Stelara 90
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Stelara 90: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
STELARA 90 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita.
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni siringa preriempita contiene 90 mg di ustekinumab in 1 ml.
Ustekinumab è un anticorpo monoclonale IgG1κ interamente umano, che lega interleuchina (IL)- 12/23, prodotto in una linea cellulare di mieloma murino, usando la tecnologia di DNA ricombinante.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione iniettabile (per iniezione).
La soluzione è da limpida a leggermente opalescente, da incolore a giallo chiaro.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Psoriasi a placche
STELARA è indicato per il trattamento della psoriasi a placche di grado da moderato a severo, in pazienti adulti che non hanno risposto, o che presentano controindicazioni o che sono intolleranti ad altre terapie sistemiche, incluse ciclosporina, metotrexato (MTX) o PUVA (psoraleni e raggi ultravioletti A) (vedere paragrafo 5.1).
Psoriasi a placche nei pazienti pediatrici
STELARA è indicato per il trattamento della psoriasi a placche di grado da moderato a severo, in pazienti adolescenti a partire dai 12 anni di età che non sono adeguatamente controllati da altre terapie sistemiche o fototerapia o ne sono intolleranti (vedere paragrafo 5.1).
Artrite psoriasica (PsA)
STELARA, da solo o in associazione a MTX, è indicato per il trattamento dell’artrite psoriasica attiva in pazienti adulti quando la risposta a precedente terapia con farmaci antireumatici modificanti la malattia non biologici (DMARDs) è risultata inadeguata (vedere paragrafo 5.1).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
STELARA deve essere usato sotto la guida e la supervisione di un medico specialista con esperienza nella diagnosi e nel trattamento della psoriasi e dell’artrite psoriasica.
Posologia
Psoriasi a placche
La posologia raccomandata di STELARA è una dose iniziale di 45 mg somministrata per via sottocutanea, seguita da una dose di 45 mg dopo 4 settimane e, successivamente, ogni 12 settimane.
Occorre prendere in considerazione l’interruzione del trattamento nei pazienti che non hanno mostrato alcuna risposta ad un trattamento di 28 settimane.
Pazienti con peso corporeo > 100 kg
In pazienti con un peso superiore a 100 kg la dose iniziale da somministrare per via sottocutanea è di 90 mg, seguita da una dose di 90 mg dopo 4 settimane e, successivamente, ogni 12 settimane. È stato dimostrato che la dose di 45 mg è efficace anche in questi pazienti. Tuttavia, la dose di 90 mg ha evidenziato una maggiore efficacia (vedere paragrafo 5.1, Tabella 4).
Artrite psoriasica (PsA)
La posologia raccomandata di STELARA è una dose iniziale di 45 mg somministrata per via sottocutanea, seguita da una dose di 45 mg dopo 4 settimane e, successivamente, ogni 12 settimane. In alternativa, nei pazienti con un peso corporeo > 100 kg possono essere usati 90 mg.
Occorre prendere in considerazione l’interruzione del trattamento nei pazienti che non hanno mostrato alcuna risposta ad un trattamento di 28 settimane.
Pazienti anziani (≥ 65 anni)
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti anziani (vedere paragrafo 4.4).
Insufficienza renale ed epatica
STELARA non è stato studiato in questa popolazione di pazienti. Non è possibile fornire alcuna raccomandazione sulla dose da somministrare.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di STELARA nei bambini al di sotto dei 12 anni di età non sono ancora state stabilite.
Psoriasi a placche nei pazienti pediatrici (a partire dai 12 anni di età)
La dose raccomandata di STELARA sulla base del peso corporeo è mostrata nelle tabelle seguenti (Tabella 1 e 2). STELARA deve essere somministrato alle Settimane 0 e 4, e successivamente ogni 12 settimane.
Tabella 1: dose raccomandata di STELARA per i pazienti pediatrici con psoriasi
| Peso corporeo al tempo della dose | Dose raccomandata |
|---|---|
| < 60 kg | 0,75 mg/kga |
| ≥ 60-≤ 100 kg | 45 mg |
| > 100 kg | 90 mg |
a Per calcolare il volume di iniezione (ml) per i pazienti < 60 kg, usare la seguente formula: peso corporeo (kg) x 0,0083 (ml/kg) o vedere la Tabella 2. Il volume calcolato deve essere arrotondato con l’approssimazione di 0,01 ml e somministrato usando una siringa graduata da 1 ml. È disponibile un flaconcino da 45 mg per i pazienti pediatrici che necessitano una dose inferiore ai 45 mg.
Tabella 2: volumi di iniezione di STELARA per pazienti pediatrici < 60 kg con psoriasi
| Peso corporeo al tempo della dose (kg) | Dose (mg) | Volume di iniezione (mL) |
|---|---|---|
| 30 | 22,5 | 0,25 |
| 31 | 23,3 | 0,26 |
| 32 | 24,0 | 0,27 |
| 33 | 24,8 | 0,27 |
| 34 | 25,5 | 0,28 |
| 35 | 26,3 | 0,29 |
| 36 | 27,0 | 0,30 |
| 37 | 27,8 | 0,31 |
| 38 | 28,5 | 0,32 |
| 39 | 29,3 | 0,32 |
| 40 | 30,0 | 0,33 |
| 41 | 30,8 | 0,34 |
| 42 | 31,5 | 0,35 |
| 43 | 32,3 | 0,36 |
| 44 | 33,0 | 0,37 |
|---|---|---|
| 45 | 33,8 | 0,37 |
| 46 | 34,5 | 0,38 |
| 47 | 35,3 | 0,39 |
| 48 | 36,0 | 0,40 |
| 49 | 36,8 | 0,41 |
| 50 | 37,5 | 0,42 |
| 51 | 38,3 | 0,42 |
| 52 | 39,0 | 0,43 |
| 53 | 39,8 | 0,44 |
| 54 | 40,5 | 0,45 |
| 55 | 41,3 | 0,46 |
| 56 | 42,0 | 0,46 |
| 57 | 42,8 | 0,47 |
| 58 | 43,5 | 0,48 |
| 59 | 44,3 | 0,49 |
Bisogna prendere in considerazione l’interruzione del trattamento nei pazienti che non mostrano una risposta fino a 28 settimane di trattamento.
Modo di somministrazione
STELARA è formulato per iniezione sottocutanea. Se possibile, evitare l’iniezione in aree interessate dalla psoriasi.
Dopo aver ricevuto adeguate istruzioni sulla tecnica di iniezione sottocutanea, i pazienti o coloro che se ne prendono cura possono somministrare STELARA se il medico lo ritiene opportuno. Comunque il medico deve assicurare un appropriato controllo periodico dei pazienti. Ai pazienti o a coloro che se
ne prendono cura deve essere spiegato di somministrare la quantità prescritta di STELARA secondo le indicazioni fornite nel foglio illustrativo. Le istruzioni complete per la somministrazione sono riportate nel foglio illustrativo.
Per ulteriori informazioni sulla preparazione e sulle precauzioni particolari per la manipolazione, vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Infezione attiva, clinicamente rilevante (per esempio tubercolosi attiva; vedere paragrafo 4.4).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Ustekinumab può aumentare il rischio di contrarre infezioni e di riattivare quelle latenti.
In alcuni studi clinici, sono state osservate gravi infezioni batteriche, fungine e virali nei pazienti in terapia con STELARA (vedere paragrafo 4.8).
Occorre usare cautela, quando si prende in considerazione l’impiego di STELARA in pazienti affetti da un’infezione cronica o con anamnesi positiva per infezione ricorrente (vedere paragrafo 4.3).
Prima di iniziare il trattamento con STELARA, tutti i pazienti devono essere valutati per escludere la presenza di infezione da tubercolosi. STELARA non deve essere somministrato a pazienti con tubercolosi attiva (vedere paragrafo 4.3). È necessario iniziare il trattamento dell’infezione latente da tubercolosi prima di somministrare STELARA. Occorre valutare l’opportunità di intraprendere una terapia anti-tubercolosi prima di iniziare STELARA, nei pazienti con un’anamnesi positiva per tubercolosi latente o attiva, nei quali non è possibile confermare un adeguato percorso terapeutico. I
pazienti che sono in terapia con STELARA, devono essere attentamente monitorati per individuare segni e sintomi di tubercolosi attiva, durante e dopo il trattamento.
È necessario informare i pazienti di richiedere una consulenza medica, se osservano segni e sintomi che possono essere indice di un’infezione in corso. Se un paziente sviluppa un’infezione grave, è necessario monitorarlo attentamente e STELARA non deve essere somministrato fino a che l’infezione non si risolve.
Neoplasie
Gli immunosoppressori come ustekinumab possono aumentare il rischio di insorgenza di neoplasie. Alcuni pazienti, cui è stato somministrato STELARA in corso di studi clinici, hanno sviluppato neoplasie cutanee e non cutanee (vedere paragrafo 4.8).
Non sono stati condotti studi clinici che hanno incluso pazienti con un’anamnesi positiva per neoplasie o in cui il trattamento con STELARA è continuato nonostante l’insorgenza di neoplasie in corso di studio. Occorre quindi usare cautela quando si prende in considerazione il trattamento con STELARA in questi pazienti.
Tutti i pazienti, in particolare quelli con una età superiore ai 60 anni, pazienti con una storia clinica di prolungata terapia immunosoppressiva o con una storia di trattamento PUVA, devono essere monitorati per la comparsa di carcinoma cutaneo non-melanoma (vedere paragrafo 4.8).
Reazioni di ipersensibilità
Nell’esperienza post-marketing sono state riportate reazioni di ipersensibilità gravi, in alcuni casi anche alcuni giorni dopo il trattamento. Si sono verificati anafilassi ed angioedema. Nel caso in cui si manifestino una reazione anafilattica o altre reazioni di ipersensibilità gravi, deve essere istituita una terapia adeguata e deve essere interrotta la somministrazione di STELARA (vedere paragrafo 4.8).
Sensibilità al lattice
Il cappuccio protettivo dell’ago della siringa preriempita è prodotto da gomma naturale essicata (un derivato del lattice) che potrebbe causare reazioni allergiche in persone sensibili al lattice.
Si raccomanda di non somministrare vaccini virali o batterici vivi (come il bacillo di Calmette e Guérin, BCG) in concomitanza con il trattamento con STELARA. Non sono stati condotti studi clinici specifici in pazienti cui siano stati somministrati recentemente vaccini virali o batterici vivi. Non sono disponibili dati sulla trasmissione secondaria di infezioni da vaccini vivi in pazienti in trattamento con STELARA. Prima di somministrare un vaccino virale o batterico vivo, il trattamento con STELARA deve essere interrotto per almeno 15 settimane dopo l’ultima somministrazione e può essere ripreso non prima di 2 settimane dopo la vaccinazione. Il medico che prescrive la terapia, è tenuto a consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del vaccino, per avvalersi di ulteriori dati e indicazioni
in merito all’uso concomitante di agenti immunosoppressivi post-vaccinazione.
I pazienti in terapia con STELARA possono essere trattati contemporaneamente con vaccini inattivati o non vivi.
Il trattamento a lungo termine con STELARA non sopprime la risposta immunitaria umorale al polisaccaride pneumococcico o al vaccino contro il tetano (vedere paragrafo 5.1).
Terapia immunosoppressiva concomitante
La sicurezza e l’efficacia di STELARA in associazione ad altri immunosoppressori, compresi gli agenti biologici o la fototerapia, non sono state valutate negli studi sulla psoriasi. Negli studi clinici sull’artrite psoriasica, l’uso concomitante di MTX non ha mostrato di influenzare la sicurezza o l’efficacia di STELARA. È necessario usare cautela quando si prende in considerazione l’uso concomitante di altri immunosoppressori e STELARA, o quando si proviene da un trattamento con altri immunosoppressori biologici (vedere paragrafo 4.5).
Immunoterapia
STELARA non è stato valutato in pazienti che sono stati sottoposti a immunoterapia per le allergie. Non è noto se STELARA possa avere effetti sull’immunoterapia per le allergie.
Gravi condizioni della pelle
Nei pazienti con psoriasi, la dermatite esfoliativa è stata riportata dopo il trattamento con ustekinumab (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con psoriasi a placche possono sviluppare psoriasi eritrodermica, con sintomi che possono essere clinicamente indistinguibili dalla dermatite esfoliativa, come decorso naturale della malattia. Come parte del monitoraggio dei pazienti con psoriasi, i medici devono prestare attenzione ai sintomi della psoriasi eritrodermica o della dermatite esfoliativa. Se si verificano questi sintomi, deve essere instituita una terapia appropriata. STELARA deve essere interrotto se si sospetta una reazione al farmaco.
Popolazioni speciali
Pazienti anziani (≥ 65 anni)
Complessivamente non sono state osservate differenze nell’efficacia o sicurezza di STELARA in pazienti con età superiore o uguale a 65 anni rispetto ai pazienti più giovani, tuttavia il numero di pazienti di età superiore o uguale a 65 anni non è sufficiente per determinare se essi rispondono in maniera differente rispetto ai pazienti più giovani. A causa della maggiore incidenza di infezioni nella popolazione anziana in generale, deve essere usata cautela nel trattamento di pazienti anziani.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
I vaccini vivi non devono essere somministrati contemporaneamente a STELARA (vedere paragrafo 4.4).
Non sono stati effettuati studi di interazione nell’uomo. Nelle analisi di farmacocinetica nella popolazione di pazienti degli studi di Fase III, è stato esaminato l’effetto dei medicinali concomitanti più comunemente usati nei pazienti affetti da psoriasi (compresi paracetamolo, ibuprofene, acido acetilsalicilico, metformina, atorvastatina, levotiroxina) sul profilo farmacocinetico di ustekinumab. Non è stata riscontrata alcuna interazione con questi medicinali somministrati in concomitanza. La base di questa analisi è stata la presenza di almeno 100 pazienti (> 5% della popolazione in studio), trattati in concomitanza con questi medicinali per almeno il 90% del periodo dello studio. Nei pazienti con artrite psoriasica, la farmacocinetica di ustekinumab non è stata influenzata dall’uso concomitante di MTX, FANS e corticosteroidi orali, o da una precedente esposizione ad agenti anti-TNFα.
I risultati di uno studio in vitro non indicano la necessità di un aggiustamento della dose in pazienti che assumono in concomitanza substrati del CYP450 (vedere paragrafo 5.2).
Negli studi sulla psoriasi, non sono stati valutati i profili di sicurezza e di efficacia di STELARA, somministrato in associazione ad immunosoppressori, compresi agenti biologici o fototerapia. Negli studi sull’artrite psoriasica, l’uso concomitante di MTX non sembra influenzare la sicurezza e l’efficacia di STELARA. (vedere paragrafo 4.4).
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne potenzialmente fertili
Le donne potenzialmente fertili devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 15 settimane dopo la sospensione dello stesso.
Non ci sono sufficienti dati sull’uso di ustekinumab durante la gravidanza. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Come misura precauzionale, è preferibile evitare l’uso di STELARA in gravidanza.
Allattamento
Non è noto se ustekinumab sia escreto nel latte materno. Alcuni studi clinici condotti sugli animali hanno evidenziato l’escrezione di bassi livelli di ustekinumab nel latte materno. Non è noto se ustekinumab sia assorbito a livello sistemico dopo l’ingestione. Data la capacità di ustekinumab di scatenare reazioni avverse nei lattanti, la decisione se interrompere l’allattamento al seno durante il trattamento e fino a 15 settimane dopo la sua sospensione, o la somministrazione della terapia con STELARA deve essere presa prendendo in considerazione il beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e il beneficio del trattamento con STELARA per la madre.
Fertilità
Gli effetti di ustekinumab sulla fertilità umana non sono stati valutati (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
STELARA non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
I dati di sicurezza di ustekinumab di seguito riportati riflettono l’esposizione all’immunosoppressore in 3 studi clinici, che sono stati condotti in 2.266 pazienti, compresi 1.970 pazienti esposti per almeno 6 mesi, 1.285 esposti per almeno 1 anno e 373 esposti per almeno 18 mesi.
Sono state segnalate le seguenti reazioni avverse gravi:
• Infezioni gravi (vedere paragrafo 4.4)
• Neoplasie (vedere paragrafo 4.4)
Le reazioni avverse più comuni (>10%), riscontrate con ustekinumab nelle fasi controllate e non controllate degli studi clinici sulla psoriasi, sono state rinofaringite e infezione delle vie respiratorie superiori. La maggior parte è stata ritenuta lieve e non ha richiesto alcuna interruzione della terapia farmacologica oggetto di studio.
La Tabella 1 illustra una sintesi delle reazioni avverse riscontrate negli studi clinici sulla psoriasi, così come le reazioni avverse riportate durante l’esperienza post-marketing. Le reazioni avverse al farmaco sono state elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, indesiderabile reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1 Elenco delle reazioni avverse negli studi clinici sulla psoriasi e nell’esperienza post-marketing
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza: reazione avversa |
| Infezioni e infestazioni | Molto comune: infezione delle vie respiratorie superiori, rinofaringite |
| Comune: cellulite, infezione virale delle vie respiratorie superiori Non comune: Herpes zoster | |
| Disturbi del sistema immunitario | Comune: reazioni di ipersensibilità (inclusi rash, orticaria) |
| Raro: Reazioni di ipersensibilità gravi (inclusi anafilassi, angioedema) | |
| Disturbi psichiatrici | Comune: depressione |
| Patologie del sistema nervoso | Comune: capogiri, cefalea |
| Raro: paralisi facciale | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Comune: dolore faringolaringeo, congestione nasale |
| Patologie gastrointestinali | Comune: diarrea |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune: prurito |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Comune: lombalgia, mialgia, artralgia |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Comune: affaticamento, eritema nel sito di iniezione |
| Non comune: reazioni nel sito di iniezione (compresi dolore, edema, prurito, indurimento, emorragia, lividi e irritazione) |
Infezioni
In alcuni studi controllati, condotti in pazienti affetti da psoriasi, la frequenza di infezione o di infezione grave è stata analoga fra i pazienti trattati con ustekinumab e quelli trattati con placebo. Nella fase di trattamento con placebo negli studi clinici condotti in pazienti con psoriasi, la frequenza di infezione è stata 1,39 per anno-paziente di follow-up nei pazienti in terapia con ustekinumab e 1,21 in quelli che hanno ricevuto placebo. Casi di infezioni gravi si sono verificati in 0,01 per anno-paziente di follow-up nei pazienti trattati con ustekinumab (5 infezioni gravi in 407 anni-paziente di follow-up) e in 0,02 in pazienti trattati con placebo (3 infezioni gravi in 177 anni-paziente di follow-up) (vedere paragrafo 4.4).
Nelle fasi controllate e non controllate degli studi clinici sulla psoriasi, la frequenza di infezione è stata 1,24 per anno-paziente di follow-up nei pazienti trattati con ustekinumab e l’incidenza delle infezioni gravi è stata 0,01 per anno-paziente di follow-up nei pazienti in terapia con ustekinumab (24 infezioni gravi in 2.251 anni-paziente di follow-up) e le infezioni gravi riportate comprendevano cellulite, diverticolite, osteomielite, infezioni virali, gastroenterite, polmonite e infezioni del tratto urinario.
In 4 studi clinici di ustekinumab nella psoriasi, tra i 3.117 pazienti trattati (follow-up mediano di 3,2 anni), che rappresentano 8.998 anni-paziente di esposizione (1.569 pazienti trattati per almeno 3 anni, 1.482 pazienti per almeno 4 anni e 838 pazienti per almeno 5 anni), i tassi di infezione o infezioni gravi erano simili a quelli descritti sopra.
Negli studi clinici, i pazienti con tubercolosi latente che sono stati trattati contemporaneamente con isoniazide non hanno sviluppato tubercolosi.
Neoplasie
Nelle fasi controllate di 3 studi clinici controllati con placebo sulla psoriasi, l’incidenza delle neoplasie, escluso il carcinoma cutaneo non melanoma, è stata 0,25 per 100 anni-paziente di follow-up per quanto riguarda i pazienti trattati con ustekinumab (1 paziente su 406 anni-paziente di follow-up) rispetto a 0,57 per i pazienti trattati con placebo (1 paziente su 177 anni-paziente di follow-up). L’incidenza del carcinoma cutaneo non melanoma è stata 0,74 per 100 anni-paziente di follow-up per i pazienti in terapia con ustekinumab (3 pazienti su 406 anni-paziente di follow-up) rispetto a 1,13 per i pazienti trattati con placebo (2 pazienti su 176 anni-paziente di follow-up).
Tra i 3.117 pazienti trattati in 4 studi clinici (follow-up mediano di 3,2 anni) con ustekinumab nella psoriasi (1.569 pazienti trattati per almeno 3 anni,1.482 pazienti per almeno 4 anni e 838 pazienti per almeno 5 anni) sono state riportate neoplasie, escluso il carcinoma cutaneo non melanoma, in 54 pazienti su 8.980 anni-paziente di follow-up (incidenza dello 0,60 per 100 anni-paziente di follow-up per pazienti trattati con ustekinumab). Questo tasso di neoplasie riportato in pazienti trattati con ustekinumab è paragonabile al tasso atteso nella popolazione generale (tasso di incidenza standardizzato = 0,98 [intervallo di confidenza al 95%: 0,74; 1,29], corretto per età, sesso e razza). Le neoplasie, diverse dal carcinoma cutaneo non-melanoma, osservate con maggiore frequenza sono state cancro della prostata, melanoma, cancro del colon-retto e carcinoma mammario. L’incidenza del carcinoma cutaneo non-melanoma è stata 0,52 per 100 anni-paziente di follow-up per i pazienti trattati con ustekinumab (47 pazienti su 8.965 anni-paziente di follow-up) (vedere paragrafo 4.4).
Reazioni di ipersensibilità
Negli studi clinici condotti su ustekinumab, rash e orticaria sono stati osservati in <2% dei pazienti (vedere paragrafo 4.4).
Immunogenicità
Il 5% circa dei pazienti in trattamento con ustekinumab ha sviluppato anticorpi anti-ustekinumab, i cui livelli di titolazione erano generalmente bassi. Non è stata riscontrata alcuna apparente correlazione tra lo sviluppo di anticorpi e le reazioni nel sito dell’iniezione. La maggior parte dei pazienti positivi agli anticorpi anti-ustekinumab aveva anticorpi neutralizzanti. L’efficacia del trattamento tendeva ad essere minore nei pazienti positivi agli anticorpi anti-ustekinumab; comunque, la positività anticorpale non preclude una risposta clinica.
04.9 Sovradosaggio
Dosi singole del medicinale fino a 6 mg/kg sono state somministrate per via endovenosa in studi clinici, senza osservare la comparsa di tossicità limitante la dose. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per riscontrare eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e di istituire immediatamente una terapia sintomatica adeguata.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, inibitori dell’interleukina.
Codice ATC: L04AC05.
Meccanismo d’azione
Ustekinumab è un anticorpo monoclonale IgG1κ interamente umano che lega con elevata affinità e specificità la subunità proteica p40 di IL-12 e IL-23, citochine umane. Ustekinumab inibisce l’attività di IL-12 e di IL-23 umane, impedendo il legame di queste citochine con la rispettiva proteina recettoriale IL-12Rβ1 espressa sulla superficie di cellule immunitarie. Ustekinumab non può legarsi a IL-12 o a IL-23 che sono già legate ai recettori IL-12Rbl presenti sulla superficie cellulare. Quindi, è improbabile che ustekinumab contribuisca alla citotossicità complemento-mediata o anticorpo-mediata della cellula che presenta i recettori sulla sua superficie. IL-12 e IL-23 sono citochine eterodimeri secrete da cellule attivate presentanti l’antigene, come macrofagi e cellule dendritiche. IL-12 e IL-23 partecipano all’attività immunitaria, contribuendo all’attivazione delle cellule natural killer (NK) e alla differenziazione e attivazione dei linfociti T CD4+. Tuttavia, la regolazione anomala di IL-12 e IL-23 è stata associata a patologie immuno-mediate, come la psoriasi. Ustekinumab impedisce che IL-12 e IL-23 contribuiscano all’attivazione delle cellule immunitarie, come il segnale intracellulare e la secrezione di citochine. Si ritiene dunque che ustekinumab interrompa il segnale e le reazioni a cascata delle citochine, tappe rilevanti per la patogenesi della psoriasi.
Immunizzazione
Durante l’estensione a lungo termine dello Studio 2 sulla psoriasi (PHOENIX 2), i pazienti trattati con STELARA per almeno 3,5 anni hanno mostratorisposte anticorpali simili sia per il polisaccaride pneumococcico che per il vaccino contro il tetano come un gruppo di controllo di pazienti psoriasici trattati con farmaci non sistemici. Una simile proporzione di pazienti ha sviluppato livelli protettivi di anticorpi anti-pneumococco e anti-tetano e i titoli anticorpali erano simili tra i pazienti trattati con STELARA e i pazienti del gruppo di controllo.
Efficacia e sicurezza clinica
I profili di efficacia e di sicurezza di ustekinumab sono stati valutati in 1.996 pazienti in due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, condotti in pazienti affetti da psoriasi a placche di grado da moderato a severo, che erano candidati alla fototerapia o alla terapia sistemica.
Inoltre, uno studio clinico controllato verso trattamento attivo, randomizzato ed in cieco per il valutatore, ha confrontato ustekinumab e etanercept in pazienti con psoriasi a placche di grado da moderato a severo che hanno risposto in modo inadeguato o che erano intolleranti o che presentavano controindicazioni a ciclosporina, metotrexato o PUVA.
Lo Studio 1 sulla psoriasi (PHOENIX 1) ha valutato 766 pazienti. Di questi il 53% non aveva risposto, era intollerante o presentava controindicazioni ad un’altra terapia sistemica. I pazienti assegnati per randomizzazione a ustekinumab sono stati trattati con dosi di 45 mg o di 90 mg alle settimane 0 e 4 e successivamente con la stessa dose ogni 12 settimane. I pazienti, che sono stati randomizzati al gruppo di trattamento con placebo alle settimane 0 e 4, sono passati al trattamento con ustekinumab (45 mg o 90 mg) alle settimane 12 e 16, seguito dalla somministrazione di una dose ogni 12 settimane. I pazienti originariamente randomizzati a ustekinumab, che hanno ottenuto una risposta di 75 dell’indice Psoriasis Area and Severity Index (PASI) (miglioramento del PASI di almeno il 75% rispetto al valore basale) alle settimane 28 e 40, sono stati nuovamente randomizzati e assegnati al gruppo di trattamento con ustekinumab, somministrato ogni 12 settimane o al gruppo con placebo (vale a dire, sospensione della terapia). I pazienti nuovamente assegnati per randomizzazione al gruppo placebo alla settimana 40 hanno ricominciato l’assunzione di ustekinumab con lo schema posologico originale, qualora avessero presentato una perdita di almeno il 50% del miglioramento del PASI ottenuto alla settimana 40.Tutti i pazienti sono stati seguiti per un totale di 76 settimane dopo la prima somministrazione del farmaco in studio.
Lo Studio 2 sulla psoriasi (PHOENIX 2) ha valutato 1.230 pazienti. Di questi il 61% non aveva risposto, era intollerante o presentava controindicazioni ad un’altra terapia sistemica. I pazienti assegnati per randomizzazione a ustekinumab sono stati trattati con dosi di 45 mg o di 90 mg alle settimane 0 e 4 e successivamente con una dose aggiuntiva alla settimana 16. I pazienti, che sono stati randomizzati al gruppo di trattamento con placebo alle settimane 0 e 4, sono passati al trattamento con ustekinumab (45 mg o 90 mg) alle settimane 12 e 16.Tutti i pazienti sono stati seguiti per un totale di 52 settimane dopo la prima somministrazione del trattamento in studio.
Lo Studio 3 sulla psoriasi (ACCEPT) ha valutato 903 pazienti con psoriasi di grado da moderato a severo che hanno risposto in modo inadeguato o che erano intolleranti o che presentavano controindicazioni ad altre terapie sistemiche, confrontando l’efficacia di ustekinumab verso etanercept e valutando la sicurezza dei due farmaci biologici nei pazienti. Durante il periodo di 12 settimane di controllo attivo dello studio, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere etanercept (50 mg due volte alla settimana), ustekinumab 45 mg alle settimane 0 e 4, o ustekinumab 90 mg alle settimane 0 e 4.
Negli studi clinici 1 e 2 sulla psoriasi, le caratteristiche al basale della patologia erano generalmente sovrapponibili tra tutti i gruppi di trattamento con un punteggio PASI mediano al basale compreso fra 17 e 18, un’area psoriasica della superficie corporea (Body Surface Area, BSA) mediana ≥20 e un punteggio mediano dell’indice dermatologico della qualità di vita (Dermatology Life Quality Index, DLQI) compreso fra 10 e 12. Circa un terzo (Studio 1 sulla psoriasi) e un quarto (Stusio 2 sulla psoriasi) dei pazienti presentava artrite psoriasica (PsA). Una simile gravità della patologia è stata vista anche nello studio 3 sulla psoriasi.
L’endpoint primario in questi studi è stata la percentuale di pazienti che alla settimana 12 hanno ottenuto una risposta PASI 75 rispetto al basale (vedere Tabelle 2 e 3).
Tabella 2 âE. Sintesi della risposta clinica nello Studio 1 (PHOENIX 1) e nello Studio 2 (PHOENIX 2) sulla psoriasi
| Settimana 12 2dosi (Settimana 0 e 4) | Settimana 28 3 dosi (Settimana 0, settimana 4 e Settimana 16) | ||||
| PBO | 45 mg | 90 mg | 45 mg | 90 mg | |
| Studio 1 sulla psoriasi | |||||
| Numero di pazienti randomizzati | 255 | 255 | 256 | 250 | 243 |
| PASI 50, N (%) | 26 (10%) | 213 (84%)a | 220 (86%)a | 228 (91%) | 234 (96%) |
| PASI 75, N (%) | 8 (3%) | 171 (67%)a | 170 (66%)a | 178 (71%) | 191 (79%) |
| PASI 90, N (%) | 5 (2%) | 106 (42%)a | 94 (37%)a | 123 (49%) | 135 (56%) |
| PGAbsul grado di pelle integra o con psoriasi minima, N (%) | 10 (4%) | 151 (59%)a | 156 (61%)a | 146 (58%) | 160 (66%) |
| Numero di pazienti ≤ 100 kg | 166 | 168 | 164 | 164 | 153 |
| Risposta PASI 75 N (%) | 6 (4%) | 124 (74%) | 107 (65%) | 130 (79%) | 124 (81%) |
| Numero di pazienti > 100 kg | 89 | 87 | 92 | 86 | 90 |
| Risposta PASI 75 N (%) | 2 (2%) | 47 (54%) | 63 (68%) | 48 (56%) | 67 (74%) |
| Studio 2 sulla psoriasi | |||||
| Numero di pazienti randomizzati | 410 | 409 | 411 | 397 | 400 |
| PASI 50, N (%) | 41 (10%) | 342 (84%)a | 367 (89%)a | 369 (93%) | 380 (95%) |
| PASI 75, N (%) | 15 (4%) | 273 (67%)a | 311 (76%)a | 276 (70%) | 314 (79%) |
| PASI 90, N (%) | 3 (1%) | 173 (42%)a | 209 (51%)a | 178 (45%) | 217 (54%) |
| PGAbsul grado di pelle integra o con psoriasi minima, N (%) | 18(4%) | 277 (68%)a | 300 (73%)a | 241 (61%) | 279 (70%) |
| Numero di pazienti ≤ 100 kg | 290 | 297 | 289 | 287 | 280 |
| Risposta PASI 75 N (%) | 12 (4%) | 218 (73%) | 225 (78%) | 217 (76%) | 226 (81%) |
| Numero di pazienti > 100 kg | 120 | 112 | 121 | 110 | 119 |
| Risposta PASI 75 N (%) | 3 (3%) | 55 (49%) | 86 (71%) | 59 (54%) | 88 (74%) |
| ap < 0,001 per ustekinumab 45 mg o 90 mg rispetto a placebo (PBO). | |||||
| b PGA = (Physician Global Assessment) valutazione globale del medico | |||||
Tabella 3 âE. Sintesi della risposta clinica alla settimana 12 nello Studio 3 (ACCEPT) sulla psoriasi
| Studio 3 sulla psoriasi | |||
| Etanercept 24 dosi (50 mg due volte alla settimana) | Ustekinumab 2 dosi (Settimana 0 e Settimana 4) | ||
| 45 mg | 90 mg | ||
| Numero di pazienti randomizzati | 347 | 209 | 347 |
| PASI 50, N (%) | 286 (82%) | 181 (87%) | 320 (92%)a |
| PASI 75, N (%) | 197 (57%) | 141 (67%)b | 256 (74%)a |
| PASI 90, N (%) | 80 (23%) | 76 (36%)a | 155 (45%)a |
| PGA sul grado di pelle integra o con psoriasi minima, N (%) | 170 (49%) | 136 (65%)a | 245 (71%)a |
| Numero di pazienti ≤ 100 kg | 251 | 151 | 244 |
| Risposta PASI 75 N (%) | 154 (61%) | 109 (72%) | 189 (77%) |
| Numero di pazienti > 100 kg | 96 | 58 | 103 |
| Risposta PASI 75 N (%) | 43 (45%) | 32 (55%) | 67 (65%) |
| a p < 0,001 per ustekinumab 45 mg o 90 mg rispetto a etanercept. | |||
| bp = 0,012 per ustekinumab 45 mg rispetto a etanercept. | |||
Nello Studio 1 sulla psoriasi, il mantenimento di un punteggio PASI 75 è stato significativamente superiore con il trattamento continuo, rispetto alla sospensione del trattamento (p<0,001). Risultati sovrapponibili sono stati osservati con ciascuna dose di ustekinumab. All’anno 1 (Settimana 52), l’89% dei pazienti riassegnati per randomizzazione al trattamento di mantenimento, era ancora rispondente alla terapia, continuando a mostrare un PASI 75 rispetto al 63% dei pazienti riassegnati al placebo (sospensione della terapia) (p<0,001). A 18 mesi (Settimana 76), l’84% dei pazienti riassegnati al trattamento di mantenimento continuava a rispondere alla terapia, mostrando un PASI 75 rispetto al 19% dei pazienti nuovamente assegnati al trattamento con placebo (sospensione della terapia). A 3 anni (Settimana 148), l’82% dei pazienti riassegnati al trattamento di mantenimento per randomizzazione hanno mostrato PASI 75. A 5 anni (Settimana 244), l’80% dei pazienti ri-randomizzati al gruppo di mantenimento hanno ottenuto la risposta PASI 75.
Nei pazienti nuovamente randomizzati al placebo, che hanno ricominciato l’assunzione di ustekinumab con lo schema posologico originale dopo una perdita ≥50% del miglioramento PASI, l’85% ha riottenuto una risposta PASI 75 entro 12 settimane dalla reintroduzione della terapia.
Nello Studio 1 sulla psoriasi, alla settimana 2 e alla settimana 12, sono stati osservati significativi miglioramenti del DLQI basale in ciascun gruppo di trattamento con ustekinumab rispetto al gruppo di confronto, trattato con placebo. Il miglioramento è stato mantenuto fino alla Settimana 28. Analogamente, miglioramenti significativi sono stati osservati nello Studio 2 sulla psoriasi alle settimane 4 e 12, che sono stati mantenuti fino alla settimana 24. Nello Studio 1 sulla psoriasi, sono risultati significativi anche i miglioramenti della psoriasi ungueale (indice NAPSI, Nail Psoriasis Severity Index), dei punteggi complessivi della componente mentale e fisica dell’SF-36 e della scala analogica visiva (Visual Analogue Scale, VAS) per il prurito, in ogni gruppo di trattamento con ustekinumab rispetto a quelli con placebo. Nello Studio 2 sulla psoriasi, sono migliorati in modo significativo anche la scala HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) e il questionario WLQ (Work Limitations Questionnaire) in ciascun gruppo di trattamento con ustekinumab rispetto a quello con placebo.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di condurre studi con ustekinumab nella psoriasi a placche in pazienti pediatrici dalla nascita ai 6 anni di età.
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con ustekinumab nella psoriasi a placche da moderata a grave in pazienti pediatrici dai 6 ai 18 anni di età.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Nei soggetti sani il tempo mediano per raggiungere la concentrazione sierica massima (tmax) è stato 8,5 giorni dopo una singola somministrazione per via sottocutanea di 90 mg. I valori mediani del tmax di ustekinumab dopo un’unica somministrazione per via sottocutanea di 45 mg o 90 mg nei pazienti, affetti da psoriasi, sono paragonabili a quelli osservati nei soggetti sani.
La biodisponibilità assoluta di ustekinumab nei pazienti con psoriasi dopo un’unica somministrazione per via sottocutanea è stata stimata pari a 57,2%.
Distribuzione
Il volume mediano di distribuzione durante la fase terminale (Vz) in seguito ad un’unica somministrazione per via endovenosa in pazienti, affetti da psoriasi, era compreso fra 57 e 83 ml/kg.
Biotrasformazione
Non è noto il processo metabolico esatto di ustekinumab.
Eliminazione
La clearance (CL) sistemica mediana in pazienti con psoriasi dopo un’unica somministrazione per via endovenosa era compresa fra 1,99 e 2,34 ml/die/kg.
L’emivita mediana (t1/2) di ustekinumab è stata approssimativamente 3 settimane nei pazienti con psoriasi e/o artrite psoriasica, rimanendo compresa fra 15 e 32 giorni in tutti gli studi sulla psoriasi e sull’artrite psoriasica.
In un’analisi sul profilo farmacocinetico di popolazione in pazienti con psoriasi, la clearance apparente (CL/F) e il volume di distribuzione apparente (V/F) sono stati rispettivamente 0,465 l/die e 15,7 l. La CL/F di ustekinumab non è stata influenzata dal sesso. L’analisi farmacocinetica della popolazione ha mostrato una tendenza all’aumento della clearance di ustekinumab in pazienti positivi agli anticorpi anti-ustekinumab.
Linearità della dose
L’esposizione sistemica di ustekinumab (Cmax e AUC) è aumentata in misura abbastanza proporzionale alla dose dopo un’unica somministrazione per via endovenosa di dosi comprese fra 0,09 mg/kg e
4,5 mg/kg o dopo un’unica somministrazione per via sottocutanea di dosi comprese fra circa 24 mg e 240 mg in pazienti con psoriasi.
Dose unica verso dosi multiple
I profili sierici concentrazione-tempo di ustekinumab sono stati in linea di massima prevedibili, dopo somministrazioni di dosi uniche o multiple per via sottocutanea. Le concentrazioni sieriche allo stato stazionario (steady-state) di ustekinumab sono state raggiunte a partire dalla settimana 28 dopo somministrazione sottocutanea alle settimane 0 e 4, seguite da somministrazioni ogni 12 settimane. La concentrazione minima mediana allo stato stazionario (steady-state) era compresa fra 0,21 μg/ml e 0,26 μg/ml (45 mg) e fra 0,47 μg/ml e 0,49 μg/ml (90 mg) nei pazienti con psoriasi. Dopo la somministrazione sottocutanea ogni 12 settimane, non è stato osservato alcun accumulo apparente della concentrazione sierica di ustekinumab nel tempo.
Impatto del peso sul profilo farmacocinetico
In un’analisi sul profilo farmacocinetico della popolazione di pazienti che ha usato i dati derivanti dai pazienti con psoriasi, è stato riscontrato che il peso corporeo era la covariata che influenzava più significativamente la clearance di ustekinumab. La CL/F mediana dei pazienti con peso > 100 kg era più elevata di circa il 55% rispetto a quella dei pazienti con peso ≤ 100 kg. Il V/F mediano dei pazienti con peso > 100 kg era più elevato di circa il 37% rispetto a quello dei pazienti con peso ≤ 100 kg. Le concentrazioni sieriche mediane più basse di ustekinumab nei pazienti con peso più elevato
(> 100 kg), appartenenti al gruppo trattato con la dose di 90 mg, erano paragonabili a quelle dei pazienti di peso inferiore (≤ 100 kg), appartenenti al gruppo trattato con la dose di 45 mg. Risultati simili sono stati ottenuti da una analisi di conferma della farmacocinetica di popolazione usando i dati derivanti dai pazienti con artrite psoriasica.
Popolazioni speciali
Non sono disponibili dati farmacocinetici relativi a pazienti affetti da disfunzione renale o epatica. Non sono stati condotti studi clinici specifici nei pazienti anziani.
Il profilo farmacocinetico di ustekinumab era generalmente comparabile tra i pazienti affetti da psoriasi Asiatici e non Asiatici.
Nell’analisi farmacocinetica della popolazione di pazienti, non sono state osservate indicazioni di un effetto del tabacco o dell’alcol sul profilo farmacocinetico di ustekinumab.
Le concentrazioni sieriche di ustekinumab nei pazienti pediatrici da 12 a 17 anni di età con psoriasi, trattati con la dose raccomandata sulla base del peso corporeo erano generalmente confrontabili con quelle della popolazione adulta con psoriasi trattata con la dose raccomandata per gli adulti, mentre le concentrazioni sieriche di ustekinumab nei pazienti pediatrici con psoriasi trattati con metà della dose raccomandata in base al peso corporeo erano generalmente più basse rispetto a quelle degli adulti.
Regolazione degli enzimi del CYP450
Gli effetti di IL-12 o IL-23 sulla regolazione degli enzimi del CYP450 sono stati valutati in uno studio in vitro usando epatociti umani, tale studio ha dimostrato che IL-12 e/o IL-23 a livelli di 10 ng/ml non alterano l’attività enzimatica del CYP450 umano (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, o 3A4; vedere paragrafo 4.5).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo (es. tossicità per gli organi) sulla base di studi di tossicità a dosi ripetute e di tossicità riproduttiva e dello sviluppo, comprese valutazioni di safety pharmacology. Negli studi di tossicità riproduttiva e dello sviluppo, condotti nelle scimmie cynomolgus, non sono stati osservati effetti avversi sugli indici di fertilità maschile, né difetti alla nascita o tossicità nello sviluppo. Non sono stati osservati effetti avversi sugli indici di fertilità femminile con l’impiego di un anticorpo analogo a IL-12/23 nei topi.
I livelli delle dosi negli studi condotti sugli animali erano fino a circa 45 volte più alti della dose equivalente più elevata che si intendeva somministrare a pazienti affetti da psoriasi. Nelle scimmie questi livelli si sono tradotti in concentrazioni sieriche di picco che erano superiori di 100 volte o più a quelle osservate nell’uomo.
Non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità di ustekinumab, a causa dell’assenza di modelli appropriati di anticorpo privo di reazione crociata a p40 di IL-12/23 nei roditori.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
L-istidina
L-istidina monoidrocloridrato monoidrato Polisorbato 80
Saccarosio
Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
06.3 Periodo di validità
2 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.
Tenere la siringa preriempita nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
06.5 Natura e contenuto della confezione
1 ml di soluzione in una siringa da 1 ml in vetro di tipo I, con un ago in acciaio non rimovibile e protetto da cappuccio contenente gomma naturale essiccata (un derivato del lattice). La siringa è dotata di un dispositivo automatico di sicurezza. STELARA è disponibile in confezioni da 1 siringa preriempita.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
La soluzione contenuta nella siringa preriempita di STELARA non deve essere agitata. La soluzione deve essere ispezionata visivamente per individuare l’eventuale presenza di materiale particolato o decolorazione prima della somministrazione sottocutanea. La soluzione è da chiara a leggermente opalescente, da incolore a giallo chiaro e può contenere qualche piccola particella di proteine traslucida o bianca. Questo aspetto non è insolito per le soluzioni proteiche. Il medicinale non deve essere utilizzato se la soluzione è discromica od opaca, o se è presente del materiale particolato estraneo. Prima della somministrazione, si deve aspettare che STELARA raggiunga la temperatura ambiente (circa mezz’ora). Istruzioni dettagliate per l’uso sono fornite nel Foglio Illustrativo.
STELARA non contiene conservanti, quindi il medicinale inutilizzato che resta nella siringa, non deve essere usato. Stelara è fornito come siringa monouso sterile. La siringa, l’ago e il flaconcino non devono essere mai riutilizzati. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30
2340 Beerse Belgio
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/08/494/004
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 16 Gennaio 2009 Data del rinnovo più recente: 19 Settembre 2013
10.0 Data di revisione del testo
09/07/2015