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati condotti studi sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari. Skilarence può alterare leggermente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Possono manifestarsi capogiri o affaticamento in seguito alla somministrazione di Skilarence (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comuni osservate con Skilarence nello studio clinico di fase III (1102) sui pazienti affetti da psoriasi sono state eventi gastrointestinali (62,7%), vampate (20,8%) e linfopenia (10,0%). La maggior parte delle reazioni avverse è stata ritenuta lieve e non ha portato all’interruzione del trattamento dello studio. Le uniche reazioni avverse che hanno portato all’interruzione del trattamento in >5% dei pazienti sono state di tipo gastrointestinale. Per le raccomandazioni sul monitoraggio e la gestione clinica delle reazioni avverse, vedere il paragrafo 4.4.

Tabella delle reazioni avverse

Di seguito sono elencate le reazioni avverse manifestate dai pazienti trattati con Skilarence durante lo studio clinico e con Fumaderm, un medicinale correlato contenente dimetilfumarato insieme ad altri esteri dell’acido fumarico.

La frequenza delle reazioni avverse è definita usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); rara (≥1/10.000, <1/1.000); molto rara (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Frequenza
Infezioni ed infestazioni Herpes Zoster Non nota**
Patologie del sistema emolinfopoietico Linfopenia Leucopenia Eosinofilia Leucocitosi
Leucemia linfatica acuta* Pancitopenia irreversibile*
Molto comune Molto comune Comune Comune Molto rara Molto rara
Disturbi del metabolismo e della Appetito ridotto Comune
Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Frequenza
nutrizione
Patologie del sistema nervoso Cefalea Parestesia Vertigini*
Leucoencefalopatia multifocale progressiva
Comune Comune Non comune Non nota
Patologie vascolari Vampate Molto comune
Patologie gastrointestinali Diarrea
Distensione addominale Dolore addominale Nausea
Vomito Dispepsia Stitichezza
Fastidio addominale Flatulenza
Molto comune Molto comune Molto comune Molto comune Comune Comune Comune Comune Comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eritema
Sensazione di bruciore della pelle
Prurito
Dermatite allergica
Comune Comune
Comune Rara
Patologie renali e urinarie Proteinuria Insufficienza renale Sindrome di Fanconi* Non comune Non nota Non nota
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Affaticamento Sensazione di calore Astenia Comune Comune Comune
Esami diagnostici Aumento degli enzimi epatici Aumento della creatinina sierica Comune Non comune

*Reazioni avverse aggiuntive segnalate con Fumaderm, un medicinale correlato contenente dimetilfumarato insieme ad altri esteri dell’acido fumarico.

**Reazioni avverse riportate nell’esperienza successiva all’immissione in commercio.

Descrizione delle reazioni avverse specifiche

Disturbi gastrointestinali

I dati provenienti dallo studio clinico di Fase III e dalla letteratura mostrano che le patologie gastrointestinali con i prodotti contenenti dimetilfumarato hanno più probabilità di manifestarsi durante i primi 2-3 mesi dopo l’inizio del trattamento. Non è possibile identificare alcuna relazione apparente con la dose e nessun fattore di rischio per il manifestarsi di queste razioni avverse. La diarrea era una reazione avversa comune (36,9%) fra i pazienti che assumevano Skilarence, che ha comportato l’interruzione del trattamento nel 10% circa dei pazienti. Più del 90% di questi eventi di diarrea erano di gravità da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.4).

Vampate

Sulla base delle osservazione nello studio clinico di Fase III e sui dati della letteratura, le vampate si manifestano con maggior probabilità durante le prime settimane del trattamento e tendono a diminuire con il tempo. Nello studio clinico un totale del 20,8% dei pazienti che hanno ricevuto Skilarence hanno manifestato vampate, che nella maggior parte dei casi erano lievi (vedere paragrafo 4.4).

L’esperienza clinica pubblicata con prodotti contenenti dimetilfumarato mostra che singoli episodi di vampate si sono manifestati solitamente poco dopo l’assunzione delle compresse e si sono risolti entro poche ore.

Alterazioni ematologiche

I dati provenienti dallo studio clinico di Fase III e dalla letteratura mostrano che le alterazioni nei parametri ematologici si manifestano con maggior probabilità durante i primi 3 mesi dopo l’inizio del trattamento con dimetilfumarato. In particolare, nello studio clinico c’è stata una leggera diminuzione della conta media di linfociti iniziata fra le settimane 3 e 5 e che ha raggiunto il massimo alla settimana 12, quando circa un terzo dei pazienti aveva valori di linfociti inferiori a 1,0×109/l. I valori medio e mediano dei linfociti sono rimasti compresi nell’intervallo normale durante lo studio clinico. Alla settimana 16 (fine del trattamento), non ci sono state ulteriori diminuzioni nella conta linfocitica. Alla settimana 16 del trattamento, 13/175 (7,4%) pazienti avevano valori di linfociti <0,7x 109/l. Il prelievo di sangue per i test clinici di laboratorio sulla sicurezza alle visite di follow-up è stato eseguito solo in caso di anomalie alla visita precedente. Durante il periodo di follow-up libero da trattamento, i valori dei linfociti di <0,7x 109/l sono stati osservati in 1/29 (3,5%) pazienti a 6 mesi e

0/28 (0%) a 12 mesi dopo l’interruzione del trattamento. A 12 mesi dopo l’interruzione del trattamento, 3/28 (10,7%) pazienti avevano valori di linfociti inferiori a 1,0×109/l, che costituirebbe il 3/279 (1,1%) dei pazienti che hanno iniziato il trattamento con Skilarence.

E’ stata osservata una diminuzione della conta leucocitaria totale alla settimana 12 di trattamento, che è leggermente aumentata di nuovo alla settimana 16 (fine del trattamento); 12 mesi dopo l’interruzione del trattamento tutti i pazienti avevano valori superiori a 3,0×109/l.

È stato notato un aumento temporaneo dei valori medi degli eosinofili alla settimana 3, che ha raggiunto un massimo alla settimana 5 e 8 ed è tornato ai valori basali alla settimana 16.

Per le raccomandazioni sul monitoraggio e la gestione clinica delle reazioni ematologiche avverse, vedere il paragrafo 4.4.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

04.9 Sovradosaggio

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In caso di sovradosaggio è indicato il trattamento sintomatico. Non è noto alcun antidoto specifico.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Altri immunosoppressori, codice ATC: L04AX07 Meccanismo d’azione

Gli effetti antinfiammatori e immunomodulatori del dimetilfumarato e del suo metabolita

monometilfumarato non sono del tutto chiari, ma si ritiene che siano principalmente dovuti all’interazione con il glutatione ridotto intracellulare delle cellule direttamente coinvolte nella patogenesi della psoriasi. Questa interazione con il glutatione porta all’inibizione della traslocazione all’interno del nucleo e dell’attività trascrizionale del fattore nucleare potenziante la trascrizione delle catene leggere kappa delle cellule B attivate (NF-κB).

Si ritiene che la principale attività del dimetilfumarato e del monometilfumarato sia immunomodulatoria; tale attività determina una transizione delle cellule T helper (Th) dal profilo Thl e Th17 a un fenotipo Th2. La produzione di citochine infiammatorie viene quindi ridotta con induzione di eventi proapoptotici, inibizione della proliferazione dei cheratinociti, ridotta espressione di molecole di adesione e riduzione dell’infiltrato infiammatorio all’interno delle placche psoriasiche.

Efficacia e sicurezza clinica

La sicurezza e l’efficacia di Skilarence sono state valutate in uno studio in doppio cieco, a 3 bracci, controllato con placebo e comparatore attivo, di Fase III (1102) condotto in pazienti con psoriasi a placche da moderata a severa (Studio 1102). Settecentoquattro pazienti sono stati randomizzati a ricevere Skilarence, un comparatore attivo (Fumaderm, un prodotto di combinazione con lo stesso contenuto di dimetilfumarato più 3 sali di monoetilfumarato) e placebo in un rapporto di 2:2:1. I pazienti hanno iniziato il trattamento con compresse contenenti 30 mg/die di dimetilfumarato o placebo, titolati a un massimo di 720 mg/die, in entrambi i bracci di trattamento attivo come descritto nel paragrafo 4.2. Se si osservava un successo del trattamento prima del raggiungimento della dose massima di dimetilfumarato pari a 720 mg/die, non era necessario alcun ulteriore aumento della dose, che veniva gradualmente ridotto a una dose di mantenimento individuale. In caso di intollerabilità individuale all’aumento della dose durante le Settimane da 4 a 16, il paziente tornava all’ultima dose tollerata assunta dall’inizio della Settimana 4, che veniva mantenuta fino alla fine del periodo di trattamento (Settimana 16). I pazienti hanno ricevuto il trattamento per un massimo di 16 settimane; erano previste visite di follow-up per un massimo di 12 mesi dopo l’interruzione del trattamento.

Le caratteristiche demografiche e basali erano ben equilibrate tra gruppi di trattamento. Dei

699 pazienti, la maggior parte era di razza caucasica (99%) e di sesso maschile (65%); l’età media era di 44 anni. La maggior parte dei pazienti (91%) aveva meno di 65 anni. La maggior parte dei pazienti presentava psoriasi moderata in base ai punteggi relativi all’Indice di estensione e gravità della psoriasi (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) e alla Valutazione globale del medico (Physician’s Global Assessment, PGA) al basale: il punteggio PASI medio al basale era 16,35 e il 60% dei pazienti aveva punteggi moderati sulla scala PGA. La maggioranza dei pazienti riferiva un effetto “molto ampio” o “estremamente ampio” della psoriasi sulla propria vita in base all’Indice dermatologico di qualità della vita (Dermatology Life Quality Index, DLQI), con un punteggio DLQI medio di 11,5.

Dopo 16 settimane di trattamento, Skilarence ha dimostrato di essere superiore al placebo (p<0,0001) in base a un punteggio PASI 75 e PGA “cute chiara” o “quasi chiara” e non inferiore (utilizzando un margine di inferiorità del -15%) al comparatore attivo (p<0,0003) in base al PASI 75.

Riassunto dell’efficacia clinica dopo 16 settimane di trattamento nello Studio 1102

Valutazione Skilarence Placebo Fumaderm
N=267 N=131 N=273
Analisi di superiorità rispetto al placebo
PASI 75, n (%) 100 (37,5) 20 (15,3) 110 (40.3)
Valore p <0,0001a <0,0001a
IC bilaterale 99,24% 10,7; 33,7a 13,5; 36,6a
Punteggio PGA “cute chiara” o “quasi chiara”, n (%) 88 (33,0) 17 (13,0) 102 (37.4)
Valore p <0,0001a <0,0001a
IC bilaterale 99,24% 9,0; 31,0a 13,3; 35,5a

Skilarence Fumaderm

N=267 N=273

Non-inferiorità di Skilarence rispetto a Fumaderm

PASI 75, n (%) 100 (37,5) 110 (40,3)

Valore p 0,0003b

IC unilaterale ripetuto 97,5% (limite inferiore) -11,6b

Punteggio PGA “cute chiara” o “quasi chiara”, n (%) 88 (33,0) 102 (37,4) Valore p 0,0007

b

IC unilaterale ripetuto 97,5% (limite inferiore) 13,0b

Fumaderm = comparatore attivo, prodotto di combinazione con lo stesso contenuto di dimetilfumarato più 3 sali di monoetilfumarato; n = numero di pazienti con dati disponibili; N = numero di pazienti nella popolazione; PASI = Indice di estensione e gravità della psoriasi; PGA = Valutazione globale del medico; a Superiorità di Skilarence rispetto a placebo con una differenza del 22,2% per PASI 75 e del 20,0% per punteggio PGA ”cute chiara” o “quasi chiara”, superiorità di Fumaderm rispetto al placebo con una differenza di 25,0% per PASI 75 e 24,4% per punteggio PGA “cute chiara” o “quasi chiara”; b Non-inferiorità di Skilarence rispetto a Fumaderm con una differenza di -2,8% per PASI 75 e -4,4% per punteggio PGA “cute chiara” o “quasi chiara”.

E’ stata osservata una tendenza nella variazione percentuale media del punteggio PASI come endpoint di efficacia rispetto al basale, che indica l’insorgenza di una risposta clinica a Skilarence fin dalla Settimana 3 (-11,8%), che è diventata statisticamente significativa rispetto al placebo alla Settimana 8 (-30,9%). È stato osservato un ulteriore miglioramento alla Settimana 16 (-50,8%).

I benefici del trattamento con Skilarence sono stati inoltre confermati dai miglioramenti percepiti dai pazienti nella loro qualità di vita. Alla Settimana 16, un paziente trattato con Skilarence aveva un DLQI medio inferiore rispetto a placebo (5,4 rispetto a 8,8).

È stata valutata la risposta (definita come un peggioramento ≥125% del valore PASI al basale) a seguito di 2 mesi senza trattamento ed è stato dimostrato che non sussisteva alcuna preoccupazione clinica con gli esteri dell’acido fumarico, come era stato documentato in pochissimi pazienti (Skilarence 1,1% e comparatore attivo 2,2%, rispetto a 9,3% nel gruppo placebo).

I dati sull’efficacia a lungo termine non sono attualmente disponibili per Skilarence, tuttavia, negli studi clinici e sulla farmacocinetica, l’esposizione sistemica, l’efficacia e la sicurezza di Skilarence hanno dimostrato di essere comparabili al comparatore attivo contenente dimetilfumarato. Di conseguenza, è ragionevole prevedere che l’efficacia a lungo termine di Skilarence possa essere comparabile anche ai prodotti contenenti dimetilfumarato. Il mantenimento dell’efficacia a lungo termine è stata ben descritta per altri prodotti contenenti dimetilfumarato e quindi è prevedibile che i benefici del trattamento osservati con Skilarence a 16 settimane possano essere mantenuti in pazienti trattati sul lungo termine per almeno 24 mesi.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Skilarence in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per questa indicazione (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

Dopo la somministrazione orale, il dimetilfumarato non viene rilevato nel plasma, perché viene rapidamente idrolizzato dalle esterasi al metabolita attivo monometilfumarato. Dopo la somministrazione orale di una sola compressa di Skilarence da 120 mg in soggetti sani, il monometilfumarato raggiunge concentrazioni plasmatiche di picco pari rispettivamente a circa

1325 ng/ml e 1311 ng/ml in condizioni di digiuno o a stomaco pieno. L’assunzione di Skilarence con i pasti ritarda il tmax del monometilfumarato da 3,5 a 9,0 ore.

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche del monometilfumarato è pari a circa il 50%. Il dimetilfumarato non dimostra alcuna affinità di legame alle proteine sieriche, il che potrebbe ulteriormente contribuire alla rapida eliminazione dalla circolazione.

Biotrasformazione

La biotrasformazione del dimetilfumarato non coinvolge gli isoenzimi del citocromo P450. Gli studi in vitro hanno dimostrato che monometilfumarato a dose terapeutica non inibisce o induce alcun enzima del citocromo P450, non è un substrato o un inibitore della glicoproteina P e non è un inibitore dei trasportatori più comuni di efflusso e di captazione. Studi in vitro hanno dimostrato che il dimetilfumarato a dose terapeutica non inibisce CYP3A4/5 e BCRP ed è un debole inibitore della P- glicoproteina.

Studi in vitro hanno dimostrato che l’idrolisi del dimetilfumarato a monometilfumarato avviene rapidamente a pH 8 (pH dell’intestino tenue), ma non a pH 1 (pH dello stomaco). Una parte del dimetilfumarato totale viene idrolizzata dalle esterasi e dall’ambiente alcalino dell’intestino tenue, mentre la porzione rimanente entra nel sangue della vena porta. Ulteriori studi hanno dimostrato che dimetilfumarato (e in quantità minore monometilfumarato) reagisce parzialmente con il glutatione ridotto formando un addotto con il glutatione. Questi addotti sono stati rilevati negli studi sugli animali nella mucosa intestinale dei ratti e in misura minore nel sangue della vena porta. Tuttavia, il dimetilfumarato non coniugato non è rilevabile nel plasma degli animali o dei pazienti psoriasici in seguito alla somministrazione orale. D’altra parte, il monometilfumarato non coniugato può essere rilevato nel plasma. Ulteriori trasformazioni metaboliche avvengono attraverso l’ossidazione tramite il ciclo dell’acido tricarbossilico formando carbonio diossido e acqua.

Eliminazione

L’esalazione della CO2 derivante dal metabolismo del monometilfumarato è la via principale di eliminazione; solo piccole quantità di monometilfumarato intatto sono escrete attraverso l’urina o le feci. La porzione di dimetilfumarato che reagisce con il glutatione formando un addotto del glutatione viene ulteriormente metabolizzata ad acido mercapturico, escreto nell’urina.

L’emivita apparente di eliminazione terminale del monometilfumarato è di circa 2 ore. Linearità/Non linearità

Nonostante l’alta variabilità inter-soggetto, l’esposizione misurata come AUC e Cmax è risultata

generalmente proporzionale alla dose dopo la somministrazione di una singola dose di 4 compresse da 30 mg di dimetilfumarato (dose totale di 120 mg) e 2 compresse da 120 mg di dimetilfumarato (dose totale di 240 mg).

Insufficienza renale

Non sono stati condotti studi specifici in pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, dato che l’eliminazione renale svolge un ruolo minore nella clearance plasmatica totale, è poco probabile che l’insufficienza renale possa influenzare le caratteristiche farmacocinetiche di Skilarence (vedere paragrafo 4.2).

Insufficienza epatica

Non sono stati condotti studi specifici in pazienti con insufficienza epatica. Tuttavia, dato che il

dimetilfumarato è metabolizzato dalle esterasi e dall’ambiente alcalino dell’intestino tenue senza il coinvolgimento del citocromo P450, è prevedibile che l’insufficienza epatica non abbia alcuna influenza sull’esposizione (vedere paragrafo 4.2).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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I dati non clinici di farmacologia e genotossicità di sicurezza non rivelano alcun rischio speciale per gli essere umani.

Tossicologia

Il rene è stato identificato come un importante organo bersaglio della tossicità in studi non clinici. I reperti renali nei cani hanno incluso ipertrofia tubulare da minima a moderata, aumentata incidenza e gravità della vacuolizzazione tubulare e degenerazione tubulare da minima a lieve, che sono state ritenute rilevanti dal punto di vista tossicologico. Il livello senza effetti avversi osservabili (NOAEL) dopo 3 mesi di trattamento era pari a 30 mg/kg/die, che corrisponde a 2,9 volte e 9,5 volte l’esposizione sistemica nell’uomo alla dose massima raccomandata (720 mg/die), come valori AUC e Cmax rispettivamente.

Tossicità della riproduzione

Non sono stati condotti studi sulla fertilità o sullo sviluppo pre e post natale con Skilarence.

Non sono stati osservati effetti sui pesi dei feti o malformazioni attribuite alla somministrazione materna di dimetilfumarato durante lo sviluppo embrio-fetale nei ratti. Tuttavia, si è avuto un numero maggiore di feti con le variazioni “lobo epatico soprannumerario” e “allineamento iliaco anomalo” a dosi tossiche per le madri. Il NOAEL per la tossicità materna ed embrio-fetale è risultato pari a

40 mg/kg/die, corrispondente a 0,2 volte e 2,0 volte l’esposizione sistemica umana alla massima dose raccomandata (720 mg/die), come valori di AUC e Cmax rispettivamente.

È stato dimostrato che il dimetilfumarato attraversa la membrana placentare e penetra nel sangue fetale nei ratti.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità per Skilarence. Sulla base dei dati disponibili che suggeriscono che gli esteri dell’acido fumarico possono attivare il percorso cellulare correlato allo sviluppo di tumori renali, non può essere esclusa un’attività tumorigenica potenziale di dimetilfumarato somministrato per via esogena sui reni.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Skilarence 30 mg e Skilarence 120 mg

Nucleo:

Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Croscarmellosa di sodio Silice anidra colloidale Magnesio stearato

Skilarence 30 mg

Rivestimento:

Copolimero acido metacrilico-etil acrilato (1:1) Talco

Trietil citrato

Titanio diossido (E171) Simeticone

Skilarence 120 mg

Rivestimento:

Copolimero acido metacrilico-etil acrilato (1:1) Talco

Trietil citrato

Titanio diossido (E171) Simeticone

Indaco carminio (E132) Sodio idrossido

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Skilarence 30 mg

42, 70 e 210 compresse gastroresistenti in confezioni blister di PVC/PVDC-alluminio.

Skilarence 120 mg

40, 70, 90, 100, 120, 180, 200, 240, 300, 360 e 400 compresse gastroresistenti in confezioni blister di PVC/PVDC-alluminio.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Almirall, S.A.

Ronda General Mitre, 151 08022 Barcellona

Spagna

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/17/1201/001 EU/1/17/1201/002 EU/1/17/1201/003 EU/1/17/1201/004 EU/1/17/1201/005 EU/1/17/1201/006 EU/1/17/1201/007 EU/1/17/1201/008

EU/1/17/1201/009 EU/1/17/1201/010 EU/1/17/1201/011 EU/1/17/1201/012 EU/1/17/1201/013 EU/1/17/1201/014

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 23 giugno 2017

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 24/10/2020