Darunavir Aurobindo: Scheda tecnica e prescrivibilità

Darunavir Aurobindo

Darunavir Aurobindo (Darunavir)

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Darunavir Aurobindo: ultimo aggiornamento pagina: 10/10/2026 (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Darunavir Aurobindo

01.0 Denominazione del medicinale

Darunavir Aurobindo 400 mg compresse rivestite con film Darunavir Aurobindo 800 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Darunavir Aurobindo 400 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 400 mg di darunavir (come propilenglicolato). Eccipienti con effetti noti: ogni compressa contiene 55,56 mg di propilenglicole.

Darunavir Aurobindo 800 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 800 mg di darunavir (come propilenglicolato). Eccipiente(i) con effetti noti: ogni compressa contiene 111,12 mg di propilenglicole.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Compresse rivestite con film.

Darunavir Aurobindo 400 mg compresse rivestite con film [dimensioni: 15,3 x 7,2 mm] Compresse rivestite con film di colore rosso, di forma ovale, biconvesse con impresso “D” su un lato e “400” sull’altro lato.

Darunavir Aurobindo 800 mg compresse rivestite con film [dimensioni: 20,2 x 10,1 mm] Compresse rivestite con film di colore rosso scuro, di forma ovale, biconvesse con impresso “D” su un lato e “800” sull’altro lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Darunavir Aurobindo, somministrato in associazione ad una bassa dose di ritonavir, è indicato per il trattamento dei pazienti affetti da virus dell’immunodeficienza umana (HIV1), in associazione con altri antiretrovirali.

Darunavir Aurobindo, co-somministrato con cobicistat, è indicato in associazione con altri medicinaliantiretrovirali per il trattamento dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1) in adulti e adolescenti (di almeno 12 anni di età, di peso corporeo pari o superiore a 40 kg) (vedere paragrafo 4.2). Darunavir Aurobindo 400 mg e 800 mg compresse rivestite con film può essere utilizzato per fornire un regime appropriato di trattamento ai pazienti affetti da HIV-1 adulti e pediatrici a partire dai 3 anni di età e con peso corporeo di almeno 40 kg che sono:

• naïve al trattamento con antiretrovirali (ART) (vedere paragrafo 4.2);
• precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (ART) che non presentano

mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM) e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 106/l. Nel decidere di iniziare un trattamento con darunavir in pazienti precedentemente trattati con ART, l’analisi del genotipo deve essere una guida per l’utilizzo di darunavir (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.4 e 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere somministrato da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV. Dopo l’inizio della terapia con Darunavir Aurobindo, i pazienti devono essere avvisati di non modificare il dosaggio, la forma farmaceutica o interrompere la terapia senza aver prima consultato il medico.

Il profilo di interazione di darunavir varia a seconda che venga utilizzato come potenziatore farmacocinetico ritonavir o cobicistat. Pertanto, darunavir può avere differenti controindicazioni e raccomandazioni per i medicinali co-somministrati in base al fatto che sia potenziato con ritonavir o con cobicistat (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5).

Posologia Darunavir Aurobindo deve essere sempre somministrato per via orale unitamente a cobicistat o ad una bassa dose di ritonavir quale potenziatore farmacocinetico e in associazione ad altri medicinali antiretrovirali. Pertanto, prima di iniziare la terapia con Darunavir Aurobindo, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat o ritonavir, a seconda dei casi. Cobicistat non è indicato per l’uso nel regime di due volte al giorno o per l’uso nella popolazione pediatrica di età inferiore ai 12 anni e di peso corporeo inferiore ai 40 kg.

Questo medicinale è disponibile solo come compresse rivestite con film, pertanto non è indicato per pazienti che hanno difficoltà a deglutire le compresse intere, per esempio i bambini piccoli. Per il trattamento di questi pazienti, deve essere considerata la disponibilità di formulazioni contenenti darunavir più adatte.

Pazienti adulti naïve alla ART La dose raccomandata è di 800 mg una volta al giorno assunta con cobicistat 150 mg una volta al giorno o ritonavir 100 mg una volta al giorno, assunte con il cibo. Darunavir Aurobindo 400 mg e 800 mg compresse rivestite con film può essere utilizzato per raggiungere il regime posologico di 800 mg una volta al giorno.

Pazienti adulti precedentemente trattati con ART I regimi posologici raccomandati sono i seguenti:

• In pazienti precedentemente trattati con ART che non presentano mutazioni

associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 106/l (vedere paragrafo 4.1), può essere utilizzato un regime posologico da 800 mg una volta al giorno, associato a cobicistat 150 mg una volta al giorno o ritonavir 100 mg una volta al giorno, assunti con il cibo. Darunavir Aurobindo 400 mg e 800 mg compresse rivestite con film può essere utilizzato per raggiungere il regime posologico di 800 mg una volta al giorno.

• In tutti gli altri pazienti precedentemente trattati con ART, o in quelli per cui il test

genotipico HIV-1 non è disponibile, il regime posologico raccomandato è 600 mg due volte al giorno associato a ritonavir 100 mg due volte al giorno, assunti con il cibo. Vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Aurobindo 600 mg compresse rivestite con film. * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V.

Pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 40 kg) La dose raccomandata è di 800 mg una volta al giorno, associata a ritonavir 100 mg una volta al giorno, assunte con il cibo o di 800 mg una volta al giorno con cobicistat 150 mg una volta al giorno da assumere con il cibo (in pazienti adolescenti di età pari o superiore a 12 anni). Darunavir Aurobindo 400 mg e 800 mg compresse può essere utilizzato per costituire il regime da 800 mg una volta al giorno. Non è stata stabilita la dose di cobicistat da usare con Darunavir Aurobindo nei bambini di età inferiore ai 12 anni.

Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 40 kg) Non è stata stabilita la dose di cobicistat da usare con darunavir in bambini di età inferiore ai 12 anni.

I regimi posologici raccomandati sono i seguenti:

• In pazienti precedentemente trattati con ART che non presentano mutazioni

associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 106/L (vedere paragrafo 4.1), può essere utilizzato un regime posologico da 800 mg una volta al giorno, associato a ritonavir 100 mg una volta al giorno, assunti con il cibo o da 800 mg una volta al giorno con cobicistat 150 mg una volta al giorno da assumere con il cibo (in pazienti adolescenti di età pari o superiore a 12 anni). Le compresse da 400 mg e 800 mg di Darunavir Aurobindo possono essere utilizzate per raggiungere il regime posologico di 800 mg una volta al giorno. Non è stata stabilita la dose di cobicistat da usare con Darunavir Aurobindo nei bambini di età inferiore ai 12 anni.

• In tutti gli altri pazienti precedentemente trattati con ART, o in quelli per cui il test

genotipico HIV-1 non è disponibile, il regime posologico raccomandato è descritto nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Aurobindo 600 mg compresse rivestite con film. * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V.

Raccomandazioni sulle dosi dimenticate Se viene dimenticata una dose giornaliera di Darunavir Aurobindo e/o cobicistat o ritonavir entro 12 ore dall’orario abituale di assunzione, i pazienti devono essere istruiti affinché assumano immediatamente le dosi saltate di Darunavir Aurobindo e cobicistat o ritonavir insieme al cibo. Nel caso in cui siano trascorse più di 12 ore dall’orario abituale di assunzione, la dose saltata non deve essere più assunta e il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione con la dose successiva.

Questa raccomandazione si basa sull’emivita di darunavir in presenza di cobicistat o ritonavir e l’intervallo raccomandato tra le dosi è di circa 24 ore.

Se il paziente vomita entro 4 ore dall’assunzione del medicinale, il paziente deve assumere un’altra dose di Darunavir Aurobindo con cobicistat o ritonavir insieme al cibo il prima possibile. Se il paziente vomita più di 4 ore dopo l’assunzione del medicinale, non è necessario che il paziente assuma un’altra dose di Darunavir Aurobindo con cobicistat o ritonavir fino all’orario abituale della dose successiva.

Popolazioni speciali

Anziani Per questa popolazione di pazienti le informazioni sono limitate, pertanto darunavir deve essere utilizzato con cautela in questo gruppo di età (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica Darunavir è metabolizzato dal sistema epatico. Non è raccomandato l’aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderato (Classe B di Child-Pugh), tuttavia darunavir deve essere comunque usato con cautela in questi pazienti. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con compromissione epatica grave. Una compromissione epatica grave può comportare un incremento dell’esposizione a darunavir e un peggioramento del suo profilo di sicurezza. Pertanto, darunavir non deve essere somministrato a pazienti con compromissione epatica grave (Class C di Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Compromissione renale Nei pazienti affetti da danno renale, non occorre apportare alcun aggiustamento della dose di darunavir/ritonavir (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Cobicistat non è stato studiato nei pazienti in dialisi, pertanto non possono essere formulate raccomandazioni per l’uso di darunavir/cobicistat in questi pazienti.

Cobicistat inibisce la secrezione tubulare della creatinina e ciò può condurre ad un modesto aumento della creatinina sierica e ad una modesta riduzione della clearance della creatinina. Quindi, l’uso della clearance della creatinina come stima della capacità di eliminazione renale può essere fuorviante. Pertanto, cobicistat come potenziatore farmacocinetico di darunavir non deve essere iniziato in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 70 ml/min se viene co-somministrato qualsiasi altro medicinale che richieda un aggiustamento della dose basato sulla clearance della creatinina: per es. emtricitabina, lamivudina, tenofovir disoproxil (come fumarato, fosfato o succinato) o adefovir dipovoxil. Per maggiori informazioni relative a cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat. Popolazione pediatrica Darunavir Aurobindo non deve essere usato nei pazienti pediatrici

• sotto i 3 anni di età a causa di problemi di sicurezza (vedere paragrafi 4.4 e 5.3), o
• con peso corporeo inferiore ai 15 kg, in quanto non è stata stabilita la dose per questa

popolazione in un numero sufficiente di pazienti (vedere paragrafo 5.1).

Darunavir Aurobindo assunto con cobicistat non deve essere usato in bambini da 3 a 11 anni di età e di peso < 40 kg dal momento che la dose di cobicistat da utilizzare in questi bambini non è stata stabilita (vedere paragrafi 4.4 e 5.3).

Le compresse di Darunavir Aurobindo da 400 e 800 mg non sono adatte a questa popolazione di pazienti.

Gravidanza e postpartum Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per darunavir/ritonavir durante la gravidanza e il postpartum. Darunavir/ritonavir deve essere usato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale (vedere paragrafi 4.4, 4.6 e 5.2).

Il trattamento con darunavir/cobicistat alla dose di 800/150 mg durante la gravidanza determina una bassa esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Pertanto, la terapia con darunavir/cobicistat non deve essere iniziata durante la gravidanza e le donne che iniziano una gravidanza durante la terapia con darunavir/cobicistat dovrebbero passare ad un regime alternativo (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Darunavir/ritonavir può essere considerato come trattamento alternativo.

Modo di somministrazione

I pazienti devono essere istruiti ad assumere Darunavir Aurobindo con cobicistat o con una bassa dose di ritonavir entro 30 minuti dal completamento di un pasto. Il tipo di cibo non influenza l’esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Pazienti con compromissione epatica grave (Class C di Child-Pugh).

Trattamento concomitante con uno qualsiasi dei medicinali di seguito elencati, a causa dell’attesa diminuzione della concentrazione plasmatica di darunavir, ritonavir e cobicistat e per il rischio potenziale di perdita dell’effetto terapeutico (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Applicabile a darunavir, sia esso potenziato con ritonavir o con cobicistat:

• Medicinali contenenti l’associazione lopinavir/ritonavir (vedere paragrafo 4.5).
• Induttori forti di CYP3A4 come la rifampicina e le preparazioni erboristiche

contenenti l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Ci si aspetta che la cosomministrazione con essi riduca le concentrazioni plasmatiche di darunavir, ritonavir e cobicistat, che possono portare ad una perdita dell’effetto terapeutico e al possibile sviluppo di resistenze (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Applicabile a darunavir potenziato con cobicistat, ma non quando è potenziato con ritonavir:

• Darunavir potenziato con cobicistat è più sensibile all’induzione del CYP3A rispetto a

darunavir potenziato con ritonavir. L’uso concomitante di potenti induttori di CYP3A è controindicato, dal momento che possono ridurre l’esposizione a cobicistat e darunavir portando alla perdita dell’effetto terapeutico. I potenti induttori di CYP3A includono ad es. carbamazepina, fenobarbitale e fenitoina (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Darunavir potenziato sia con ritonavir che con cobicistat inibisce l’eliminazione di principi attivi la cui clearance è altamente dipendente dal CYP3A, il che risulta in un aumento dell’esposizione al medicinale co-somministrato. Pertanto il trattamento concomitante con questi medicinali, per i quali l’aumento delle concentrazioni plasmatiche sia associato ad eventi avversi gravi e/o che mettono a rischio la vita del paziente, è controindicato (si applica a darunavir, sia esso associato con ritonavir o cobicistat). Questi principi attivi comprendono, ad esempio:

• alfuzosina;
• amiodarone, bepridile, dronedarone, ivabradina, chinidina, ranolazina;
• astemizolo, terfenadina;
• colchicina, quando utilizzata in pazienti con danno renale e/o compromissione epatica

(vedere paragrafo 4.5);

• alcaloidi della segale cornuta (per es. diidroergotamina, ergometrina, ergotamina,

metilergonovina);

• elbasvir/grazoprevir;
• cisapride;
• dapoxetina;
• domperidone;
• naloxegol;
• lurasidone, pimozide, quetiapina, sertindolo (vedere paragrafo 4.5);
• triazolam, midazolam somministrato per via orale (per le precauzioni sull’uso di

midazolam somministrato per via parenterale, vedere paragrafo 4.5);

• sildenafil – quando utilizzato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa,

avanafil;

• simvastatina, lovastatina e lomitapide (vedere paragrafo 4.5);
• ticagrelor (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Si consiglia una regolare valutazione della risposta virologica. In caso di mancanza o perdita della risposta virologica, deve essere effettuato il test di resistenza.

Darunavir 400 mg o 800 mg deve sempre essere somministrato per via orale con cobicistat o con basse dosi di ritonavir come potenziatore farmacocinetico ed in associazione con altri medicinali antiretrovirali (vedere paragrafo 5.2). Quindi, prima di iniziare la terapia con darunavir, si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat o ritonavir, a seconda dei casi.

L’aumento della dose di ritonavir rispetto a quella raccomandata nel paragrafo 4.2 non ha influito significativamente sulle concentrazioni di darunavir. Non è raccomandato modificare la dose di cobicistat o di ritonavir.

Darunavir si lega in modo predominante alla α -glicoproteina acida. Questo legame proteico è concentrazione-dipendente, indicativo della saturazione di legame. Pertanto non può essere escluso lo spiazzamento di medicinali fortemente legati alla α -glicoproteina acida (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti precedentemente trattati con ART – monosomministrazione giornaliera Darunavir usato in associazione con cobicistat o con basse dosi di ritonavir in monosomministrazione giornaliera in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere usato in pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRVRAM) o HIV-1 RNA ≥ 100.000 copie/ml o conta delle cellule CD4+ < 100 cellule x 106/l (vedere paragrafo 4.2). Le combinazioni con regimi di base ottimizzati (OBR, Optimised Background Regimen) diverse da ≥ 2 NRTI non sono state studiate in questa popolazione. Sono disponibili dati limitati nei pazienti con sottotipi di HIV-1 diversi dal sottotipo B (vedere paragrafo 5.1).

Popolazione pediatrica Darunavir non è raccomandato per l’uso nei pazienti pediatrici al di sotto dei 3 anni di età o con un peso corporeo inferiore a 15 kg (vedere paragrafi 4.2 e 5.3).

Gravidanza Darunavir/ritonavir deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale. È necessario prestare cautela nelle donne in gravidanza con trattamenti concomitanti che possono ridurre ulteriormente l’esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

È stato dimostrato che il trattamento con darunavir/cobicistat alla dose di 800/150 mg una volta al giorno durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza determina una bassa esposizione a darunavir, con una riduzione di circa il 90% nei livelli di C (vedere paragrafo min 5.2). livelli di cobicistat diminuiscono e possono non fornire un potenziamento sufficiente. La sostanziale riduzione dell’esposizione a darunavir può causare un fallimento virologico e un aumentato rischio di trasmissione dell’infezione da HIV dalla madre al bambino. Pertanto, la terapia con darunavir/cobicistat non deve essere iniziata durante la gravidanza, e le donne che iniziano una gravidanza durante la terapia con darunavir/cobicistat dovrebbero passare ad un regime alternativo (vedere paragrafi 4.2 e 4.6). La somministrazione di darunavir con basse dosi di ritonavir può essere considerata un’alternativa.

Anziani Dal momento che le informazioni disponibili sull’impiego di darunavir nei pazienti con età superiore a 65 anni sono limitate, è necessario prestare cautela nella somministrazione di darunavir nei pazienti anziani, per i quali si registrano con maggiore frequenza disfunzioni epatiche e patologie concomitanti o altre terapie (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Reazioni cutanee gravi Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (N=3.063), nello 0,4% dei pazienti sono state riportate reazioni cutanee gravi, che possono essere accompagnate da febbre e/o aumento delle transaminasi. DRESS (eruzione cutanea da darmaco con eosinofilia e sintomi sistemici) e sindrome di Stevens-Johnson sono state riferite raramente (< 0,1%), mentre necrolisi epidermica-tossica e pustolosi esantematica acuta generalizzata sono state segnalate dopo la commercializzazione. Darunavir deve essere sospeso immediatamente se si sviluppano segni o sintomi di reazioni cutanee gravi. Questi possono includere, ma non essere limitate, ad eruzione cutanea grave o accompagnata da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori articolari o muscolari, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, epatite e/o eosinofilia.

L’eruzione cutanea si è verificata più comunemente nei pazienti precedentemente trattati che ricevevano un regime contenente darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto ai pazienti che ricevevano darunavir/ritonavir senza raltegravir, oppure raltegravir senza darunavir (vedere paragrafo 4.8).

Darunavir contiene una porzione sulfonamidica. Darunavir deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da allergia nota alle sulfonamidi.

Epatotossicità Con l’uso di darunavir è stata riferita epatite farmaco-indotta (ad es. epatite acuta, epatite citolitica). Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (N=3.063), è stata riportata epatite nello 0,5% dei pazienti che hanno ricevuto una terapia antiretrovirale di associazione contenente darunavir/ritonavir. Pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, inclusa epatite cronica attiva B o C, presentano un rischio aumentato di manifestare alterazioni della funzionalità epatica, incluse reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente letali. In caso di concomitante terapia antivirale per l’epatite B o C, riferirsi al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.

Prima di iniziare la terapia con darunavir usato in associazione con cobicistat o con basse dosi di ritonavir, devono essere eseguiti appropriati esami di laboratorio e i pazienti devono essere monitorati durante il trattamento. Il monitoraggio degli aumenti di ASL e ALT deve essere tenuto in considerazione nei pazienti con concomitante epatite cronica, cirrosi, o in pazienti con transaminasi elevate prima del trattamento, specialmente durante i primi mesi di trattamento con darunavir usato in associazione con cobicistat o con basse dosi di ritonavir.

Qualora si evidenzi una nuova alterazione epatica o un peggioramento della stessa (incluso l’aumento clinicamente significativo degli enzimi epatici e/o sintomi come affaticamento, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolorabilità epatica, epatomegalia) in pazienti che stanno utilizzando darunavir usato in associazione con cobicistat o con basse dosi di ritonavir, deve essere prontamente considerata l’interruzione o la sospensione del trattamento.

Pazienti con condizioni cliniche concomitanti

Compromissione epatica Il profilo di sicurezza ed efficacia di darunavir non è stato determinato per i pazienti con gravi disturbi epatici concomitanti, quindi darunavir è controindicato nei pazienti affetti da grave compromissione epatica. A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir libero, darunavir deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).

Compromissione renale Nei pazienti con danno renale non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni per darunavir/ritonavir. Poiché darunavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano rimossi in modo significativo tramite emodialisi o dialisi peritoneale. Pertanto, in questi pazienti non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Cobicistat non è stato studiato nei pazienti in dialisi e pertanto non possono essere formulate raccomandazioni per l’uso di darunavir/cobicistat in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Cobicistat diminuisce la clearance della creatinina stimata inibendo la secrezione tubulare della creatinina. Questo deve essere tenuto in considerazione se darunavir con cobicistat viene somministrato in pazienti nei quali la clearance della creatinina stimata viene utilizzata per l’aggiustamento della dose dei medicinali co-somministrati (vedere paragrafo 4.2 e l’RCP di cobicistat).

Al momento ci sono dati non adeguati per determinare se la co-somministrazione di tenofovir disoproxil e cobicistat sia associata ad un aumentato rischio di reazioni avverse renali rispetto al regime che include tenofovir disoproxil senza cobicistat.

Pazienti emofilici Sono stati segnalati casi di aumento di sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B, trattati con gli inibitori delle proteasi (PI). Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose addizionale di fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, il trattamento con PI è stato continuato, oppure reintrodotto nel caso in cui fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, benché il meccanismo d’azione non sia stato chiarito. I pazienti emofilici devono pertanto essere consapevoli della possibilità di aumento degli episodi emorragici.

Peso e parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti possono in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli ad un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli di lipidi ematici e glucosio, si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata. Osteonecrosi Sebbene l’eziologia sia da considerarsi multifattoriale (incluso l’uso di corticosteroidi, il consumo di alcol, grave immunodepressione, elevato indice di massa corporea), casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con malattia da HIV avanzata e/o esposizione prolungata alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). I pazienti devono essere avvisati di mettersi in contatto con il medico nel caso in cui abbiano dolori o rigidità articolari, oppure difficoltà di movimento delle articolazioni.

Sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria Nei pazienti affetti da HIV con immunodeficienza grave, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale associata (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria contro agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi. Di solito queste reazioni sono state osservate nelle prime settimane o mesi dall’inizio della CART. Alcuni esempi rilevanti sono retinite da citomegalovirus, infezioni da micobatteri generalizzate e/o focali e polmonite causata da Pneumocystis jirovecii (formalmente conosciuto come Pneumocystis carinii). È necessario valutare eventuali sintomi infiammatori e istituire un trattamento laddove necessario. Inoltre, negli studi clinici in cui sono stati co-somministrati darunavir e basse dosi di ritonavir, è stata osservata la riattivazione dell’herpes simplex e dell’herpes zoster.

Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Interazioni con altri medicinali Diversi studi di interazione sono stati condotti con darunavir a dosi inferiori rispetto alle raccomandate. Gli effetti sui medicinali cosomministrati possono, quindi, essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza. Per informazioni esaustive sulle interazioni con altri medicinali, vedere il paragrafo 4.5.

Potenziatore farmacocinetico e medicinali concomitanti Darunavir ha differenti profili di interazione a seconda che il medicinale sia potenziato con ritonavir o con cobicistat:

• Darunavir potenziato con cobicistat è più sensibile all’induzione del CYP3A: l’uso

concomitante di darunavir/cobicistat e potenti induttori del CYP3A è pertantocontroindicato (vedere paragrafo 4.3) e non è raccomandato l’uso concomitante di deboli o moderati induttori del CYP3A (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di darunavir/ritonavir e darunavir/cobicistat con induttori forti del CYP3A quali lopinavir/ritonavir, rifampicina e preparazioni erboristiche contenenti l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) è controindicato (vedere paragrafo 4.5).

• Diversamente da ritonavir, cobicistat non ha effetti di induzione su enzimi o proteine

di trasporto (vedere paragrafo 4.5). Se si passa dal potenziatore farmacocinetico ritonavir a cobicistat, si richiede attenzione durante le prime due settimane di trattamento con darunavir/cobicistat, in particolare se le dosi di qualsiasi altro medicinale co-somministrato sono state titolate o aggiustate durante l’uso di ritonavir come potenziatore farmacocinetico. In questi casi può essere necessaria una riduzione nel dosaggio del medicinale co-somministrato.

Efavirenz in associazione con darunavir potenziato può determinare C sub-ottimali di min darunavir. Se efavirenz è utilizzato in associazione con darunavir, deve essere seguito un regime posologico di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno. Vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Aurobindo 600 mg compresse (vedere paragrafo 4.5).

Farmaco-interazioni potenzialmente pericolose per la vita e fatali sono state riportate in pazienti trattati con colchicina e con potenti inibitori del CYP3A e della glicoproteina-P (P-gp; vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Darunavir Aurobindo 400 mg e 800 mg compresse contiene propilenglicole Darunavir Aurobindo 400 mg compresse rivestite con film contiene 55,56 mg di propilenglicole per compressa. La co-somministrazione con qualsiasi substrato dell’alcol deidrogenasi come etanolo può indurre gravi effetti avversi nei neonati.

Darunavir Aurobindo 800 mg compresse contiene 111,12 mg di propilenglicole per compressa. La co-somministrazione con qualsiasi substrato dell’alcol deidrogenasi come etanolo può indurre gravi effetti avversi nei neonati.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Il profilo di interazione di darunavir può differire a causa dell’utilizzo di ritonavir o cobicistat come potenziatore farmacocinetico. Pertanto, le raccomandazioni sull’uso concomitante di darunavir ed altri medicinali possono differire a seconda che darunavir venga potenziato con ritonavir o con cobicistat (vedere paragrafi 4.3 e 4.4), e si richiede cautela durante il primo periodo di trattamento se si cambia il potenziatore farmacocinetico passando da ritonavir a cobicistat (vedere paragrafo 4.4).

Medicinali che influenzano l’esposizione a darunavir (ritonavir come potenziatore) Darunavir e ritonavir sono metabolizzati dal CYP3A. Ci si aspetta che i medicinali che inducono l’attività del CYP3A aumentino la clearance di darunavir e ritonavir, risultando in una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali e conseguentemente di darunavir portando ad una perdita dell’effetto terapeutico e al possibile sviluppo di resistenza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Gli induttori del CYP3A che sono controindicati includono rifampicina, erba di San Giovanni e lopinavir.

La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con altri medicinali che inibiscono il CYP3A può diminuire la clearance di darunavir e ritonavir, che può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir. La co-somministrazione con potenti inibitori di CYP3A4 non è raccomandata e si richiede cautela; queste interazioni (es. indinavir, azoli antifungini come il clotrimazolo) sono descritte nella tabella seguente. Medicinali che influenzano l’esposizione a darunavir (cobicistat come potenziatore) Darunavir e cobicistat sono metabolizzati dal CYP3A, e pertanto la co-somministrazione di induttori del CYP3A può risultare in una esposizione plasmatica sub-terapeutica a darunavir. Darunavir potenziato con cobicistat è più sensibile all’induzione di CYP3A rispetto a darunavir potenziato con ritonavir: la co-somministrazione di darunavir/cobicistat con medicinali che sono potenti induttori del CYP3A (ad es. erba di San Giovanni, rifampicina, carbamazepina, fenobarbitale e fenitoina) è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

La co-somministrazione di darunavir/cobicistat con induttori di CYP3A deboli/moderati (ad es. efavirenz, etravirina, nevirapina, fluticasone e bosentan) non è raccomandata (vedere la seguente Tabella delle interazioni).

Per la co-somministrazione di potenti inibitori di CYP3A4, si applicano le stesse raccomandazioni indipendentemente dal fatto che darunavir sia potenziato con ritonavir o con cobicistat (vedere la sezione precedente).

Medicinali che possono essere influenzati da darunavir potenziato con ritonavir Darunavir e ritonavir sono inibitori di CYP3A, CYP2D6 e P-gp. La co-somministrazione di darunavir/ritonavir con altri medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP3A e/o dal CYP2D6, oppure trasportati da P-gp, può determinare un aumento dell’esposizione sistemica di tali medicinali che può aumentare o prolungare l’effetto terapeutico e le reazioni avverse.

Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir non deve essere associato con altri medicinali che siano altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali l’aumento di esposizione sistemica sia associato con eventi avversi gravi e/o che pongono il paziente in pericolo di vita (finestra terapeutica ristretta) (vedere paragrafo 4.3).

La co-somministrazione di darunavir potenziato con farmaci che hanno uno o più metaboliti attivi formati dal CYP3A può comportare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di questi metaboliti attivi, portando potenzialmente alla perdita del loro effetto terapeutico (vedere la tabella delle interazioni di seguito).

L’effetto complessivo di potenziamento farmacocinetico dovuto a ritonavir è stato determinato in un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando una dose singola di 600 mg di darunavir è stata somministrata per via orale in associazione con 100 mg di ritonavir due volte al giorno. Pertanto, deve essere somministrato solo in associazione ad un potenziatore farmacocinetico (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Uno studio clinico in cui è stato utilizzato un cocktail di medicinali metabolizzati dai citocromi CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 ha dimostrato aumento di attività nei citocromi CYP2C9 e CYP2C19 ed inibizione dell’attività del CYP2D6 in presenza di darunavir/ritonavir, che possono essere attribuiti alla presenza della bassa dose di ritonavir. La cosomministrazione di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2D6 (quali flecainide, propafenone, metoprololo) può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, che può aumentare o prolungare il loro effetto terapeutico e le reazioni avverse. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C9 (come warfarin) e dal CYP2C19 (come metadone) può causare una riduzione dell’esposizione sistemica a tali medicinali, che può diminuire o accorciare i loro effetti terapeutici.

Sebbene l’effetto sul CYP2C8 sia stato studiato soltanto in vitro, la co-somministrazione di darunavir e ritonavir e di medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C8 (come paclitaxel, rosiglitazone, repaglinide) può causare una riduzione dell’esposizione sistemica a tali medicinali, che può diminuire o accorciare i loro effetti terapeutici.

Ritonavir inibisce i trasportatori di glicoproteina-P, OATP1B1 e OATP1B3, e la cosomministrazione con i substrati di questi trasportatori può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali (ad es. dabigatran etexilato, digossina, statine e bosentan; vedere la seguente Tabella delle interazioni).

Medicinali che possono essere influenzati da darunavir potenziato con cobicistat Le raccomandazioni per darunavir potenziato con ritonavir sono simili alle raccomandazioni per darunavir potenziato con cobicistat riguardo ai substrati di CYP3A4, CYP2D6, glicoproteina-P, OATP1B1 e OATP1B3 (vedere le controindicazioni e le raccomandazioni presentate nella sezione precedente). Cobicistat 150 mg somministrato con darunavir 800 mg una volta al giorno potenzia i parametri farmacocinetici di darunavir in maniera comparabile a quelli di ritonavir (vedere paragrafo 5.2).

Contrariamente a ritonavir, cobicistat non induce CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o UGT1A1. Per ulteriori informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Tabella delle interazioni Studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

Diversi studi di interazione (contrassegnati con # nella tabella seguente) sono stati condotti con dosaggi di darunavir inferiori al dosaggio raccomandato o con regimi posologici diversi (vedere paragrafo 4.2 Posologia). Gli effetti sui medicinali co-somministrati possono quindi essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza.

Il profilo di interazione di darunavir varia a seconda che venga usato come potenziatore farmacocinetico ritonavir o cobicistat. Pertanto, ci possono essere differenti raccomandazioni per l’uso di darunavir con medicinali concomitanti a seconda che sia potenziato con ritonavir o con cobicistat. Gli studi di interazione presentati in tabella non sono stati condotti con darunavir potenziato con cobicistat. Si applicano le stesse raccomandazioni, se non specificatamente indicato. Per ulteriori informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Le interazioni tra darunavir/ritonavir e gli agenti antiretrovirali e non antiretrovirali sono elencate nella tabella seguente. Il senso della freccia per ogni parametro farmacocinetico è basato sulla media geometrica con intervallo di confidenza del 90% quando compreso (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80-125% (non determinato è indicato con “ND”). Nella tabella seguente, quando le raccomandazioni differiscono, viene specificato il potenziatore farmacocinetico. Quando le raccomandazioni sono le stesse per darunavir sia quando co-somministrato con basse dosi di ritonavir che con cobicistat, viene usato il termine “darunavir potenziato”.

La seguente lista di esempi di interazioni farmaco-farmaco non è esaustiva, quindi la scheda tecnica di ciascun farmaco che viene co-somministrato con darunavir deve essere consultata per le informazioni relative alla via metabolica, ai meccanismi di interazione, ai rischi potenziali e alle azioni specifiche da intraprendere per quanto riguarda la cosomministrazione.

INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI SULLA DOSE IN ASSOCIAZIONE CON ALTRI MEDICINALI
Esempi di medicinali per area terapeutica	Interazione Media geometrica del cambiamento (%)	Raccomandazioni riguardanti la co- somministrazione
ANTIRETROVIRALI HIV
Inibitore dell’attività di strand transfer dell’integrasi
Dolutegravir	dolutegravir AUC ↓ 22% dolutegravir C ↓ 38% 24h dolutegravir C ↓ 11% max darunavir ↔* *Usando studi di confronto incrociati ai dati storici di farmacocinetica.	Darunavir potenziato e dolutegravir possono essere usati senza aggiustamento della dose.
Raltegravir	Alcunii studi clinici suggeriscono che raltegravir può causare una modesta riduzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir.	Allo stato attuale, l’effetto di raltegravir sulle concentrazioni plasmatiche di darunavir non appare clinicamente rilevante. Darunavir potenziato e raltegravir possono essere usati senza aggiustamento della dose.
Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI)
Didanosina 400 mg una volta al giorno	didanosina AUC ↓ 9% didanosina C ND min didanosina C ↓ 16% max darunavir AUC ↔ darunavir C ↔ min darunavir C ↔ max	Darunavir potenziato e didanosina possono essere utilizzati senza aggiustamenti della dose. Didanosina si deve somministrare a stomaco vuoto, perciò deve essere somministrata 1 ora prima o 2 ore dopo la somministrazione di darunavir potenziato assunto con cibo.

Tenofovir disoproxil 245 mg una volta al giorno‡	tenofovir AUC ↑ 22% tenofovir C ↑ 37% min tenofovir C ↑ 24% max #darunavir AUC ↑ 21% #darunavir C ↑ 24% min #darunavir C ↑ 16% max (↑ tenofovir dall’effetto sui trasportatori MDR-1 nei tubuli renali)	Il monitoraggio della funzione renale può essere indicato quando darunavir potenziato è dato in associazione con tenofovir disoproxil, soprattutto nei pazienti con concomitanti disturbi sistemici o renali, o in pazienti che assumono agenti nefrotossici. Darunavir co-somministrato con cobicistat diminuisce la clearance della creatinina. Fare riferimento al paragrafo 4.4 se la clearance della creatinina è usata per l’aggiustamento del tenofovir disoproxil.
Emtricitabina/tenofovir alafenamide	Tenofovir alafenamide ↔ Tenofovir ↑	La dose raccomandata di emtricitabina/tenofovir alafenamide è 200/10 mg una volta al giorno quando co-somministrato con darunavir potenziato.
Abacavir Emtricitabina Lamivudina Stavudina Zidovudina	Non studiata. Basandosi sulle differenti vie di eliminazione degli altri NRTI quali zidovudina, emtricitabina, stavudina, lamivudina, che sono principalmente escreti per via renale, e abacavir il cui metabolismo non è mediato dal CYP450, non si aspettano interazioni tra questi medicinali e darunavir potenziato.	Darunavir potenziato può essere somministrato con questi NRTI senza aggiustamenti della dose. Darunavir co-somministrato con cobicistat diminuisce la clearance della creatinina. Fare riferimento al paragrafo 4.4 se la clearance della creatinina è usata per l’aggiustamento della dose di emtricitabina o lamivudina.
Inibitori non nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NNRTI)
Efavirenz 600 mg una volta al giorno	efavirenz AUC ↑ 21% efavirenz C ↑ 17% min efavirenz C ↑ 15% max #darunavir AUC ↓ 13% #darunavir C ↓ 31% min #darunavir C ↓ 15% max (↑ efavirenz dall’inibizione del	Il monitoraggio clinico della tossicità sul sistema nervoso centrale associata con l’aumentata esposizione ad efavirenz può essere indicato quando darunavir co-somministrato con basse

	CYP3A) (↓ darunavir dall’induzione del CYP3A)	dosi di ritonavir è dato in associazione con efavirenz. Efavirenz in associazione con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare C sub- min ottimali di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in associazione con darunavir/ritonavir, darunavir/ritonavir deve essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4). La co-somministrazione di darunavir con cobicistat non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Etravirina 100 mg due volte al giorno	etravirina AUC ↓ 37% etravirina C ↓ 49% min etravirina C ↓ 32% max darunavir AUC ↑ 15% darunavir C ↔ min darunavir C ↔ max	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir ed etravirina 200 mg due volte al giorno può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. La co-somministrazione di darunavir con cobicistat non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Nevirapina 200 mg due volte al giorno	nevirapina AUC ↑ 27% nevirapina C ↑ 47% min nevirapina C ↑ 18% max #darunavir: le concentrazioni erano concordi con dati storici (↑ nevirapina dall’inibizione del CYP3A).	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e nevirapina può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. La co-somministrazione di darunavir con cobicistat non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Rilpivirina 150 mg una volta al giorno	rilpivirina AUC ↑ 130% rilpivirina C ↑ 178% min rilpivirina C ↑ 79% max darunavir AUC ↔ darunavir C ↓ 11% min darunavir C ↔ max	Darunavir potenziato e rilpivirina possono essere somministrati senza aggiustamenti della dose.

Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) – senza co-somministrazione aggiuntiva di basse dosi di ritonavir†
Atazanavir 300 mg una volta al giorno	atazanavir AUC ↔ atazanavir C ↑ 52% min atazanavir C ↓ 11% max #darunavir AUC ↔ #darunavir C ↔ min #darunavir C ↔ max Atazanavir: confronto di atazanavir/ritonavir 300/100 mg una volta al giorno vs atazanavir 300 mg una volta al giorno in associazione con darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno. Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno in associazione con atazanavir 300 mg una volta al giorno.	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e atazanavir può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. Darunavir co-somministrato con cobicistat non deve essere usato in associazione con altri antiretrovirali che richiedono un potenziament farmacocinetico attraverso la co-somministrazione di un inibitore del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
Indinavir 800 mg due volte al giorno	indinavir AUC ↑ 23% indinavir C ↑ 125% min indinavir C ↔ max #darunavir AUC ↑ 24% #darunavir C ↑ 44% min #darunavir C ↑ 11% max Indinavir: confronto di indinavir/ritonavir 800/100 mg due volte al giorno vs indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg due volte al giorno. Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs darunavir/ritonavir 400/100 mg in associazione con 800 mg due volte al giorno.	Quando usato in associazione con darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir, in caso di intolleranza, può essere necessario un aggiustamento della dose di indinavir da 800 mg due volte al giorno al 600 mg due volte al giorno. Darunavir co-somministrato con cobicistat non deve essere usato in associazione con altri antiretrovirali che richiedono un potenziamento farmacocinetico attraverso la co-somministrazione di un inibitore di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
Saquinavir 1.000 mg due volte al giorno	#darunavir AUC ↓ 26% #darunavir C ↓ 42% min #darunavir C ↓ 17% max saquinavir AUC ↓ 6% saquinavir C ↓ 18% min	Non è raccomandato associare saquinavir con darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir. Darunavir co-somministrato

	saquinavir C ↓ 6% max Saquinavir: confronto di saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno vs saquinavir/darunavir/ritonavir 1.000/400/100 mg due volte al giono. Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs darunavir/ritonavir 400/100 mg in associazione con saquinavir 1.000 mg due volte al giorno.	con cobicistat non deve essere usato in associazione con altri antiretrovirali che richiedono un potenziamento farmacocinetico attraverso la co-somministrazione di un inibitore di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) – con co-somministrazione di basse dosi di ritonavir†
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno Lopinavir/ritonavir 533/133,3 mg due volte al giorno	lopinavir AUC ↑ 9% lopinavir C ↑ 23% min lopinavir C ↓ 2% max darunavir AUC ↓ 38%‡ darunavir C ↓ 51%‡ min darunavir C ↓ 21%‡ max lopinavir AUC ↔ lopinavir C ↑ 13% min lopinavir C ↑ 11% max darunavir AUC ↓ 41% darunavir C ↓ 55% min darunavir C ↓ 21% max ‡ basato su valori di dose non normalizzati.	A causa di una diminuzione del 40% nell’esposizione (AUC) di darunavir, non sono state stabilite dosi appropriate dell’associazione. Pertanto, l’uso concomitante di darunavir potenziato con il medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
CCR5 ANTAGONISTI
Maraviroc 150 mg due volte al giorno	maraviroc AUC ↑ 305% maraviroc C ND min maraviroc C ↑ 129% max Le concentrazioni di darunavir, ritonavir erano consistenti con i dati storici.	La dose di maraviroc deve essere 150 mg due volte al giorno quando co- somministrato con darunavir potenziato.
ANTAGONISTI DEL RECETTORE α -ADRENERGICO 1
Alfuzosina	Sulla base di considerazioni teoriche, ci si aspetta che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di alfuzosina (inibizione del CYP3A).	La co-somministrazione di darunavir potenziato e alfuzosina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
ANESTETICI
Alfentanil	Non studiata. Il metabolismo di alfentanil è mediato da CYP3A e quindi può essere	L’uso concomitante con darunavir potenziato può richiedere di abbassare la

	inibito da darunavir potenziato.	dose di alfentanil e richiede il monitoraggio per i rischi di depressione respiratoria prolungata o ritardata.
ANTIANGINOSI/ANTIARITMICI
Disopiramide Flecainide Lidocaina (sistemica) Mexiletina Propafenone Amiodarone Bepridil Dronedarone Ivabradina Chinidina Ranolazina	Non studiata. Ci si aspetta che darunavir potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antiaritmici (inibizione di CYP3A e/o CYP2D6).	Si raccomanda cautela e un monitoraggio della concentrazione terapeutica, se disponibile, quando questi antiaritmici sono co- somministrati con darunavir potenziato. La co-somministrazione di amiodarone, bepridil, dronedarone, ivabradina, chinidina o ranolazina con darunavir potenziato è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Digossina 0,4 mg dose singola	digossina AUC ↑ 61% digossina C ND min digossina C ↑ 29% max (↑ digossina dovuto alla probabile inibizione della P- gp)	Dal momento che la digossina ha una ristretta finestra terapeutica, si raccomanda di prescrivere la dose iniziale più bassa possibile di digossina, nei casi in cui debba essere somministrata a pazienti in terapia con darunavir potenziato. Al momento della verifica dello stato clinico generale del paziente, la digossina deve essere attentamente titolata per ottenere l’effetto terapeutico desiderato.
ANTIBIOTICI
Claritromicina 500 mg due volte al giorno	claritromicina AUC ↑ 57% claritromicina C ↑ 174% min claritromicina C ↑ 26% max #darunavir AUC ↓ 13% #darunavir C ↑ 1% min #darunavir C ↓ 17% max Le concentrazioni di 14-OH- claritromicina non sono risultate rilevabili quando	È necessaria cautela quando claritromicina è associata con darunavir potenziato. Per la dose raccomandata nei pazienti con compromissione renale, si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del

	associata con darunavir/ritonavir (↑ claritromicina dall’inibizione del CYP3A e dalla possibile inibizione di P- gp).	Prodotto di claritromicina.
ANTICOAGULANTI / INIBITORI DELL’AGGREGAZIONE PIASTRINICA
Apixaban Rivaroxaban Dabigatran etexilato Edoxaban	Non studiata. La co- somministrazione di darunavir potenziato con questi anticoagulanti può aumentare le concentrazioni dell’anticoagulante (inibizione del CYP3A e/o della P-gp). dabigatran etexilato (150 mg): darunavir/ritonavir 800/100 mg dose singola: dabigatran AUC ↑ 72% dabigatran C ↑ 64% max darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno: dabigatran AUC ↑ 18% dabigatran C ↑ 22% max darunavir/cobicistat 800/150 mg dose singola: dabigatran AUC ↑ 164% dabigatran C ↑ 164% max darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno: dabigatran AUC ↑ 88% dabigatran C ↑ 99% max	L’uso di darunavir potenziato con un anticoagulante orale diretto (DOAC) che è metabolizzato dal CYP3A4 e trasportato dalla P-gp non è raccomandato in quanto può portare ad un aumentato rischio di sanguinamento. Darunavir/ritonavir: Devono essere considerati il monitoraggio clinico e/o la riduzione della dose del DOAC quando un DOAC trasportato dalla P-gp ma non metabolizzato dal CYP3A4, inclusi dabigatran etexilato ed edoxaban, è co- somministrato con Darunavir/rtv. Darunavir/cobicistat: Sono richiesti il monitoraggio clinico e la riduzione della dose quando un DOAC trasportato dalla P-gp ma non metabolizzato dal CYP3A4, inclusi dabigatran etexilato ed edoxaban, è co- somministrato con Darunavir/cobi.
Ticagrelor	Sulla base di considerazioni teoriche, la co- somministrazione di darunavir potenziato con ticagrelor può aumentare le concentrazioni	La co-somministrazione di darunavir potenziato con ticagrelor è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Clopidogrel	di ticagrelor (inibizione del CYP3A4 e/o della glicoproteina-P). Non studiato. Ci si aspetta che la co-somministrazione di clopidogrel con darunavir potenziato riduca la concentrazione plasmatica del metabolita attivo di clopidogrel, che può ridurre l’attività antipiastrinica di clopidogrel.	La co-somministrazione di clopidogrel con darunavir potenziato non è raccomandata. È raccomandato l’uso di altri antiaggreganti piastrinici che non sono soggetti ad inibizione o induzione di CYP (ad es. prasugrel).
Warfarin	Non studiata. Le concentrazioni di warfarin possono essere modificate quando co-somministrato con darunavir potenziato.	Si raccomanda di monitorare l’indice di normalizzazione internazionale (INR) quando warfarin viene associato con darunavir potenziato.
ANTICONVULSANTI
Fenobarbitale Fenitoina	Non studiata. Ci si attende che fenobarbitale e fenitoina riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir e del suo potenziatore farmacocinetico (induzione degli enzimi CYP450).	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir non deve essere usato in associazione con questi medicinali. L’uso di questi medicinali con darunavir/cobicistat è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Carbamazepina 200 mg due volte al giorno	carbamazepina AUC ↑ 45% carbamazepina C ↑ 54% min carbamazepina C ↑ 43% max darunavir AUC ↔ darunavir C ↓ 15% min darunavir C ↔ max	Non si raccomanda un aggiustamento di dose per darunavir/ritonavir. In caso di necessità di co- somministrazione di darunavir/ritonavir e carbamazepina, i pazienti devono essere monitorati attentamente per potenziali eventi avversi da carbamazepina. La concentrazione di carbamazepina deve essere monitorata e la sua dose deve essere titolata per ottenere la risposta adeguata.

		In base ai dati disponibili, la dose di carbamazepina può dover essere ridotta del 25% fino al 50% in presenza di darunavir/ritonavir. L’uso di carbamazepina con darunavir co-somministrato con cobicistat è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Clonazepam	Non studiata. La co- somministrazione di darunavir potenziato con clonazepam può aumentare le concentrazioni di clonazepam (inibizione del CYP3A).	Quando darunavir potenziato è co- somministrato con clonazepam, si raccomanda il monitoraggio clinico.
ANTIDEPRESSIVI
Paroxetina 20 mg una volta al giorno Sertralina 50 mg una volta al giorno Amitriptilina Desipramina Imipramina Nortriptilina Trazodone	paroxetina AUC ↓ 39% paroxetina C ↓ 37% min paroxetina C ↓ 36% max #darunavir AUC ↔ #darunavir C ↔ min #darunavir C ↔ max sertralina AUC ↓ 49% sertralina C ↓ 49% min sertralina C ↓ 44% max #darunavir AUC ↔ #darunavir C ↓ 6% min #darunavir C ↔ max In contrasto a questi dati con darunavir/ritonavir, darunavir/cobicistat può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi antidepressivi (inibizione di CYP2D6 e/o CYP3A). L’uso concomitante di darunavir potenziato e questi antidepressivi può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi antidepressivi (inibizione di CYP2D6 e/o CYP3A).	Se gli antidepressivi sono co- somministrati con darunavir potenziato, l’approccio raccomandato è una titolazione della dose dell’antidepressivo sulla base di una valutazione clinica della risposta all’antidepressivo. In aggiunta, i pazienti con una dose stabilizzata di questi antidepressivi che iniziano il trattamento con darunavir potenziato devono essere monitorati per la risposta all’antidepressivo. Il monitoraggio clinico è raccomandato quando darunavir potenziato viene co-somministrato con questi antidepressivi e può essere necessario un aggiustamento della dose dell’antidepressivo.

ANTIDIABETICI
Metformina	Non studiata. In base a considerazioni teoriche, ci si aspetta che darunavir co- somministrato con cobicistat aumenti le concentrazioni plasmatiche di metformina (inibizione di MATE1).	Si raccomandano un attento monitoraggio del paziente e un aggiustamento della dose di metformina nei pazienti che assumono darunavir co- somministrato con cobicistat (non applicabile per darunavir co-somministrato con ritonavir).
ANTIEMETICI
Domperidone	Not studiata.	La co-somministrazione di domperidone con darunavir potenziato è controindicata.
ANTIFUNGINI
Voriconazolo	Non studiata. Ritonavir può diminuire le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo (induzione degli enzimi CYP450). Le concentrazioni di voriconazolo possono aumentare o diminuire quando co-somministrato con darunavir e cobicistat (inibizione degli enzimi CYP450).	Voriconazolo non deve essere co-somministrato con darunavir a meno che una valutazione del rapporto beneficio/rischio non giustifichi l’uso di voriconazolo.
Fluconazolo Isavuconazolo Itraconazolo Posaconazolo Clotrimazolo	Non studiata. Darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli antifungini e posaconazolo, isavuconazolo, itraconazolo o fluconazolo possono aumentare le concentrazioni di darunavir (inibizione di CYP3A e/o P-gp). Non studiata. L’uso sistemico concomitante di cotrimazolo e darunavir potenziato può aumentare la concentrazione plasmatica di darunavir e/o clotrimazolo. Darunavir AUC ↑ 33% 24h	È necessaria cautela ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Se è necessaria la co- somministrazione, la dose giornaliera di itraconazolo non deve superare 200 mg.

	(farmacocinetica basata su una popolazione modello)
ANTIGOTTA
Colchicina	Non studiata. L’uso concomitante di colchicina e darunavir potenziato può aumentare l’esposizione alla colchicina (inibizione di CYP3A e/o P-gp).	Se è richiesta una terapia con darunavir potenziato, si raccomanda una riduzione del dosaggio della colchicina o una interruzione del trattamento con la colchicina nei pazienti con normale funzione epatica o renale. Per i pazienti con danno renale o compromissione epatica, la somministrazione di colchicina con darunavir potenziato è controindicata (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
ANTIMALARICI
Artemether/Lumefantrina 80/480 mg, 6 dosi a 0, 8, 24, 36, 48, e 60 ore	artemether AUC ↓ 16% artemether C ↔ min artemether C ↓ 18% max diidroartemisinina AUC ↓ 18% diidroartemisinina C ↔ min diidroartemisinina C ↓ 18% max lumefantrina AUC ↑ 175% lumefantrina C ↑ 126% min lumefantrina C ↑ 65% max darunavir AUC ↔ darunavir C ↓ 13% min darunavir C ↔ max	L’associazione darunavir potenziato e artemether/lumefantrina può essere usata senza aggiustamento della dose; tuttavia, a causa dell’aumento dell’esposizione di lumefantrina, l’associazione deve essere usata con cautela.
ANTIMICOBATTERICI
Rifampicina Rifapentina	Non studiata. Rifapentina e rifampicina sono forti induttori del CYP3A e hanno mostrato di causare sensibili riduzioni delle concentrazioni degli altri inibitori della proteasi, ciò può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza (induzione degli enzimi del CYP450). Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando il dosaggio degli altri inibitori	L’associazione di rifapentina e darunavir potenziato non è raccomandata. L’associazione di rifampicina e darunavir potenziato è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

	della proteasi somministrati con ritonavir, sono state osservate con elevata frequenza reazioni epatiche con rifampicina.
Rifabutina 150 mg a giorni alterni	rifabutina AUC** ↑ 55% rifabutina C ** ↑ ND min rifabutina C ** ↔ max darunavir AUC ↑ 53% darunavir C ↑ 68% min darunavir C ↑ 39% max **somma dei metaboliti attivi di rifabutina (molecola progenitrice + 25-O-deacetil- metabolita) Lo studio di interazione ha evidenziato un’esposizione sistemica giornaliera per rifabutina confrontabile tra il trattamento a 300 mg una volta al giorno in monoterapia e 150 mg a giorni alterni in associazione con darunavir/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) con un aumento dell’esposizione giornaliera di circa 10 volte per il metabolita attivo 25-O-deacetil- rifabutina. Inoltre, la AUC della somma dei metaboliti attivi della rifabutina (molecola progenitrice + 25-O- deacetil-metabolita) era aumentata di 1,6 volte, mentre la C è rimasta max comparabile. I dati sul confronto con il dosaggio di riferimento (150 mg una volta al giorno) non sono disponibili (rifabutina è un induttore e substrato del CYP3A). È stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica a darunavir quando darunavir con 100 mg di	Si raccomanda una riduzione della dose di rifabutina del 75% rispetto alla dose abituale di 300 mg/die (ad es. rifabutina 150 mg a giorni alterni) ed un più frequente monitoraggio degli eventi avversi correlati alla rifabutina, nei pazienti che ricevono l’associazione con darunavir co- somministrato con ritonavir. In caso di problemi di sicurezza, deve essere considerato un ulteriore aumento dell’intervallo di somministrazione di rifabutina e/o il monitoraggio dei livelli plasmatici di rifabutina. Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali su un appropriato trattamento della tubercolosi nei pazienti affetti da HIV. In base al profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir, questo aumento dell’esposizione a darunavir in presenza di rifabutina non comporta un aggiustamento della dose di darunavir/ritonavir. Sulla base del modello farmacocinetico, questa riduzione del dosaggio del 75% è applicabile anche se i pazienti ricevono rifabutina a dosi diverse da 300 mg/die. La co-somministrazione di

	ritonavir era co-somministrato con rifabutina (150 mg a giorni alterni).	rifabutina e darunavir con cobicistat non è raccomandata.
ANTINEOPLASTICI
Dasatinib Nilotinib Vinblastina Vincristina Everolimus Irinotecan	Non studiata. Ci si aspetta che darunavir potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antineoplastici (inibizione del CYP3A).	Le concentrazioni di questi medicinali possono aumentare in caso di co- somministrazione con darunavir potenziato, con possibile aumento degli eventi avversi abitualmente associati a questi medicinali. La co-somministrazione di uno di questi antineoplastici con darunavir potenziato deve essere fatta con cautela. L’uso concomitante di everolimus o irinotecan e darunavir potenziato non è raccomandato.
ANTIPSICOTICI/NEUROLETTICI
Quetiapina	Non studiata. Ci si aspetta che darunavir potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici (inibizione del CYP3A).	La somministrazione concomitante di darunavir potenziato e quetiapina è controindicata, in quanto può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina. L’aumento delle concentrazioni di quetiapina può portare al coma (vedere paragrafo 4.3).
Perfenazina Risperidone Tioridazina Lurasidone Pimozide Sertindolo	Non studiata. Ci si aspetta che darunavir potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici (inibizione di CYP3A, CYP2D6 e/o P-gp).	Può essere necessaria una riduzione della dose di questi medicinali quando co- somministrati con darunavir potenziato. La somministrazione concominante di darunavir potenziato e lurasidone, pimozide o sertindolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
β-BLOCCANTI
Carvedilolo	Non studiata. Ci si aspetta che	Si raccomanda il

Metoprololo Timololo	darunavir potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi β-bloccanti (inibizione del CYP2D6).	monitoraggio clinico quando darunavir potenziato è co- somministrato con questi β- bloccanti. Si deve considerare una riduzione della dose dei β-bloccanti.
BLOCCANTI DEI CANALI DEL CALCIO
Amlodipina Diltiazem Felodipina Nicardipina Nifedipina Verapamil	Non studiata. Ci si aspetta che darunavir potenziato possa incrementare le concentrazioni plasmatiche dei bloccanti dei canali del calcio (inibizione di CYP3A e/o CYP2D6).	Si raccomanda il controllo clinico delle terapie e degli eventi avversi quando questi medicinali sono somministrati in concomitanza a darunavir potenziato.
CORTICOSTEROIDI
Corticosteroidi metabolizzati principalmente dal CYP3A (compreso betametasone, budesonide, fluticasone, mometasone, prednisone, triamcinolone)	Fluticasone: in uno studio clinico in cui ritonavir 100 mg capsule due volte al giorno è stato co-somministrato con 50 μg di fluticasone propionato intranasale (4 volte al giorno) per 7 giorni in volontari sani, le concentrazioni plasmatiche di fluticasone propionato aumentavano significativamente, mentre i livelli intrinseci di cortisolo diminuivano approssimativamente dell’86% (intervallo di confidenza al 90%: 82-89%). Ci si aspettano effetti maggiori quando il fluticasone è assunto per via inalatoria. Sono stati riportati effetti sistemici dei corticosteroidi quali sindrome di Cushing e soppressione surrenalica in pazienti che avevano ricevuto ritonavir e fluticasone somministrato per via inalatoria o intranasale. Gli effetti di una elevata esposizione sistemica a fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono noti.	L’uso concomitante di darunavir potenziato e corticosteroidi (tutte le vie di somministrazione) metabolizzati dal CYP3A può aumentare il rischio di sviluppare effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi, comprese la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica. La somministrazione in concomitanza a corticosteroidi metabolizzati dal CYP3A non è raccomandata a meno che i potenziali benefici per il paziente superino i rischi, nel qual caso è necessario monitorare i pazienti per verificare l’assenza di effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi. Deve essere valutato l’impiego di corticosteroidi alternativi che sono meno dipendenti dal metabolismo del CYP3A, ad es. beclometasone, in particolare per l’utilizzo a lungo termine.

	Altri corticosteroidi: interazione non studiata. Le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali possono aumentare quando somministrati in concomitanza a darunavir potenziato, provocando una riduzione delle concentrazioni sieriche di cortisolo.
Desametasone (sistemico)	Non studiata. Desametasone può ridurre le concentrazioni plasmatiche di darunavir (induzione del CYP3A).	Desametasone per via sistemica deve essere usato con cautela quando associato con darunavir potenziato.
ANTAGONISTI DEI RECETTORI ENDOTELIALI
Bosentan	Non studiata. L’uso concomitante di bosentan e darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di bosentan. Ci si aspetta che bosentan diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o del suo potenziatore famracocinetico (induzione del CYP3A).	Quando somministrato in concomitanza con darunavir e bassi dose di ritonavir, la tollerabilità per bosentan del paziente deve essere monitorata. La co- somministrazione di darunavir con cobicistat e bosentan non è raccomandata.
ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA CONTRO IL VIRUS DELL’EPATITE C (HCV)
Inibitori della proteasi NS3-4A
Elbasvir/grazoprevir	Darunavir potenziato può aumentare l’esposizione a grazoprevir (inibizione di CYP3A e OATP1B).	L’uso concomitante di darunavir potenziato e elbasvir/grazoprevir è controindicato (vedere sezione 4.3).
Glecaprevir/pibrentasvir	Sulla base di considerazioni teoriche, darunavir potenziato può aumentare l’esposizione a glecaprevir e pibrentasvir (inibizione di P-gp, BCRP e/o OATP1B1/3).	Non è raccomandata la co- somministrazione di darunavir potenziato e glecaprevir/pibrentasvir.
PRODOTTI ERBORISTICI
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)	Non studiata. Ci si aspetta che l’erba di San Giovanni diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir o del	Darunavir potenziato non deve essere usato in concomitanza a prodotti contenenti erba di San

	suo potenziatore farmacocinetico (induzione del CYP450).	Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.3). Se un paziente sta già assumendo l’erba di San Giovanni, sospendere il trattamento con quest’ultima e, se possibile, dosare la carica virale. L’esposizione a darunavir (ed anche a ritonavir) può aumentare sospendendo l’erba di San Giovanni. L’effetto induttivo permane per almeno altre 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con l’erba di San Giovanni.
INIBITORI DELLA HMG-COA REDUTTASI
Lovastatina Simvastatina	Non studiata. Ci si aspetta che lovastatina e simvastatina abbiano un marcato aumento delle concentrazioni plasmatiche, quando co- somministrati con darunavir potenziato (inibizione del CYP3A).	L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina o simvastatina può causare miopatia, inclusa la rabdomiolisi. L’uso concomitante di darunavir potenziato con lovastatina e simvastatina è pertanto controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Atorvastatina 10 mg una volta al giorno	atorvastatina AUC ↑ 3-4 volte atorvastatina C ↑ ≈5,5-10 min volte atorvastatina C ↑ ≈2 volte max #darunavir/ritonavir atorvastatina AUC ↑ 290%Ω atorvastatina C ↑ 319%Ω max atorvastatina C NDΩ min Ω con darunavir/cobicistat 800/150 mg.	Quando sia necessario somministrare atorvastatina e darunavir potenziato, si raccomanda di iniziare con una dose di atorvastatina di 10 mg una volta al giorno. Si può successivamente aumentare gradualmente la dose di atorvastatina in base alla risposta clinica.
Pravastatina 40 mg dose singola	pravastatina AUC ↑ 81%¶ pravastatina C ND min pravastatina C ↑ 63% max ¶ un aumento fino a cinque volte è stato evidenziato in un limitato sottoinsieme di soggetti.	Quando è necessaria la somministrazione di pravastatina e darunavir potenziato, si raccomanda di iniziare con la dose minore possibile di pravastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico

		desiderato, controllando contemporaneamente la sicurezza.
Rosuvastatina 10 mg una volta al giorno	rosuvastatina AUC ↑ 48%║ rosuvastatina C ↑ 144%║ max ║ basati su dati pubblicati relativi a darunavir/ritonavir. rosuvastatina AUC ↑ 93%§ rosuvastatina C ↑ 277%§ max rosuvastatina C ND§ min § con darunavir/cobicistat 800/150 mg.	Quando è necessaria la somministrazione di rosuvastatina e darunavir potenziato, si raccomanda di iniziare con la dose minore possibile di rosuvastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato, controllando contemporaneamente la sicurezza.
ALTRI AGENTI CHE MODIFICANO I LIPIDI
Lomitapide	In base a considerazioni teoriche, ci si aspetta che darunavir potenziato aumenti l’esposizione a lopitamide, quando co-somministrati (inibizione del CYP3A).	La co-somministrazione è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
ANTAGONISTI DEL RECETTORE H 2
Ranitidina 150 mg due volte al giorno	#darunavir AUC ↔ #darunavir C ↔ min #darunavir C ↔ max	Darunavir potenziato può essere co-somministrato con antagonisti del recettore H 2 senza aggiustamenti della dose.
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina Sirolimus Tacrolimus Everolimus	Non studiata. L’esposizione a questi immunosoppressori sarà aumentata quando co- somministrati con darunavir potenziato (inibizione del CYP3A).	È necessario il monitoraggio terapeutico degli agenti immunosoppressori quando vengono co-somministrati. L’uso concomitante di everolimus e darunavir potenziato non è raccomandato.
Β-AGONISTI
Salmeterolo	Non studiata. L’uso concomitante di salmeterolo e darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di salmeterolo.	L’uso concomitante di salmeterolo e darunavir potenziato non è raccomandato. L’associazione può causare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari da

		salmeterolo, comprendenti prolungamento dell’intervallo QT, palpitazioni e tachicardia sinusale.
ANALGESICI NARCOTICI / TRATTAMENTO DELLA DIPENDENZA DA OPPIOIDI
Metadone Dose individuale tra 55 mg e 150 mg una volta al giorno	R(-) metadone AUC ↓ 16% R(-) metadone C ↓ 15% min R(-) metadone C ↓ 24% max Darunavir/cobicistat può, invece, aumentare le concentrazioni plasmatiche di metadone (vedere l’RCP di cobicistat).	Non è necessario un aggiustamento della dose quando si inizia la co- somministrazione con darunavir potenziato. Può essere comunque necessario l’aggiustamento della dose di metadone quando somministrato in concomitanza per un lungo periodo di tempo. Pertanto, è raccomandato il monitoraggio clinico, dato che la terapia di mantenimento può necessitare di un aggiustamento in alcuni pazienti.
Buprenorfina/naloxone 8/2 mg–16/4 mg una volta al giorno	buprenorfina AUC ↓ 11% buprenorfina C ↔ min buprenorfina C ↓ 8% max norbuprenorfina AUC ↑ 46% norbuprenorfina C ↑ 71% min norbuprenorfina C ↑ 36% max naloxone AUC ↔ naloxone C ND min naloxone C ↔ max	Non è stata stabilita la rilevanza clinica dell’aumento dei parametri farmacocinetici della norbuprenorfina. Possono essere necessari aggiustamenti del dosaggio per la buprenorfina quando co-somministrata con darunavir potenziato, ma è raccomandato un attento monitoraggio clinico per sintomi di tossicità agli oppiacei.
Fentanil Ossicodone Tramadolo	In base a considerazioni teoriche, darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi analgesici (inibizione di CYP2D6 e/o CYP3A).	Quando darunavir potenziato è co- somministrato con questi analgesici, è raccomandato il monitoraggio clinico.
CONTRACCETTIVI A BASE DI ESTROGENI
Drospirenone Etinilestradiolo	drospirenone AUC ↑ 58%€ drospirenone C ND€ min	Quando darunavir viene co- somministrato con un

(3 mg/0,02 mg una volta al giorno) Etinilestradiolo Noretindrone 35 μg/1 mg una volta al giorno	drospirenone C ↑ 15%€ max etinilestradiolo AUC ↓ 30%€ etinilestradiolo C ND€ min etinilestradiolo C ↓ 14%€ max € con darunavir/cobicistat. etinilestradiolo AUC ↓ 44%β etinilestradiolo C ↓ 62%β min etinilestradiolo C ↓ 32%β max noretindrone AUC ↓ 14%β noretindrone C ↓ 30%β min noretindrone C ↔β max β con darunavir/ritonavir.	prodotto contenente drospirenone, si raccomanda il monitoraggio clinico a causa di una possibile iperkaliemia. Si raccomandano misure contraccettive alternative o addizionali quando si somministrano contraccettivi orali a base di estrogeni insieme a darunavir potenziato. I pazienti che utilizzano estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere controllati per verificare segni di deficienza di estrogeni.
ANTAGONISTI OPPIOIDI
Naloxegol	Non studiata.	La co-somministrazione di darunavir potenziato e naloxegol è controindicata.
INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI TIPO 5 (PDE-5)
Per il trattamento della disfunzione erettile Avanafil Sildenafil Tadalafil Vardenafil	In un studio di interazione#, è stata osservata un’esposizione sistemica a sildenafil paragonabile a quella raggiunta con l’assunzione di una singola dose da 100 mg di sildenafil da solo e quella raggiunta con una dose singola di 25 mg di sildenafil co-somministrato con darunavir e basse dosi di ritonavir.	L’associazione di avanafil e darunavir potenziato è controindicata (vedere paragrafo 4.3). L’uso concomitante di altri inibitori della PDE-5 per il trattamento della disfunzione erettile con darunavir potenziato deve essere gestito con cautela. Se l’uso concomitante di darunavir potenziato e sildenafil, vardenafil o tadalafil è indicato, si raccomanda di utilizzare sildenafil in una singola dose non eccedente i 25 mg in 48 ore, vardenafil in una singola dose non eccedente i 2,5 mg in 72 ore o tadalafil in una singola dose non eccedente i 10 mg in 72 ore.
Per il trattamento	Non studiata. L’uso	Non è stata stabilita una

dell’ipertensione polmonare arteriosa Sildenafil Tadalafil	concomitante di sildenafil o tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa e darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sildenafil o tadalafil (inibizione del CYP3A).	dose sicura ed efficace di sildenafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa co-somministrato con darunavir potenziato. Esiste un aumento potenziale degli eventi avversi associati a sildenafil (inclusi disturbi visivi, ipotensione, erezione prolungata e sincope). Pertanto, la co- somministrazione di darunavir potenziato e sildenafil, quando usato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di tadalafil per il trattamento dell’ipertensione pomonare arteriosa con darunavir potenziato non è raccomandata.
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
Omeprazolo 20 mg una volta al giorno	#darunavir AUC ↔ #darunavir C ↔ min #darunavir C ↔ max	Darunavir potenziato può essere co-somministrato con gli inibitori della pompa protonica senza aggiustamenti della dose.
SEDATIVI/IPNOTICI
Buspirone Clorazepato Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenterale) Zolpidem	Non studiata. I sedativi/ipnotici sono ampiamente metabolizzati dal CYP3A. La co-somministrazione con darunavir potenziato può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questi medicinali. Se midazolam parenterale è co-somministrato con darunavir potenziato, questo può causare un notevole aumento delle concentrazioni	Si raccomanda il monitoraggio clinico se darunavir potenziato è co- somministrato con questi sedativi/ipnotici, e si deve considerare una riduzione della dose dei sedativi/ipnotici. Se darunavir potenziato è co-somministrato con midazolam per via parenterale, si consiglia di farlo in una unità di terapia intensiva (UTI) o in un

Midazolam (orale) Triazolam	di questa benzodiazepina. I dati provenienti dall’uso concomitante di midazolam parenterale con altri inibitori della proteasi suggeriscono un possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di midalzolam di 3-4 volte.	ambiente che garantisca uno stretto monitoraggio e appropriate cure mediche in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Un aggiustamento della dose di midazolam deve essere preso in considerazione, specialmente se si somministra più di una dose singola di midazolam. La co-somministrazione di triazolam o midazolam orale è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
TRATTAMENTO PER L’EIACULAZIONE PRECOCE
Dapoxetina	Non studiata.	La co-somministrazione di dapoxetina con darunavir potenziato è controindicata.
FARMACI UROLOGICI
Fesoterodina Solifenacina	Non studiata.	Usare con cautela. Monitorare per fesoterodina o solifenacina le reazioni avverse, potrebbe essere necessaria la riduzione della dose di fesoterodina o solifenacina.

# Sono stati effettuati studi con dosi di darunavir inferiori a quelle raccomandate o con un diverso regime posologico (vedere paragrafo 4.2 Posologia).

† L’efficacia e la sicurezza dell’uso di darunavir con 100 mg di ritonavir e qualsiasi altro inibitore delle proteasi dell’HIV (per es. (fos)amprenavir e tipranavir) non sono state stabilite in pazienti affetti da HIV. In accordo alle linee guida attuali, la doppia terapia con gli inibitori delle proteasi non è generalmente raccomandata.

‡ Lo studio è stato condotto con tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno.

04.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza Come regola generale, quando si decide di usare medicinali antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV in donne in gravidanza e, conseguentemente, di ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV ai neonati, devono essere presi in considerazione i dati provenienti dagli studi sugli animali così come l’esperienza clinica in donne in gravidanza. Non esistono studi clinici adeguati e ben controllati sull’esito della gravidanza con darunavir nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali non indicano rischio diretto sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).

Darunavir in co-somministrazione con basse dosi di ritonavir deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio.

Il trattamento con darunavir/cobicistat alla dose di 800/150 mg durante la gravidanza determina una bassa esposizione a darunavir (vedere paragrafo 5.2), che può essere associata ad un aumentato rischio di fallimento del trattamento e ad un aumentato rischio di trasmissione dell’infezione da HIV al bambino. La terapia con darunavir/cobicistat non deve essere iniziata durante la gravidanza, e le donne che iniziano una gravidanza durante la terapia con darunavir/cobicistat dovrebbero passare ad un regime alternativo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Allattamento Non è noto se darunavir sia escreto nel latte materno. Gli studi condotti sui ratti hanno dimostrato che darunavir è escreto nel latte e ad alti livelli (1.000 mg/kg/die) è risultato tossico nella prole.

A causa di potenziali reazioni avverse nei lattanti, è necessario informare le donne di non allattare al seno se stanno assumendo darunavir.

Al fine di evitare la trasmissione dell’HIV al lattante, si raccomanda che le donne con infezione da HIV si astengano dall’allattamento.

Fertilità Non sono disponibili dati sugli effetti di darunavir sulla fertilità umana. Nei ratti trattati con darunavir non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Darunavir Aurobindo in co-somministrazione con cobicistat o ritonavir non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, sono stati riportati casi di capogiri in alcuni pazienti, durante il trattamento con regimi terapeutici a base di darunavir in co-somministrazione con cobicistat o con basse dosi di ritonavir ed è quindi necessario tenerne conto quando si valuta la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Durante il programma di sviluppo clinico (N=2.613, soggetti con precedente esperienza di trattamento che hanno iniziato la terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno), il 51,3% dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa. In media, la durata totale del trattamento per i soggetti è stata di 95,3 settimane. Le reazioni avverse più frequentemente riportate negli studi clinici e come segnalazioni spontanee sono diarrea, nausea, eruzione cutanea, mal di testa e vomito. Le reazioni gravi più frequenti sono insufficienza renale acuta, infarto del miocardio, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, trombocitopenia, osteonecrosi, diarrea, epatite e piressia.

Nell’analisi alla settimana 96, il profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in soggetti naïve al trattamento è stato simile a quello evidenziato per darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno nei soggetti con precedente esperienza di trattamento, ad eccezione della nausea che è stata osservata più frequentemente nei soggetti naïve al trattamento. Questa differenza è stata causata da nausea di intensità lieve. Non sono stati identificati nuovi dati sulla sicurezza nell’analisi alla settimana 192 nei soggetti naïve al trattamento, in cui la durata media del trattamento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno è stata di 162,5 settimane.

Durante lo studio clinico di Fase III GS-US-216-130 con darunavir/cobicistat (N=313 pazienti naïve al trattamento e precedentemente trattati), il 66,5% dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa. La durata media del trattamento è stata di 58,4 settimane. Le più frequenti reazioni avverse riportate erano diarrea (28%), nausea (23%) ed eruzione cutanea (16%). Le reazioni avverse gravi sono state diabete mellito, (farmaco)ipersensibilità, ipersensibilità, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, eruzione cutanea e vomito.

Per le informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e secondo la categoria di frequenza. All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (da ≥ 1/10.000 to < 1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Reazioni avverse osservate con darunavir/ritonavir negli studi clinici e nell’esperienza postmarketing

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Molto comune (≥1/10)	Comune (da ≥1/100 a <1/10)	Non comune (da ≥1/1.000 a <1/100)	Rara (da ≥1/10.000 a <1/1.000)	Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Infezioni ed infestazioni			Herpes simplex
Patologie del sistema			Trombocitopenia, neutropenia,	Aumento degli eosinofili

emolinfopoietico			anemia, leucopenia
Disturbi del sistema immunitario			Sindrome infiammatoria da immunoricostitu- zione, (farmaco) ipersensibilità
Patologie endocrine			Ipotiroidismo, aumento dei livelli plasmatici dell’ormone stimolatore della tiroide
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Diabete mellito, ipertrigliceri- demia, ipercolestero -lemia, iperlipidemia	Gotta, anoressia, inappetenza, perdita di peso, aumento di peso, iperglicemia, insulino- resistenza, riduzione delle lipoproteine ad alta densità, aumento dell’appetito, polidipsia, aumento della lattato deidrogenasi plasmatica
Disturbi psichiatrici		Insonnia	Depressione, disorientamento, ansia, disturbi del sonno, sogni anormali, incubi, diminuzione della libido	Stato confusionale, disturbi dell’umore, irrequietezza
Patologie del sistema nervoso		Cefalea, neuropatia periferica, capogiri	Letargia, parestesia, ipoestesia, disgeusia, disturbi dell’attenzione, compromissione della memoria, sonnolenza	Sincope, convulsioni, ageusia, disturbi del ritmo delle fasi del sonno
Patologie dell’occhio			Iperemia congiuntivale, secchezza oculare	Disturbi visivi
Patologie dell’orecchio e del labirinto			Vertigini

Patologie cardiache			Infarto del miocardio, angina pectoris, prolungamento del QT all’elettro- cardiogramma, tachicardia	Infarto acuto del miocardio, bradicardia sinusale, palpitazioni
Patologie vascolari			Ipertensione, vampate
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche			Dispnea, tosse, epistassi, irritazione della gola	Rinorrea
Patologie gastrointestinali	Diarrea	Vomito, nausea, dolore addominale, aumento dell’amilasi ematica, dispepsia, distensione addominale, flatulenza	Pancreatite, gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, stomatite aftosa, conati di vomito, bocca secca, malessere addominale, stipsi, aumento della lipasi, eruttazione, disestesia orale	Stomatite, ematemesi, cheilite, labbra secche, lingua patinata
Patologie epatobiliari		Aumento dell’alanina amino- transferasi	Epatite, epatite citolitica, steatosi epatica, epatomegalia, aumento delle transaminasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento della bilirubina plasmatica, aumento della fosfatasi alcalina plasmatica, aumento della gamma-glutamil transferasi

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Eruzione cutanea (inclusi esantema maculare, maculo- papulare, papulare, eritematoso ed esantema pruriginoso), prurito	Angioedema, eruzione cutanea generalizzata, dermatite allergica, orticaria, eczema, eritema, iperidrosi, sudorazione notturna, alopecia, acne, secchezza cutanea, pigmentazione delle unghie	DRESS, sindrome di Stevens- Johnson, eritema multiforme, dermatite, dermatite seborroica, lesioni cutanee, xeroderma	Necrolisi epidermica tossica, pustolosi esantematic a acuta generalizzata
Patologie del sistema muscolo- scheletrico e del tessuto connettivo			Mialgia, osteonecrosi, spasmi muscolari, debolezza muscolare, artralgia, dolore alle estremità, osteoporosi, aumento della creatin- fosfochinasi plasmatica	Irrigidimento muscolo- scheletrico, artrite, rigidità delle articolazioni
Patologie renali ed urinarie			Insufficienza renale acuta, insufficienza renale, nefrolitiasi, aumento della creatinina plasmatica, proteinuria, bilirubinuria, disuria, nocturia, pollachiuria	Diminuzione della clearance renale della creatinina Nefropatia da cristalli§
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella			Disfunzione erettile, ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Astenia, affaticamen- to	Piressia, dolore toracico, edema periferico, malessere, sensazione di calore, irritabilità, dolore	Brividi, sensazioni anomale, xerosi

§ reazione avversa identificata nel contesto post-marketing. Secondo le linee guida relative al Riassunto delle caratteristiche del prodotto (Revisione 2, settembre 2009), la frequenza di questa reazione avversa nel contesto postmarketing è stata determinata utilizzando la “Regola del 3”.

Reazioni avverse osservate con darunavir/cobicistat nei pazienti adulti

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Molto comune (≥1/10)	Comune (da ≥1/100 a <1/10)	Non comune (da ≥1/1.000 a <1/100)	Rara (da ≥1/10.000 a <1/1.000)	Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Disturbi del sistema immunitario		(Farmaco) ipersensibilità	Sindrome infiammatoria da immuno- ricostituzione
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Anoressia, diabete mellito, ipercolestero- lemia, ipertrigliceri- demia, iper- lipidemia
Disturbi psichiatrici		Sogni anormali
Patologie del sistema nervoso	Cefalea
Patologie gastrointestinali	Diarrea, nausea	Vomito, dolore addominale, distensione addominale, dispepsia, flatulenza, aumento degli enzimi pancreatici	Pancreatite acuta
Patologie epatobiliari		Aumento degli enzimi pancreatici	Epatite*, epatite citolitica*

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea (compreso maculare, maculo- papulare, papulare, eritemato- so, eruzione cutanea prurigino- sa, eruzione cutanea generaliz- zata e dermatite allergica)	Angioedema, prurito, orticaria		DRESS*, sindrome di Stevens- Johnson*	Necrolisi epidermica tossica*, pustolosi esantematic a acuta generalizza- ta*
Patologie del sistema muscolo- scheletrico e del tessuto connettivo		Mialgia	Osteonecrosi*
Patologie renali ed urinarie				Nefropatia da cristalli§
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella			Ginecomastia*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Affaticamento	Astenia
Esami diagnostici		Aumento della creatinina ematica

* Queste reazioni avverse non sono state riportate durante gli studi clinici con darunavir/cobicistat, ma sono state notate durante il trattamento con darunavir/ritonavir e ci si aspetta che si verifichino anche con darunavir/cobicistat.

e reazione avversa identificata nel contesto post-marketing. Secondo le linee guida relative al Riassunto delle caratteristiche del prodotto (Revisione 2, settembre 2009), la frequenza di questa reazione avversa nel contesto postmarketing è stata determinata utilizzando la “Regola del 3”.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Eruzione cutanea Negli studi clinici, l’eruzione cutanea è stata per lo più lieve o moderata, spesso si è sviluppata durante le prime quattro settimane di trattamento e si è risolta pur continuando la terapia. In caso di sviluppo di reazioni cutanee severe, consultare l’avvertenza del paragrafo 4.4. In uno studio a singolo braccio che ha esaminato darunavir 800 mg una volta al giorno in associazione con cobicistat 150 mg uan volta al giorno e altri antiretrovirali, il 2,2% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa dell’eruzione cutanea.

Durante il programma di sviluppo clinico di raltegravir nei pazienti con precedente esperienza al trattamento, l’eruzione cutanea, indipendentemente dalla causalità, era più comunemente osservata con i regimi contenenti darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto a quelli contenenti darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir/ritonavir. La percentuale di eruzione cutanea considerata correlata al farmaco dagli sperimentatori era analoga. I tassi di eruzione cutanea aggiustati per l’esposizione (tutte le causalità) erano rispettivamente 10,9, 4,2 e 3,8 per 100 pazienti-anno (PYR); per le eruzioni cutanee farmaco-correlate erano rispettivamente 2,4; 1,1 e 2,3 per 100 PYR. Queste eruzioni cutanee osservate negli studi clinici erano di gravità da lieve a moderata, e non hanno portato ad una interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4).

Parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Anomalie dell’apparato muscoloscheletrico Aumenti di CPK (creatinfosfochinasi), mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi sono stati riportati con l’impiego degli inibitori della proteasi, in particolare in associazione ai NRTI.

Sono stati riferiti casi di osteonecrosi, soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, avanzato stadio di HIV o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). La frequenza di questi casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale associata (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia, il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Emorragia in pazienti emofilici Sono stati segnalati casi di emorragia spontanea in pazienti emofilici trattati con gli inibitori della proteasi antiretrovirali (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica La valutazione della sicurezza di darunavir con ritonavir nei pazienti pediatrici è basata sull’analisi alla settimana 48 dei dati di sicurezza derivanti da tre studi clinici di Fase II. Sono state valutate le seguenti popolazioni pediatriche (vedere paragrafo 5.1):

• 80 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni, di peso corporeo pari ad

almeno 20 kg, infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con terapie antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con basse dosi di ritonavir due volte al giorno in associazione con altri farmaci antiretrovirali.

• 21 pazienti pediatrici di età compresa tra i 3 e i 6 anni, di peso corporeo da 10 kg a <

20 kg (16 partecipanti da 15 kg a < 20 kg), infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con antiretrovirali, che hanno ricevuto darunavir sospensione orale con una bassa dose di ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali.

• 12 pazienti pediatrici di età compresa tra i 12 ed i 17 anni, di peso corporeo di

almeno 40 kg, infetti da HIV-1 e naïve al trattamento con antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con una bassa dose di ritonavir una volta al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1).

Complessivamente, il profilo di sicurezza in questi pazienti pediatrici è stato simile a quello osservato nella popolazione adulta.

La valutazione della sicurezza di darunavir con cobicistat in pazienti pediatrici è stata effettuata in adolescenti di età compresa tra 12 e meno di 18 anni, con peso di almeno 40 kg nello studio clinico GS-US-216-0128 (soggetti precedentemente trattati, virologicamente soppressi, N=7). Le analisi di sicurezza di questo studio su soggetti adolescenti non hanno identificato nuovi problemi di sicurezza rispetto al profilo di sicurezza noto di darunavir e cobicistat in soggetti adulti.

Altre popolazioni particolari Pazienti affetti da coinfezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C Fra i 1.968 pazienti precedentemente trattati che hanno ricevuto darunavir in associazione a ritonavir 600/100 mg due volte al giorno, 236 pazienti erano coinfetti da epatite B o C. I pazienti co-infetti avevano maggiore probabilità di presentare aumentati livelli di transaminasi epatiche al basale e incrementi farmaco-correlati più elevati di quelli dei pazienti senza epatite virale (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

04.9 Sovradosaggio

I casi di sovradosaggio acuto nell’uomo con darunavir in co-somministrazione con cobicistat o con basse dosi di ritonavir sono limitati. Sono state somministrate a volontari sani dosi singole fino a 3.200 mg di solo darunavir come soluzione orale e fino a 1.600 mg della formulazione in compresse di darunavir in associazione a ritonavir, senza che si verificassero eventi avversi sintomatici. Non esiste alcun antidoto specifico per il sovradosaggio da Darunavir Aurobindo. Il trattamento del sovradosaggio da Darunavir Aurobindo consiste nell’attuazione delle misure generali di supporto, compresi il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione della condizione clinica del paziente.

Dal momento che darunavir è fortemente legato alle proteine, improbabile che la dialisi sia utile per l’eliminazione significativa del principio attivo.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitori della proteasi; codice ATC: J05AE10.

Meccanismo d’azione Darunavir è un inibitore della dimerizzazione e dell’attività catalitica della proteasi HIV-1 (KD di 4,5 x 10-12M). Inibisce selettivamente il clivaggio delle poliproteine Gag-Pol codificate dall’HIV nelle cellule infettate dal virus, prevenendo in questo modo la formazione di particelle virali mature infettive.

Attività antivirale in vitro Darunavir evidenzia un’attività contro i ceppi di laboratorio e gli isolati clinici di HIV-1 e i ceppi di laboratorio di HIV-2 nelle linee cellulari T con infezione acuta, nelle cellule mononucleate umane periferiche e nei monociti/macrofagi umani con valori medi di EC che variano da 1,2 a 8,5 nM (da 0,7 a 5,0 ng/ml). Darunavir dimostra di possedere un’attività antivirale in vitro contro un ampio spettro di isolati primari di HIV-1 gruppo M (A, B, C, D, E, F, G) e gruppo O con valori di EC che variano da < 0,1 a 4,3 nM.

Questi valori di EC sono ben al di sotto del 50% del range di concentrazione della tossicità cellulare che va da 87 μM a > 100 μM.

Resistenza La selezione in vitro dei virus resistenti a darunavir derivanti dal ceppo di riferimento HIV-1 è risultata protratta nel tempo (> 3 anni). I virus selezionati non sono stati in grado di crescere in presenza di concentrazioni di darunavir superiori a 400 nM. I virus selezionati in queste condizioni che mostravano un calo della sensibilità a darunavir (range: 23-50 volte), ospitavano da 2 a 4 sostituzioni di amminoacidi nel gene della proteasi. La diminuzione della sensibilità a darunavir dei virus emergenti nella selezione sperimentale non è spiegabile dall’emergenza di queste mutazioni sulla proteasi.

I dati degli studi clinici su pazienti precedentemente trattati con ART (studio TITAN e analisi combinata degli studi POWER 1, 2 e 3 e degli studi DUET 1 e 2) hanno evidenziato che la risposta virologica a darunavir co-somministrato con ritonavir a basso dosaggio era ridotta se erano presenti 3 o più darunavir RAM (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L or M, T74P, L76V, I84V e L89V), al basale o se queste mutazioni comparivano durante il trattamento. Aumenti di fold change (FC) di darunavir espresso come EC (FC) al basale sono stati associati con una diminuzione della risposta virologica. Sono stati identificati i limiti inferiore e superiore di 10 e 40. Isolati con FC basale ≤ 10 sono suscettibili; isolati con FC > 10 fino a 40 hanno una diminuita suscettibilità; isolati con FC > 40 sono resistenti (vedere Risultati clinici).

Virus isolati da pazienti trattati con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno che sviluppavano un fallimento virologico con recidiva e che erano sensibili a tipranavir al basale sono rimasti sensibili a tipranavir dopo il trattamento, nella grande maggioranza dei casi.

I tassi più bassi di sviluppo di virus HIV resistenti sono osservati in pazienti naïve alla ART che sono trattati per la prima volta con darunavir in combinazione con altri ART.

La tabella che segue mostra lo sviluppo di mutazioni della proteasi dell’HIV e perdita di sensibilità ai PI in caso di fallimento virologico all’endpoint negli studi ARTEMIS, ODIN e TITAN.

	ARTEMIS settimana 192	ODIN settimana 48		TITAN settimana 48
	darunavir/ ritonavir 800/100 mg una volta al giorno N=343	darunavir/ ritonavir 800/100 mg una volta al giorno N=294	darunavir/ ritonavir 600/100 mg due volte al giorno N=296	darunavir/ ritonavir 600/100 mg due volte al giorno N=298
Numero totale di fallimenti virologicia, n (%) Recidive Soggetti mai soppressi	55 (16,0%) 39 (11,4%) 16 (4,7%)	65 (22,1%) 11 (3,7%) 54 (18,4%)	54 (18,2%) 11 (3,7%) 43 (14,5%)	31 (10,4%) 16 (5,4%) 15 (5,0%)
Numero di soggetti con fallimento virologico e genotipi accoppiati al basale/endpoint, con sviluppo di mutazionib all’endpoint, n/N
Mutazioni primarie (maggiori) ai PI PI RAM	0/43 4/43	1/60 7/60	0/42 4/42	6/28 10/28
Numero di soggetti con fallimento virologico e fenotipi accoppiati al basale/endpoint, che mostra una perdita di sensibilità agli inibitori della proteasi all’endpoint rispetto al basale, n/N
PI darunavir amprenavir atazanavir indinavir lopinavir saquinavir tipranavir	0/39 0/39 0/39 0/39 0/39 0/39 0/39	1/58 1/58 2/56 2/57 1/58 0/56 0/58	0/41 0/40 0/40 0/40 0/40 0/40 0/41	3/26 0/22 0/22 1/24 0/23 0/22 1/25

a algoritmo TLOVR non censorizzato per VF sulla base di HIV-1 RNA < 50 copie/ml, fatta eccezione per TITAN (HIV 1 RNA < 400 copie/ml). b Liste IAS-USA.

Bassi tassi di sviluppo di virus HIV-1 resistenti sono stati osservati in pazienti naïve alla ART trattati per la prima volta con darunavir/cobicistat una volta al giorno in combinazione con altre ART, e in pazienti precedentemente trattati con ART senza RAM a darunavir che ricevevano darunavir/cobicistat in combinazione con altre ART. La tabella che segue mostra lo sviluppo di mutazioni della proteasi HIV-1 e resistenza ai PI di HIV in caso di fallimento virologico all’endpoint nello studio GS-US-216-130.

	GS-US-216-130 settimana 48
	Pazienti naïve darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno N=295	Pazienti precedentemente trattati darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno N=18
Numero di soggetti con fallimento virologicoa e dati genotipici con sviluppo di mutazionib all’endpoint, n/N
Mutazioni primarie (maggiori) ai PI PI RAM	0/8 2/8	1/7 1/7
Numero di soggetti con fallimento virologicoa e dati fenotipici che mostrano resistenza ai PI all’endpointc, n/N
PI darunavir amprenavir atazanavir indinavir lopinavir saquinavir tipranavir	0/8 0/8 0/8 0/8 0/8 0/8 0/8	0/7 0/7 0/7 0/7 0/7 0/7 0/7

a Fallimenti virologici erano definiti come: mai soppresso: riduzione confermata di HIV-1 RNA < 1 log dal basale e ≥ 50 copie/ml alla settimana-8; rebound: HIV-1 RNA < 50 copie/ml seguito da HIV-1 RNA confermato a ≥ 400 copie/ml o aumento > 1 log HIV-1 RNA dal nadir confermato; interruzione con HIV-1 RNA ≥ 400 copie/ml all’ultima visita. b Liste IAS-USA. c Nello studio GS-US216-130 il fenotipo al basale non era disponibile.

Resistenza crociata Il FC di darunavir è risultato minore di 10 per il 90% dei 3.309 isolati clinici resistenti ad amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e/o tipranavir, evidenziando che i virus resistenti alla maggior parte degli PI, restano sensibili a darunavir.

Nei fallimenti virologici dello studio ARTEMIS non è stata osservata resistenza crociata con altri inibitori delle proteasi. Nei fallimenti virologici dello studio GS-US-216-130 non è stata osservata resistenza crociata con altri inibitori delle proteasi dell’HIV. Risultati clinici L’attività di cobicistat come potenziatore farmacocinetico di darunavir è stata valutata in uno studio di Fase I in soggetti sani ai quali è stato somministrato darunavir 800 mg potenziato o con cobicistat 150 mg o ritonavir 100 mg una volta al giorno. I parametri farmacocinetici allo stato stazionario di darunavir erano paragonabili quando potenziato con cobicistat verso ritonavir. Per informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Pazienti adulti

Efficacia di darunavir 800 mg una volta al giorno co-somministrato con 150 mg di cobicistat una volta al giorno in pazienti naïve alla ART e pazienti precedentemente trattati con ART GS-US-216-130 è uno studio di Fase III, in aperto, a singolo braccio che ha valutato la farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di darunavir con cobicistat in 313 pazienti adulti con infezione da HIV-1 (295 naïve e 18 precedentemente trattati). Questi pazienti hanno ricevuto darunavir 800 mg una volta al giorno in combinazione con cobicistat 150 mg una volta al giorno con un regime di base scelto dallo sperimentatore e formato da 2 NRTI attivi.

Erano eleggibili per questo studio pazienti con infezione da HIV-1 che non presentavano RAM per darunavir al test di resistenza genotipica allo screening, e avevano HIV-1 RNA ≥ 1.000 copie/ml. La tabella sottostante riporta i dati di efficacia delle analisi a 48 settimane dello studio GS-US-216-130:

	GS-US-216-130
Outcome alla settimana 48	Pazienti naïve darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno + OBR N=295	Pazienti precedentemente trattati darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno + OBR N=18	Tutti i pazienti darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno + OBR N=313
HIV-1 RNA < 50 copie/mla	245 (83,1%)	8 (44,4%)	253 (80,8%)
Variazione media di HIV-1 RNA log dal basale (log 10 copie/ml)	-3,01	-2,39	-2,97
Variazione media della conta di cellule CD4+ dal basaleb	+174	+102	+170

a Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR. b Imputazioni Last Observation Carried Forward.

Efficacia di darunavir 800 mg una volta al giorno co-somministrato con 100 mg di ritonavir una volta al giorno in pazienti naïve alla ART La prova di efficacia di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno si basa sull’analisi dei dati a 192 settimane dello studio ARTEMIS, randomizzato, controllato, in aperto, di Fase III, in pazienti infetti con HIV-1 naïve al trattamento antiretrovirale, che confronta darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno con lopinavir/ritonavir 800/200 mg al giorno (somministrato due volte al giorno o una volta al giorno). In entrambi i bracci si è utilizzato un regime di base fisso consistente di tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno ed emtricitabina 200 mg una volta al giorno.

La tabella sotto riportata mostra i dati di efficacia dell’analisi a 48 e a 96 settimane dello studio ARTEMIS:

ARTEMIS
	settimana 48a			settimana 96b
Outcome	Darunavir/ ritonavir 800/100 mg una volta al giorno N=343	Lopinavir/ ritonavir 800/200 mg al giorno N=346	Differenza nel trattamento (differenza con 95% IC)	Darunavir/ ritonavir 800/100 mg una volta al giorno N=343	Lopinavir/ ritonavir 800/200 mg al giorno N=346	Differenza nel trattamento (differenza con 95% IC)
HIV-1 RNA <50 copie/mlc Tutti i pazienti HIV-RNA basale < 100.000 HIV-RNA basale ≥ 100.000 Conta basale cellule CD4+ < 200 Conta basale cellule CD4+ ≥ 200	83,7% (287) 85,8% (194/226) 79,5% (93/117) 79,4% (112/141) 86,6% (175/202)	78,3% (271) 84,5% (191/226) 66,7% (80/120) 70,3% (104/148) 84,3% (167/198)	5.3% (-0,5;11,2)d 1,3% (-5,2; 7,9)d 12,8% (1,6; 24,1)d 9,2% (-0,8; 19,2)d 2,3% (-4,6; 9,2)d	79,0% (271) 80,5% (182/226) 76,1% (89/117) 78,7% (111/141) 79,2% (160/202)	70,8% (245) 75,2% (170/226) 62,5% (75/120) 64,9% (96/148) 75,3% (149/198)	8,2% (1,7; 14,7)d 5,3% (-2,3;13,0)d 13,6% (1,9; 25,3)d 13,9% (3,5; 24,2)d 4,0% (-4,3; 12,2)d
Variazione mediana della conta delle cellule CD4+ rispetto al basale (x 106/L)e	137	141		171	188

a Dati basati sull’analisi alla settimana 48. b Dati basati sull’analisi alla settimana 96. c Imputazioni in accordo con l’algoritmo TLOVR. d Basato sull’approssimazione normale della differenza nella % di risposta. e Imputazione: non-completati uguale fallimento: pazienti che hanno sospeso il trattamento prematuramente sono stati imputati come variazione uguale a 0.

La non-inferiorità nella risposta virologica del trattamento darunavir/ritonavir, definita come percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 50 copie/ml, è stata dimostrata (il margine di non-inferiorità predefinito del 12%) sia nella popolazione IntentTo-Treat (ITT) che On Protocol (OP). Tali risultati sono stati confermati dall’analisi dei dati alla settimana 96 di trattamento nello studio ARTEMIS. Questi risultati sono stati mantenuti fino a 192 settimane di trattamento nello studio ARTEMIS.

Efficacia di darunavir 800 mg una volta al giorno co-somministrato con 100 mg di ritonavir una volta al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART ODIN è uno studio di Fase III, randomizzato, in aperto che confronta darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART infetti da HIV 1, con test di resistenza genotipica allo screening che non presentavano RAM per darunavir (cioè V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) e con HIV-1 RNA> 1.000 copie/ml allo screening. L’analisi di efficacia si basa su 48 settimane di trattamento (vedere tabella seguente). Entrambi i bracci utilizzano un regime ottimizzato di base (OBR) ≥ 2 NRTI.

ODIN
Outcome	Darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno + OBR N=294	Darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno + OBR N=296	Differenza nel trattamento (differenza con 95% IC)
HIV-1 RNA < 50 copie/mla Con al basale HIV-1 RNA (copie/ml) < 100.000 ≥ 100.000 Con al basale conta delle cellule CD4+ (x 106/l) ≥ 100 < 100 Con sottotipo HIV-1 Tipo B Tipo AE Tipo C	72,1% (212) 77,6% (198/255) 35,9% (14/39) 75,1% (184/245) 57,1% (28/49) 70,4% (126/179) 90,5% (38/42) 72,7% (32/44)	70,9% (210) 73,2% (194/265) 51,6% (16/31) 72,5% (187/258) 60,5% (23/38) 64,3% (128/199) 91,2% (31/34) 78,8% (26/33)	1,2% (-6,1; 8,5)b 4,4% (-3,0; 11,9) -15,7% (-39,2; 7,7) 2,6% (-5,1; 10,3) -3,4% (-24,5; 17,8) 6,1% (-3,4; 15,6) -0,7% (-14,0; 12,6) -6,1% (-2,6; 13,7)

Altroc	55,2% (16/29)	83,3% (25/30)	-28,2% (-51,0; -5,3)
media della variazione della conta di cellule CD4+ rispetto al basale (x 106/L)e	108	112	-5d (-25; 16)

a Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR. b Basati su una approssimazione normale della differenza di risposta in % risposta. c Sottotipi A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, e CRF06_CPX. d Differenza di medie. e Imputazione Last Observation Carried Forward.

A 48 settimane, la risposta virologica al trattamento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno, definita come la percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-1 RNA <50 copie/ml, è stata dimostrata non essere inferiore (con margine di non inferiorità predefinito al 12%) a darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno per entrambe le popolazioni ITT e OP.

Darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere somministrato a pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV-1 RNA ≥ 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ <100 x 106 cellule/L (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV 1 diversi da B.

Pazienti pediatrici

Pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART di età da 12 a < 18 anni e peso corporeo di almeno 40 kg DIONE è uno studio clinico di fase II, in aperto, che valuta farmacocinetica, sicurezza, tollerabilità ed efficacia di darunavir associato a basse dosi di ritonavir in 12 pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART, di età compresa tra 12 e meno di 18 anni e peso corporeo di almeno 40 kg, affetti da HIV-1. Questi pazienti hanno ricevuto darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in associazione ad altri farmaci antiretrovirali. La risposta virologica è stata definita come una riduzione della carica virale HIV-1 RNA nel plasma di almeno 1,0 log10 vs il basale.

DIONE
Outcome alla settimana 48	Darunavir/ritonavir N=12
HIV-1 RNA < 50 copie/mla	83,3% (10)
CD4+ percentuale di cambiamento rispetto al basaleb	14
CD4+ variazione media della conta cellulare rispetto al basaleb	221
Diminuzione, rispetto al basale, della carica virale plasmatica ≥ 1,0 log 10	100%

a Imputazione secondo l’algoritmo TLOVR. b Ai non-completanti è stato imputato il fallimento: ai pazienti che sono usciti dallo studio prematuramente è stata attribuita una variazione uguale a 0.

Nello studio in aperto, di fase II/III GS-US-216-0128 l’efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica di darunavir 800 mg e cobicistat 150 mg (somministrati come compresse separate) e almeno 2 NRTI sono state valutate in 7 adolescenti con infezione da HIV-1, precedentemente trattati, virologicamente soppressi, di peso corporeo di almeno 40 kg. I pazienti erano sottoposti a un regime antiretrovirale stabile (per almeno 3 mesi), costituito da darunavir somministrato con ritonavir, combinato con 2 NRTI. I pazienti sono passati da ritonavir a cobicistat 150 mg una volta al giorno e hanno continuato con darunavir (N=7) e 2 NRTI.

Outcome virologico alla settimana 48 in adolescenti precedentemente trattati con ART, virologicamente soppressi
GS-US-216-0128
Outcome alla settimana 48	Darunavir/Cobicistat + almeno 2 NRTI N=12
< 50 copie/mL di HIV-1 RNA secondo l’approccio Snapshot FDA	85,7% (6)
Variazione mediana della percentuale di CD4+ rispetto al basalea	-6,1%
Variazione mediana nella conta di cellule CD4+ rispetto al basalea	-342 cellule/mm3

a Nessuna imputazione (dati osservati).

Per ulteriori risultati degli studi clinici in pazienti adulti precedentemente trattati con ART e pazienti pediatrici, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di darunavir 600 mg compresse.

Gravidanza e postpartum La somministrazione di darunavir/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno o 800/100 mg una volta al giorno) in combinazione con un regime di background è stata valutata in uno studio clinico con 36 donne in gravidanza (18 donne in ciascun braccio) durante il secondo e il terzo trimestre e nel postpartum. La risposta virologica è stata preservata per tutto il periodo di studio in entrambi i bracci. Non si è verificata alcuna trasmissione madre-figlio nei bambini nati da 31 pazienti che sono rimaste in trattamento antiretrovirale durante il parto. Non sono stati registrati nuovi risultati di sicurezza clinicamente rilevanti rispetto al noto profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir negli adulti con infezione da HIV-1 (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Le proprietà farmacocinetiche di darunavir, somministrato in associazione a cobicistat o ritonavir, sono state valutate in volontari sani adulti e in pazienti con infezione da HIV-1. L’esposizione a darunavir è stata maggiore nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto a quella dei soggetti sani. L’aumento dell’esposizione a darunavir nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto ai soggetti sani, può essere spiegato da una maggiore concentrazione dell’α1glicoproteina acida (AAG) nei pazienti con infezione da HIV-1, che ha causato un maggiore legame di darunavir all’AAG plasmatica e quindi, concentrazioni plasmatiche più elevate.

Darunavir è principalmente metabolizzato dal CYP3A. Cobicistat e ritonavir inibiscono il CYP3A, aumentando quindi notevolmente le concentrazioni plasmatiche di darunavir.

Per informazioni sulle proprietà farmacocinetiche di cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Assorbimento Darunavir è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. La concentrazione massima plasmatica di darunavir in presenza di ritonavir a basso dosaggio è generalmente raggiunta entro 2,5-4,0 ore.

La biodisponibilità orale assoluta di una dose singola da 600 mg del solo darunavir è stata di circa il 37% aumentando a quasi l’82% in presenza di una dose di ritonavir da 100 mg due volte al giorno. L’effetto di potenziamento farmacocinetico complessivo di ritonavir è stato un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando è stata somministrata per via orale una singola dose di darunavir da 600 mg in associazione con una dose di ritonavir da 100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4).

Se la somministrazione non è accompagnata dal cibo, la biodisponibilità relativa di darunavir in presenza di cobicistat o ritonavir a basso dosaggio è inferiore a quella relativa alla somministrazione accompagnata da cibo. Quindi, darunavir compresse deve essere assunto con cobicistat o ritonavir e accompagnato da cibo. Il tipo di alimenti non esercita alcun effetto sull’esposizione a darunavir.

Distribuzione Darunavir è legato per circa il 95% alle proteine plasmatiche. Darunavir si lega principalmente all’α -glicoproteina acida.

Dopo somministrazione per via endovenosa, il volume di distribuzione del solo darunavir era di 88,1 ± 59,0 l (mediana ± DS), e aumentava a131 ± 49,9 l (media ± DS) in presenza di ritonavir 100 mg due volte al giorno.

Biotransformazione Gli esperimenti in vitro condotti sui microsomi epatici umani (HLM) indicano che darunavir è principalmente sottoposto a un metabolismo ossidativo. Darunavir è ampiamente metabolizzato dal sistema epatico CYP e quasi esclusivamente dall’isozima CYP3A4. Uno studio clinico con darunavir 14C nei volontari sani ha dimostrato che la maggior parte della radioattività nel plasma dopo una singola dose di darunavir con ritonavir da 400/100 mg, era dovuta al al principio attivo parentale. Sono stati identificati nell’uomo almeno 3 metaboliti ossidativi di darunavir. Tutti hanno mostrato un’attività contro l’HIV wild type che era almeno 10 volte inferiore a quella di darunavir. Eliminazione Dopo una dose da 400/100 mg di darunavir 14C con ritonavir, è stato possibile individuare il 79,5% e il 13,9% della dose somministrata di darunavir 14C nelle feci e nelle urine, rispettivamente. Darunavir immodificato era presente in una percentuale pari a circa il 41,2% e il 7,7% della dose somministrata, rispettivamente nelle feci e nelle urine. L’emivita di eliminazione finale di darunavir è stata di circa 15 ore, se somministrato in associazione a ritonavir.

La clearance plasmatica di darunavir da solo (150 mg) e in presenza di una bassa dose di ritonavir è stata di 32,8 l/h e di 5,9 l/h, rispettivamente.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica I dati di farmacocinetica di darunavir in associazione con ritonavir, assunto due volte al giorno, in 74 pazienti precedentemente trattati, di età compresa tra 6 e 17 anni e con peso corporeo di almeno 20 kg, mostrano che la somministrazione di dosi di darunavir/ritonavir calcolate in base al peso corporeo risultano in un’esposizione a darunavir paragonabile a quella degli adulti in terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).

La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto due volte al giorno, in 14 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età da 3 a < 6 anni e con peso corporeo di almeno 15 kg a < 20 kg, hanno mostrato che i dosaggi basati sul peso corporeo sono risultati in una esposizione di darunavir comparabile a quelle ottenute negli adulti che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).

La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto due volte al giorno, in 12 pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART, di età da 12 a < 18 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, ha mostrato che la somministrazione di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno risulta in un’esposizione a darunavir comparabile a quella ottenuta negli adulti che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno. Pertanto, la stessa dose giornaliera può essere usata negli adolescenti precedentemente trattati, di età da 12 a < 18 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRV-RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 106/L (vedere paragrafo 4.2). * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V.

La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir preso una volta al giorno in 10 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età da 3 a < 6 anni e con pero corporeo di almeno 14 kg fino a < 20 kg, ha mostrato che le dosi basate sul peso corporeo sono risultate in un’esposizione a darunavir che era comparabile a quella raggiunta negli adulti che ricevevano darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2). In aggiunta, il modello farmacocinetico e la simulazione dell’esposizione a darunavir nei pazienti pediatrici di età tra 3 e < 18 anni ha confermato l’esposizione a darunavir come osservato negli studi clinici e ha consentito l’identificazione del regime giornaliero di darunavir/ritonavir sulla base del peso corporeo per i pazienti pediatrici di peso corporeo di almeno 15 kg che sono sia naïve alla terapia ART o precedentemente trattati senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRV-RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 106/L (vedere paragrafo 4.2). * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V.

La farmacocinetica di darunavir 800 mg co-somministrato con cobicistat 150 mg in pazienti pediatrici è stata studiata in 7 adolescenti di età compresa tra 12 e meno di 18 anni, di peso corporeo di almeno 40 kg nell’ambito dello studio GS-US-216-0128. La media geometrica dell’esposizione dell’adolescente (AUC ) è stata simile per darunavir e maggiore del 19% tau per cobicistat rispetto alle esposizioni raggiunte negli adulti che hanno ricevuto darunavir 800 mg co-somministrato con cobicistat 150 mg nello studio GS-US-216-0130. La differenza osservata per cobicistat non è stata ritenuta clinicamente rilevante.

	Adulti nello studio GSUS-216-0130, settimana 24 (Riferimento)a Media (%CV) GLSM	Adolescenti nello studio GS-US-216-0128, giorno 10 (Test)b Media (%CV) GLSM	GLSM Ratio (IC al 90%) (Test/Riferimento)
N	60c	7
Parametro DRV PK
AUC (h.ng/mL)d tau	81,646 (32.2) 77,534	80,877 (29.5) 77,217	1.00 (0.79-1.26)
C (ng/mL) max	7,663 (25.1) 7,422	7,506 (21.7) 7,319	0.99 (0.83-1.17)
C (ng/mL)d tau	1,311 (74.0) 947	1,087 (91.6) 676	0.71 (0.34-1.48)
Parametro COBI PK
AUC (h.ng/mL)d tau	7,596 (48.1) 7,022	8,741 (34.9) 8,330	1.19 (0.95-1.48)
C (ng/mL) max	991 (33.4) 945	1,116 (20.0) 1,095	1.16 (1.00-1.35)
C (ng/mL)d tau	32.8 (289.4) 17.2e	28.3 (157.2) 22.0e	1.28 (0.51-3.22)

a Dati della PK intensiva alla settimana 24 ottenuti da soggetti che hanno ricevuto DRV 800 mg + COBI 150 mg. b Dati della PK intensiva al giorno 10 ottenuti da soggetti che hanno ricevuto DRV 800 mg + COBI 150 mg. c N=59 per AUC e C . tau tau d La concentrazione alla pre-dose (0 ore) è stata usata come surrogato della concentrazione a 24 ore ai fini della stima di AUC e C nello studio GS-US-216-0128. tau tau e N=57 e N=5 per GLSM di C rispettivamente nello studio GS-US-216-0130 e nello studio tau GS-US-216-0128. Anziani L’analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti con infezione da HIV, ha evidenziato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è così differente nel range di età (da 18 a 75 anni) valutato nei pazienti con infezione da HIV (n=12, età ≥ 65) (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, per i pazienti con età superiore ai 65 anni, i dati a disposizione erano limitati.

Genere L’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato un’esposizione lievemente maggiore a darunavir (16,8%) nelle donne con infezione da HIV rispetto agli uomini. Questa differenza non è clinicamente rilevante.

Danno renale I risultati derivanti da uno studio clinico sui bilanci di massa condotto con darunavir 14C e ritonavir, hanno evidenziato che circa il 7,7% della dose di darunavir somministrata, è escreta nelle urine come immodificata. Benché darunavir non sia stato studiato in pazienti con compromissione renale, l’analisi farmacocinetica della popolazione ha dimostrato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è stato influenzato in modo significativo nei pazienti con infezione da HIV con un moderato danno renale (CrCl fra 30 e 60 ml/min, n=20) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Compromissione epatica Darunavir è metabolizzato ed eliminato principalmente a livello epatico. In uno studio clinico sulla somministrazione di una dose multipla di darunavir in associazione con ritonavir (600/100 mg) due volte al giorno, è stato dimostrato che le concentrazioni plasmatiche totali di darunavir in soggetti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di ChildPugh, n=8) e moderato (Classe B di Child-Pugh, n=8) erano paragonabili a quelle dei soggetti sani. Comunque, le concentrazioni di darunavir libero erano più alte circa del 55% (Classe A di Child-Pugh) e del 100% (Classe B di Child-Pugh), rispettivamente. La rilevanza clinica di tale aumento non è nota, quindi darunavir deve essere utilizzato con cautela. Non è stato ancora studiato l’effetto della compromissione epatica grave sulla farmacocinetica di darunavir (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

Gravidanza e postpartum L’esposizione a darunavir totale e ritonavir dopo assunzione di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno e di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno come parte di un regime antiretrovirale è risultata generalmente più bassa durante la gravidanza in confronto al postpartum. Tuttavia, considerando la frazione libera di darunavir (cioè attiva), i parametri farmacocinetici sono risultati meno ridotti durante la gravidanza rispetto al postpartum, a causa di un aumento della frazione libera di darunavir durante la gravidanza rispetto al postpartum.

Risultati farmacocinetici di darunavir totale dopo somministrazione di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno come parte di un regime antiretrovirale, durante il secondo trimestre di gravidanza, il terzo trimestre e il postpartum
Farmacocinetica di darunavir totale (media ± SD)	Secondo trimestre di gravidanza (n=12)a	Terzo trimestre di gravidanza (n=12)	Postpartum (6-12 settimane) (n=12)
C , ng/ml max	4,668 ± 1,097	5,328 ± 1,631	6,659 ± 2,364

AUC , ng.h/ml 12h	39,370 ± 9,597	45,880 ± 17,360	56,890 ± 26,340
C , ng/ml min	1,922 ± 825	2,661 ± 1,269	2,851 ± 2,216

a n=11 per AUC 12h

Risultati farmacocinetici di darunavir totale dopo somministrazione di darunavir/ritonavir 800/100 mg due volte al giorno come parte di un regime antiretrovirale, durante il secondo trimestre di gravidanza, il terzo trimestre e il postpartum
Farmacocinetica di darunavir totale (media ± SD)	Secondo trimestre di gravidanza (n=17)	Terzo trimestre di gravidanza (n=15)	Postpartum (6-12 settimane) (n=16)
C , ng/ml max	4,964 ± 1,505	5,132 ± 1,198	7,310 ± 1,704
AUC , ng.h/ml 24h	62,289 ± 16,234	61,112 ± 13,790	92,116 ± 29,241
C , ng/ml min	1,248 ± 542	1,075 ± 594	1,473 ± 1,141

In donne che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intra-individuali di C , AUC e C per max 12h min darunavir totale erano inferiori rispettivamente del 28%, 26% e 26%, se comparati con il postpartum; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori di C , AUC e C per max 12h min darunavir totale erano inferiori del 18%, 16% e superiori del 2% rispettivamente, se comparati con il postpartum.

In donne che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intra-individuali di C , AUC e C per max 24h min darunavir totale erano inferiori rispettivamente del 33%, 31% e 30%, se comparati con il postpartum; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori di C , AUC e C per max 12h min darunavir totale erano inferiori del 29%, 32% e 50% rispettivamente, se comparati con il postpartum.

Il trattamento con darunavir/cobicistat alla dose di 800/150 mg una volta al giorno durante la gravidanza determina una bassa esposizione a darunavir. Nelle donne che hanno ricevuto darunavir/cobicistat durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intraindividuali di C , AUC e C per il darunavir totale erano inferiori rispettivamente del max 24h min 49%, 56% e 92%, se comparati con il postpartum; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori di C , AUC e C per darunavir totale erano inferiori del 37%, 50% e 89% max 12h min rispettivamente, se comparati con il postpartum. Anche la frazione non legata è risultata sostanzialmente ridotta, incluse riduzioni dei livelli di C di circa il 90%. La causa principale min di queste basse esposizioni è una marcata riduzione dell’esposizione a cobicistat in conseguenza dell’induzione enzimatica associata alla gravidanza (vedere più avanti).

Risultati farmacocinetici di darunavir totale dopo somministrazione di darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno come parte di un regime antiretrovirale, durante il secondo trimestre di gravidanza, il terzo trimestre e il postpartum
Farmacocinetica di darunavir totale (media ± SD)	Secondo trimestre di gravidanza (n=7)	Terzo trimestre di gravidanza (n=6)	Postpartum (6-12 settimane) (n=6)
C , ng/mL max	4,340 ± 1,616	4,910 ± 970	7,918 ± 2,199
AUC , ng.h/mL 24h	47,293 ± 19,058	47,991 ± 9,879	99,613 ± 34,862
C , ng/mL min	168 ± 149	184 ± 99	1,538 ± 1,344

L’esposizione a cobicistat è risultata inferiore durante la gravidanza, portando potenzialmente ad un potenziamento subottimale di darunavir. Durante il secondo trimestre di gravidanza, C , AUC e C di cobicistat erano inferiori rispettivamente del max 24h min 50%, 63% e 83%, se comparati con il postpartum. Durante il terzo trimestre di gravidanza, C , AUC e C di cobicistat erano inferiori rispettivamente del 27%, 49%, e 83%, se max 24h min comparati con il postpartum.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli studi di tossicità negli animali sono stati effettuati esponendo gli animali fino ai livelli clinici di esposizione con il solo darunavir nei topi, nei ratti e nei cani e in associazione a ritonavir nei ratti e nei cani.

Negli studi tossicologici a dosi ripetute condotti nei topi, nei ratti e nei cani, sono stati osservati solo effetti limitati del trattamento con darunavir. Nei roditori, gli organi bersaglio identificati erano il sistema ematopoietico, il sistema di coagulazione del sangue, il fegato e la tiroide. È stata riscontrata una diminuzione variabile ma limitata dei parametri correlati ai globuli rossi, unitamente ad aumenti del tempo di tromboplastina parziale attivata.

Sono state osservate variazioni a carico di fegato (ipertrofia degli epatociti, vacuolizzazione, aumento degli enzimi epatici) e tiroide (ipertrofia follicolare). Nel ratto, l’associazione di darunavir e ritonavir ha prodotto un lieve aumento dell’effetto sui parametri eritrocitari, su fegato e tiroide e un incremento dell’incidenza di fibrosi delle isole pancreatiche (solo nei topi maschi), rispetto al trattamento con il solo darunavir. Nel cane, non sono stati identificati tossicità maggiore o organi bersaglio fino a esposizioni equivalenti all’esposizione clinica alla dose raccomandata.

In uno studio condotto nei ratti, il numero di corpi lutei e impianti sono diminuiti in presenza di tossicità materna. Altrimenti, non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità con il trattamento con darunavir fino a 1.000 mg/kg/die e livelli di esposizione al di sotto (AUC – 0,5 volte) di quelli riscontrati negli uomini alla dose clinicamente raccomandata. Fino agli stessi livelli di dosaggio, non è stata osservata alcuna teratogenicità con l’impiego di darunavir nei ratti e nei conigli, in caso di monosomministrazione, né nei topi quando è stato somministrato in associazione a ritonavir. I livelli di esposizione erano più bassi di quelli relativi alla dose clinica raccomandata per l’uso nell’uomo. In una valutazione dello sviluppo pre- e post-natale dei ratti, darunavir con e senza la cosomministrazione di ritonavir, ha provocato un temporaneo calo dell’aumento ponderale dei piccoli prima dello svezzamento ed è stato riscontrato un lieve ritardo nell’apertura di occhi e orecchie. Darunavir in associazione a ritonavir ha provocato una riduzione del numero di piccoli che hanno manifestato il riflesso di trasalimento al giorno 15 dell’allattamento e una ridotta sopravvivenza dei piccoli durante l’allattamento. Questi effetti possono essere secondari all’esposizione dei piccoli alla sostanza attiva attraverso il latte materno e/o la tossicità materna. Nessuna funzione post-svezzamento è stata influenzata da darunavir somministrato da solo o in associazione a ritonavir. Nei giovani ratti che hanno ricevuto darunavir fino ai giorni 23-26, è stato osservato un aumento della mortalità con convulsioni in alcuni animali. L’esposizione nel plasma, fegato e cervello è stata significativamente più alta che nei ratti adulti dopo somministrazione di dosi paragonabili in mg/kg tra i giorni 5 e 11 di età. Dopo il giorno 23 di vita, l’esposizione è risultata comparabile a quella dei ratti adulti. È probabile che tale esposizione incrementata fosse dovuta almeno parzialmente alla immaturità degli enzimi metabolizzanti il farmaco nei giovani ratti. Nessun decesso correlato al trattamento è stato osservato nei ratti giovani cui è stato somministrato il dosaggio di 1.000 mg/kg di darunavir (dose singola) al giorno di vita 26 e il dosaggio di 500 mg/kg (dose ripetuta) dal giorno 23 al giorno 50 di età, e le esposizioni ed il profilo di tossicità erano paragonabili a quelli osservati nei ratti adulti.

A causa delle conoscenze insufficienti sullo sviluppo della barriera ematoencefalica e del corredo enzimatico epatico negli esseri umani, darunavir associato a basse dosi di ritonavir non deve essere usato in pazienti pediatrici al di sotto dei 3 anni di età.

Il potenziale cancerogeno di darunavir è stato valutato in uno studio durato fino a 104 settimane somministrando il farmaco con sondino orale a topi e ratti. Sono stati somministrati dosaggi giornalieri di 150, 450 e 1.000 mg/kg ai topi e di 50, 150 e 500 mg/kg ai ratti. Sono stati osservati aumenti dose dipendenti dell’incidenza di adenoma e carcinoma epatocellulare sia nei maschi che nelle femmine di entrambe le specie. Sono stati osservati adenomi delle cellule follicolari tiroidee nei ratti maschi. La somministarzione di darunavir non ha causato un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di alcuna altra neoplasia maligna o benigna, né nei topi né nei ratti. I tumori epatocellulari e tiroidei osservati nei roditori sono considerati di scarsa rilevanza negli uomini. La somministrazione ripetuta di darunavir ai ratti ha causato induzione degli enzimi microsomiali epatici ed aumento dell’eliminazione di ormone tiroideo, cosa che è predittiva nei ratti, ma non negli uomini, di neoplasia tiroidea. Alle dosi più alte testate, l’esposizione (calcolata come AUC) a darunavir era compresa tra 0,4 e 0,7 volte per i topi e tra 0,7 e 1 volte per i ratti, rispetto a quella osservata negli uomini alla dose terapeutica raccomandata.

Dopo 2 anni di somministrazione di darunavir con esposizione uguale o inferiore a quella umana, sono state osservate variazioni a livello renale nei topi (nefrosi) e nei ratti (nefropatia cronica progressiva).

Darunavir non si è rivelato mutageno o genotossico in una serie di test in vitro e in vivo inclusi la mutazione inversa batterica (test di Ames), l’aberrazione cromosomica nei linfociti umani e il test del micronucleo e in vivo nei topi.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina (Grado-101) Idrossipropilcellulosa Crospovidone (Tipo-B) Silica colloidale anidra Magnesio stearato Rivestimento della compressa

Per 400 mg Materiale di rivestimento pronto all’uso (colore marrone):

Alcol polivinilico Macrogol 3350 Titanio diossido (E171) Talco Ossido di ferro rosso (E172)

Per 800 mg Materiale di rivestimento pronto all’uso (colore marrone):

Alcol polivinilico Macrogol 3350 Ossido di ferro rosso (E172) Titanio diossido (E171) Talco

06.2 Incompatibilità

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna precauzione particolare per la conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Darunavir Aurobindo compresse rivestite con film è disponibile in flaconi di HDPE bianco opaco, dotati di chiusura in polipropilene a prova di bambino.

Confezioni Flaconi HDPE:

Per 400 mg: 60 compresse rivestite con film. Per 800 mg: 30 compresse rivestite con film.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Aurobindo Pharma (Italia) S.r.l. via San Giuseppe, 102 21047 – Saronno (VA) Italia

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

AIC n. 046290019 “400 mg compresse rivestite con film 60 compresse in flacone HDPE” AIC n. 046290033 “800 mg compresse rivestite con film 60 compresse in flacone HDPE”

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 22/05/2020 Data del rinnovo più recente: 29/05/2024

10.0 Data di revisione del testo

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Darunavir Aurobindo 600 mg compresse rivestite con film

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Darunavir Aurobindo 600 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 600 mg di darunavir (come propilenglicolato). Eccipiente(i) con effetti noti: ogni compressa contiene 83,34 mg di propilenglicole.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compresse rivestite con film.

Darunavir Aurobindo 600 mg compresse rivestite con film [dimensioni: 17,2 x 8,5 mm] Compresse rivestite con film di colore da bianco a biancastro, di forma ovale, biconvesse con impresso “D” su un lato e “600” sull’altro lato.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Darunavir Aurobindo, somministrato in associazione ad una bassa dose di ritonavir, è indicato per il trattamento dei pazienti affetti da virus dell’immunodeficienza umana (HIV1), in associazione con altri antiretrovirali (vedere paragrafo 4.2).

Darunavir Aurobindo 600 mg compresse rivestite con film può essere utilizzato per fornire un regime appropriato (vedere paragrafo 4.2):

• Per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in pazienti adulti precedentemente trattati

con terapia antiretrovirale (ART), inclusi quelli fortemente trattati in precedenza.

• Per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in pazienti pediatrici, dai 3 anni di età e con

un peso di almeno 15 kg.

La scelta di iniziare un trattamento con darunavir co-somministrato con una bassa dose di ritonavir deve tenere in attenta considerazione i precedenti trattamenti del singolo paziente e le mutazioni associate ai diversi farmaci. L’analisi del genotipo o del fenotipo (laddove disponibile) e la storia del tipo di terapia precedente devono fungere da guida nell’impiego di darunavir (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1). 4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere somministrato da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV. Dopo l’inizio della terapia con Darunavir Aurobindo, i pazienti devono essere avvisati di non modificare il dosaggio, la forma farmaceutica o interrompere la terapia senza aver prima consultato il medico.

Posologia Darunavir Aurobindo deve essere sempre somministrato per via orale unitamente ad una bassa dose di ritonavir quale potenziatore farmacocinetico e in associazione ad altri medicinali antiretrovirali. Pertanto, prima di iniziare la terapia con Darunavir Aurobindo, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir.

Pazienti adulti precedentemente trattati con ART Il regime posologico raccomandato è 600 mg due volte al giorno co-somministrato con ritonavir 100 mg due volte al giorno, insieme al cibo. Le compresse da 600 mg di darunavir possono essere utilizzate per raggiungere il regime di 600 mg due volte al giorno.

L’utilizzo delle compresse da 75 mg e 150 mg per raggiungere la dose raccomandata è appropriato quando vi è la possibilità di ipersensibilità ai coloranti specifici o difficoltà a deglutire le compresse da 600 mg.

Pazienti adulti naïve alla ART Per le raccomandazioni di dosaggio in pazienti naïve al trattamento antiretrovirale, vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Aurobindo 400 mg e 800 mg compresse.

Pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 15 kg) La dose di darunavir e ritonavir nei pazienti pediatrici calcolata sulla base del peso corporeo è indicata nella tabella sottostante.

Dose raccomandata per i pazienti pediatrici (3-17 anni) naïve al trattamento con darunavir compresse e ritonavira
Peso corporeo (kg)	Dose (una volta al giorno, con il cibo)
≥ 15 kg a < 30 kg	600 mg darunavir/100 mg ritonavir una volta al giorno
≥ 30 kg a < 40 kg	675 mg darunavir/100 mg ritonavir una volta al giorno
≥ 40 kg	800 mg darunavir/100 mg ritonavir una volta al giorno

a ritonavir soluzione orale: 80 mg/ml.

Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 15 kg) È solitamente raccomandata l’assunzione di Darunavir Aurobindo due volte al giorno con ritonavir e insieme al cibo. Può essere usato un regime di darunavir una volta al giorno con ritonavir, insieme al cibo, nei pazienti precedentemente esposti a medicinali antiretrovirali, ma senza alcuna mutazione di resistenza associata a darunavir (DRV-RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 106/L. * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V.

La dose di darunavir e ritonavir nei pazienti pediatrici calcolata sulla base del peso corporeo è indicata nella tabella sottostante. La dose raccomandata di Darunavir Aurobindo con bassa dose di ritonavir non deve eccedere la dose raccomandata negli adulti (600/100 mg due volte al giorno o 800/100 mg una volta al giorno).

Dose raccomandata con darunavir compresse e ritonavira per il trattamento di pazienti pediatrici (3-17 anni) precedentemente trattati con antiretrovirali
Peso corporeo (kg)	Dose (una volta al giorno, con il cibo)	Dose (due volte al giorno, con il cibo)
≥ 15 kg a < 30 kg	600 mg darunavir/100 mg ritonavir una volta al giorno	375 mg darunavir/50 mg ritonavir due volte al giorno
≥ 30 kg a < 40 kg	675 mg darunavir/100 mg ritonavir una volta al giorno	450 mg darunavir/60 mg ritonavir due volte al giorno
≥ 40 kg	800 mg darunavir/100 mg ritonavir una volta al giorno	600 mg darunavir/100 mg ritonavir due volte al giorno

a ritonavir soluzione orale: 80 mg/ml.

Per i pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART, è raccomandato il test genotipico. Tuttavia, qualora non fosse possibile effettuare il test genotipico, si raccomanda il regime di darunavir/ritonavir una volta al giorno nei pazienti pediatrici naïve al trattamento con inibitori della proteasi dell’HIV, mentre il regime di due volte al giorno è raccomandato nei pazienti precedentemente trattati con gli inibitori della proteasi dell’HIV.

Raccomandazioni sulle dosi dimenticate Se viene dimenticata una dose di darunavir e/o ritonavir entro 6 ore dall’orario abituale di assunzione, i pazienti devono essere istruiti affinché assumano immediatamente le dosi saltate di darunavir o ritonavir insieme al cibo. Nel caso in cui siano trascorse più di 6 ore dall’orario abituale di assunzione, la dose saltata non deve essere più assunta e il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione con la dose successiva.

Questa raccomandazione si basa sull’emivita di 15 ore di darunavir in presenza di ritonavir e l’intervallo raccomandato tra le dosi è di circa 12 ore.

Se il paziente vomita entro 4 ore dall’assunzione del medicinale, il paziente deve assumere un’altra dose di darunavir con ritonavir insieme al cibo il prima possibile. Se il paziente vomita più di 4 ore dopo l’assunzione del medicinale, non è necessario che il paziente assuma un’altra dose di darunavir con ritonavir fino all’orario abituale della dose successiva.

Popolazioni speciali Anziani Per questa popolazione di pazienti le informazioni sono limitate, pertanto darunavir deve essere utilizzato con cautela in questo gruppo di età (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica Darunavir è metabolizzato dal sistema epatico. Non è raccomandato l’aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderato (Classe B di Child-Pugh), tuttavia darunavir deve essere comunque usato con cautela in questi pazienti. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con compromissione epatica grave. Una compromissione epatica grave può comportare un incremento dell’esposizione a darunavir e un peggioramento del suo profilo di sicurezza. Pertanto, darunavir non deve essere somministrato a pazienti con compromissione epatica grave (Class C di Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Compromissione renale Nei pazienti affetti da danno renale, non occorre apportare alcun aggiustamento della dose di darunavir/ritonavir (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica Darunavir/ritonavir non deve essere utilizzato nei bambini con peso corporeo inferiore a 15 kg, in quanto la dose per questa popolazione non è stata stabilita in un numero sufficiente di pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.3). Darunavir/ritonavir non deve essere utilizzato nei bambini sotto i 3 anni di età a causa di problemi di sicurezza (vedere paragrafi 4.4 e 5.3).

La dose di darunavir e ritonavir calcolata sulla base del peso corporeo è indicata nelle tabelle precedenti.

Gravidanza e postpartum Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per darunavir/ritonavir durante la gravidanza e il postpartum. Darunavir/ritonavir deve essere usato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale (vedere paragrafi 4.4, 4.6 e 5.2).

Modo di somministrazione I pazienti devono essere istruiti ad assumere Darunavir Aurobindo con una bassa dose di ritonavir entro 30 minuti dal completamento di un pasto. Il tipo di cibo non influenza l’esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Pazienti con compromissione epatica grave (Class C di Child-Pugh).

Associazione di induttori forti del CYP3A come la rifampicina con darunavir e concomitante ritonavir a basso dosaggio (vedere paragrafo 4.5). Co-somministrazione con un medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir (vedere paragrafo 4.5).

Co-somministrazione con preparazioni erboristiche contenenti l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.5).

Co-somministrazione di darunavir e di basse dosi di ritonavir con principi attivi la cui clearance sia altamente dipendente dal CYP3A e per i quali l’aumento delle concentrazioni plasmatiche sia associato ad eventi avversi gravi e/o che mettono a rischio la vita del paziente. Questi principi attivi comprendono ad esempio:

• alfuzosina;
• amiodarone, bepridile, dronedarone, ivabradina, chinidina, ranolazina;
• astemizolo, terfenadina;
• colchicina, quando utilizzata in pazienti con danno renale e/o compromissione epatica

(vedere paragrafo 4.5);

• alcaloidi della segale cornuta (per es. diidroergotamina, ergometrina, ergotamina,

metilergonovina);

• elbasvir/grazoprevir;
• cisapride;
• dapoxetina;
• domperidone;
• naloxegol;
• lurasidone, pimozide, quetiapina, sertindolo (vedere paragrafo 4.5);
• triazolam, midazolam somministrato per via orale (per le precauzioni sull’uso di

midazolam somministrato per via parenterale, vedere paragrafo 4.5);

• sildenafil – quando utilizzato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa,

avanafil;

• simvastatina, lovastatina e lomitapide (vedere paragrafo 4.5);
• ticagrelor (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Si consiglia una regolare valutazione della risposta virologica. In caso di mancanza o perdita della risposta virologica, deve essere effettuato il test di resistenza.

Darunavir deve sempre essere somministrato per via orale con basse dosi di ritonavir come potenziatore farmacocinetico ed in associazione con altri medicinali antiretrovirali (vedere paragrafo 5.2). Quindi, prima di iniziare la terapia con darunavir, si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir.

L’aumento della dose di ritonavir rispetto a quella raccomandata nel paragrafo 4.2 non ha influito significativamente sulle concentrazioni di darunavir. Modificare la dose di ritonavir non è raccomandato.

Darunavir si lega in modo predominante alla α -glicoproteina acida. Questo legame proteico è concentrazione-dipendente, indicativo della saturazione di legame. Pertanto non può essere escluso lo spiazzamento di medicinali fortemente legati alla α -glicoproteina acida (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti precedentemente trattati con ART – monosomministrazione giornaliera Darunavir usato in associazione con cobicistat o con basse dosi di ritonavir in monosomministrazione giornaliera in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere usato in pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRVRAM) o HIV-1 RNA ≥ 100.000 copie/ml o conta delle cellule CD4+ < 100 cellule x 106/L (vedere paragrafo 4.2). Le combinazioni con regimi di base ottimizzati (OBR, Optimised Background Regimen) diverse da ≥ 2 NRTI non sono state studiate in questa popolazione. Sono disponibili dati limitati nei pazienti con sottotipi di HIV-1 diversi dal sottotipo B (vedere paragrafo 5.1).

Popolazione pediatrica Darunavir non è raccomandato per l’uso nei pazienti pediatrici al di sotto dei 3 anni di età o con un peso corporeo inferiore a 15 kg (vedere paragrafi 4.2 e 5.3).

Gravidanza Darunavir/ritonavir deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale. È necessario prestare cautela nelle donne in gravidanza con trattamenti concomitanti che possono ridurre ulteriormente l’esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

Anziani Dal momento che le informazioni disponibili sull’impiego di darunavir nei pazienti con età superiore a 65 anni sono limitate, è necessario prestare cautela nella somministrazione di darunavir nei pazienti anziani, per i quali si registrano con maggiore frequenza disfunzioni epatiche e patologie concomitanti o altre terapie (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Reazioni cutanee gravi Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (N=3.063), nello 0,4% dei pazienti sono state riportate reazioni cutanee gravi, che possono essere accompagnate da febbre e/o aumento delle transaminasi. DRESS (eruzione cutanea da darmaco con eosinofilia e sintomi sistemici) e sindrome di Stevens-Johnson sono state riferite raramente (< 0,1%), mentre necrolisi epidermica-tossica e pustolosi esantematica acuta generalizzata sono state segnalate dopo la commercializzazione. Darunavir deve essere sospeso immediatamente se si sviluppano segni o sintomi di reazioni cutanee gravi. Questi possono includere, ma non essere limitate, ad eruzione cutanea grave o accompagnata da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori articolari o muscolari, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, epatite e/o eosinofilia.

L’eruzione cutanea si è verificata più comunemente nei pazienti precedentemente trattati che ricevevano un regime contenente darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto ai pazienti che ricevevano darunavir/ritonavir senza raltegravir, oppure raltegravir senza darunavir (vedere paragrafo 4.8).

Darunavir contiene una porzione sulfonamidica. Darunavir deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da allergia nota alle sulfonamidi.

Epatotossicità Con l’uso di darunavir è stata riferita epatite farmaco-indotta (ad es. epatite acuta, epatite citolitica). Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (N=3.063), è stata riportata epatite nello 0,5% dei pazienti che hanno ricevuto una terapia antiretrovirale di associazione contenente darunavir/ritonavir. Pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, inclusa epatite cronica attiva B o C, presentano un rischio aumentato di manifestare alterazioni della funzionalità epatica, incluse reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente letali. In caso di concomitante terapia antivirale per l’epatite B o C, riferirsi al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.

Prima di iniziare la terapia con darunavir/ritonavir, devono essere eseguiti appropriati esami di laboratorio e i pazienti devono essere monitorati durante il trattamento. Il monitoraggio degli aumenti di ASL e ALT deve essere tenuto in considerazione nei pazienti con concomitante epatite cronica, cirrosi, o in pazienti con transaminasi elevate prima del trattamento, specialmente durante i primi mesi di trattamento con darunavir/ritonavir.

Qualora si evidenzi una nuova alterazione epatica o un peggioramento della stessa (incluso l’aumento clinicamente significativo degli enzimi epatici e/o sintomi come affaticamento, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolorabilità epatica, epatomegalia) in pazienti che stanno utilizzando darunavir/ritonavir, deve essere prontamente considerata l’interruzione o la sospensione del trattamento.

Pazienti con condizioni cliniche concomitanti

Compromissione epatica Il profilo di sicurezza ed efficacia di darunavir non è stato determinato per i pazienti con gravi disturbi epatici concomitanti, quindi darunavir è controindicato nei pazienti affetti da grave compromissione epatica. A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir libero, darunavir deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).

Compromissione renale Nei pazienti con danno renale non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni per darunavir/ritonavir. Poiché darunavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano rimossi in modo significativo tramite emodialisi o dialisi peritoneale. Pertanto, in questi pazienti non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Pazienti emofiliaci Sono stati segnalati casi di aumento di sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B, trattati con gli inibitori delle proteasi (PI). Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose addizionale di fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, il trattamento con PI è stato continuato, oppure reintrodotto nel caso in cui fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, benché il meccanismo d’azione non sia stato chiarito. I pazienti emofilici devono pertanto essere consapevoli della possibilità di aumento degli episodi emorragici.

Peso e parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti possono in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli ad un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli di lipidi ematici e glucosio, si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Osteonecrosi Sebbene l’eziologia sia da considerarsi multifattoriale (incluso l’uso di corticosteroidi, il consumo di alcol, grave immunodepressione, elevato indice di massa corporea), casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con malattia da HIV avanzata e/o esposizione prolungata alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). I pazienti devono essere avvisati di mettersi in contatto con il medico nel caso in cui abbiano dolori o rigidità articolari, oppure difficoltà di movimento delle articolazioni.

Sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria Nei pazienti affetti da HIV con immunodeficienza grave, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale associata (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria contro agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi. Di solito queste reazioni sono state osservate nelle prime settimane o mesi dall’inizio della CART. Alcuni esempi rilevanti sono retinite da citomegalovirus, infezioni da micobatteri generalizzate e/o focali e polmonite causata da Pneumocystis jirovecii (formalmente conosciuto come Pneumocystis carinii). È necessario valutare eventuali sintomi infiammatori e istituire un trattamento laddove necessario. Inoltre, negli studi clinici in cui sono stati co-somministrati darunavir e basse dosi di ritonavir, è stata osservata la riattivazione dell’herpes simplex e dell’herpes zoster.

Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Interazioni con altri medicinali Diversi studi di interazione sono stati condotti con darunavir a dosi inferiori rispetto alle raccomandate. Gli effetti sui medicinali cosomministrati possono, quindi, essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza. Per informazioni esaustive sulle interazioni con altri medicinali, vedere il paragrafo 4.5.

Efavirenz in associazione con darunavir potenziato somministrato una volta al giorno può determinare C sub-ottimali di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in associazione con min darunavir, deve essere seguito un regime posologico di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.5). Farmaco-interazioni potenzialmente pericolose per la vita e fatali sono state riportate in pazienti trattati con colchicina e con potenti inibitori del CYP3A e della glicoproteina-P (P-gp; vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Darunavir Aurobindo 600 mg compresse contiene propilenglicole Darunavir Aurobindo 600 mg compresse rivestite con film contiene 83,34 mg di propilenglicole per compressa. La co-somministrazione con qualsiasi substrato dell’alcol deidrogenasi come etanolo può indurre gravi effetti avversi nei neonati.

Darunavir Aurobindo 600 mg compresse rivestite con film contiene giallo tramonto FCF (E110), che può causare reazioni allergiche.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

Medicinali che possono essere influenzati da darunavir potenziato con ritonavir Darunavir e ritonavir sono inibitori di CYP3A, CYP2D6 e P-gp. La co-somministrazione di darunavir/ritonavir con altri medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP3A e/o dal CYP2D6, oppure trasportati da P-gp, può determinare un aumento dell’esposizione sistemica di tali medicinali che può aumentare o prolungare l’effetto terapeutico e le reazioni avverse.

La co-somministrazione di darunavir/ritonavir con medicinali che hanno uno o più metaboliti attivi formati dal CYP3A può provocare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali metaboliti attivi, con conseguente potenziale perdita del loro effetto terapeutico (vedere la tabella delle interazioni di seguito).

Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir non deve essere associato con altri medicinali che siano altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali l’aumento di esposizione sistemica sia associato con eventi avversi gravi e/o che pongono il paziente in pericolo di vita (finestra terapeutica ristretta) (vedere paragrafo 4.3).

L’effetto complessivo di potenziamento farmacocinetico dovuto a ritonavir è stato determinato in un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando una dose singola di 600 mg di darunavir è stata somministrata per via orale in associazione con 100 mg di ritonavir due volte al giorno. Pertanto, deve essere somministrato solo in associazione ad un potenziatore farmacocinetico (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Uno studio clinico in cui è stato utilizzato un cocktail di medicinali metabolizzati dai citocromi CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 ha dimostrato aumento di attività nei citocromi CYP2C9 e CYP2C19 ed inibizione dell’attività del CYP2D6 in presenza di darunavir/ritonavir, che possono essere attribuiti alla presenza della bassa dose di ritonavir. La cosomministrazione di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2D6 (quali flecainide, propafenone, metoprololo) può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, che può aumentare o prolungare il loro effetto terapeutico e le reazioni avverse. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir e di medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C9 (come warfarin) e dal CYP2C19 (come metadone) può causare una riduzione dell’esposizione sistemica a tali medicinali, che può diminuire o accorciare i loro effetti terapeutici.

Sebbene l’effetto sul CYP2C8 sia stato studiato soltanto in vitro, la co-somministrazione di darunavir e ritonavir e di medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C8 (come paclitaxel, rosiglitazone, repaglinide) può causare una riduzione dell’esposizione sistemica a tali medicinali, che può diminuire o accorciare i loro effetti terapeutici.

Ritonavir inibisce i trasportatori di glicoproteina-P, OATP1B1 e OATP1B3, e la cosomministrazione con i substrati di questi trasportatori può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali (ad es. dabigatran etexilato, digossina, statine e bosentan; vedere la seguente Tabella delle interazioni).

Medicinali che influenzano l’esposizione a darunavir/ritonavir Darunavir e ritonavir sono metabolizzati dal CYP3A. Ci si aspetta che i medicinali che inducono l’attività del CYP3A aumentino la clearance di darunavir e ritonavir, determinando una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir (ad esempio rifampicina, erba di San Giovanni, lopinavir). La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con altri medicinali che inibiscono l’attività del CYP3A, può diminuire la clearance di darunavir e ritonavir, determinandone un aumento delle concentrazioni plasmatiche (ad esempio indinavir, azoli antifungini come il clotrimazolo). Tali interazioni sono descritte nella tabella sottostante.

Tabella delle interazioni Le interazioni tra darunavir/ritonavir e gli agenti antiretrovirali e non antiretrovirali sono elencate nella tabella seguente. Il senso della freccia per ogni parametro farmacocinetico è basato sulla media geometrica con intervallo di confidenza del 90% quando compreso (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80-125% (non determinato è indicato con “ND”).

Diversi studi di interazione (indicati con # nella tabella sottostante) sono stati condotti con dosaggi di darunavir inferiori al dosaggio raccomandato o con regimi posologici diversi (vedere paragrafo 4.2, Posologia). Quindi gli effetti sui medicinali co-somministrati possono essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza.

La seguente lista di esempi di interazioni farmaco-farmaco non è esaustiva, quindi la scheda tecnica di ciascun farmaco che viene co-somministrato con darunavir deve essere consultata per le informazioni relative alla via metabolica, ai meccanismi di interazione, ai rischi potenziali e alle azioni specifiche da intraprendere per quanto riguarda la cosomministrazione.

INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI SULLA DOSE IN ASSOCIAZIONE CON ALTRI MEDICINALI
Esempi di medicinali per area terapeutica	Interazione Media geometrica del cambiamento (%)	Raccomandazioni riguardanti la co- somministrazione

ANTIRETROVIRALI HIV
Inibitore dell’attività di strand transfer dell’integrasi
Dolutegravir	dolutegravir AUC ↓ 22% dolutegravir C ↓ 38% 24h dolutegravir C ↓ 11% max darunavir ↔* *Usando studi di confronto incrociati ai dati storici di farmacocinetica.	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e dolutegravir possono essere usati senza aggiustamento della dose.
Raltegravir	Alcnui studi clinici suggeriscono che raltegravir può causare una modesta riduzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir.	Allo stato attuale, l’effetto di raltegravir sulle concentrazioni plasmatiche di darunavir non appare clinicamente rilevante. Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e raltegravir possono essere usati senza aggiustamento della dose.
Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI)
Didanosina 400 mg una volta al giorno	didanosina AUC ↓ 9% didanosina C ND min didanosina C ↓ 16% max darunavir AUC ↔ darunavir C ↔ min darunavir C ↔ max	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e didanosina possono essere utilizzati senza aggiustamenti della dose. Didanosina si deve somministrare a stomaco vuoto, perciò deve essere somministrata 1 ora prima o 2 ore dopo la somministrazione di darunavir/ritonavir assunto con il cibo.
Tenofovir disoproxil 245 mg una volta al giorno‡	tenofovir AUC ↑ 22% tenofovir C ↑ 37% min tenofovir C ↑ 24% max #darunavir AUC ↑ 21% #darunavir C ↑ 24% min #darunavir C ↑ 16% max (↑ tenofovir dall’effetto sui trasportatori MDR-1 nei tubuli renali)	Il monitoraggio della funzione renale può essere indicato quando darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir è dato in associazione con tenofovir disoproxil, soprattutto nei pazienti con concomitanti disturbi sistemici o renali, o in pazienti che assumono agenti nefrotossici.
Emtricitabina/tenofovir alafenamide	Tenofovir alafenamide ↔ Tenofovir ↑	La dose raccomandata di emtricitabina/tenofovir alafenamide è 200/10 mg

		una volta al giorno quando co-somministrato con darunavir e basse dosi di ritonavir.
Abacavir Emtricitabina Lamivudina Stavudina Zidovudina	Non studiata. Basandosi sulle differenti vie di eliminazione degli altri NRTI quali zidovudina, emtricitabina, stavudina, lamivudina, che sono principalmente escreti per via renale, e abacavir il cui metabolismo non è mediato dal CYP450, non si aspettano interazioni tra questi medicinali e darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir.	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir può essere somministrato con questi NRTI senza aggiustamenti della dose.
Inibitori non nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NNRTI)
Efavirenz 600 mg una volta al giorno	efavirenz AUC ↑ 21% efavirenz C ↑ 17% min efavirenz C ↑ 15% max #darunavir AUC ↓ 13% #darunavir C ↓ 31% min #darunavir C ↓ 15% max (↑ efavirenz dall’inibizione del CYP3A) (↓ darunavir dall’induzione del CYP3A)	Il monitoraggio clinico della tossicità sul sistema nervoso centrale associata con l’aumentata esposizione ad efavirenz può essere indicato quando darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir è dato in associazione con efavirenz. Efavirenz in associazione con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare C sub- min ottimali di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in associazione con darunavir/ritonavir, darunavir/ritonavir deve essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4).
Etravirina 100 mg due volte al giorno	etravirina AUC ↓ 37% etravirina C ↓ 49% min etravirina C ↓ 32% max darunavir AUC ↑ 15% darunavir C ↔ min darunavir C ↔ max	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir ed etravirina 200 mg due volte al giorno può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.

Nevirapina 200 mg due volte al giorno	nevirapina AUC ↑ 27% nevirapina C ↑ 47% min nevirapina C ↑ 18% max #darunavir: le concentrazioni erano concordi con dati storici (↑ nevirapina dall’inibizione del CYP3A)	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e nevirapina può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.
Rilpivirina 150 mg una volta al giorno	rilpivirina AUC ↑ 130% rilpivirina C ↑ 178% min rilpivirina C ↑ 79% max darunavir AUC ↔ darunavir C ↓ 11% min darunavir C ↔ max	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e rilpivirina possono essere somministrati senza aggiustamenti della dose.
Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) – senza co-somministrazione aggiuntiva di basse dosi di ritonavir†
Atazanavir 300 mg una volta al giorno	atazanavir AUC ↔ atazanavir C ↑ 52% min atazanavir C ↓ 11% max #darunavir AUC ↔ #darunavir C ↔ min #darunavir C ↔ max Atazanavir: confronto di atazanavir/ritonavir 300/100 mg una volta al giorno vs atazanavir 300 mg una volta al giorno in associazione con darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno. Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno in associazione con atazanavir 300 mg una volta al giorno.	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e atazanavir può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.
Indinavir 800 mg due volte al giorno	indinavir AUC ↑ 23% indinavir C ↑ 125% min indinavir C ↔ max #darunavir AUC ↑ 24% #darunavir C ↑ 44% min #darunavir C ↑ 11% max Indinavir: confronto di indinavir/ritonavir 800/100 mg due volte al giorno vs	Quando usato in associazione con darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir, in caso di intolleranza, può essere necessario un aggiustamento della dose di indinavir da 800 mg due volte al giorno al 600 mg due volte al giorno.

	indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg due volte al giorno. Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs darunavir/ritonavir 400/100 mg in associazione con 800 mg due volte al giorno.
Saquinavir 1.000 mg due volte al giorno	#darunavir AUC ↓ 26% #darunavir C ↓ 42% min #darunavir C ↓ 17% max saquinavir AUC ↓ 6% saquinavir C ↓ 18% min saquinavir C ↓ 6% max Saquinavir: confronto di saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno vs saquinavir/darunavir/ritonavir 1.000/400/100 mg due volte al giono. Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs darunavir/ritonavir 400/100 mg in associazione con saquinavir 1.000 mg due volte al giorno.	Non è raccomandato associare saquinavir con darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir.
Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) – con co-somministrazione di basse dosi di ritonavir†
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno Lopinavir/ritonavir 533/133,3 mg due volte al giorno	lopinavir AUC ↑ 9% lopinavir C ↑ 23% min lopinavir C ↓ 2% max darunavir AUC ↓ 38%‡ darunavir C ↓ 51%‡ min darunavir C ↓ 21%‡ max lopinavir AUC ↔ lopinavir C ↑ 13% min lopinavir C ↑ 11% max darunavir AUC ↓ 41% darunavir C ↓ 55% min darunavir C ↓ 21% max ‡ basato su valori di dose non normalizzati.	A causa di una diminuzione del 40% nell’esposizione (AUC) di darunavir, non sono state stabilite dosi appropriate dell’associazione. Pertanto, l’uso concomitante di darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e il medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

CCR5 ANTAGONISTI
Maraviroc 150 mg due volte al giorno	maraviroc AUC ↑ 305% maraviroc C ND min maraviroc C ↑ 129% max Le concentrazioni di darunavir, ritonavir erano consistenti con i dati storici.	La dose di maraviroc deve essere 150 mg due volte al giorno quando co- somministrato con darunavir e con basse dosi di ritonavir.
ANTAGONISTI DEL RECETTORE α -ADRENERGICO 1
Alfuzosina	Sulla base di considerazioni teoriche, ci si aspetta che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di alfuzosina (inibizione del CYP3A).	La co-somministrazione di darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e alfuzosina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
ANESTETICI
Alfentanil	Non studiata. Il metabolismo di alfentanil è mediato da CYP3A e quindi può essere inibito da darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir.	L’uso concomitante con darunavir e basse dosi di ritonavir può richiedere di abbassare la dose di alfentanil e richiede il monitoraggio per i rischi di depressione respiratoria prolungata o ritardata.
ANTIANGINOSI/ANTIARITMICI
Disopiramide Flecainide Lidocaina (sistemica) Mexiletina Propafenone Amiodarone Bepridil Dronedarone Ivabradina Chinidina Ranolazina	Non studiata. Ci si aspetta che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antiaritmici (inibizione di CYP3A e/o CYP2D6).	Si raccomanda cautela e un monitoraggio della concentrazione terapeutica, se disponibile, quando questi antiaritmici sono co- somministrati con darunavir e con basse dosi di ritonavir. La co-somministrazione di amiodarone, bepridil, dronedarone, ivabradina, chinidina o ranolazina con darunavir e basse dosi di ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Digossina 0,4 mg dose singola	digossina AUC ↑ 61% digossina C ND min digossina C ↑ 29% max (↑ digossina dovuto alla probabile inibizione della P- gp)	Dal momento che la digossina ha una ristretta finestra terapeutica, si raccomanda di prescrivere la dose iniziale più bassa possibile di digossina, nei casi in cui debba essere

		somministrata a pazienti in terapia con darunavir/ritonavir. Al momento della verifica dello stato clinico generale del paziente, la digossina deve essere attentamente titolata per ottenere l’effetto terapeutico desiderato.
ANTIBIOTICI
Claritromicina 500 mg due volte al giorno	claritromicina AUC ↑ 57% claritromicina C ↑ 174% min claritromicina C ↑ 26% max #darunavir AUC ↓ 13% #darunavir C ↑ 1% min #darunavir C ↓ 17% max Le concentrazioni di 14-OH- claritromicina non sono risultate rilevabili quando associata con darunavir/ritonavir (↑ claritromicina dall’inibizione del CYP3A e dalla possibile inibizione di P- gp).	È necessaria cautela quando claritromicina è associata a darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir. Per la dose raccomandata nei pazienti con danno renale, si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di claritromicina.
ANTICOAGULANTI / INIBITORI DELL’AGGREGAZIONE PIASTRINICA
Apixaban Rivaroxaban Dabigatran etexilato Edoxaban	Non studiata. La co- somministrazione di darunavir potenziato con questi anticoagulanti può aumentare le concentrazioni dell’anticoagulante (inibizione del CYP3A e/o della P-gp). dabigatran etexilato (150 mg): darunavir/ritonavir 800/100 mg dose singola: dabigatran AUC ↑ 72% dabigatran C ↑ 64% max darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno: dabigatran AUC ↑ 18%	L’uso di darunavir potenziato con un anticoagulante orale diretto (DOAC) che è metabolizzato dal CYP3A4 e trasportato dalla P-gp non è raccomandato in quanto può portare ad un aumentato rischio di sanguinamento. Darunavir/ritonavir: Devono essere considerati il monitoraggio clinico e/o la riduzione della dose del DOAC quando un DOAC trasportato dalla P-gp ma non metabolizzato dal CYP3A4, inclusi dabigatran etexilato ed edoxaban, è

	dabigatran C ↑ 22% max	cosomministrato con Darunavir/rtv.
Ticagrelor Clopidogrel	Sulla base di conisiderazioni teoriche, la co- somministrazione di darunavir potenziato con ticagrelor può aumentare le concentrazioni di ticagrelor (inibizione del CYP3A4 e/o della glicoproteina-P). Non studiato. Ci si aspetta che la co-somministrazione di clopidogrel con darunavir potenziato riduca la concentrazione plasmatica del metabolita attivo di clopidogrel, che può ridurre l’attività antipiastrinica di clopidogrel.	La co-somministrazione di darunavir potenziato con ticagrelor è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di clopidogrel con darunavir potenziato non è raccomandata. È raccomandato l’uso di altri antiaggreganti piastrinici che non sono soggetti ad inibizione o induzione di CYP (ad es. prasugrel).
Warfarin	Non studiata. Le concentrazioni di warfarin possono essere modificate quando co-somministrato con darunavir e basse dosi di ritonavir.	Si raccomanda di monitorare l’indice di normalizzazione internazionale (INR) quando warfarin viene associato con darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir.
ANTICONVULSANTI
Fenobarbitale Fenitoina	Non studiata. Ci si attende che fenobarbitale e fenitoina riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir e del suo potenziatore farmacocinetico (induzione degli enzimi CYP450).	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir non deve essere usato in associazione con questi medicinali.
Carbamazepina 200 mg due volte al giorno	carbamazepina AUC ↑ 45% carbamazepina C ↑ 54% min carbamazepina C ↑ 43% max darunavir AUC ↔ darunavir C ↓ 15% min darunavir C ↔ max	Non si raccomanda un aggiustamento di dose per darunavir/ritonavir. In caso di necessità di co- somministrazione di darunavir/ritonavir e

		carbamazepina, i pazienti devono essere monitorati attentamente per potenziali eventi avversi da carbamazepina. La concentrazione di carbamazepina deve essere monitorata e la sua dose deve essere titolata per ottenere la risposta adeguata. In base ai dati disponibili, la dose di carbamazepina può dover essere ridotta del 25% fino al 50% in presenza di darunavir/ritonavir.
Clonazepam	Non studiata. La co- somministrazione di darunavir potenziato con clonazepam può aumentare le concentrazioni di clonazepam (inibizione del CYP3A).	Quando darunavir potenziato è co- somministrato con clonazepam, si raccomanda il monitoraggio clinico.
ANTIDEPRESSIVI
Paroxetina 20 mg una volta al giorno Sertralina 50 mg una volta al giorno Amitriptilina Desipramina Imipramina Nortriptilina Trazodone	paroxetina AUC ↓ 39% paroxetina C ↓ 37% min paroxetina C ↓ 36% max #darunavir AUC ↔ #darunavir C ↔ min #darunavir C ↔ max sertralina AUC ↓ 49% sertralina C ↓ 49% min sertralina C ↓ 44% max #darunavir AUC ↔ #darunavir C ↓ 6% min #darunavir C ↔ max L’uso concomitante di darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e questi antidepressivi può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi antidepressivi (inibizione di CYP2D6 e/o CYP3A).	Se gli antidepressivi sono co- somministrati con darunavir e basse dosi di ritonavir, l’approccio raccomandato è una titolazione della dose dell’antidepressivo sulla base di una valutazione clinica della risposta all’antidepressivo. In aggiunta, i pazienti con una dose stabilizzata di questi antidepressivi che iniziano il trattamento con darunavir e basse dosi di ritonavir devono essere monitorati per la risposta all’antidepressivo. Il monitoraggio clinico è raccomandato quando darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir viene co-somministrato con

		questi antidepressivi e può essere necessario un aggiustamento della dose dell’antidepressivo.
ANTIEMETICI
Domperidone	Not studiata.	La co-somministrazione di domperidone con darunavir potenziato è controindicata.
ANTIFUNGINI
Voriconazolo	Non studiata. Ritonavir può diminuire le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo (induzione degli enzimi CYP450).	Voriconazolo non deve essere co-somministrato con darunavir e basse dosi di ritonavir a meno che una valutazione del rapporto beneficio/rischio non giustifichi l’uso di voriconazolo.
Fluconazolo Isavuconazolo Itraconazolo Posaconazolo Clotrimazolo	Non studiata. Darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli antifungini e posaconazolo, isavuconazolo, itraconazolo o fluconazolo possono aumentare le concentrazioni di darunavir (inibizione di CYP3A e/o P-gp). Non studiata. L’uso sistemico concomitante di cotrimazolo e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir può aumentare la concentrazione plasmatica di darunavir e/o clotrimazolo. Darunavir AUC ↑ 33% 24h (farmacocinetica basata su una popolazione modello).	È necessaria cautela ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Se è necessaria la co- somministrazione, la dose giornaliera di itraconazolo non deve superare 200 mg.
ANTIGOTTA
Colchicina	Non studiata. L’uso concomitante di colchicina e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir può aumentare l’esposizione alla colchicina (inibizione di CYP3A e/o P-gp).	Se è richiesta una terapia con darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir, si raccomanda una riduzione del dosaggio della colchicina o una interruzione del trattamento con la

		colchicina nei pazienti con normale funzione epatica o renale. Per i pazienti con danno renale o compromissione epatica, la somministrazione di colchicina con darunavir e basse dosi di ritonavir è controindicata (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
ANTIMALARICI
Artemether/Lumefantrina 80/480 mg, 6 dosi a 0, 8, 24, 36, 48, e 60 ore	artemether AUC ↓ 16% artemether C ↔ min artemether C ↓ 18% max diidroartemisinina AUC ↓ 18% diidroartemisinina C ↔ min diidroartemisinina C ↓ 18% max lumefantrina AUC ↑ 175% lumefantrina C ↑ 126% min lumefantrina C ↑ 65% max darunavir AUC ↔ darunavir C ↓ 13% min darunavir C ↔ max	L’associazione darunavir e artemether/lumefantrina può essere usata senza aggiustamento della dose; tuttavia, a causa dell’aumento dell’esposizione di lumefantrina, l’associazione deve essere usata con cautela.
ANTIMICOBATTERICI
Rifampicina Rifapentina	Non studiata. Rifapentina e rifampicina sono forti induttori del CYP3A e hanno mostrato di causare sensibili riduzioni delle concentrazioni degli altri inibitori della proteasi, ciò può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza (induzione degli enzimi del CYP450). Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando il dosaggio degli altri inibitori della proteasi somministrati con basse dosi di ritonavir, sono state osservate con elevata frequenza reazioni epatiche con rifampicina.	L’associazione di rifapentina e darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir non è raccomandata. L’associazione di rifampicina e darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Rifabutina 150 mg a giorni alterni	rifabutina AUC** ↑ 55% rifabutina C ** ↑ ND min rifabutina C ** ↔ max	Si raccomanda una riduzione della dose di rifabutina del 75% rispetto alla dose

	darunavir AUC ↑ 53% darunavir C ↑ 68% min darunavir C ↑ 39% max **somma dei metaboliti attivi di rifabutina (molecola progenitrice + 25-O-deacetil- metabolita) Lo studio di interazione ha evidenziato un’esposizione sistemica giornaliera per rifabutina confrontabile tra il trattamento a 300 mg una volta al giorno in monoterapia e 150 mg a giorni alterni in associazione con darunavir/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) con un aumento dell’esposizione giornaliera di circa 10 volte per il metabolita attivo 25-O-deacetil- rifabutina. Inoltre, la AUC della somma dei metaboliti attivi della rifabutina (molecola progenitrice + 25-O- deacetil-metabolita) era aumentata di 1,6 volte, mentre la C è rimasta max comparabile. I dati sul confronto con il dosaggio di riferimento (150 mg una volta al giorno) non sono disponibili (rifabutina è un induttore e substrato del CYP3A). È stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica a darunavir quando darunavir con 100 mg di ritonavir era co-somministrato con rifabutina (150 mg a giorni alterni).	abituale di 300 mg/die (ad es. rifabutina 150 mg a giorni alterni) ed un più frequente monitoraggio degli eventi avversi correlati alla rifabutina, nei pazienti che ricevono l’associazione con darunavir co- somministrato con ritonavir. In caso di problemi di sicurezza, deve essere considerato un ulteriore aumento dell’intervallo di somministrazione di rifabutina e/o il monitoraggio dei livelli plasmatici di rifabutina. Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali su un appropriato trattamento della tubercolosi nei pazienti affetti da HIV. In base al profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir, questo aumento dell’esposizione a darunavir in presenza di rifabutina non comporta un aggiustamento della dose di darunavir/ritonavir. Sulla base del modello farmacocinetico, questa riduzione del dosaggio del 75% è applicabile anche se i pazienti ricevono rifabutina a dosi diverse da 300 mg/die.
ANTINEOPLASTICI
Dasatinib Nilotinib Vinblastina Vincristina	Non studiata. Ci si aspetta che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antineoplastici	Le concentrazioni di questi medicinali possono aumentare in caso di co- somministrazione con

Everolimus Irinotecan	(inibizione del CYP3A).	darunavir e basse dosi di ritonavir, con possibile aumento degli eventi avversi abitualmente associati a questi medicinali. La co- somministrazione di uno di questi antineoplastici con darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir deve essere fatta con cautela. L’uso concomitante di everolimus o irinotecan e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir non è raccomandato.
ANTIPSICOTICI/NEUROLETTICI
Quetiapina	Non studiata. Ci si aspetta che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici (inibizione del CYP3A).	La somministrazione concomitante di darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e quetiapina è controindicata, in quanto può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina. L’aumento delle concentrazioni di quetiapina può portare al coma (vedere paragrafo 4.3).
Perfenazina Risperidone Tioridazina Lurasidone Pimozide Sertindolo	Non studiata. Ci si aspetta che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici (inibizione di CYP3A, CYP2D6 e/o P-gp).	Può essere necessaria una riduzione della dose di questi medicinali quando co- somministrati con darunavir e basse dosi di ritonavir. La somministrazione concominante di darunavir con basse dosi di ritonavir e lurasidone, pimozide o sertindolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
β-BLOCCANTI
Carvedilolo Metoprololo Timololo	Non studiata. Ci si aspetta che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi β-bloccanti (inibizione	Si raccomanda il monitoraggio clinico quando darunavir è co- somministrato con questi β-

	del CYP2D6).	bloccanti. Si deve considerare una riduzione della dose dei β-bloccanti.
BLOCCANTI DEI CANALI DEL CALCIO
Amlodipina Diltiazem Felodipina Nicardipina Nifedipina Verapamil	Non studiata. Ci si aspetta che darunavir possa incrementare le concentrazioni plasmatiche dei bloccanti dei canali del calcio (inibizione di CYP3A e/o CYP2D6).	Si raccomanda il controllo clinico delle terapie e degli eventi avversi quando questi medicinali sono somministrati in concomitanza a darunavir e basse dosi di ritonavir.
CORTICOSTEROIDI
Corticosteroidi metabolizzati principalmente dal CYP3A (compreso betametasone, budesonide, fluticasone, mometasone, prednisone, triamcinolone)	Fluticasone: in uno studio clinico in cui ritonavir 100 mg capsule due volte al giorno è stato co-somministrato con 50 μg di fluticasone propionato intranasale (4 volte al giorno) per 7 giorni in volontari sani, le concentrazioni plasmatiche di fluticasone propionato aumentavano significativamente, mentre i livelli intrinseci di cortisolo diminuivano approssimativamente dell’86% (intervallo di confidenza al 90%: 82-89%). Ci si aspettano effetti maggiori quando il fluticasone è assunto per via inalatoria. Sono stati riportati effetti sistemici dei corticosteroidi quali sindrome di Cushing e soppressione surrenalica in pazienti che avevano ricevuto ritonavir e fluticasone somministrato per via inalatoria o intranasale. Gli effetti di una elevata esposizione sistemica a fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono noti. Altri corticosteroidi: interazione non studiata. Le	L’uso concomitante di darunavir con basse dosi di ritonavir e corticosteroidi (tutte le vie di somministrazione) metabolizzati dal CYP3A può aumentare il rischio di sviluppare effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi, comprese la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica. La somministrazione in concomitanza a corticosteroidi metabolizzati dal CYP3A non è raccomandata, a meno che i potenziali benefici per il paziente superino i rischi, nel qual caso è necessario monitorare i pazienti per verificare l’assenza di effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi. Deve essere valutato l’impiego di corticosteroidi alternativi che sono meno dipendenti dal metabolismo del CYP3A, ad es. beclometasone, in particolare per l’utilizzo a lungo termine.

	concentrazioni plasmatiche di questi medicinali possono aumentare quando somministrati in concomitanza a darunavir e basse dosi di ritonavir, provocando una riduzione delle concentrazioni sieriche di cortisolo.
Desametasone (sistemico)	Non studiata. Desametasone può ridurre le concentrazioni plasmatiche di darunavir (induzione del CYP3A).	Desametasone per via sistemica deve essere usato con cautela quando associato con darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir.
ANTAGONISTI DEI RECETTORI ENDOTELIALI
Bosentan	Non studiata. L’uso concomitante di bosentan e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di bosentan. Ci si aspetta che bosentan diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o del suo potenziatore famracocinetico (induzione del CYP3A).	Quando somministrato in concomitanza con darunavir e bassi dose di ritonavir, la tollerabilità per bosentan del paziente deve essere monitorata. La co- somministrazione di darunavir con cobicistat e bosentan non è raccomandata.
ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA CONTRO IL VIRUS DELL’EPATITE C (HCV)
Inibitori della proteasi NS3-4A
Elbasvir/grazoprevir	Darunavir con basse dosi di ritonavir può aumentare l’esposizione a grazoprevir (inibizione di CYP3A e OATP1B).	L’uso concomitante di darunavir e basse dosi di ritonavir con elbasvir/grazoprevir è controindicato (vedere sezione 4.3).
Glecaprevir/pibrentasvir	Sulla base di considerazioni teoriche, darunavir potenziato può aumentare l’esposizione a glecaprevir e pibrentasvir (inibizione di P-gp, BCRP e/o OATP1B1/3).	Non è raccomandata la co- somministrazione di darunavir potenziato e glecaprevir/pibrentasvir.
PRODOTTI ERBORISTICI
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)	Non studiata. Ci si aspetta che l’erba di San Giovanni diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir (induzione del	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir non deve essere usato in concomitanza a prodotti contenenti erba di San

	CYP450).	Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.3). Se un paziente sta già assumendo l’erba di San Giovanni, sospendere il trattamento con quest’ultima e, se possibile, dosare la carica virale. L’esposizione a darunavir (ed anche a ritonavir) può aumentare sospendendo l’erba di San Giovanni. L’effetto induttivo permane per almeno altre 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con l’erba di San Giovanni.
INIBITORI DELLA HMG-COA REDUTTASI
Lovastatina Simvastatina	Non studiata. Ci si aspetta che lovastatina e simvastatina abbiano un marcato aumento delle concentrazioni plasmatiche, quando co- somministrati con darunavir e basse dosi di ritonavir (inibizione del CYP3A).	L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina o simvastatina può causare miopatia, inclusa la rabdomiolisi. L’uso concomitante di darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e lovastatina e simvastatina è pertanto controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Atorvastatina 10 mg una volta al giorno	atorvastatina AUC ↑ 3-4 volte atorvastatina C ↑ ≈5,5-10 min volte atorvastatina C ↑ ≈2 volte max #darunavir/ritonavir	Quando sia necessario somministrare atorvastatina e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir, si raccomanda di iniziare con una dose di atorvastatina di 10 mg una volta al giorno. Si può successivamente aumentare gradualmente la dose di atorvastatina in base alla risposta clinica.
Pravastatina 40 mg dose singola	pravastatina AUC ↑ 81%¶ pravastatina C ND min pravastatina C ↑ 63% max ¶ un aumento fino a cinque volte è stato evidenziato in un limitato sottoinsieme di	Quando è necessaria la somministrazione di pravastatina e darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir, si raccomanda di iniziare con

	soggetti.	la dose minore possibile di pravastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato, controllando contemporaneamente la sicurezza.
Rosuvastatina 10 mg una volta al giorno	rosuvastatina AUC ↑ 48%║ rosuvastatina C ↑ 144%║ max ║ basati su dati pubblicati relativi a darunavir/ritonavir	Quando è necessaria la somministrazione di rosuvastatina e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir, si raccomanda di iniziare con la dose minore possibile di rosuvastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato, controllando contemporaneamente la sicurezza.
ALTRI AGENTI CHE MODIFICANO I LIPIDI
Lomitapide	In base a considerazioni teoriche, ci si aspetta che darunavir potenziato aumenti l’esposizione a lopitamide, quando co-somministrati (inibizione del CYP3A).	La co-somministrazione è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
ANTAGONISTI DEL RECETTORE H 2
Ranitidina 150 mg due volte al giorno	#darunavir AUC ↔ #darunavir C ↔ min #darunavir C ↔ max	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir può essere usato in concomitanza con antagonisti del recettore H 2 senza aggiustamenti della dose.
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina Sirolimus Tacrolimus Everolimus	Non studiata. L’esposizione a questi immunosoppressori sarà aumentata quando co- somministrati con darunavir e basse dosi di ritonavir (inibizione del CYP3A).	È necessario il monitoraggio terapeutico degli agenti immunosoppressori quando vengono co-somministrati. L’uso concomitante di everolimus e darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir non è raccomandato.

Β-AGONISTI PER USO INALATORIO
Salmeterolo	Non studiata. L’uso concomitante di salmeterolo e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di salmeterolo.	L’uso concomitante di salmeterolo e darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir non è raccomandato. L’associazione può causare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari da salmeterolo, comprendenti prolungamento dell’intervallo QT, palpitazioni e tachicardia sinusale.
ANALGESICI NARCOTICI / TRATTAMENTO DELLA DIPENDENZA DA OPPIOIDI
Metadone Dose individuale tra 55 mg e 150 mg una volta al giorno	R(-) metadone AUC ↓ 16% R(-) metadone C ↓ 15% min R(-) metadone C ↓ 24% max	Non è necessario un aggiustamento della dose quando si inizia la co- somministrazione con darunavir/ritonavir. Può essere comunque necessario l’aggiustamento della dose di metadone quando somministrato in concomitanza per un lungo periodo di tempo, dovuto all’induzione del metabolismo da parte di ritonavir. Pertanto, è raccomandato il monitoraggio clinico, dato che la terapia di mantenimento può necessitare di un aggiustamento in alcuni pazienti.
Buprenorfina/naloxone 8/2 mg–16/4 mg una volta al giorno	buprenorfina AUC ↓ 11% buprenorfina C ↔ min buprenorfina C ↓ 8% max norbuprenorfina AUC ↑ 46% norbuprenorfina C ↑ 71% min norbuprenorfina C ↑ 36% max naloxone AUC ↔ naloxone C ND min naloxone C ↔ max	Non è stata stabilita la rilevanza clinica dell’aumento dei parametri farmacocinetici della norbuprenorfina. Possono essere necessari aggiustamenti del dosaggio per la buprenorfina quando co-somministrata con darunavir/ritonavir, ma è

		raccomandato un attento monitoraggio clinico per sintomi di tossicità agli oppiacei.
Fentanil Ossicodone Tramadolo	In base a considerazioni teoriche, darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi analgesici (inibizione di CYP2D6 e/o CYP3A).	Quando darunavir potenziato è co- somministrato con questi analgesici, è raccomandato il monitoraggio clinico.
CONTRACCETTIVI A BASE DI ESTROGENI
Drospirenone Etinilestradiolo (3 mg/0,02 mg una volta al giorno) Etinilestradiolo Noretindrone 35 μg/1 mg una volta al giorno	Non studiata con darunavir/ritonavir. etinilestradiolo AUC ↓ 44%β etinilestradiolo C ↓ 62%β min etinilestradiolo C ↓ 32%β max noretindrone AUC ↓ 14%β noretindrone C ↓ 30%β min noretindrone C ↔β max β con darunavir/ritonavir.	Quando darunavir viene co- somministrato con un prodotto contenente drospirenone, si raccomanda il monitoraggio clinico a causa di una possibile iperkaliemia. Si raccomandano misure contraccettive alternative o addizionali quando si somministrano contraccettivi orali a base di estrogeni insieme a darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir. I pazienti che utilizzano estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere controllati per verificare segni di deficienza di estrogeni.
ANTAGONISTI OPPIOIDI
Naloxegol	Non studiata.	La co-somministrazione di darunavir potenziato e naloxegol è controindicata.
INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI TIPO 5 (PDE-5)
Per il trattamento della disfunzione erettile Avanafil Sildenafil Tadalafil Vardenafil	In un studio di interazione#, è stata osservata un’esposizione sistemica a sildenafil paragonabile a quella raggiunta con l’assunzione di una singola dose da 100 mg di sildenafil da solo e quella raggiunta con una dose	L’associazione di avanafil e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). L’uso concomitante di altri inibitori della PDE-5 per il trattamento della

	singola di 25 mg di sildenafil co-somministrato con darunavir e basse dosi di ritonavir.	disfunzione erettile con darunavir potenziato deve essere gestito con cautela. Se l’uso concomitante di darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e sildenafil, vardenafil o tadalafil è indicato, si raccomanda di utilizzare sildenafil in una singola dose non eccedente i 25 mg in 48 ore, vardenafil in una singola dose non eccedente i 2,5 mg in 72 ore o tadalafil in una singola dose non eccedente i 10 mg in 72 ore.
Per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa Sildenafil Tadalafil	Non studiata. L’uso concomitante di sildenafil o tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa e darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sildenafil o tadalafil (inibizione del CYP3A).	Non è stata stabilita una dose sicura ed efficace di sildenafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa co-somministrato con darunavir e basse dosi di ritonavir. Esiste un aumento potenziale degli eventi avversi associati a sildenafil (inclusi disturbi visivi, ipotensione, erezione prolungata e sincope). Pertanto, la co- somministrazione di darunavir con basse dosi di ritonavir e sildenafil, quando usato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di tadalafil per il trattamento dell’ipertensione pomonare arteriosa con darunavir e basse dosi di ritonavir non è raccomandata.
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
Omeprazolo 20 mg una volta al giorno	#darunavir AUC ↔ #darunavir C ↔ min #darunavir C ↔ max	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir può essere usato in concomitanza con gli

		inibitori della pompa protonica senza aggiustamenti della dose.
SEDATIVI/IPNOTICI
Buspirone Clorazepato Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenterale) Zolpidem Midazolam (orale) Triazolam	Non studiata. I sedativi/ipnotici sono ampiamente metabolizzati dal CYP3A. La co-somministrazione con darunavir/ritonavir può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questi medicinali. Se midazolam parenterale è co-somministrato con darunavir e basse dosi di ritonavir, questo può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questa benzodiazepina. I dati provenienti dall’uso concomitante di midazolam parenterale con altri inibitori della proteasi suggeriscono un possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di midalzolam di 3-4 volte.	Si raccomanda il monitoraggio clinico se darunavir potenziato è co- somministrato con questi sedativi/ipnotici, e si deve considerare una riduzione della dose dei sedativi/ipnotici. Se midazolam per via parenterale è co- somministrato con darunavir e basse dosi di ritonavir, si consiglia di farlo in una unità di terapia intensiva (UTI) o in un ambiente che garantisca uno stretto monitoraggio e appropriate cure mediche in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Un aggiustamento della dose di midazolam deve essere preso in considerazione, specialmente se si somministra più di una dose singola di midazolam. Darunavir con basse dosi di ritonavir è controindicato con triazolam o midazolam orale (vedere paragrafo 4.3).
TRATTAMENTO PER L’EIACULAZIONE PRECOCE
Dapoxetina	Non studiata.	La co-somministrazione di dapoxetina con darunavir potenziato è controindicata.
FARMACI UROLOGICI
Fesoterodina Solifenacina	Non studiata.	Usare con cautela. Monitorare per fesoterodina o solifenacina le reazioni avverse, potrebbe essere necessaria la riduzione della

dose di fesoterodina o solifenacina. # Sono stati effettuati studi con dosi di darunavir inferiori a quelle raccomandate o con un diverso regime posologico (vedere paragrafo 4.2 Posologia).

† L’efficacia e la sicurezza dell’uso di darunavir con 100 mg di ritonavir e qualsiasi altro inibitore delle proteasi dell’HIV (per es. (fos)amprenavir e tipranavir) non sono state stabilite in pazienti affetti da HIV. In accordo alle linee guida attuali, la doppia terapia con gli inibitori delle proteasi non è generalmente raccomandata.

‡ Lo studio è stato condotto con tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Come regola generale, quando si decide di usare medicinali antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV in donne in gravidanza e, conseguentemente, di ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV ai neonati, devono essere presi in considerazione i dati provenienti dagli studi sugli animali così come l’esperienza clinica in donne in gravidanza.

Non esistono studi clinici adeguati e ben controllati sull’esito della gravidanza con darunavir nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali non indicano rischio diretto sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).

Darunavir in co-somministrazione con basse dosi di ritonavir deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio.

Allattamento Non è noto se darunavir sia escreto nel latte materno. Gli studi condotti sui ratti hanno dimostrato che darunavir è escreto nel latte e ad alti livelli (1.000 mg/kg/die) è risultato tossico nella prole.

A causa di potenziali reazioni avverse nei lattanti, è necessario informare le donne di non allattare al seno se stanno assumendo darunavir.

Al fine di evitare la trasmissione dell’HIV al lattante, si raccomanda che le donne con infezione da HIV si astengano dall’allattamento.

Fertilità Non sono disponibili dati sugli effetti di darunavir sulla fertilità umana. Nei ratti trattati con darunavir non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Darunavir Aurobindo in co-somministrazione con ritonavir non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, sono stati riportati casi di capogiri in alcuni pazienti, durante il trattamento con regimi terapeutici a base di darunavir in co-somministrazione con basse dosi di ritonavir ed è quindi necessario tenerne conto quando si valuta la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Durante il programma di sviluppo clinico (N=2.613, soggetti con precedente esperienza di trattamento che hanno iniziato la terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno), il 51,3% dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa. In media, la durata totale del trattamento per i soggetti è stata di 95,3 settimane. Le reazioni avverse più frequentemente riportate negli studi clinici e come segnalazioni spontanee sono diarrea, nausea, eruzione cutanea, mal di testa e vomito. Le reazioni gravi più frequenti sono insufficienza renale acuta, infarto del miocardio, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, trombocitopenia, osteonecrosi, diarrea, epatite e piressia.

Nell’analisi alla settimana 96, il profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in soggetti naïve al trattamento è stato simile a quello evidenziato per darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno nei soggetti con precedente esperienza di trattamento, ad eccezione della nausea che è stata osservata più frequentemente nei soggetti naïve al trattamento. Questa differenza è stata causata da nausea di intensità lieve. Non sono stati identificati nuovi dati sulla sicurezza nell’analisi alla settimana 192 nei soggetti naïve al trattamento, in cui la durata media del trattamento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno è stata di 162,5 settimane.

Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e secondo la categoria di frequenza. All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (da ≥ 1/10.000 to < 1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Reazioni avverse osservate con darunavir/ritonavir negli studi clinici e nell’esperienza postmarketing

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Categoria di frequenza	Molto comune (≥1/10)	Comune (da ≥1/100 a <1/10)	Non comune (da ≥1/1.000 a <1/100)	Rara (da ≥1/10.000 a <1/1.000)	Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Infezioni ed infestazioni			Herpes simplex

Patologie del sistema emolinfopoietico			Trombocitopenia, neutropenia, anemia, leucopenia	Aumento degli eosinofili
Disturbi del sistema immunitario			Sindrome infiammatoria da immunoricostitu- zione, (farmaco) ipersensibilità
Patologie endocrine			Ipotiroidismo, aumento dei livelli plasmatici dell’ormone stimolatore della tiroide
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Diabete mellito, ipertrigliceri- demia, ipercolestero -lemia, iperlipidemia	Gotta, anoressia, inappetenza, perdita di peso, aumento di peso, iperglicemia, insulino- resistenza, riduzione delle lipoproteine ad alta densità, aumento dell’appetito, polidipsia, aumento della lattato deidrogenasi plasmatica
Disturbi psichiatrici		Insonnia	Depressione, disorientamento, ansia, disturbi del sonno, sogni anormali, incubi, diminuzione della libido	Stato confusionale, disturbi dell’umore, irrequietezza
Patologie del sistema nervoso		Cefalea, neuropatia periferica, capogiri	Letargia, parestesia, ipoestesia, disgeusia, disturbi dell’attenzione, compromissione della memoria, sonnolenza	Sincope, convulsioni, ageusia, disturbi del ritmo delle fasi del sonno
Patologie dell’occhio			Iperemia congiuntivale, secchezza oculare	Disturbi visivi

Patologie dell’orecchio e del labirinto			Vertigini
Patologie cardiache			Infarto del miocardio, angina pectoris, prolungamento del QT all’elettro- cardiogramma, tachicardia	Infarto acuto del miocardio, bradicardia sinusale, palpitazioni
Patologie vascolari			Ipertensione, vampate
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche			Dispnea, tosse, epistassi, irritazione della gola	Rinorrea
Patologie gastrointestinali	Diarrea	Vomito, nausea, dolore addominale, aumento dell’amilasi ematica, dispepsia, distensione addominale, flatulenza	Pancreatite, gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, stomatite aftosa, conati di vomito, bocca secca, malessere addominale, stipsi, aumento della lipasi, eruttazione, disestesia orale	Stomatite, ematemesi, cheilite, labbra secche, lingua patinata
Patologie epatobiliari		Aumento dell’alanina amino- transferasi	Epatite, epatite citolitica, steatosi epatica, epatomegalia, aumento delle transaminasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento della bilirubina plasmatica, aumento della fosfatasi alcalina plasmatica, aumento della gamma-glutamil transferasi

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Eruzione cutanea (inclusi esantema maculare, maculo- papulare, papulare, eritematoso ed esantema pruriginoso), prurito	Angioedema, eruzione cutanea generalizzata, dermatite allergica, orticaria, eczema, eritema, iperidrosi, sudorazione notturna, alopecia, acne, secchezza cutanea, pigmentazione delle unghie	DRESS, sindrome di Stevens- Johnson, eritema multiforme, dermatite, dermatite seborroica, lesioni cutanee, xeroderma	Necrolisi epidermica tossica, pustolosi esantematic a acuta generalizzata
Patologie del sistema muscolo- scheletrico e del tessuto connettivo			Mialgia, osteonecrosi, spasmi muscolari, debolezza muscolare, artralgia, dolore alle estremità, osteoporosi, aumento della creatin- fosfochinasi plasmatica	Irrigidimento muscolo- scheletrico, artrite, rigidità delle articolazioni
Patologie renali ed urinarie			Insufficienza renale acuta, insufficienza renale, nefrolitiasi, aumento della creatinina plasmatica, proteinuria, bilirubinuria, disuria, nocturia, pollachiuria	Diminuzione della clearance renale della creatinina Nefropatia da cristalli§
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella			Disfunzione erettile, ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Astenia, affaticamen- to	Piressia, dolore toracico, edema periferico, malessere, sensazione di calore, irritabilità, dolore	Brividi, sensazioni anomale, xerosi

§ reazione avversa identificata nel contesto post-marketing. Secondo le linee guida relative al Riassunto delle caratteristiche del prodotto (Revisione 2, settembre 2009), la frequenza di questa reazione avversa nel contesto postmarketing è stata determinata utilizzando la “Regola del 3”.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Eruzione cutanea Negli studi clinici, l’eruzione cutanea è stata per lo più lieve o moderata, spesso si è sviluppata durante le prime quattro settimane di trattamento e si è risolta pur continuando la terapia. In caso di sviluppo di reazioni cutanee severe, consultare l’avvertenza del paragrafo 4.4.

Durante il programma di sviluppo clinico di raltegravir nei pazienti con precedente esperienza al trattamento, l’eruzione cutanea, indipendentemente dalla causalità, era più comunemente osservata con i regimi contenenti darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto a quelli contenenti darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir/ritonavir. La percentuale di eruzione cutanea considerata correlata al farmaco dagli sperimentatori era analoga. I tassi di eruzione cutanea aggiustati per l’esposizione (tutte le causalità) erano rispettivamente 10,9, 4,2 e 3,8 per 100 pazienti-anno (PYR); per le eruzioni cutanee farmaco-correlate erano rispettivamente 2,4, 1,1 e 2,3 per 100 PYR. Queste eruzioni cutanee osservate negli studi clinici erano di gravità da lieve a moderata, e non hanno portato ad una interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4).

Parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Anomalie dell’apparato muscoloscheletrico Aumenti di CPK (creatinfosfochinasi), mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi sono stati riportati con l’impiego degli inibitori della proteasi, in particolare in associazione ai NRTI.

Sono stati riferiti casi di osteonecrosi, soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, avanzato stadio di HIV o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). La frequenza di questi casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale associata (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia, il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Emorragia in pazienti emofilici Sono stati segnalati casi di emorragia spontanea in pazienti emofilici trattati con gli inibitori della proteasi antiretrovirali (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La valutazione della sicurezza nei pazienti pediatrici è basata sull’analisi alla settimana 48 dei dati di sicurezza derivanti da tre studi clinici di Fase II. Sono state valutate le seguenti popolazioni pediatriche (vedere paragrafo 5.1):

• 80 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni, di peso corporeo pari ad

almeno 20 kg, infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con terapie antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con basse dosi di ritonavir due volte al giorno in associazione con altri farmaci antiretrovirali.

• 21 pazienti pediatrici di età compresa tra i 3 e i 6 anni, di peso corporeo da 10 kg a <

20 kg (16 partecipanti da 15 kg a < 20 kg), infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con antiretrovirali, che hanno ricevuto darunavir sospensione orale con una bassa dose di ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali.

• 12 pazienti pediatrici di età compresa tra i 12 ed i 17 anni, di peso corporeo di

almeno 40 kg, infetti da HIV-1 e naïve al trattamento con antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con una bassa dose di ritonavir una volta al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1).

Complessivamente, il profilo di sicurezza in questi pazienti pediatrici è stato simile a quello osservato nella popolazione adulta.

Altre popolazioni particolari Pazienti affetti da coinfezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C Fra i 1.968 pazienti precedentemente trattati che hanno ricevuto darunavir in associazione a ritonavir 600/100 mg due volte al giorno, 236 pazienti erano coinfetti da epatite B o C. I pazienti co-infetti avevano maggiore probabilità di presentare aumentati livelli di transaminasi epatiche al basale e incrementi farmaco-correlati più elevati di quelli dei pazienti senza epatite virale (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

I casi di sovradosaggio acuto nell’uomo con darunavir in co-somministrazione con basse dosi di ritonavir sono limitati. Sono state somministrate a volontari sani dosi singole fino a 3.200 mg di solo darunavir come soluzione orale e fino a 1.600 mg della formulazione in compresse di darunavir in associazione a ritonavir, senza che si verificassero eventi avversi sintomatici.

Non esiste alcun antidoto specifico per il sovradosaggio da Darunavir Aurobindo. Il trattamento del sovradosaggio da Darunavir Aurobindo consiste nell’attuazione delle misure generali di supporto, compresi il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione della condizione clinica del paziente. Dal momento che darunavir è fortemente legato alle proteine, improbabile che la dialisi sia utile per l’eliminazione significativa del principio attivo.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitori della proteasi; codice ATC: J05AE10.

Meccanismo d’azione Darunavir è un inibitore della dimerizzazione e dell’attività catalitica della proteasi HIV-1 (KD di 4,5 x 10-12M). Inibisce selettivamente il clivaggio delle poliproteine Gag-Pol codificate dall’HIV nelle cellule infettate dal virus, prevenendo in questo modo la formazione di particelle virali mature infettive.

Attività antivirale in vitro Darunavir evidenzia un’attività contro i ceppi di laboratorio e gli isolati clinici di HIV-1 e i ceppi di laboratorio di HIV-2 nelle linee cellulari T con infezione acuta, nelle cellule mononucleate umane periferiche e nei monociti/macrofagi umani con valori medi di EC che variano da 1,2 a 8,5 nM (da 0,7 a 5,0 ng/ml). Darunavir dimostra di possedere un’attività antivirale in vitro contro un ampio spettro di isolati primari di HIV-1 gruppo M (A, B, C, D, E, F, G) e gruppo O con valori di EC che variano da < 0,1 a 4,3 nM.

Questi valori di EC sono ben al di sotto del 50% del range di concentrazione della tossicità cellulare che va da 87 μM a > 100 μM.

Resistenza La selezione in vitro dei virus resistenti a darunavir derivanti dal ceppo di riferimento HIV-1 è risultata protratta nel tempo (> 3 anni). I virus selezionati non sono stati in grado di crescere in presenza di concentrazioni di darunavir superiori a 400 nM. I virus selezionati in queste condizioni che mostravano un calo della sensibilità a darunavir (range: 23-50 volte), ospitavano da 2 a 4 sostituzioni di amminoacidi nel gene della proteasi. La diminuzione della sensibilità a darunavir dei virus emergenti nella selezione sperimentale non è spiegabile dall’emergenza di queste mutazioni sulla proteasi.

I dati degli studi clinici su pazienti precedentemente trattati con ART (studio TITAN e analisi combinata degli studi POWER 1, 2 e 3 e degli studi DUET 1 e 2) hanno evidenziato che la risposta virologica a darunavir co-somministrato con ritonavir a basso dosaggio era ridotta se erano presenti 3 o più darunavir RAM (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L or M, T74P, L76V, I84V e L89V), al basale o se queste mutazioni comparivano durante il trattamento.

Aumenti di fold change (FC) di darunavir espresso come EC (FC) al basale sono stati associati con una diminuzione della risposta virologica. Sono stati identificati i limiti inferiore e superiore di 10 e 40. Isolati con FC basale ≤ 10 sono suscettibili; isolati con FC > 10 fino a 40 hanno una diminuita suscettibilità; isolati con FC > 40 sono resistenti (vedere Risultati clinici).

Virus isolati da pazienti trattati con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno che sviluppavano un fallimento virologico con recidiva e che erano sensibili a tipranavir al basale sono rimasti sensibili a tipranavir dopo il trattamento, nella grande maggioranza dei casi.

I tassi più bassi di sviluppo di virus HIV resistenti sono osservati in pazienti naïve alla ART che sono trattati per la prima volta con darunavir in combinazione con altri ART.

La tabella che segue mostra lo sviluppo di mutazioni della proteasi dell’HIV e perdita di sensibilità ai PI in caso di fallimento virologico all’endpoint negli studi ARTEMIS, ODIN e TITAN.

	ARTEMIS settimana 192	ODIN settimana 48		TITAN settimana 48
	darunavir/ ritonavir 800/100 mg una volta al giorno N=343	darunavir/ ritonavir 800/100 mg una volta al giorno N=294	darunavir/ ritonavir 600/100 mg due volte al giorno N=296	darunavir/ ritonavir 600/100 mg due volte al giorno N=298
Numero totale di fallimenti virologicia, n (%) Recidive Soggetti mai soppressi	55 (16,0%) 39 (11,4%) 16 (4,7%)	65 (22,1%) 11 (3,7%) 54 (18,4%)	54 (18,2%) 11 (3,7%) 43 (14,5%)	31 (10,4%) 16 (5,4%) 15 (5,0%)
Numero di soggetti con fallimento virologico e genotipi accoppiati al basale/endpoint, con sviluppo di mutazionib all’endpoint, n/N
Mutazioni primarie (maggiori) ai PI PI RAM	0/43 4/43	1/60 7/60	0/42 4/42	6/28 10/28
Numero di soggetti con fallimento virologico e fenotipi accoppiati al basale/endpoint, che mostra una perdita di sensibilità agli inibitori della proteasi all’endpoint rispetto al basale, n/N
PI darunavir amprenavir atazanavir indinavir lopinavir saquinavir tipranavir	0/39 0/39 0/39 0/39 0/39 0/39 0/39	1/58 1/58 2/56 2/57 1/58 0/56 0/58	0/41 0/40 0/40 0/40 0/40 0/40 0/41	3/26 0/22 0/22 1/24 0/23 0/22 1/25

a algoritmo TLOVR non censorizzato per VF sulla base di HIV-1 RNA < 50 copie/ml, fatta eccezione per TITAN (HIV 1 RNA < 400 copie/ml). b Liste IAS-USA. Resistenza crociata Il FC di darunavir è risultato minore di 10 per il 90% dei 3.309 isolati clinici resistenti ad amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e/o tipranavir, evidenziando che i virus resistenti alla maggior parte degli PI, restano sensibili a darunavir.

Nei fallimenti virologici dello studio ARTEMIS non è stata osservata resistenza crociata con altri inibitori delle proteasi.

Risultati clinici

Pazienti adulti Per i risultati degli studi clinici in pazienti adulti naïve alla ART, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di darunavir 400 mg e 800 mg compresse.

Efficacia di darunavir 600 mg due volte al giorno co-somministrato con 100 mg di ritonavir due volte al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART La conferma dell’efficacia di darunavir in co-somministrazione con ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) in pazienti precedentemente trattati con ART si basa sull’analisi dei dati a 96 settimane dello studio TITAN di fase III in pazienti precedentemente trattati con ART e naïve a lopinavir, sull’analisi a 48 settimane dello studio ODIN di fase III in pazienti precedentemente trattati con ART senza DRV-RAM e sulle analisi dei dati a 96 settimane degli studi clinici POWER 1 e 2 di fase Iib, in pazienti precedentemente trattati con ART con elevato livello di resistenza agli PI.

TITAN è uno studio clinico di fase III, controllato, randomizzato, in aperto, che confronta darunavir co-somministrato con ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) con il trattamento lopinavir/ritonavir (400/100 mg due volte al giorno) in pazienti adulti affetti da HIV-1 precedentemente trattati con ART e naïve a lopinavir. Entrambi i bracci di trattamento utilizzavano un regime di base ottimizzato (OBR) contenente almeno due farmaci antiretrovirali (NRTI con o senza NNRTI).

La tabella di seguito riportata mostra i dati dell’analisi a 48 settimane dello studio TITAN relativi al profilo d’efficacia:

TITAN
Outcomes	darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno + OBR N=298	Lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno + OBR N=297	Differenza nel trattamento (95% IC di differenza)
HIV-1 RNA < 50 copie/mla	70,8% (211)	60,3% (179)	10,5% (2,9; 18,1)b
Conta delle cellule CD4+ variazione mediana rispetto al basale (x 106/L)c	88	81

a Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR. b Basato su una approssimazione normale della differenza in % di risposta. c NC=F (Non Completi = Fallimento).

Alla settimana 48, la non-inferiorità nella risposta virologica del trattamento darunavir/ritonavir, definita come percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 50 copie/ml, è stata dimostrata (il margine di non-inferiorità predefinito del 12%) sia nella popolazione Intent-To-Treat (ITT) che On Protocol (OP). Tali risultati sono stati confermati dall’analisi dei dati alla settimana 96 di trattamento nello studio TITAN, con il 60,4% dei pazienti del braccio darunavir/ritonavir con HIV-1 RNA < 50 copie/ml alla settimana 96 confrontati con il 55,2% del braccio lopinavir/ritonavir [differenza: 5,2%, 95% CI (-2,8; 13,1].

ODIN è uno studio di fase III, randomizzato, in aperto che confronta darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART infetti da HIV 1, con test di resistenza genotipica allo screening che non presentavano RAM per darunavir (cioè V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) e con HIV-1 RNA> 1.000 copie/ml allo screening. L’analisi di efficacia si basa su 48 settimane di trattamento (vedere tabella seguente). Entrambi i bracci utilizzano un regime ottimizzato di base (OBR) ≥ 2 NRTI.

ODIN
Outcome	Darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno + OBR N=294	Darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno + OBR N=296	Differenza nel trattamento (differenza con 95% IC)
HIV-1 RNA < 50 copie/mla Con al basale HIV-1 RNA (copie/ml) < 100.000 ≥ 100.000 Con al basale conta delle cellule CD4+ (x 106/L) ≥ 100 < 100 Con sottotipo HIV-1 Tipo B Tipo AE Tipo C Altroc	72,1% (212) 77,6% (198/255) 35,9% (14/39) 75,1% (184/245) 57,1% (28/49) 70,4% (126/179) 90,5% (38/42) 72,7% (32/44) 55,2% (16/29)	70,9% (210) 73,2% (194/265) 51,6% (16/31) 72,5% (187/258) 60,5% (23/38) 64,3% (128/199) 91,2% (31/34) 78,8% (26/33) 83,3% (25/30)	1,2% (-6,1; 8,5)b 4,4% (-3,0; 11,9) -15,7% (-39,2; 7,7) 2,6% (-5,1; 10,3) -3,4% (-24,5; 17,8) 6,1% (-3,4; 15,6) -0,7% (-14,0; 12,6) -6,1% (-2,6; 13,7) -28,2% (-51,0; -5,3)
media della variazione della conta di cellule CD4+ rispetto al basale (x 106/L)e	108	112	-5d (-25; 16)

a Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR. b Basati su una approssimazione normale della differenza di risposta in % risposta. c Sottotipi A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, e CRF06_CPX d Differenza di medie. e Imputazione Last Observation Carried Forward.

A 48 settimane, la risposta virologica al trattamento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno, definita come la percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-1 RNA <50 copie/ml, è stata dimostrata non essere inferiore (con margine di non inferiorità predefinito al 12%) a darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno per entrambe le popolazioni ITT e OP.

Darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere somministrato a pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV-1 RNA ≥ 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ <100 x 106 cellule/L (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV 1 diversi da B.

POWER 1 e POWER 2 sono studi clinici randomizzati, controllati, che comparano darunavir co-somministrato con ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) ad un gruppo di controllo esposto ad un regime costituito da un PI selezionato dallo sperimentatore in pazienti con infezione da HIV-1 che avevano precedentemente fallito più di un regime contenente un PI. Un OBR costituito da almeno 2 NRTI con o senza enfuvirtide (ENF) è stato usato in entrambi gli studi.

La tabella di seguito riportata mostra l’analisi dei dati di efficacia a 48 e 96 settimane derivante dagli studi unificati POWER 1 e POWER 2.

POWER 1 e POWER 2 dati aggragati
	Settimana 48			Settimana 96
Outcome	Darunavir/ ritonavir 600/100 mg due volte al giorno n=131	Controllo n=124	Differenza tra i trattamenti	Darunavir/ ritonavir 600/100 mg due volte al giorno n=131	Controllo n=124	Differenza tra i trattamenti
HIV RNA < 50 copie/mla	45,0% (59)	11,3% (14)	33,7% (23,4%; 44,1%)c	38,9% (51)	8,9% (11)	30,1% (20,1; 40,0)c
Conta delle cellule CD4+ variazione media rispetto al basale (x 106/L)b	103	17	86 (57; 114)c	133	15	118 (83,9;153,4)c

a Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR. b Imputazione Last Observation Carried Forward. c Intervalli di confidenza al 95%.

L’analisi dei dati a 96 settimane di trattamento negli studi POWER ha dimostrato efficacia antiretrovirale sostenuta e beneficio immunologico.

Dei 59 pazienti con soppressione virale completa (< 50 copie/ml) alla settimana 48, 47 pazienti (80% di coloro che avevano risposto alla settimana 48) continuavano a rispondere alla settimana 96.

Genotipo o fenotipo basali e risultato virologico Il genotipo basale e il FC di darunavir (modifica della suscettibilità relativamente al riferimento) si è dimostrato essere un fattore predittivo del risultato virologico.

Percentuale (%) di pazienti con risposta (HIV-1 RNA < 50 copie/ml alla settimana 24) a darunavir co-somministrato con ritonavir 600/100 mg due volte al giorno per genotipo basalea, e FC basale di darunavir e per uso di enfuvirtide (ENF): Analisi as treated degli studi POWER e DUET

	Numero di mutazioni al basalea				DRV FC basaleb
Risposta (HIV-1 RNA < 50 copie/ml alla settimana 24) %, n/N	Tutti i pazienti	0-2	3	≥ 4	Tutti i pazienti	≤ 10	10-40	> 40
Tutti i pazienti	45% 455/1.014	54% 359/660	39% 67/172	12% 20/171	45% 455/1,01 4	55% 364/659	29% 59/203	8% 9/118
Pazienti che non hanno utilizzato o non-naïve all’uso di ENFc	39% 290/741	50% 238/477	29% 35/120	7% 10/135	39% 290/741	51% 244/477	17% 25/147	5% 5/94
Pazienti naïve all’uso di ENFd	60% 165/273	66% 121/183	62% 32/52	28% 10/36	60% 165/273	66% 120/182	61% 34/56	17% 4/24

a Numero di mutazioni della lista di mutazioni associate ad una risposta ridotta a darunavir/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V o L89V). b variazione di EC . c “Pazienti che non hanno utilizzato ENF o non-naïve all’uso di ENF” sono pazienti che non hanno utilizzato ENF o che hanno utilizzato ENF ma non per la prima volta. d “Pazienti naïve all’uso di ENF” sono pazienti che hanno utilizzato ENF per la prima volta. Pazienti pediatrici Per i risultati degli studi clinici nei pazienti pediatrici, di età compresa tra i 12 e i 17 anni, naïve al trattamento antiretrovirale, fare riferimento ai Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto di darunavir 400 mg e 800 mg compresse.

Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART dall’età di 6 a < 18 anni e peso di almeno 20 kg DELPHI è uno studio clinico di fase II, in aperto, che valuta farmacocinetica, sicurezza, tollerabilità ed efficacia di darunavir associato a basse dosi di ritonavir in 80 pazienti pediatrici affetti da HIV-1 e precedentemente trattati con ART, di età compresa tra 5 e 17 anni e peso corporeo di almeno 20 kg. Questi pazienti hanno ricevuto darunavir/ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri farmaci antiretrovirali (vedere paragrafo 4.2 per le raccomandazioni riguardanti il peso corporeo). La risposta virologica è stata definita come una riduzione della carica virale HIV-1 RNA nel plasma di almeno 1,0 log10 rispetto al basale.

Nello studio, ai pazienti che erano a rischio di interruzione del trattamento a causa di intolleranza a ritonavir soluzione orale (ad es. avversione al sapore) è stato permesso il passaggio alla formulazione di ritonavir in capsule. Dei 44 pazienti in terapia con ritonavir soluzione orale, 27 sono passati all’assunzione della formulazione da 100 mg in capsule ed hanno superato la dose di ritonavir raccomandata per il loro peso corporeo, senza che venissero osservati cambiamenti nel profilo di sicurezza.

DELPHI
Outcome alla settimana 48	Darunavir/ritonavir N=80
HIV-1 RNA < 50 copie/mla	47,5% (38)
CD4+ variazione media della conta cellulare rispetto al basaleb	147

a Imputazione secondo l’algoritmo TLOVR. b Ai non-completanti è stato imputato il fallimento: ai pazienti che sono usciti dallo studio prematuramente è stata attribuita una variazione uguale a 0.

In accordo all’algoritmo TLOVR (Time to Loss Of Virological Response) che esclude i fallimenti non-virologici della terapia, 24 pazienti (30,0%) hanno mostrato fallimento virologico; di questi 17 (21,3%) erano rebounders e 7 (8,8%) non-responders.

Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART con età tra i 3 e i < 6 anni La farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di darunavir/ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali sono state valutate in uno studio clinico di Fase II in aperto, ARIEL in 21 pazienti pediatrici infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con ART di età da 3 a < 6 anni e con peso corporeo da 10 kg a < 20 kg. I pazienti hanno ricevuto un trattamento due volte al giorno in base al peso corporeo, i pazienti con peso compreso tra 10 kg e i < 15 kg hanno ricevuto darunavir/ritonavir 25/3 mg/kg due volte al giorno, e i pazienti con peso da 15 kg a < 20 kg hanno ricevuto darunavir/ritonavir 375/50 mg due volte al giorno. In 16 pazienti pediatrici con peso tra 15 kg ed i < 20 kg e in 5 pazienti pediatrici con peso tra i 10 kg ed i < 15 kg che hanno ricevuto darunavir/ritonavir in associazione ad altri agenti antiretrovirali, è stata valutata alla settimana 48, la risposta virologica, definita come percentuale di pazienti con carica virale plasmatica confermata < 50 HIV-1 RNA copie/ml (vedere paragrafo 4.2 per le raccomandazioni sulla dose in base al peso corporeo).

ARIEL
Outcome alla settimana 48	Darunavir/ritonavir
	10 kg a < 15 kg N=5	15 kg a < 20 kg N=16
HIV-1 RNA < 50 copie/mla	80,0% (4)	81,3% (13)
CD4+ percentuale di cambiamento rispetto al basaleb	4	4
CD4+ variazione media della conta cellular rispetto al basaleb	16	241

a Imputazione secondo l’algoritmo TLOVR. b NC=F.

Sono disponibili dati limitati sull’efficacia nei pazienti pediatrici al di sotto dei 15 kg e non possono essere formulate raccomandazioni sulla posologia.

Per ulteriori risultati degli studi clinici in pazienti adulti precedentemente trattati con ART e pazienti pediatrici, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di darunavir 600 mg compresse.

Gravidanza e postpartum La somministrazione di darunavir/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno o 800/100 mg una volta al giorno) in combinazione con un regime di background è stata valutata in uno studio clinico con 36 donne in gravidanza (18 donne in ciascun braccio) durante il secondo e il terzo trimestre e nel postpartum. La risposta virologica è stata preservata per tutto il periodo di studio in entrambi i bracci. Non si è verificata alcuna trasmissione madre-figlio nei bambini nati da 31 pazienti che sono rimaste in trattamento antiretrovirale durante il parto. Non sono stati registrati nuovi risultati di sicurezza clinicamente rilevanti rispetto al noto profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir negli adulti con infezione da HIV-1 (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Le proprietà farmacocinetiche di darunavir, somministrato in associazione a cobicistat o ritonavir, sono state valutate in volontari sani adulti e in pazienti con infezione da HIV-1. L’esposizione a darunavir è stata maggiore nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto a quella dei soggetti sani. L’aumento dell’esposizione a darunavir nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto ai soggetti sani, può essere spiegato da una maggiore concentrazione dell’α1glicoproteina acida (AAG) nei pazienti con infezione da HIV-1, che ha causato un maggiore legame di darunavir all’AAG plasmatica e quindi, concentrazioni plasmatiche più elevate.

Darunavir è principalmente metabolizzato dal CYP3A. Ritonavir inibisce il CYP3A, aumentando quindi notevolmente le concentrazioni plasmatiche di darunavir. Assorbimento Darunavir è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. La concentrazione massima plasmatica di darunavir in presenza di ritonavir a basso dosaggio è generalmente raggiunta entro 2,5-4,0 ore.

La biodisponibilità orale assoluta di una dose singola da 600 mg del solo darunavir è stata di circa il 37% aumentando a quasi l’82% in presenza di una dose di ritonavir da 100 mg due volte al giorno. L’effetto di potenziamento farmacocinetico complessivo di ritonavir è stato un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando è stata somministrata per via orale una singola dose di darunavir da 600 mg in associazione con una dose di ritonavir da 100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4).

Se la somministrazione non è accompagnata dal cibo, la biodisponibilità relativa di darunavir in presenza di ritonavir a basso dosaggio è del 30% inferiore a quella relativa alla somministrazione accompagnata da cibo. Quindi, darunavir compresse deve essere assunto con cobicistat o ritonavir e accompagnato da cibo. Il tipo di alimenti non esercita alcun effetto sull’esposizione a darunavir.

Distribuzione Darunavir è legato per circa il 95% alle proteine plasmatiche. Darunavir si lega principalmente all’α -glicoproteina acida.

Dopo somministrazione per via endovenosa, il volume di distribuzione del solo darunavir era di 88,1 ± 59,0 l (mediana ± DS), e aumentava a131 ± 49,9 l (media ± DS) in presenza di ritonavir 100 mg due volte al giorno.

Biotransformazione Gli esperimenti in vitro condotti sui microsomi epatici umani (HLM) indicano che darunavir è principalmente sottoposto a un metabolismo ossidativo. Darunavir è ampiamente metabolizzato dal sistema epatico CYP e quasi esclusivamente dall’isozima CYP3A4. Uno studio clinico con darunavir 14C nei volontari sani ha dimostrato che la maggior parte della radioattività nel plasma dopo una singola dose di darunavir con ritonavir da 400/100 mg, era dovuta al al principio attivo parentale. Sono stati identificati nell’uomo almeno 3 metaboliti ossidativi di darunavir. Tutti hanno mostrato un’attività contro l’HIV wild type che era almeno 10 volte inferiore a quella di darunavir.

Eliminazione Dopo una dose da 400/100 mg di darunavir 14C con ritonavir, è stato possibile individuare il 79,5% e il 13,9% della dose somministrata di darunavir 14C nelle feci e nelle urine, rispettivamente. Darunavir immodificato era presente in una percentuale pari a circa il 41,2% e il 7,7% della dose somministrata, rispettivamente nelle feci e nelle urine. L’emivita di eliminazione finale di darunavir è stata di circa 15 ore, se somministrato in associazione a ritonavir.

La clearance plasmatica di darunavir da solo (150 mg) e in presenza di una bassa dose di ritonavir è stata di 32,8 l/h e di 5,9 l/h, rispettivamente. Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica I dati di farmacocinetica di darunavir in associazione con ritonavir, assunto due volte al giorno, in 74 pazienti precedentemente trattati, di età compresa tra 6 e 17 anni e con peso corporeo di almeno 20 kg, mostrano che la somministrazione di dosi di darunavir/ritonavir calcolate in base al peso corporeo risultano in un’esposizione a darunavir paragonabile a quella degli adulti in terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).

La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto due volte al giorno, in 14 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età da 3 a < 6 anni e con peso corporeo di almeno 15 kg a < 20 kg, hanno mostrato che i dosaggi basati sul peso corporeo sono risultati in una esposizione di darunavir comparabile a quelle ottenute negli adulti che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).

La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto due volte al giorno, in 12 pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART, di età da 12 a < 18 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, ha mostrato che la somministrazione di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno risulta in un’esposizione a darunavir comparabile a quella ottenuta negli adulti che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno. Pertanto, la stessa dose giornaliera può essere usata negli adolescenti precedentemente trattati, di età da 12 a < 18 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRV-RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 106/L (vedere paragrafo 4.2). * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V.

La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir preso una volta al giorno in 10 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età da 3 a < 6 anni e con pero corporeo di almeno 14 kg fino a < 20 kg, ha mostrato che le dosi basate sul peso corporeo sono risultate in un’esposizione a darunavir che era comparabile a quella raggiunta negli adulti che ricevevano darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2). In aggiunta, il modello farmacocinetico e la simulazione dell’esposizione a darunavir nei pazienti pediatrici di età tra 3 e < 18 anni ha confermato l’esposizione a darunavir come osservato negli studi clinici e ha consentito l’identificazione del regime giornaliero di darunavir/ritonavir sulla base del peso corporeo per i pazienti pediatrici di peso corporeo di almeno 15 kg che sono sia naïve alla terapia ART o precedentemente trattati senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRV-RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 106/L (vedere paragrafo 4.2). * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V.

Anziani L’analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti con infezione da HIV, ha evidenziato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è così differente nel range di età (da 18 a 75 anni) valutato nei pazienti con infezione da HIV (n=12, età ≥ 65) (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, per i pazienti con età superiore ai 65 anni, i dati a disposizione erano limitati. Genere L’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato un’esposizione lievemente maggiore a darunavir (16,8%) nelle donne con infezione da HIV rispetto agli uomini. Questa differenza non è clinicamente rilevante.

Danno renale I risultati derivanti da uno studio clinico sui bilanci di massa condotto con darunavir 14C e ritonavir, hanno evidenziato che circa il 7,7% della dose di darunavir somministrata, è escreta nelle urine come immodificata.

Benché darunavir non sia stato studiato in pazienti con compromissione renale, l’analisi farmacocinetica della popolazione ha dimostrato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è stato influenzato in modo significativo nei pazienti con infezione da HIV con un moderato danno renale (CrCl fra 30 e 60 ml/min, n=20) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Compromissione epatica Darunavir è metabolizzato ed eliminato principalmente a livello epatico. In uno studio clinico sulla somministrazione di una dose multipla di darunavir in associazione con ritonavir (600/100 mg) due volte al giorno, è stato dimostrato che le concentrazioni plasmatiche totali di darunavir in soggetti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di ChildPugh, n=8) e moderato (Classe B di Child-Pugh, n=8) erano paragonabili a quelle dei soggetti sani. Comunque, le concentrazioni di darunavir libero erano più alte circa del 55% (Classe A di Child-Pugh) e del 100% (Classe B di Child-Pugh), rispettivamente. La rilevanza clinica di tale aumento non è nota, quindi darunavir deve essere utilizzato con cautela. Non è stato ancora studiato l’effetto della compromissione epatica grave sulla farmacocinetica di darunavir (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

Gravidanza e postpartum L’esposizione a darunavir totale e ritonavir dopo assunzione di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno e di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno come parte di un regime antiretrovirale è risultata generalmente più bassa durante la gravidanza in confronto al postpartum. Tuttavia, considerando la frazione libera di darunavir (cioè attiva), i parametri farmacocinetici sono risultati meno ridotti durante la gravidanza rispetto al postpartum, a causa di un aumento della frazione libera di darunavir durante la gravidanza rispetto al postpartum.

Risultati farmacocinetici di darunavir totale dopo somministrazione di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno come parte di un regime antiretrovirale, durante il secondo trimestre di gravidanza, il terzo trimestre e il postpartum
Farmacocinetica di darunavir totale (media ± SD)	Secondo trimestre di gravidanza (n=12)a	Terzo trimestre di gravidanza (n=12)	Postpartum (6-12 settimane) (n=12)
C , ng/ml max	4,668 ± 1,097	5,328 ± 1,631	6,659 ± 2,364
AUC , ng.h/ml 12h	39,370 ± 9,597	45,880 ± 17,360	56,890 ± 26,340
C , ng/ml min	1,922 ± 825	2,661 ± 1,269	2,851 ± 2,216

a n=11 per AUC 12h

Risultati farmacocinetici di darunavir totale dopo somministrazione di darunavir/ritonavir 800/100 mg due volte al giorno come parte di un regime antiretrovirale, durante il secondo trimestre di gravidanza, il terzo trimestre e il postpartum
Farmacocinetica di darunavir totale (media ± SD)	Secondo trimestre di gravidanza (n=17)	Terzo trimestre di gravidanza (n=15)	Postpartum (6-12 settimane) (n=16)
C , ng/ml max	4,964 ± 1,505	5,132 ± 1,198	7,310 ± 1,704
AUC , ng.h/ml 24h	62,289 ± 16,234	61,112 ± 13,790	92,116 ± 29,241
C , ng/ml min	1,248 ± 542	1,075 ± 594	1,473 ± 1,141

In donne che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intra-individuali di C , AUC e C per max 12h min darunavir totale erano inferiori rispettivamente del 28%, 26% e 26%, se comparati con il postpartum; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori di C , AUC e C per max 12h min darunavir totale erano inferiori del 18%, 16% e superiori del 2% rispettivamente, se comparati con il postpartum.

In donne che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intra-individuali di C , AUC e C per max 24h min darunavir totale erano inferiori rispettivamente del 33%, 31% e 30%, se comparati con il postpartum; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori di C , AUC e C per max 12h min darunavir totale erano inferiori del 29%, 32% e 50% rispettivamente, se comparati con il postpartum.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli studi di tossicità negli animali sono stati effettuati esponendo gli animali fino ai livelli clinici di esposizione con il solo darunavir nei topi, nei ratti e nei cani e in associazione a ritonavir nei ratti e nei cani.

Negli studi tossicologici a dosi ripetute condotti nei topi, nei ratti e nei cani, sono stati osservati solo effetti limitati del trattamento con darunavir. Nei roditori, gli organi bersaglio identificati erano il sistema ematopoietico, il sistema di coagulazione del sangue, il fegato e la tiroide. È stata riscontrata una diminuzione variabile ma limitata dei parametri correlati ai globuli rossi, unitamente ad aumenti del tempo di tromboplastina parziale attivata.

Sono state osservate variazioni a carico di fegato (ipertrofia degli epatociti, vacuolizzazione, aumento degli enzimi epatici) e tiroide (ipertrofia follicolare). Nel ratto, l’associazione di darunavir e ritonavir ha prodotto un lieve aumento dell’effetto sui parametri eritrocitari, su fegato e tiroide e un incremento dell’incidenza di fibrosi delle isole pancreatiche (solo nei topi maschi), rispetto al trattamento con il solo darunavir. Nel cane, non sono stati identificati tossicità maggiore o organi bersaglio fino a esposizioni equivalenti all’esposizione clinica alla dose raccomandata. In uno studio condotto nei ratti, il numero di corpi lutei e impianti sono diminuiti in presenza di tossicità materna. Altrimenti, non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità con il trattamento con darunavir fino a 1.000 mg/kg/die e livelli di esposizione al di sotto (AUC – 0,5 volte) di quelli riscontrati negli uomini alla dose clinicamente raccomandata. Fino agli stessi livelli di dosaggio, non è stata osservata alcuna teratogenicità con l’impiego di darunavir nei ratti e nei conigli, in caso di monosomministrazione, né nei topi quando è stato somministrato in associazione a ritonavir. I livelli di esposizione erano più bassi di quelli relativi alla dose clinica raccomandata per l’uso nell’uomo. In una valutazione dello sviluppo pre- e post-natale dei ratti, darunavir con e senza la cosomministrazione di ritonavir, ha provocato un temporaneo calo dell’aumento ponderale dei piccoli prima dello svezzamento ed è stato riscontrato un lieve ritardo nell’apertura di occhi e orecchie. Darunavir in associazione a ritonavir ha provocato una riduzione del numero di piccoli che hanno manifestato il riflesso di trasalimento al giorno 15 dell’allattamento e una ridotta sopravvivenza dei piccoli durante l’allattamento. Questi effetti possono essere secondari all’esposizione dei piccoli alla sostanza attiva attraverso il latte materno e/o la tossicità materna. Nessuna funzione post-svezzamento è stata influenzata da darunavir somministrato da solo o in associazione a ritonavir. Nei giovani ratti che hanno ricevuto darunavir fino ai giorni 23-26, è stato osservato un aumento della mortalità con convulsioni in alcuni animali. L’esposizione nel plasma, fegato e cervello è stata significativamente più alta che nei ratti adulti dopo somministrazione di dosi paragonabili in mg/kg tra i giorni 5 e 11 di età. Dopo il giorno 23 di vita, l’esposizione è risultata comparabile a quella dei ratti adulti. È probabile che tale esposizione incrementata fosse dovuta almeno parzialmente alla immaturità degli enzimi metabolizzanti il farmaco nei giovani ratti. Nessun decesso correlato al trattamento è stato osservato nei ratti giovani cui è stato somministrato il dosaggio di 1.000 mg/kg di darunavir (dose singola) al giorno di vita 26 e il dosaggio di 500 mg/kg (dose ripetuta) dal giorno 23 al giorno 50 di età, e le esposizioni ed il profilo di tossicità erano paragonabili a quelli osservati nei ratti adulti.

A causa delle conoscenze insufficienti sullo sviluppo della barriera ematoencefalica e del corredo enzimatico epatico negli esseri umani, darunavir associato a basse dosi di ritonavir non deve essere usato in pazienti pediatrici al di sotto dei 3 anni di età.

Il potenziale cancerogeno di darunavir è stato valutato in uno studio durato fino a 104 settimane somministrando il farmaco con sondino orale a topi e ratti. Sono stati somministrati dosaggi giornalieri di 150, 450 e 1.000 mg/kg ai topi e di 50, 150 e 500 mg/kg ai ratti. Sono stati osservati aumenti dose dipendenti dell’incidenza di adenoma e carcinoma epatocellulare sia nei maschi che nelle femmine di entrambe le specie. Sono stati osservati adenomi delle cellule follicolari tiroidee nei ratti maschi. La somministarzione di darunavir non ha causato un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di alcuna altra neoplasia maligna o benigna, né nei topi né nei ratti. I tumori epatocellulari e tiroidei osservati nei roditori sono considerati di scarsa rilevanza negli uomini. La somministrazione ripetuta di darunavir ai ratti ha causato induzione degli enzimi microsomiali epatici ed aumento dell’eliminazione di ormone tiroideo, cosa che è predittiva nei ratti, ma non negli uomini, di neoplasia tiroidea. Alle dosi più alte testate, l’esposizione (calcolata come AUC) a darunavir era compresa tra 0,4 e 0,7 volte per i topi e tra 0,7 e 1 volte per i ratti, rispetto a quella osservata negli uomini alla dose terapeutica raccomandata. Dopo 2 anni di somministrazione di darunavir con esposizione uguale o inferiore a quella umana, sono state osservate variazioni a livello renale nei topi (nefrosi) e nei ratti (nefropatia cronica progressiva).

Darunavir non si è rivelato mutageno o genotossico in una serie di test in vitro e in vivo inclusi la mutazione inversa batterica (test di Ames), l’aberrazione cromosomica nei linfociti umani e il test del micronucleo e in vivo nei topi.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina (Grado-101) Idrossipropilcellulosa Crospovidone (Tipo-B) Silica colloidale anidra Magnesio stearato

Rivestimento della compressa Materiale di rivestimento pronto all’uso (colore bianco):

Alcol polivinilico Macrogol 3350 Titanio diossido (E171) Talco

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna precauzione particolare per la conservazione.

6.7 Natura e contenuto del contenitore

Darunavir Aurobindo compresse rivestite con film è disponibile in flaconi di HDPE bianco opaco, dotati di chiusura in polipropilene a prova di bambino.

Confezioni Flaconi HDPE: 60 compresse rivestite con film. 6.8 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Aurobindo Pharma (Italia) S.r.l. Via San Giuseppe, 102 21047 – Saronno (VA) Italia

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC n. 046290021 “600 mg compresse rivestite con film 60 compresse in flacone HDPE”

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 22/05/2020 Data del rinnovo più recente: 29/05/2024

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO