Amoxicillina e Acido Clavulanico Pensa Pharma
Amoxicillina e Acido Clavulanico Pensa Pharma (Acido Clavulanico/Amoxicillina)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Amoxicillina e Acido Clavulanico Pensa Pharma: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Amoxicillina e Acido Clavulanico Pensa Pharma
01.0 Denominazione del medicinale
Amoxicillina e Acido clavulanico PENSA PHARMA 875 mg/125 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa rivestita con film contiene amoxicillina triidrato corrispondente a 875 mg di amoxicillina
e potassio clavulanato corrispondente a 125 mg di acido clavulanico.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film.
Compressa da bianca a biancastra, oblunga (22 per 10 mm) con linea di frattura, che serve a
facilitare la rottura della compressa per aiutarne la deglutizione e non per dividere la dose in parti
uguali.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Amoxicillina e Acido clavulanico PENSA PHARMA è indicato nel trattamento delle seguenti
infezioni negli adulti e nei bambini di peso uguale o superiore a 40 Kg (vedere paragrafi 4.2, 4.4
e 5.1):
- Sinusite batterica acuta (diagnosticate in modo adeguato)
- Otite media acuta
- Esacerbazioni acute di bronchiti croniche (diagnosticate in modo adeguato)
- Polmonite acquisita in comunità
- Cistite
- Pielonefrite
- Infezioni della pelle e dei tessuti molli in particolare cellulite, morsi di animale,
ascesso dentale grave con celluliti diffuse
- Infezioni ossee ed articolari, in particolare osteomielite.
Si devono tenere in considerazione le linee-guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Le dosi sono espresse in termini di contenuto di amoxicillina/acido clavulanico tranne quando le dosi
sono definite nei termini di un singolo componente. La dose di Amoxicillina e Acido clavulanico PENSA PHARMA che viene scelta per il trattamento di
ogni singola infezione deve tenere conto di:
- Patogeni attesi e loro probabile suscettibilità agli agenti antibatterici (vedere paragrafo 4.4)
- Gravità e sito dell’infezione
- Età, peso e funzionalità renale del paziente, come descritto di seguito.
L’uso di formulazioni alternative di Amoxicillina e Acido clavulanico PENSA PHARMA (ad
esempio quelle che forniscono dosi più alte di amoxicillina e/o un differente rapporto di amoxicillina
- acido clavulanico) deve essere considerato secondo necessità (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Per adulti e bambini di peso ≥ 40 kg questa formulazione di Amoxicillina e Acido clavulanico
PENSA PHARMA fornisce una dose totale giornaliera di 1750 mg di amoxicillina/250 mg di acido
clavulanico con dosaggio di due volte al giorno e di 2625 mg di amoxicillina/375 mg di acido
clavulanico per il dosaggio di tre volte al giorno, quando somministrato come raccomandato di
seguito.
Se si considera necessario aumentare la dose giornaliera di amoxicillina, si raccomanda di
identificare un’altra formulazione di Amoxicillina e Acido clavulanico PENSA PHARMA per
evitare la somministrazione di dosi elevate non necessarie di acido clavulanico (vedere paragrafi 4.4
e 5.1).
La durata della terapia deve essere definita in base alla risposta del paziente. Alcune infezioni (ad
esempio le osteomieliti) richiedono periodi di trattamento più lunghi. Il trattamento non deve essere
proseguito oltre 14 giorni senza un controllo medico (vedere paragrafo 4.4 relativamente alla terapia
prolungata).
Adulti e bambini di peso ≥ 40 kg
Dosi raccomandate:
- dose standard: (per tutte le indicazioni) 875 mg/125 mg due volte al giorno.
- dose più alta (in particolare per infezioni quali otite media, sinusite, infezioni del tratto
respiratorio inferiore ed infezioni del tratto urinario): 875 mg/125 mg tre volte al giorno.
Bambini di peso < 40 kg
Amoxicillina e Acido Clavulanico PENSA PHARMA non è adatto ai bambini di peso <40 Kg, i quali
possono essere trattati con altri medicinali a base di amoxicillina e acido clavulanico in formulazioni
pediatriche.
Non sono disponibili dati clinici per le formulazioni 7:1 di Amoxicillina e Acido clavulanico relativi
a dosi maggiori di 45 mg/6,4 mg per kg al giorno nei bambini di età inferiore ai 2 anni.
Non sono disponibili dati clinici per le formulazioni 7:1 di Amoxicillina e Acido clavulanico nei bambini di età inferiore ai 2 mesi.
Non è possibile pertanto fornire raccomandazioni posologiche in questa popolazione.
Anziani
Non si considera necessario un aggiustamento del dosaggio.
Insufficienza renale
Non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con clearance della creatinina (CrCl)
maggiore di 30 ml/min.
Nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min, non c’è raccomandazione per l’uso
di formulazioni di Amoxicillina e Acido clavulanico PENSA PHARMA con un rapporto
amoxicillina – acido clavulanico di 7:1, in quanto non sono disponibili aggiustamenti del dosaggio.
Insufficienza epatica
Dosare con cautela e monitorare la funzionalità epatica ad intervalli regolari (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Modo di somministrazione
Amoxicillina e Acido clavulanico PENSA PHARMA è per uso orale.
Amoxicillina e Acido clavulanico PENSA PHARMA deve essere somministrato ai pasti per
minimizzare la potenziale intolleranza gastrointestinale.
La terapia può iniziare per via parenterale in accordo al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
di formulazioni IV a base di amoxicillina e acido clavulanico e continuata con una preparazione
orale.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo, a qualsiasi penicillina o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al
paragrafo 6.1.
Anamnesi positiva per gravi reazioni di ipersensibilità immediata (ad esempio anafilassi) ad altri
agenti beta-lattamici (ad esempio cefalosporine, carbapenemi o monobattamici).
Anamnesi positiva per ittero/insufficienza epatica dovuti ad amoxicillina/acido clavulanico (vedere
paragrafo 4.8).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Prima di iniziare la terapia con Amoxicillina e Acido clavulanico PENSA PHARMA, deve essere
condotta un’indagine accurata riguardante precedenti reazioni di ipersensibiltà alle penicilline, alle
cefalosporine o altri agenti beta-lattamici (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). In pazienti in terapia con penicillina sono state segnalate reazioni di ipersensibilità gravi e
occasionalmente fatali (incluse reazioni anafilattoidi e reazioni avverse cutanee gravi). Queste
reazioni è più probabile che si verifichino in soggetti con anamnesi di ipersensibilità alla penicillina
e in soggetti atopici. Se compare una reazione allergica, si deve interrompere la terapia con
amoxicillina/acido clavulanico e si deve istituire una appropriata terapia alternativa.
Nel caso in cui venga provato che un’infezione è dovuta ad un organismo amoxicillino-suscettibile
si deve considerare un cambio di terapia da amoxicillina/acido clavulanico ad amoxicillina in accordo
con le linee guida ufficiali.
Questa formulazione di Amoxicillina e Acido clavulanico PENSA PHARMA non è adatta per l’uso
nel caso vi sia un rischio elevato che i presunti patogeni abbiano una ridotta suscettibilità o resistenza
agli agenti beta- lattamici, non mediata da betalattamasi suscettibili all’inibizione da parte dell’acido
clavulanico. Questa formulazione non deve essere usata per trattare S. pneumonia penicillino-
resistente.
Si possono presentare convulsioni in pazienti con danno renale o in quelli che ricevono alte dosi
(vedere paragrafo 4.8).
Si deve evitare la somministrazione di amoxicillina/acido clavulanico qualora si sospetti la
mononucleosi infettiva, in quanto in questa condizione l’utilizzo di amoxicillina è stato associato alla
comparsa di rash morbilliforme.
L’uso concomitante di allopurinolo durante il trattamento con amoxicillina può aumentare la
probabilità di reazioni allergiche cutanee.
L’uso prolungato può causare occasionalmente lo sviluppo di organismi resistenti.
La comparsa di un eritema generalizzato con pustole causato da febbre durante la fase iniziale del
trattamento, può essere un sintomo di pustolosi esantematosa generalizzata acuta (AGEP) (vedere
paragrafo 4.8). Questa reazione richiede una sospensione di Amoxicillina e Acido clavulanico
PENSA PHARMA ed è controindicata qualsiasi successiva somministrazione di amoxicillina.
Amoxicillina/acido clavulanico deve essere usata con cautela in pazienti con evidente
compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.8).
Eventi epatici sono stati riportati particolarmente nei pazienti maschi ed anziani e possono essere
associati al trattamento prolungato. Questi eventi sono stati raramente riportati nei bambini. In tutte
le popolazioni, segni e sintomi si verificano generalmente durante o subito dopo il trattamento ma in
alcuni casi possono essere evidenti solo dopo parecchie settimane successive all’interruzione del trattamento. Questi eventi sono in genere reversibili. Gli eventi epatici possono essere gravi e, in
circostanze estremamente rare, sono stati riportati decessi. Questi si sono verificati quasi sempre in
pazienti con gravi malattie preesistenti o che stavano assumendo farmaci noti per avere potenziali
effetti epatici (vedere paragrafo 4.8).
Colite associata agli antibiotici è stata segnalata con quasi tutti gli agenti antibatterici e può essere di
gravità da lieve a pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, è importante tenere in
considerazione questa diagnosi nei pazienti che presentano diarrea durante o dopo la
somministrazione di qualsiasi antibiotico. Se dovesse sopravvenire colite associata ad antibiotici,
amoxicillina/acido clavulanico deve essere immediatamente sospesa, deve essere consultato un
medico e iniziata una appropriata terapia. In questa situazione i farmaci antiperistaltici sono
controindicati.
Durante una terapia prolungata si consiglia di verificare periodicamente la funzionalità sistemico-
organica, compresa la funzionalità renale, epatica ed ematopoietica.
Raramente è stato segnalato un prolungamento del tempo di protrombina in pazienti in trattamento
con amoxicillina/acido clavulanico. Un appropriato monitoraggio deve essere effettuato nel caso
di somministrazione concomitante di anticoagulanti. Per mantenere il livello desiderato di
anticoagulazione possono essere necessari aggiustamenti del dosaggio degli anticoagulanti orali
(vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
Nei pazienti con danno renale, il dosaggio deve essere aggiustato in base al grado del danno (vedere
paragrafo 4.2).
Nei pazienti con ridotta emissione di urina, è stata osservata molto raramente cristalluria, soprattutto
con la terapia parenterale. Durante la somministrazione di amoxicillina a dosi elevate, si consiglia di
mantenere una assunzione di liquidi ed una emissione di urina adeguate, al fine di ridurre la
possibilità di cristalluria da amoxicillina. Nei pazienti con cateteri vescicali, deve essere mantenuto
un controllo regolare della pervietà (vedere paragrafo 4.9).
Durante il trattamento con amoxicillina, si devono utilizzare i metodi enzimatici con glucosio
ossidasi ogni volta che si effettuano test per la presenza di glucosio nelle urine in quanto possono
presentarsi risultati falsi positivi con i metodi non enzimatici.
La presenza di acido clavulanico in Amoxicillina e Acido clavulanico PENSA PHARMA può
causare un legame non specifico di IgG e albumina da parte delle membrane dei globuli rossi, che
porta a un falso positivo nel test di Coombs.
Sono stati riportati risultati di test positivi utilizzando il test Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA in pazienti che ricevevano amoxicillina/acido clavulanico e che sono stati conseguentemente
trovati esenti da infezioni da Aspergillus. Con il test bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA,
sono state riportate reazioni incrociate con polisaccaridi non-Aspergillus e polifuranosio. Pertanto
risultati positivi nei test in pazienti che ricevono amoxicillina/acido clavulanico devono essere
interpretati con cautela e confermati da altri metodi diagnostici.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente
“senza sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Anticoagulanti orali
Gli anticoagulanti orali e le penicilline sono stati ampiamente usati nella pratica clinica senza
segnalazioni di interazioni. Tuttavia, in letteratura vi sono casi di aumentato rapporto internazionale
normalizzato in pazienti in corso di mantenimento con acenocumarolo o warfarin, ai quali era stato
prescritto un trattamento con amoxicillina. Se è necessaria la co-somministrazione, il tempo di
protrombina o il rapporto internazionale normalizzato devono essere attentamente monitorati nel caso
di aggiunta o sospensione di amoxicillina. Inoltre, possono essere necessari aggiustamenti del
dosaggio degli anticoagulanti orali (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Metotrexato
Le penicilline possono ridurre l’escrezione di metotrexato, causando un potenziale aumento nella tossicità.
Probenecid
L’uso concomitante di probenecid non è raccomandato. Il probenecid riduce la secrezione tubulare
renale di amoxicillina. Dall’uso concomitante di probenecid può conseguire un prolungato aumento
dei livelli di amoxicillina nel sangue ma non di acido clavulanico.
Micofenolato mofetile
Nei pazienti trattati con micofenolato mofetile, a seguito dell’inizio di trattamento con amoxicillina
ed acido clavulanico orale, si è riscontrata la riduzione della concentrazione pre-dose di acido
micofenolico metabolita attivo (MPA) di circa il 50%. La variazione del livello pre-dose può non
rappresentare accuratamente le modifiche dell’esposizione complessiva di MPA. Pertanto, un
cambiamento della dose di micofenolato mofetile non dovrebbe di norma essere necessario in assenza
di segni clinici di disfunzione del trapianto. Tuttavia, deve essere eseguito uno stretto monitoraggio
clinico durante la combinazione e subito dopo il trattamento antibiotico.
04.6 Gravidanza e allattamento
Studi negli animali non indicano effetti dannosi, diretti o indiretti, relativi alla gravidanza, allo sviluppo embrionale/fetale, al parto o allo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Dati limitati
sull’uso di amoxicillina/acido clavulanico durante la gravidanza negli esseri umani non indicano un
aumento nel rischio di malformazioni congenite. In un unico studio in donne con rottura prematura,
pretermine, della membrana fetale, è stato segnalato che il trattamento profilattico con
amoxicillina/acido clavulanico può essere associato ad un aumento del rischio di enterocolite
necrotizzante nei neonati. L’uso in gravidanza deve essere evitato, a meno che non sia considerato
essenziale da parte del medico.
Allattamento
Entrambe le sostanze sono escrete nel latte materno (non sono noti gli effetti dell’acido clavulanico
sul bambino che viene allattato). Di conseguenza, nel bambino che viene allattato sono possibili
diarrea e infezioni micotiche delle mucose, così che l’allattamento debba essere interrotto. Deve
essere presa in considerazione la possibilità di sensibilizzazione. Amoxicillina/acido clavulanico
deve essere somministrato durante il periodo dell’allattamento solo dopo che il rischio/beneficio sia
stato valutato da parte del medico.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia,
possono presentarsi effetti indesiderati (ad esempio reazioni allergiche, capogiri, convulsioni) che
possono alterare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).
04.8 Effetti indesiderati
Le reazioni avverse (ADR) più comunemente riportate sono diarrea, nausea e vomito.
Le ADRs provenienti da studi clinici e da indagini post-marketing con Amoxicillina e Acido
clavulanico PENSA PHARMA, sono di seguito riportate secondo la classificazione MedDRA per
Sistemi ed Organi.
La seguente terminologia è stata utilizzata per classificare la frequenza degli effetti
indesiderati. Molto comune (≥ 1/10)
Comune (da ≥ 1/100 a <1/10)
Non comune (da ≥ 1/1.000 a
<1/100) Rara (da ≥
1/10.000 a <1/1.000) Molto
rara (<1/10.000)
Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza |
| Infezioni e infestazioni | |
| Candidosi mucocutanea | Comune |
| Sviluppo di organismi non-suscettibili | Non nota |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Leucopenia reversibile (compresa neutropenia) | Raro |
| Trombocitopenia | Raro |
| Agranulocitosi reversibile | Non nota |
| Anemia emolitica | Non nota |
| Prolungamento del tempo di sanguinamento e di protrombina1 | Non nota |
| Disturbi del sistema immunitario10 | |
| Edema angioneurotico | Non nota |
| Anafilassi | Non nota |
| Sindrome tipo da malattia da siero | Non nota |
| Vasculite da ipersensibilità | Non nota |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Vertigini | Non comune |
| Cefalea | Non comune |
| Iperattività reversibile | Non nota |
| Convulsioni2 Meningite asettica | Non nota Non nota |
| Patologie gastrointestinali | |
| Diarrea | Molto comune |
| Nausea3 | Comune |
| Vomito | Comune |
| Cattiva digestione | Non comune |
| Colite associata ad antibiotici4 | Non nota |
| Lingua nera villosa | Non nota |
| Patologie epatobiliari | |
| Aumento delle AST e/o ALT5 | Non comune |
| Epatite6 | Non nota |
| Ittero colestatico6 | Non nota |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo7 | |
| Rash cutaneo | Non comune |
| Prurito | Non comune |
| Orticaria | Non comune |
| Eritema multiforme | Raro |
| Sindrome di Stevens-Johnson | Non nota |
| Necrolisi epidermica tossica | Non nota |
| Dermatite esfoliativa bollosa | Non nota |
| Pustolosi esantematosa generalizzata acuta (AGEP)9 | Non nota |
| Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) | Non nota |
| Patologie renali e urinarie | |
| Nefrite interstiziale | Non nota |
| Cristalluria8 | Non nota |
1 Vedere paragrafo 4.4
2 Vedere paragrafo 4.4 3 La nausea è più spesso associata ai dosaggi orali più elevati. Se le reazioni gastrointestinali sono
evidenti, queste possono essere ridotte assumendo Amoxicillina e Acido clavulanico PENSA
PHARMA all’inizio di un pasto
4 Incluse la colite pseudomembranosa e la colite emorragica (vedere paragrafo 4.4)
5 Un aumento moderato della AST e/o della ALT è stato osservato nei pazienti trattati con
antibiotici della classe dei beta-lattamici, ma il significato di queste osservazioni non è noto
6 Questi effetti sono stati riportati con altre penicilline e cefalosporine (vedere paragrafo 4.4)
7 Se compare qualsiasi reazione cutanea di ipersensibilità, il trattamento deve essere interrotto
(vedere paragrafo 4.4)
8 Vedere paragrafo 4.9
9 Vedere paragrafo 4.3
10 Vedere paragrafo 4.4
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del
medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio
del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta
tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-
reazioni-avverse .
04.9 Sovradosaggio
Sintomi e segni di sovradosaggio
Possono essere evidenti sintomi gastrointestinali e alterazioni dell’equilibrio idro-elettrolitico. È stata
osservata cristalluria da amoxicillina, che in alcuni casi ha portato ad insufficienza renale (vedere
paragrafo 4.4).
Convulsioni possono verificarsi in pazienti con funzionalità renale compromessa o in pazienti che
ricevono dosi elevate.
È stata segnalata la precipitazione dell’amoxicillina nei cateteri vescicali, prevalentemente dopo
somministrazione per via endovenosa di ampie dosi. Un controllo regolare della pervietà deve essere
mantenuto (vedere paragrafo 4.4).
Trattamento della intossicazione
I sintomi gastrointestinali possono essere trattati in modo sintomatico, con attenzione all’equilibrio
idroelettrolitico. Amoxicillina/acido clavulanico può essere rimosso dal circolo mediante emodialisi.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Associazione di penicilline, inclusi gli inibitori delle beta-lattamasi;
codice ATC: J01CR02
Meccanismo d’azione
L’amoxicillina, una penicillina semisintetica (antibiotico beta-lattamico), inibisce uno o più enzimi
(spesso riferiti come proteine leganti la penicillina, PBPs) della via biosintetica del
peptidoglicano batterico, un componente strutturale integrale della parete cellulare batterica.
L’inibizione della sintesi del peptidoglicano porta all’indebolimento della struttura, a cui fa seguito
in genere la lisi cellulare e la morte batterica.
L’amoxicillina è suscettibile alla degradazione da parte delle beta-lattamasi e pertanto lo spettro di attività
dell’amoxicillina da sola non include organismi che producono tali enzimi.
L’acido clavulanico è un beta-lattamico strutturalmente correlato alle penicilline. Inattiva alcuni
enzimi beta-lattamici, prevenendo di conseguenza l’inattivazione dell’amoxicillina. L’acido
clavulanico da solo non esercita un effetto antibatterico clinicamente utile.
Relazione farmacocinetica/farmacodinamica
Il tempo al di sopra della minima concentrazione inibente (T > MIC) è considerato essere la
determinante maggiore dell’efficacia dell’amoxicillina.
Meccanismi di resistenza
I due principali meccanismi di resistenza ad amoxicillina/acido clavulanico sono:
- Inattivazione da parte delle beta-lattamasi batteriche che non sono esse stesse inibite dall’acido
clavulanico, incluse le classi B, C e D.
- Alterazione delle PBP, che riduce l’affinità dell’agente antibatterico per il bersaglio.
L’impermeabilità dei batteri o i meccanismi di pompa di efflusso possono causare o contribuire alla
resistenza batterica, particolarmente nei batteri Gram-negativi.
Breakpoints
I breakpoints delle MIC per amoxicillina/acido clavulanico sono definiti da The European Committee
on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).
| Organismo | Breakpoints di suscettibilità (g/ml) | ||
| Suscettibile | Intermedio | Resistente | |
| Haemophilus influenzae1 | ≤ 1 | – | > 1 |
| Moraxella catarrhalis1 | ≤ 1 | – | > 1 |
| Staphylococcus aureus2 | ≤ 2 | – | > 2 |
| Stafilococchi coagulasi-negativi2 | ≤ 0,25 | > 0,25 |
| Enterococcus1 | ≤ 4 | 8 | > 8 |
| Streptococcus A, B, C, G5 | ≤ 0,25 | – | > 0,25 |
| Streptococcus pneumoniae3 | ≤ 0,5 | 1-2 | > 2 |
| Enterobacteriaceae1,4 | – | – | > 8 |
| Anaerobi Gram-negativi1 | ≤ 4 | 8 | > 8 |
| Anaerobi Gram-positivi1 | ≤ 4 | 8 | > 8 |
| Breakpoints non correlati alle specie1 | ≤ 2 | 4-8 | > 8 |
1 I valori riportati si riferiscono alle concentrazioni di amoxicillina. Ai fini del test di suscettibilità,
la concentrazione dell’acido clavulanico è fissata a 2 mg/l
2 I valori riportati sono per oxacillina
3 I valori di breakpoint nella tabella sono basati sui breakpoints per l’ampicillina
4 Il breakpoint di resistenza di R>8 mg/l assicura che tutti i ceppi isolati con meccanismi di
resistenza siano riportati come resistenti
5 I valori di breakpoint nella tabella sono basati sui breakpoints della benzilpenicillina
La prevalenza della resistenza può variare geograficamente e con il tempo per specie selezionate ed
è desiderabile una informazione locale sulla resistenza, particolarmente in caso di trattamento di
infezioni gravi. Se necessario, si deve chiedere il consiglio di un esperto nel caso la prevalenza locale
della resistenza sia tale che l’utilità dell’agente, in almeno alcuni tipi di infezione, sia discutibile.
Specie Comunemente Sensibili Micro-organismi aerobi Gram-positivi:
Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus (meticillino-sensibili)£ Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1 Streptococcus pyogenes e altri streptococchi beta-emolitici Streptococcus viridans gruppo
Micro-organismi aerobi Gram-negativi:
Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilus influenzae2 Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida
Micro-organismi anaerobici Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Prevotella spp.
Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema Micro-organismi aerobici Gram-positivi Enterococcus faecium $
Micro-organismi aerobici Gram-negativi Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris
Organismi intrinsecamente resistenti Micro-organismi aerobici Gram-negativi Acinetobacter sp. Citrobacter freundii Enterobacter sp. Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas sp. Serratia sp. Stenotrophomonas maltophilia
Altri micro-organismi
Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psitaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae
$ Suscettibilità intermedia naturale in assenza di meccanismi acquisiti di resistenza
£ Tutti gli stafilococchi meticillino-resistenti sono resistenti a amoxicillina/acido clavulanico
1 Streptococcus pneumoniae che è un microorganismo resistente alla penicillina non deve essere trattato con questa presentazione di amoxicillina/acido clavulanico (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
2 Ceppi con suscettibilità ridotta sono stati ritrovati in molti paesi dell’EU con una frequenza più alta del 10%.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
L’amoxicillina e l’acido clavulanico si dissociano completamente in soluzione acquosa a pH
fisiologico. Entrambi i componenti sono assorbiti rapidamente e bene con la via di somministrazione
orale. A seguito di somministrazione orale, amoxicillina e acido clavulanico sono biodisponibili per
il 70% circa. I profili plasmatici di entrambi i componenti sono simili e il tempo per raggiungere le
concentrazioni plasmatiche al picco (Tmax) in ciascun caso è di circa un’ora.
Di seguito sono presentati i risultati di farmacocinetica di studi separati, nei quali amoxicillina/acido
clavulanico (875 mg/125 mg compresse somministrati due volte al giorno) è stato somministrato a
digiuno a gruppi di volontari sani.
| Media (±DS) dei parametri farmacocinetici | |||||
| Principio attivo somministrato | dose | Cmax | Tmax * | AUC (0-24 h) | T ½ |
| (mg) | (μg/ml) | (h) | (μg.h/ml) | (h) | |
| Amoxicillina |
| AMX/CA 875 mg/125 mg | 875 | 11,64 ± 2,78 | 1,50 (1,0-2,5) | 53,52 ± 12,31 | 1,19 ± 0,21 |
| Acido clavulanico | |||||
| AMX/CA 875 mg/125 mg | 125 | 2,18 ± 0,99 | 1,25 (1,0-2,0) | 10,16 ± 3,04 | 0,96 ± 0,12 |
| AMX – amoxicillina, CA – acido clavulanico *Mediana (range) |
Le concentrazioni sieriche di amoxicillina e acido clavulanico raggiunte con amoxicillina/acido
clavulanico sono simili a quelle prodotte con la somministrazione orale di dosi equivalenti di
amoxicillina e acido clavulanico da soli.
Distribuzione
Circa il 25% dell’acido clavulanico nel plasma e il 18% dell’amoxicillina è legato alle proteine. Il
volume apparente di distribuzione è attorno a 0,3-0,4 l/kg per amoxicillina e attorno a 0,2 l/kg per
l’acido clavulanico.
A seguito di somministrazione endovenosa, amoxicillina e acido clavulanico sono state ritrovate
nella colecisti, nel tessuto addominale, nella pelle, nel grasso nei tessuti muscolari nel liquido
sinoviale e peritoneale, bile e pus. L’amoxicillina non è adeguatamente distribuita nel fluido
cerebrospinale.
Dagli studi nell’animale non si evidenzia una significativa ritenzione tissutale di materiale farmaco-
derivato di entrambi i componenti. L’amoxicillina, come la maggior parte delle penicilline, può
essere rilevata nel latte materno. Tracce di acido clavulanico possono essere rilevate nel latte materno
(vedere paragrafo 4.6).
Sia l’amoxicillina che l’acido clavulanico hanno dimostrato di attraversare la barriera placentare
(vedere paragrafo 4.6).
Biotrasformazione
L’amoxicillina è parzialmente escreta nelle urine come acido penicilloico inattivo in quantità
equivalenti fino al 10-25% della dose iniziale. L’acido clavulanico è metabolizzato in modo esteso
nell’uomo, ed eliminato nelle urine e nelle feci, e come diossido di carbonio nell’aria espirata.
Eliminazione
La via principale di eliminazione dell’amoxicillina è quella renale, mentre per l’acido
clavulanico è attraverso meccanismi sia renali che non-renali. L’amoxicillina/acido clavulanico ha un’emivita media di eliminazione di circa un’ora ed una
clearance totale media di circa 25 l/ora in soggetti sani. Il 60-70% circa dell’amoxicillina e il 40-65%
circa dell’acido clavulanico sono escreti immodificati nelle urine durante le prime 6 ore successive
alla somministrazione di una singola compressa di Augmentin da 250 mg/125 mg o da 500 mg/125
mg. Diversi studi hanno rilevato che l’escrezione urinaria era del 50-85% per l’amoxicillina e tra 27-
60% per l’acido clavulanico durante un periodo di 24 ore. Nel caso dell’acido clavulanico, la
maggiore quantità di farmaco è escreta durante le prime 2 ore successive alla somministrazione.
L’uso concomitante di probenecid ritarda l’escrezione di amoxicillina ma non ritarda l’escrezione
renale di acido clavulanico (vedere paragrafo 4.5).
Età
L’emivita di eliminazione di amoxicillina è simile nei bambini di età compresa tra i 3 mesi circa e i
2 anni, nei bambini più grandi e negli adulti. Nei bambini molto piccoli (inclusi quelli nati pretermine)
nella prima settimana di vita l’intervallo di somministrazione dovrebbe essere superiore alle due
somministrazioni al giorno a causa dell’immaturità del sistema renale di eliminazione. Poiché i
pazienti anziani hanno più probabilmente una riduzione della funzionalità renale, può essere utile
monitorare la funzionalità renale.
Genere
A seguito di somministrazione orale di amoxicillina/acido clavulanico a soggetti sani, maschi e
femmine, il sesso non ha un impatto significativo sulla farmacocinetica sia di amoxicillina che di
acido clavulanico.
Insufficienza renale
La clearance sierica totale di amoxicillina/acido clavulanico si riduce in modo proporzionale con la
riduzione della funzionalità renale. La riduzione della clearance del farmaco è più pronunciata per
l’amoxicillina che per l’acido clavulanico, in quanto una maggior quantità di amoxicillina è escreta
per via renale. Pertanto la posologia nell’insufficienza renale deve prevenire l’eccessivo accumulo
di amoxicillina, mantenendo adeguati livelli di acido clavulanico (vedere paragrafo 4.2).
Insufficienza epatica
I pazienti con insufficienza epatica devono essere dosati con cautela e la funzionalità epatica deve
essere monitorata a intervalli regolari.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano un particolare rischio per l’uomo sulla base degli studi di
farmacologia di sicurezza, di genotossicità e di tossicità riproduttiva. Gli studi di tossicità a dosi ripetute di amoxicillina/acido clavulanico condotti nei cani hanno
dimostrato irritazione gastrica e vomito, e cambiamento di colorazione della lingua.
Non sono stati condotti studi di cancerogenesi con Amoxicillina e Acido clavulanico PENSA
PHARMA o con i suoi componenti.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa
Magnesio stearato
Silice colloidale anidra
Cellulosa microcristallina
Crospovidone tipo A
Croscarmellose sodica
Rivestimento della compressa
Copolimero metacrilato butilato basico (Eudragit E12.5)
Titanio diossido (E171)
Talco
Macrogol 6000
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
2 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura non superiore ai 25°C.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister in laminato OPA/Alluminio/PVC con foglio di copertura di alluminio contenente 12
compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità
alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
TOWA PHARMACEUTICAL S.P.A. Via Enrico Tazzoli, 6 20154 Milano Italia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
046908048 – “875 Mg/125 Mg Compresse rivestite con film” 12 Compresse in blister OPA/Al/PVC
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
10.0 Data di revisione del testo
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Amoxicillina e Acido clavulanico PENSA PHARMA 875 mg/125 mg polvere per sospensione orale in bustine
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni bustina contiene: amoxicillina triidrato corrispondente a 875 mg di amoxicillina e potassio
clavulanato corrispondente a 125 mg di acido clavulanico.
Eccipienti con effetto noto:
Contiene 20,0 mg di aspartame (E951) per bustina
Contiene maltodestrine (glucosio) e alcol benzilico
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Polvere per sospensione orale.
Polvere dal colore biancastro a giallognolo.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Amoxicillina e Acido clavulanico PENSA PHARMA è indicato nel trattamento delle seguenti
infezioni negli adulti e nei bambini di peso uguale o superiore a 40 Kg (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e
5.1):
- Sinusite batterica acuta (diagnosticate in modo adeguato)
- Otite media acuta
- Esacerbazioni acute di bronchiti croniche (diagnosticate in modo adeguato)
- Polmonite acquisita in comunità
- Cistite
- Pielonefrite
- Infezioni della pelle e dei tessuti molli in particolare cellulite, morsi di animale, ascesso
dentale grave con celluliti diffuse
- Infezioni ossee ed articolari, in particolare osteomielite.
Si devono tenere in considerazione le linee-guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici. 4.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Le dosi sono espresse in termini di contenuto di amoxicillina/acido clavulanico tranne quando le dosi sono
definite nei termini di un singolo componente.
La dose di Amoxicillina e Acido clavulanico PENSA PHARMA che viene scelta per il trattamento di
ogni singola infezione deve tenere conto di:
- Patogeni attesi e loro probabile suscettibilità agli agenti antibatterici (vedere paragrafo 4.4)
- Gravità e sito dell’infezione
- Età, peso e funzionalità renale del paziente, come descritto di seguito.
L’uso di formulazioni alternative di Amoxicillina e Acido clavulanico PENSA PHARMA (ad esempio
quelle che forniscono dosi più alte di amoxicillina e/o un differente rapporto di amoxicillina – acido
clavulanico) deve essere considerato come necessario (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Per adulti e bambini di peso ≥ 40 kg questa formulazione di Amoxicillina e Acido clavulanico PENSA
PHARMA fornisce una dose totale giornaliera di 1750 mg di amoxicillina/250 mg di acido clavulanico
con dosaggio di due volte al giorno e di 2625 mg di amoxicillina/375 mg di acido clavulanico per il
dosaggio di tre volte al giorno, quando somministrato come raccomandato di seguito.
La durata della terapia deve essere definita in base alla risposta del paziente. Alcune infezioni (ad esempio
le osteomieliti) richiedono periodi di trattamento più lunghi. Il trattamento non deve essere proseguito oltre
14 giorni senza un controllo medico (vedere paragrafo 4.4 relativamente alla terapia prolungata).
Adulti e bambini di peso ≥ 40 kg
Dosi raccomandate:
- dose standard: (per tutte le indicazioni) 875 mg/125 mg due volte al giorno.
- dose più alta (in particolare per infezioni quali otite media, sinusite, infezioni del tratto
respiratorio inferiore ed infezioni del tratto urinario): 875 mg/125 mg tre volte al giorno.
Bambini di peso < 40 kg
Amoxicillina e Acido Clavulanico PENSA PHARMA non è adatto ai bambini di peso < 40 Kg, i quali
possono essere trattati con altri medicinali a base di amoxicillina e acido clavulanico in formulazioni
pediatriche.
Non sono disponibili dati clinici per le formulazioni 7:1 di Amoxicillina e Acido clavulanico relativi a dosi
maggiori di 45 mg/6,4 mg per kg al giorno nei bambini di età inferiore ai 2 anni.
Non sono disponibili dati clinici per le formulazioni 7:1 di Amoxicillina e Acido clavulanico nei bambini di età inferiore ai 2 mesi.
Non è possibile pertanto fornire raccomandazioni posologiche in questa popolazione.
Anziani
Non si considera necessario un aggiustamento del dosaggio.
Insufficienza renale
Non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con clearance della creatinina (CrCl)
maggiore di 30 ml/min.
Nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min, non c’è raccomandazione per l’uso di
formulazioni di Amoxicillina e Acido clavulanico PENSA PHARMA con un rapporto amoxicillina – acido
clavulanico di 7:1, in quanto non sono disponibili aggiustamenti del dosaggio.
Insufficienza epatica
Dosare con cautela e monitorare la funzionalità epatica ad intervalli regolari (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Modo di somministrazione
Amoxicillina e Acido clavulanico PENSA PHARMA è per uso orale.
Somministrare ai pasti per minimizzare la potenziale intolleranza gastrointestinale.
La terapia può iniziare per via parenterale in accordo al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto delle
formulazioni a base di Amoxicillina e Acido clavulanico IV e continuata con una preparazione orale.
Il contenuto di una bustina a dose singola deve essere sciolto in mezzo bicchiere d’acqua prima di ingerirlo.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo, a qualsiasi penicillina o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al
paragrafo 6.1.
Anamnesi positiva per gravi reazioni di ipersensibilità immediata (ad esempio anafilassi) ad altri agenti
beta-lattamici (ad esempio cefalosporine, carbapenemi o monobattamici).
Anamnesi positiva per ittero/insufficienza epatica dovuti ad amoxicillina/acido clavulanico (vedere
paragrafo 4.8).
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Prima di iniziare la terapia con Amoxicillina e Acido clavulanico PENSA PHARMA, deve essere condotta
un’indagine accurata riguardante precedenti reazioni di ipersensibilità alle penicilline, alle cefalosporine o
altri agenti beta-lattamici (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). In pazienti in terapia con penicillina sono state segnalate reazioni di ipersensibilità grave e occasionalmente
fatale (incluse reazioni anafilattoidi e reazioni avverse cutanee severe). Queste reazioni è più probabile che
si verifichino in soggetti con anamnesi di ipersensibilità alla penicillina e in soggetti atopici. Se compare
una reazione allergica, si deve interrompere la terapia con amoxicillina/acido clavulanico e si deve istituire
una appropriata terapia alternativa.
Nel caso in cui venga provato che un’infezione è dovuta ad un organismo amoxicillino-suscettibile si deve
considerare un cambio di terapia da amoxicillina/acido clavulanico ad amoxicillina in accordo con le linee
guida ufficiali.
Questa formulazione di Amoxicillina e Acido clavulanico PENSA PHARMA non è adatta per l’uso nel
caso vi sia un rischio elevato che i presunti patogeni abbiano una ridotta suscettibilità o resistenza agli
agenti beta- lattamici, non mediata da beta-lattamasi suscettibili all’inibizione da parte dell’acido
clavulanico. Questa formulazione non deve essere usata per trattare S. pneumonia penicillino-resistente.
Si possono presentare convulsioni in pazienti con insufficienza della funzionalità renale o in quelli che
ricevono alte dosi (vedere paragrafo 4.8).
Si deve evitare la somministrazione di amoxicillina/acido clavulanico qualora si sospetti la mononucleosi
infettiva, in quanto in questa condizione l’utilizzo di amoxicillina è stato associato alla comparsa di rash
morbilliforme.
L’uso concomitante di allopurinolo durante il trattamento con amoxicillina può aumentare la probabilità
di reazioni allergiche cutanee.
L’uso prolungato può causare occasionalmente lo sviluppo di organismi resistenti.
La comparsa di un eritema generalizzato con pustole causato da febbre durante la fase iniziale del
trattamento, può essere un sintomo di pustolosi esantematosa generalizzata acuta (AGEP) (vedere
paragrafo 4.8). Questa reazione richiede una sospensione di Amoxicillina e Acido clavulanico PENSA
PHARMA ed è controindicata qualsiasi successiva somministrazione di amoxicillina.
Amoxicillina/acido clavulanico deve essere usata con cautela in pazienti con evidente compromissione
epatica (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.8).
Eventi epatici sono stati riportati particolarmente nei pazienti maschi ed anziani e possono essere associati
al trattamento prolungato. Questi eventi sono stati raramente riportati nei bambini. In tutte le popolazioni,
segni e sintomi si verificano generalmente durante o subito dopo il trattamento ma in alcuni casi possono
essere evidenti solo dopo parecchie settimane successive all’interruzione del trattamento. Questi eventi sono in genere reversibili. Gli eventi epatici possono essere gravi e, in circostanze estremamente rare, sono
stati riportati decessi. Questi si sono verificati quasi sempre in pazienti con gravi malattie preesistenti o
che stavano assumendo farmaci noti per avere potenziali effetti epatici (vedere paragrafo 4.8).
Colite associata agli antibiotici è stata segnalata con quasi tutti gli agenti antibatterici e può essere di
gravità da lieve a pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, è importante tenere in
considerazione questa diagnosi nei pazienti che presentano diarrea durante o dopo la somministrazione di
qualsiasi antibiotico. Se dovesse sopravvenire colite associata ad antibiotici, la somministrazione di
amoxicillina/acido clavulanico deve essere immediatamente sospesa, deve essere consultato un medico e
iniziata una appropriata terapia. In questa situazione i farmaci anti-peristaltici sono controindicati.
Durante una terapia prolungata si consiglia di verificare periodicamente la funzionalità sistemico-organica,
compresa la funzionalità renale, epatica ed ematopoietica.
Raramente è stato segnalato un prolungamento del tempo di protrombina in pazienti in trattamento con
amoxicillina/acido clavulanico. Un appropriato monitoraggio deve essere effettuato nel caso di
somministrazione concomitante di anticoagulanti. Per mantenere il livello desiderato di anticoagulazione
possono essere necessari aggiustamenti del dosaggio degli anticoagulanti orali (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
Nei pazienti con insufficienza renale, il dosaggio deve essere aggiustato in base al grado di insufficienza
(vedere paragrafo 4.2).
Nei pazienti con ridotta emissione di urina, è stata osservata molto raramente cristalluria, soprattutto con
la terapia parenterale. Durante la somministrazione di amoxicillina a dosi elevate, si consiglia di mantenere
una assunzione di liquidi ed una emissione di urina adeguate, al fine di ridurre la possibilità di cristalluria
da amoxicillina. Nei pazienti con cateteri vescicali, deve essere mantenuto un controllo regolare della
pervietà (vedere paragrafo 4.9).
Durante il trattamento con amoxicillina, si devono utilizzare i metodi enzimatici con glucosio ossidasi ogni
volta che si effettuano test per la presenza di glucosio nelle urine in quanto possono presentarsi risultati
falsi positivi con i metodi non enzimatici.
La presenza di acido clavulanico nell’ Amoxicillina e Acido clavulanico PENSA PHARMA può causare
un legame non specifico di IgG e albumina da parte delle membrane dei globuli rossi, che porta a un falso
positivo nel test di Coombs.
Sono stati riportati risultati di test positivi utilizzando il test Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA
in pazienti che ricevevano amoxicillina/acido clavulanico e che sono stati conseguentemente trovati esenti
da infezioni da Aspergillus. Con il test bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA, sono state riportate reazioni incrociate con polisaccaridi non-Aspergillus e polifuranosio. Pertanto risultati positivi nei test in
pazienti che ricevono amoxicillina/acido clavulanico devono essere interpretati con cautela e confermati
da altri metodi diagnostici.
Amoxicillina e Acido clavulanico PENSA PHARMA 875 mg/125 mg polvere per sospensione orale in
bustine contiene 20,0 mg di aspartame (E951) per bustina, che è una fonte di fenilalanina. Questo
medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con fenilchetonuria.
Non sono disponibili studi né non-clinici né clinici sull’uso di aspartame nei bambini al di sotto delle 12
settimane di età.
Questo medicinale contiene maltodestrine (glucosio). I pazienti con raro malassorbimento di glucosio-
galattosio non devono prendere questo medicinale.
Questo medicinale contiene alcol benzilico. Grandi volumi devono essere usati con cautela e solo se
necessario, specialmente in pazienti con insufficienza epatica o renale a causa del rischio di accumulo e
tossicità (acidosi metabolica).
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Anticoagulanti orali
Gli anticoagulanti orali e le penicilline sono stati ampiamente usati nella pratica clinica senza
segnalazioni di interazioni. Tuttavia, in letteratura vi sono casi di aumentato rapporto internazionale
normalizzato in pazienti in corso di mantenimento con acenocumarolo o warfarin, ai quali era stato
prescritto un trattamento con amoxicillina. Se è necessaria la co-somministrazione, il tempo di
protrombina o il rapporto internazionale normalizzato devono essere attentamente monitorati nel caso di
aggiunta o sospensione di amoxicillina.
Inoltre, possono essere necessari aggiustamenti del dosaggio degli anticoagulanti orali (vedere paragrafi
4.4 e 4.8).
Metotrexato
Le penicilline possono ridurre l’escrezione di metotrexato, causando un potenziale aumento nella tossicità.
Probenecid
L’uso concomitante di probenecid non è raccomandato. Il probenecid riduce la secrezione tubulare renale
di amoxicillina. Dall’uso concomitante di probenecid può conseguire un prolungato aumento dei livelli di
amoxicillina nel sangue ma non di acido clavulanico.
Micofenolato mofetile
Nei pazienti trattati con micofenolato mofetile, a seguito dell’inizio di trattamento con amoxicillina ed
acido clavulanico orale, si è riscontrata la riduzione della concentrazione pre-dose di acido micofenolico metabolita attivo (MPA) di circa il 50%. La variazione del livello pre-dose può non rappresentare
accuratamente le modifiche dell’esposizione complessiva di MPA. Pertanto, un cambiamento della dose
di micofenolato mofetile non dovrebbe di norma essere necessario in assenza di segni clinici di disfunzione
del trapianto. Tuttavia, deve essere eseguito uno stretto monitoraggio clinico durante la combinazione e
subito dopo il trattamento antibiotico.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Studi negli animali non indicano effetti dannosi, diretti o indiretti, relativi alla gravidanza, allo sviluppo
embrionale/fetale, al parto o allo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Dati limitati sull’uso di
amoxicillina/acido clavulanico durante la gravidanza negli esseri umani non indicano un aumento nel
rischio di malformazioni congenite. In un unico studio in donne con rottura prematura, pretermine, della
membrana fetale, è stato segnalato che il trattamento profilattico con amoxicillina/acido clavulanico può
essere associato ad un aumento del rischio di enterocolite necrotizzante nei neonati. L’uso in gravidanza
deve essere evitato, a meno che non sia considerato essenziale da parte del medico.
Allattamento
Entrambe le sostanze sono escrete nel latte materno (non sono noti gli effetti dell’acido clavulanico sul
bambino che viene allattato). Di conseguenza, nel bambino che viene allattato sono possibili diarrea e
infezioni micotiche delle mucose, così che l’allattamento debba essere interrotto. Deve essere presa in
considerazione la possibilità di sensibilizzazione. Amoxicillina/acido clavulanico deve essere
somministrato durante il periodo dell’allattamento solo dopo che il rischio/beneficio sia stato valutato da
parte del medico.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, possono
presentarsi effetti indesiderati (ad esempio reazioni allergiche, capogiri, convulsioni) che possono alterare
la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).
4.8 Effetti indesiderati
Le reazioni avverse (ADR) più comunemente riportate sono diarrea, nausea e vomito.
Le ADRs provenienti da studi clinici e da indagini post-marketing con Amoxicillina e Acido clavulanico
PENSA PHARMA, sono di seguito riportate secondo la classificazione MedDRA per Sistemi ed Organi
La seguente terminologia è stata utilizzata per classificare la frequenza degli effetti indesiderati.
Molto comune (≥ 1/10)
Comune (da ≥ 1/100 a <1/10)
Non comune (da ≥ 1/1.000 a <1/100) Rara (da ≥ 1/10.000 a
<1/1.000) Molto rara (<1/10.000)
Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Classificazione per sistemi e organi Frequenza Infezioni e infestazioni Candidosi mucocutanea Comune Sviluppo di organismi non-suscettibili Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico Leucopenia reversibile (compresa neutropenia) Raro Trombocitopenia Raro Agranulocitosi reversibile Non nota Anemia emolitica Non nota Prolungamento del tempo di sanguinamento e di protrombina1 Non nota
Disturbi del sistema immunitario10 Edema angioneurotico Non nota Anafilassi Non nota Sindrome tipo da malattia da siero Non nota Vasculite da ipersensibilità Non nota
Patologie del sistema nervoso Vertigini Non comune Cefalea Non comune Iperattività reversibile Non nota Convulsioni2 Non nota Meningite asettica Non nota
Patologie gastrointestinali Diarrea Molto comune Nausea3 Comune Vomito Comune Cattiva digestione Non comune Colite associata ad antibiotici4 Non nota Lingua nera villosa Non nota
Patologie epatobiliari Aumento delle AST e/o ALT5 Non comune Epatite6 Non nota Ittero colestatico6 Non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo 7 Rash cutaneo Non comune Prurito Non comune Orticaria Non comune Eritema multiforme Raro Sindrome di Stevens-Johnson Non nota Necrolisi epidermica tossica Non nota Dermatite esfoliativa bollosa Non nota Pustolosi esantematosa generalizzata acuta (AGEP)9 Non nota Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) Non nota
Patologie renali e urinarie Nefrite interstiziale Non nota Cristalluria8 Non nota
1 Vedere paragrafo 4.4 2 Vedere paragrafo 4.4 3 La nausea è più spesso associata ai dosaggi orali più elevati. Se le reazioni gastrointestinali sono evidenti, queste possono essere ridotte assumendo amoxicillina/acido clavulanico all’inizio di un pasto 4 Incluse la colite pseudomembranosa e la colite emorragica (vedere paragrafo 4.4) 5 Un aumento moderato della AST e/o della ALT è stato osservato nei pazienti trattati con antibiotici della classe dei beta-lattamici, ma il significato di queste osservazioni non è noto 6 Questi effetti sono stati riportati con altre penicilline e cefalosporine (vedere paragrafo 4.4) 7 Se compare qualsiasi reazione cutanea di ipersensibilità, il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.4) 8 Vedere paragrafo 4.9 9 Vedere paragrafo 4.4 10 Vedere paragrafo 4.3. e 4.4
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è
importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema
nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
4.9 Sovradosaggio
Sintomi e segni di sovradosaggio
Possono essere evidenti sintomi gastrointestinali e alterazioni dell’equilibrio idro-elettrolitico. È stata
osservata cristalluria da amoxicillina, che in alcuni casi ha portato ad insufficienza renale (vedere paragrafo
4.4).
Convulsioni possono verificarsi in pazienti con funzionalità renale compromessa o in pazienti che ricevono
dosi elevate.
È stata segnalata la precipitazione dell’amoxicillina nei cateteri vescicali, prevalentemente dopo
somministrazione per via endovenosa di ampie dosi. Un controllo regolare della pervietà deve essere
mantenuto (vedere paragrafo 4.4).
Trattamento della intossicazione
I sintomi gastrointestinali possono essere trattati in modo sintomatico, con attenzione all’equilibrio
idroelettrolitico. Amoxicillina/acido clavulanico può essere rimosso dal circolo mediante emodialisi.
5. PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Associazione di penicilline, inclusi gli inibitori delle beta-lattamasi;
codice ATC: J01CR02
Meccanismo d’azione
L’amoxicillina, una penicillina semisintetica (antibiotico beta-lattamico), inibisce uno o più enzimi (spesso
riferiti come proteine leganti la penicillina, PBPs) della via biosintetica del peptidoglicano batterico,
un componente strutturale integrale della parete cellulare batterica. L’inibizione della sintesi del
peptidoglicano porta all’indebolimento della struttura, a cui fa seguito in genere la lisi cellulare e la morte
batterica.
L’amoxicillina è suscettibile alla degradazione da parte delle beta-lattamasi e pertanto lo spettro di attività
dell’amoxicillina da sola non include organismi che producono tali enzimi.
L’acido clavulanico è un beta-lattamico strutturalmente correlato alle penicilline. Inattiva alcuni enzimi
beta-lattamici, prevenendo di conseguenza l’inattivazione dell’amoxicillina. L’acido clavulanico da solo
non esercita un effetto antibatterico clinicamente utile.
Relazione farmacocinetica/farmacodinamica
Il tempo al di sopra della minima concentrazione inibente (T > MIC) è considerato essere la
determinante maggiore dell’efficacia dell’amoxicillina.
Meccanismi di resistenza
I due principali meccanismi di resistenza ad amoxicillina/acido clavulanico sono:
- Inattivazione da parte delle beta-lattamasi batteriche che non sono esse stesse inibite dall’acido
clavulanico, incluse le classi B, C e D.
- Alterazione delle PBP, che riduce l’affinità dell’agente antibatterico per il bersaglio.
L’impermeabilità dei batteri o i meccanismi di pompa di efflusso possono causare o contribuire alla
resistenza batterica, particolarmente nei batteri Gram-negativi.
Breakpoints
I breakpoints delle MIC per amoxicillina/acido clavulanico sono definiti da The European Committee
on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).
| Organismo | Breakpoints di suscettibilità (g/ml) | |
| Suscettibile | Resistente | |
| Haemophilus influenzae | ≤ 0,0011 | > 21 |
| Moraxella catarrhalis | ≤ 11 | > 11 |
| Staphylococcus spp.11 | ≤ 0,1252,3,4 | > 0,1252,3,4 |
| Enterococcus spp7 | ≤ 41,5 | > 81,5 |
| Streptococcus A, B, C, G2,8 | ≤ 0,252 | > 0,252 |
| Streptococcus pneumoniae9 | ≤ 0,51,6 | > 11,6 |
| Enterobatteri in UTI non complicate | ≤ 321 | > 32 |
| Anaerobi Gram-negativi | ≤ 41 | > 81 |
| Anaerobi Gram-positivi (eccetto Clostridioides difficile) | ≤ 41 | > 81 |
| Breakpoints non correlati alle specie1 | ≤ 21 | > 81 |
| Viridans gruppo streptococchi | Nota10 | Nota10 |
| Pasteurella multocida | 11 | 11 |
| Burkholderia pseudomallei | 0.0011 | 81 |
| 1I valori riportati si riferiscono alle concentrazioni di amoxicillina. Ai fini del test di suscettibilità, la concentrazione dell’acido clavulanico è fissata a 2 mg/l 2 I valori di breakpoint nella tabella si basano sui breakpoints di benzilpenicillina. 3 La maggior parte degli stafilococchi sono produttori di penicillinasi ed alcuni sono meticillino resistenti. Entrambi i meccanismi li rendono resistenti a benzilpenicillina, fenossimetilpenicillina, ampicillina, amoxicillina, piperacillina e ticarcillina. Quando gli stafilococchi vengono testati come sensibili alla benzilpenicillina e alla cefoxitina, possono essere riportati come sensibili a tutte le penicilline. Gli stafilococchi che risultano resistenti alla benzilpenicillina ma sensibili alla cefoxitina sono sensibili alle combinazioni di inibitori delle β-lattamasi, alle isoxazolilpenicilline (oxacillina, cloxacillina, dicloxacillina e flucloxacillina) e alla nafcillina. Per gli agenti somministrati per via orale, è necessario prestare attenzione per ottenere un’esposizione sufficiente nel sito dell’infezione. Gli stafilococchi che risultano resistenti alla cefoxitina sono resistenti a tutte le penicilline. 4 S. saprophyticus sensibile all’ampicillina è mecA-negativo e sensibile all’ampicillina, amoxicillina e piperacillina (senza o con un inibitore della beta-lattamasi). 5 La suscettibilità all’ampicillina, all’amoxicillina e alla piperacillina (con e senza inibitore della beta- lattamasi) può essere dedotta dall’ampicillina. La resistenza all’ampicillina è rara in E. faecalis (confermare con MIC) ma comune in E. faecium. 6Per escludere i meccanismi di resistenza ai beta-lattamici è necessario utilizzare il test di screening su disco da 1 µg dell’oxacillina o un test MIC della benzilpenicillina. 7 I breakpoint dell’aminopenicillina negli enterococchi si basano sulla somministrazione endovenosa. La somministrazione orale è rilevante solo per le infezioni del tratto urinario. 8 Gli streptococchi dei gruppi A, B, C e G non producono beta-lattamasi. L’aggiunta di un inibitore della beta-lattamasi non aggiunge beneficio clinico. 9 Lo Streptococcus pneumoniae non produce beta-lattamasi. L’aggiunta di un inibitore della beta-lattamasi non aggiunge beneficio clinico. 10 Per gli isolati sensibili alla benzilpenicillina, la suscettibilità può essere dedotta dalla benzilpenicillina o dall’ampicillina. Per gli isolati resistenti alla benzilpenicillina, la suscettibilità è dedotta dall’ampicillina. 11. S. aureus e S. lugdunensis con valori MIC della cefoxitina> 4 mg / L e S. saprophyticus con valori MIC della cefoxitina> 8 mg / L sono resistenti alla meticillina, principalmente a causa della presenza del gene mecA o mecC. La diffusione del disco predice in modo affidabile la resistenza alla meticillina. Per gli stafilococchi diversi da S. aureus, S. lugdunensis e S. saprophyticus, la MIC della cefoxitina è un predittore più basso di resistenza alla meticillina rispetto al test di diffusione del disco. |
La prevalenza della resistenza può variare geograficamente e con il tempo per specie selezionate ed è
desiderabile una informazione locale sulla resistenza, particolarmente in caso di trattamento di infezioni
gravi. Se necessario, si deve chiedere il consiglio di un esperto nel caso la prevalenza locale della resistenza
sia tale che l’utilità dell’agente, in almeno alcuni tipi di infezione, sia discutibile.
Specie Comunemente Sensibili Micro-organismi aerobi Gram-positivi:
Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus (meticillino-sensibili)£ Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1 Streptococcus pyogenes e altri streptococchi beta-emolitici Streptococcus viridans gruppo
Micro-organismi aerobi Gram-negativi:
Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilus influenzae2 Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida
Micro-organismi anaerobici Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Prevotella spp.
Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema Micro-organismi aerobici Gram-positivi Enterococcus faecium $
Micro-organismi aerobici Gram-negativi Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris
Organismi intrinsecamente resistenti
Micro-organismi aerobici Gram-negativi Acinetobacter sp. Citrobacter freundii Enterobacter sp. Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas sp. Serratia sp. Stenotrophomonas maltophilia
Altri micro-organismi Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psitaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae
$ Suscettibilità intermedia naturale in assenza di meccanismi acquisiti di resistenza
£ Tutti gli stafilococchi meticillino-resistenti sono resistenti a amoxicillina/acido clavulanico
1 Streptococcus pneumoniae che è un microorganismo resistente alla penicillina non deve essere trattato con questa presentazione di amoxicillina/acido clavulanico (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
2 Ceppi con suscettibilità ridotta sono stati ritrovati in molti paesi dell’EU con una frequenza più alta del 10%.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
L’amoxicillina e l’acido clavulanico si dissociano completamente in soluzione acquosa a pH fisiologico.
Entrambi i componenti sono assorbiti rapidamente e bene con la via di somministrazione orale.
A seguito di somministrazione orale, amoxicillina e acido clavulanico sono biodisponibili per il 70% circa.
I profili plasmatici di entrambi i componenti sono simili e il tempo per raggiungere le concentrazioni
plasmatiche al picco (Tmax) in ciascun caso è di circa un’ora.
Di seguito sono presentati i risultati di farmacocinetica di studi separati, nei quali amoxicillina/acido
clavulanico (875 mg/125 mg compresse somministrati due volte al giorno) è stato somministrato a digiuno
a gruppi di volontari sani.
| Media (±DS) dei parametri farmacocinetici | |||||
| Principio attivo somministrato | dose | Cmax | Tmax * | AUC (0-24 h) | T ½ |
| (mg) | (μg/ml) | (h) | (μg.h/ml) | (h) | |
| Amoxicillina | |||||
| AMX/CA 875 mg/125 mg | 875 | 11,64 ± 2,78 | 1,50 (1,0-2,5) | 53,52 ± 12,31 | 1,19 ± 0,21 |
| Acido clavulanico | |||||
| AMX/CA 875 mg/125 mg | 125 | 2,18 ± 0,99 | 1,25 (1,0-2,0) | 10,16 ± 3,04 | 0,96 ± 0,12 |
| AMX – amoxicillina, CA – acido clavulanico *Mediana (range) |
Le concentrazioni sieriche di amoxicillina e acido clavulanico raggiunte con amoxicillina/acido
clavulanico sono simili a quelle prodotte con la somministrazione orale di dosi equivalenti di amoxicillina
e acido clavulanico da soli. Distribuzione
Circa il 25% dell’acido clavulanico nel plasma e il 18% dell’amoxicillina è legato alle proteine. Il volume
apparente di distribuzione è attorno a 0,3-0,4 l/kg per amoxicillina e attorno a 0,2 l/kg per l’acido
clavulanico.
A seguito di somministrazione endovenosa, amoxicillina e acido clavulanico sono state ritrovate nella
colecisti, nel tessuto addominale, nella pelle, nel grasso nei tessuti muscolari nel liquido sinoviale e
peritoneale, bile e pus. L’amoxicillina non è adeguatamente distribuita nel fluido cerebrospinale.
Dagli studi nell’animale non si evidenzia una significativa ritenzione tissutale di materiale farmaco-
derivato di entrambi i componenti. L’amoxicillina, come la maggior parte delle penicilline, può essere
rilevata nel latte materno. Tracce di acido clavulanico possono essere rilevate nel latte materno (vedere
paragrafo 4.6).
Sia l’amoxicillina che l’acido clavulanico hanno dimostrato di attraversare la barriera placentare (vedere
paragrafo 4.6).
Biotrasformazione
L’amoxicillina è parzialmente escreta nelle urine come acido penicilloico inattivo in quantità equivalenti
fino al 10-25% della dose iniziale. L’acido clavulanico è metabolizzato in modo esteso nell’uomo, ed
eliminato nelle urine e nelle feci, e come diossido di carbonio nell’aria espirata.
Eliminazione
La via principale di eliminazione dell’amoxicillina è quella renale, mentre per l’acido clavulanico
è attraverso meccanismi sia renali che non-renali.
L’amoxicillina/acido clavulanico ha un’emivita media di eliminazione di circa un’ora ed una clearance
totale media di circa 25 l/ora in soggetti sani. Il 60-70% circa dell’amoxicillina e il 40-65% circa
dell’acido clavulanico sono escreti immodificati nelle urine durante le prime 6 ore successive alla
somministrazione di una singola compressa di Augmentin da 250 mg/125 mg o da 500 mg/125 mg.
Diversi studi hanno rilevato che l’escrezione urinaria era del 50-85% per l’amoxicillina e tra 27-60% per
l’acido clavulanico durante un periodo di 24 ore. Nel caso dell’acido clavulanico, la maggiore quantità di
farmaco è escreta durante le prime 2 ore successive alla somministrazione.
L’uso concomitante di probenecid ritarda l’escrezione di amoxicillina ma non ritarda l’escrezione renale di
acido clavulanico (vedere paragrafo 4.5).
Età
L’emivita di eliminazione dell’amoxicillina è simile nei bambini, di età compresa tra 3 mesi circa e 2 anni, nei bambini più grandi e negli adulti. Nei bambini molto piccoli (inclusi quelli nati pretermine) nella prima
settimana di vita l’intervallo di somministrazione non dovrebbe essere superiore alle due somministrazioni
al giorno a causa dell’immaturità del sistema renale di eliminazione. Poiché i pazienti anziani hanno più
probabilmente una riduzione della funzionalità renale, può essere utile monitorare la funzionalità renale.
Genere
A seguito di somministrazione orale di amoxicillina/acido clavulanico a soggetti sani, maschi e femmine,
il sesso non ha un impatto significativo sulla farmacocinetica sia di amoxicillina che di acido clavulanico.
Insufficienza renale
La clearance sierica totale di amoxicillina/acido clavulanico si riduce in modo proporzionale con la
riduzione della funzionalità renale. La riduzione della clearance del farmaco è più pronunciata per
l’amoxicillina che per l’acido clavulanico, in quanto una maggior quantità di amoxicillina è escreta per via
renale. Pertanto la posologia nell’insufficienza renale deve prevenire l’eccessivo accumulo di
amoxicillina, mantenendo adeguati livelli di acido clavulanico (vedere paragrafo 4.2).
Insufficienza epatica
I pazienti con insufficienza epatica devono essere dosati con cautela e la funzionalità epatica monitorata a
intervalli regolari.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano un particolare rischio per l’uomo sulla base degli studi di farmacologia
di sicurezza, di genotossicità e di tossicità riproduttiva.
Gli studi di tossicità a dosi ripetute di amoxicillina/acido clavulanico condotti nei cani hanno
dimostrato irritazione gastrica e vomito, e cambiamento di colorazione della lingua.
Non sono stati condotti studi di cancerogenesi con Amoxicillina e Acido clavulanico o con i suoi
componenti.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Magnesio stearato
Crospovidone
Silice colloidale anidra
Aspartame (E951)
Aroma fragola (contenente maltodestrine, alcol benzilico) 6.2 Incompatibilità
Non pertinente.
6.3 Periodo di validità 3 anni
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare a temperatura non superiore ai 25°C.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Bustine da 875 mg/125 mg
Bustine in laminato PET/Alluminio/PE
Confezione da 12 bustine
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità
alla normativa locale vigente.
7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
TOWA PHARMACEUTICAL S.P.A. Via Enrico Tazzoli, 6 20154 Milano Italia
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
046908051 – “875 Mg/125 Mg Polvere per sospensione orale in bustine” 12 Bustine in PET/Al/PE
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
