Bupropione Zentiva
Bupropione Zentiva (Bupropione, Bupropione Cloridrato)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Bupropione Zentiva: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Bupropione Zentiva
01.0 Denominazione del medicinale
Bupropione Zentiva 300 mg compresse a rilascio modificato
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa contiene bupropione cloridrato 300 mg.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compresse a rilascio modificato.
compresse rotonde da bianco crema a giallo pallido con impresso “GS2” su un lato e senza impressioni sull’altro lato. Il diametro della compressa è circa 9 mm.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Bupropione Zentiva è indicato per il trattamento degli episodi di depressione maggiore.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Adulti La dose iniziale raccomandata è di 150 mg, assunti una volta al giorno. Negli studi clinici non è stata stabilita la dose ottimale. Se non si osserva un miglioramento dopo 4 settimane di trattamento con 150 mg, la dose può essere aumentata a 300 mg, assunti una volta al giorno. È necessario un intervallo di almeno 24 ore tra le dosi successive.
Per il bupropione, l’insorgenza dell’azione terapeutica è stata osservata 14 giorni dopo l’inizio del trattamento. Come per tutti gli altri antidepressivi, il pieno effetto antidepressivo di Bupropione Zentiva può non essere evidente fino a dopo diverse settimane di trattamento. I pazienti affetti da depressione devono essere trattati per un periodo sufficiente di almeno 6 mesi per assicurare che siano liberi dai sintomi.
L’insonnia è un evento avverso molto comune ed è spesso transitoria. L’insonnia può essere ridotta evitando di assumere la dose al momento di andare a dormire (a condizione che ci siano almeno 24 ore tra le dosi).
Pazienti precedentemente trattati con compresse di bupropione:
Quando i pazienti passano dal trattamento con le compresse di bupropione a rilascio prolungato, due volte C2-Internal
al giorno, al trattamento con le compresse di Bupropione Zentiva compresse a rilascio modificato, somministrare, quando possibile, la stessa dose giornaliera totale.
Popolazione pediatrica
L’uso di Bupropione Zentiva non è indicato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni (vedere paragrafo 4.4). La sicurezza e l’efficacia di bupropione in pazienti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite.
Anziani
L’efficacia negli anziani non è stata dimostrata in modo certo. In uno studio clinico i pazienti anziani hanno seguito lo stesso regime posologico utilizzato negli adulti (vedere Uso negli adulti). Non si può escludere una maggiore sensibilità in alcuni soggetti anziani.
Insufficienza epatica
Bupropione Zentiva deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4). A causa di un aumento della variabilità della farmacocinetica nei pazienti con insufficienza da lieve a moderata, la dose raccomandata in tali pazienti è di 150 mg una volta al giorno.
La dose raccomandata in questi pazienti è di 150 mg una volta al giorno, in quanto in tali pazienti il bupropione ed i suoi metaboliti attivi possono accumularsi in misura maggiore rispetto al solito(vedere paragrafo 4.4).
Modo di somministrazione
Bupropione Zentiva deve essere deglutito intero. Le compresse non devono essere tagliate, frantumate o masticate, in quanto ciò può portare ad un aumento del rischio di effetti avversi incluse le convulsioni.
Bupropione Zentiva può essere assunto con o senza cibo.
Sospensione della terapia
Sebbene non siano state osservate reazioni da sospensione (misurate come segnalazioni spontanee piuttosto che con scale di valutazione) negli studi clinici con bupropione, dovrebbe essere preso in considerazione un periodo di riduzione graduale della dose. Il bupropione è un inibitore selettivo della ricaptazione neuronale delle catecolamine e non può essere escluso un effetto rebound o reazioni da sospensione.
04.3 Controindicazioni
Bupropione Zentiva è controindicato in pazienti
‒ con ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 ‒ che assumono qualsiasi altro medicinale contenente bupropione, in quanto l’incidenza delle convulsioni è dose dipendente e per evitare il sovradosaggio.
‒ affetti da patologie convulsive o con anamnesi positiva per convulsioni.
‒ in cui sia presente un tumore del sistema nervoso centrale. C2-Internal
‒ che, in qualsiasi momento durante il trattamento, interrompano bruscamente l’assunzione dell’alcol o di qualsiasi medicinale noto per essere associato al rischio di convulsioni in caso di sospensione (in particolare benzodiazepine e agenti benzodiazepino-simili).
‒ con cirrosi epatica grave.
‒ con diagnosi, attuale o precedente, di bulimia o anoressia nervosa. L’uso concomitante di Bupropione Zentiva e inibitori della monoaminoossidasi (MAO-inibitori) è controindicato. Devono trascorrere almeno 14 giorni tra l’interruzione dei MAO- inibitori irreversibili e l’inizio del trattamento con Bupropione Zentiva. Per quanto riguarda i MAO-inibitori reversibili è sufficiente un periodo di 24 ore.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Convulsioni La dose raccomandata di compresse a rilascio modificato di bupropione non deve essere superata, in quanto il bupropione è associato ad un rischio di convulsioni dose- correlato. L’incidenza complessiva delle convulsioni con le compresse a rilascio modificato di bupropione negli studi clinici con dosi fino a 450 mg al giorno è stata pari a circa 0,1%.
Esiste un aumento del rischio di convulsioni che si presentano con l’uso di bupropione in presenza di fattori di rischio predisponenti che abbassano la soglia delle convulsioni. Pertanto, Bupropione Zentiva deve essere somministrato con cautela in pazienti con una o più condizioni che predispongono ad un abbassamento della soglia delle convulsioni.
Tutti i pazienti devono essere valutati per i fattori di rischio predisponenti, che includono:
‒ Somministrazione concomitante di altri medicinali noti per abbassare la soglia delle convulsioni (per esempio antipsicotici, antidepressivi, antimalarici, tramadolo, teofillina, steroidi sistemici, chinoloni e antistaminici sedativi).
‒ Abuso di alcol (vedere anche paragrafo 4.3).
‒ Anamnesi di trauma cranico.
‒ Diabete trattato con ipoglicemizzanti o insulina.
‒ Uso di prodotti stimolanti o anoressizzanti. Bupropione Zentiva deve essere sospeso, e non è raccomandato, nei pazienti che presentano convulsioni durante il trattamento.
Interazioni (vedere paragrafo 4.5)
A causa delle interazioni farmacocinetiche, i livelli plasmatici di bupropione o dei suoi metaboliti possono essere alterati, aumentando così il rischio di comparsa di effetti indesiderati (per esempio xerostomia, insonnia, convulsioni). Pertanto si deve prestare attenzione quando il bupropione è somministrato in concomitanza a medicinali che ne possano indurre o inibire il metabolismo. Il bupropione inibisce il metabolismo operato dal citocromo P450 2D6. Si consiglia cautela nel caso siano somministrati contemporaneamente medicinali metabolizzati da tale enzima. In letteratura è stato dimostrato che farmaci che inibiscono il CYP2D6 possono portare a concentrazioni ridotte di endoxifene, che è il metabolita attivo di tamoxifene. Pertanto l’uso di bupropione, che è un inibitore del CYP2D6 deve essere evitato quando possibile durante C2-Internal
il trattamento con tamoxifene (vedere paragrafo 4.5).
Neuropsichiatria
Suicidio/pensieri suicidi o peggioramento clinic
La depressione è associata ad un aumento del rischio di pensieri suicidi, autolesionismo e suicidio (eventi correlati al suicidio).
Tale rischio persiste fino a che si verifica una remissione significativa. Poiché un miglioramento può non manifestarsi durante le prime settimane di trattamento, o in quelle immediatamente successive, i pazienti devono essere attentamente monitorati fino a quando non compaia tale miglioramento. È comune esperienza clinica che il rischio di suicidio può aumentare nelle prime fasi del miglioramento. Pazienti con anamnesi positiva per eventi correlati al suicidio o che manifestano un grado significativo di ideazione suicida prima dell’inizio del trattamento, è noto che siano a rischio maggiore di ideazione suicida o di tentativi di suicidio, e devono essere attentamente controllati durante il trattamento. Una meta-analisi degli studi clinici condotti con farmaci antidepressivi in confronto con placebo, in pazienti adulti con disturbi psichiatrici, ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicida nella fascia di età inferiore ai 25 anni dei pazienti trattati con gli antidepressivi rispetto a placebo.
La terapia farmacologica deve essere sempre associata ad una stretta sorveglianza dei pazienti, in particolare di quelli ad alto rischio, specialmente nelle fasi iniziali del trattamento e dopo cambiamenti di dose. I pazienti (e chi si prende cura di loro) devono essere avvertiti in merito alla necessità di monitorare la comparsa di qualsiasi peggioramento del quadro clinico, comportamenti o pensieri suicidi e cambiamenti del comportamento non usuali e, se tali sintomi si presentano, devono immediatamente consultare un medico. Va riconosciuto che la comparsa di alcuni sintomi neuropsichiatrici può essere correlata o allo stato patologico di base o alla terapia farmacologica (vedere di seguito Sintomi neuropsichiatrici compresi mania e disturbo bipolare; vedere paragrafo 4.8).
Si deve prendere in considerazione la modifica del regime terapeutico, compresa la possibile interruzione del trattamento, nei pazienti che presentino la comparsa di ideazione/comportamenti suicidi, specialmente se tali sintomi sono gravi, con inizio improvviso, o non inclusi nella sintomatologia d’esordio.
Sintomi neuropsichiatrici compresi mania e disturbo bipolare
Sono stati riportati sintomi neuropsichiatrici (vedere paragrafo 4.8). In particolare, è stata osservata sintomatologia psicotica e maniacale, principalmente in pazienti con anamnesi positiva per malattie psichiatriche. Inoltre episodi di depressione maggiore possono costituire la premessa di un disturbo bipolare. In generale si ritiene (sebbene non sia stabilito da studi clinici controllati) che trattare tale episodio solo con un antidepressivo possa aumentare la probabilità di manifestare un episodio misto/maniacale nei pazienti a rischio per disturbo bipolare. Dati clinici limitati sull’uso di bupropione in associazione con stabilizzanti dell’umore in pazienti con anamnesi di disturbi bipolari, indicano una bassa percentuale di passaggio a mania. Prima di iniziare un trattamento con un antidepressivo, i pazienti devono essere adeguatamente selezionati per determinare se siano a rischio di disturbo bipolare; tale selezione deve includere una dettagliata anamnesi psichiatrica, compresa l’anamnesi familiare per suicidio, disturbo bipolare e depressione. Dati nell’animale indicano un potenziale di abuso. Tuttavia, studi sulla possibilità di abuso nell’uomo e l’ampia esperienza clinica mostrano che il bupropione ha un basso potenziale di abuso. L’esperienza clinica con il bupropione nei pazienti che ricevono terapia elettroconvulsivante (ECT) è limitata. Si deve esercitare cautela nei pazienti che ricevono terapia elettroconvulsivante (ECT) in concomitanza con il trattamento con bupropione. C2-Internal
Ipersensibilità
Bupropione Zentiva deve essere immediatamente sospeso se i pazienti presentano reazioni di ipersensibilità durante il trattamento. I medici devono essere informati che i sintomi possono progredire o ripresentarsi a seguito della sospensione di Bupropione Zentiva e si devono assicurare che il trattamento sintomatico sia somministrato per un periodo di tempo adeguato (almeno una settimana). I sintomi tipicamente includono rash cutaneo, prurito, orticaria o dolore toracico, ma reazioni più gravi possono includere angioedema, dispnea/broncospasmo, shock anafilattico, e eritema multiforme . Sono stati anche riportati artralgia, mialgia e febbre in associazione con rash o altri sintomi indicativi di ipersensibilità ritardata (vedere paragrafo 4.8). Nella maggior parte dei pazienti i sintomi sono migliorati dopo la sospensione di bupropione e l’inizio del trattamento con antistaminici e corticosteroidi, e si sono risolti nel corso del tempo.
Reazioni avverse cutanee severe (SCAR) Reazioni avverse cutanee severe (SCAR) come la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (NET), la pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere pericolose per la vita o fatali, sono state segnalate in associazione con il trattamento con bupropione. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi e monitorati attentamente per le reazioni cutanee. Se compaiono segni e sintomi indicativi di queste reazioni, bupropione deve essere interrotto immediatamente e deve essere valutato un trattamento alternativo appropriato. Se il paziente ha sviluppato una reazione grave come SJS, NET, AGEP o DRESS in seguito all’assunzione di bupropione, il trattamento non deve essere ripreso in questo paziente in nessun momento.
Malattie cardiovascolari
L’esperienza clinica nell’uso di bupropione per trattare la depressione in pazienti con malattie cardiovascolari è limitata. Si deve prestare attenzione se il bupropione viene impiegato in tali pazienti. Tuttavia, il bupropione è stato generalmente ben tollerato negli studi sulla cessazione dell’abitudine al fumo nei pazienti con malattia cardiovascolare ischemica (vedere paragrafo 5.1).
Pressione arteriosa
Il bupropione ha mostrato di non indurre aumenti significativi della pressione arteriosa nei pazienti non depressi con ipertensione allo Stadio I. Tuttavia, nella pratica clinica, nei pazienti che assumevano bupropione è stata riportata ipertensione, che in alcuni casi è stata grave (vedere paragrafo 4.8) e ha richiesto un trattamento in acuto. Ciò è stato osservato in pazienti con e senza ipertensione pre-esistente. La pressione arteriosa basale deve essere misurata all’inizio del trattamento, con controlli successivi in particolare nei pazienti con ipertensione pre-esistente. Si deve fare attenzione quando si sospende il trattamento con Bupropione se si osserva un aumento della pressione clinicamente significativo.
L’uso concomitante di bupropione e sistemi transdermici per il rilascio di nicotina può dar luogo ad aumenti della pressione arteriosa.
Sindrome di Brugada Bupropione può slatentizzare la sindrome di Brugada, una patologia ereditaria rara del canale cardiaco del sodio che presenta modificazioni caratteristiche dell’ECG (blocco di branca destra e C2-Internal
sopraslivellamento del tratto ST nelle derivazioni precordiali destre), che possono portare ad arresto cardiaco o morte improvvisa. È consigliata cautela nei pazienti con sindrome di Brugada o una storia familiare di arresto cardiaco o morte improvvisa.
Popolazioni speciali
Popolazione pediatrica
Il trattamento con antidepressivi è associato con un aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi in bambini ed adolescenti con disturbo depressivo maggiore ed altri disturbi psichiatrici.
Insufficienza epatica Il bupropione è ampiamente metabolizzato a livello del fegato nei suoi metaboliti attivi; tali metaboliti vengono ulteriormente metabolizzati. Non sono state osservate differenze statisticamente significative nella farmacocinetica di bupropione nei pazienti con cirrosi epatica da lieve a moderata in confronto a volontari sani, ma i livelli plasmatici di bupropione hanno mostrato una variabilità più ampia tra i singoli pazienti. Pertanto Bupropione Zentiva deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.2).
Tutti i pazienti con compromissione epatica devono essere monitorati attentamente per la comparsa di possibili effetti indesiderati (per esempio insonnia, xerostomia, convulsioni) che potrebbero indicare livelli elevati del farmaco o dei metaboliti.
Insufficienza renale Il bupropione è escreto principalmente nelle urine, sotto forma dei suoi metaboliti. Pertanto, nei pazienti con alterata funzionalità renale, bupropione ed i suoi metaboliti attivi possono accumularsi in modo più esteso dell’usuale. I pazienti devono essere monitorati attentamente per la comparsa di possibili effetti indesiderati (per esempio insonnia, xerostomia, convulsioni) che potrebbero indicare livelli elevati del farmaco o dei metaboliti (vedere paragrafo 4.2).
Anziani
L’efficacia non è stata mostrata in modo inequivocabile negli anziani. In una sperimentazione clinica, gli anziani hanno seguito lo stesso regime di dosaggio degli adulti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Una maggiore sensibilità in alcuni individui anziani non può essere esclusa.
Interferenza con l’esame delle urine Il bupropione, poiché ha una struttura chimica anfetamino-simile, interferisce con i test utilizzati in alcuni esami rapidi per la presenza di farmaci nelle urine, dando luogo a falsi positivi, in particolare per le anfetamine. Un risultato positivo deve essere generalmente confermato con un metodo più specifico.
Vie improprie di somministrazione Bupropione Zentiva è soltanto per uso orale. L’inalazione di compresse frantumate o l’iniezione di bupropione sono state segnalate e possono portare ad un rapido rilascio, assorbimento più rapido e potenziale sovradosaggio. Convulsioni e/o casi di morte sono stati segnalati con la somministrazione intranasale o con l’iniezione parenterale di bupropione. C2-Internal
Sindrome da serotonina Vi sono state segnalazioni post marketing di sindrome da serotonina, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita, quando bupropione è co-somministrato con un agente serotoninergico, quali gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o gli inibitori selettivi della ricaptazione della noradrenalina (SNRI) (vedere paragrafo 4.5). Se il trattamento concomitante con altri agenti serotoninergici è clinicamente giustificato, si consiglia l’attenta osservazione del paziente, in particolare all’inizio del trattamento e agli aumenti di dose.
La sindrome da serotonina può includere alterazioni dello stato mentale (es. agitazione, allucinazioni, coma), instabilità autonomica (es. tachicardia, pressione arteriosa labile, ipertermia), anomalie neuromuscolari (es. iperriflessia, mancanza di coordinazione, rigidità) e/o sintomi gastrointestinali (es. nausea, vomito, diarrea). Se si sospetta una sindrome da serotonina, si deve prendere in considerazione una riduzione della dose o la sospensione della terapia, a seconda della gravità dei sintomi.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente
‘senza sodio’.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Poiché gli inibitori delle monoamino-ossidasi A e B aumentano anche la via catecolaminergica, con un meccanismo differente dal bupropione, l’uso concomitante di Bupropione Zentiva ed inibitori delle monoaminoossidasi (MAO-inibitori) è controindicato (vedere paragrafo 4.3) in quanto esiste un aumento della possibilità di reazioni avverse a seguito della loro co-somministrazione. Devono trascorrere almeno 14 giorni tra l’interruzione dei MAO-inibitori irreversibili e l’inizio del trattamento con Bupropione Zentiva. Per quanto riguarda i MAO-inibitori reversibili è sufficiente un periodo di 24 ore.
Effetti del bupropione su altri medicinali
Sebbene non metabolizzati dall’isoenzima CYP2D6, il bupropione ed il suo metabolita principale idrossibupropione, inibiscono la via del CYP2D6. La co-somministrazione di bupropione e desipramina a volontari sani noti per essere forti metabolizzatori dell’isoenzima CYP2D6 ha fatto registrare un grande aumento (2-5 volte) della Cmax e della AUC della desipramina. L’inibizione del CYP2D6 si è mantenuta per almeno 7 giorni dall’ultima dose di bupropione. La terapia concomitante con medicinali con ridotto indice terapeutico, che sono metabolizzati in modo predominante dal CYP2D6, deve essere iniziata alle dosi più basse dell’intervallo posologico del medicinale concomitante. Tali medicinali includono alcuni antidepressivi (per esempio desipramina, imipramina), antipsicotici (per esempio risperidone, tioridazina), beta-bloccanti (per esempio metoprololo), inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) ed antiaritmici Tipo 1C (per esempio propafenone, flecainide). Se Bupropione Zentiva viene aggiunto al regime terapeutico di pazienti che assumono già tali medicinali, deve essere presa in considerazione la necessità di diminuire la dose del medicinale originale. In tali casi l’atteso beneficio del trattamento con Bupropione Zentiva deve essere attentamente confrontato con i potenziali rischi..
Vi sono state segnalazioni post marketing di sindrome da serotonina, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita, quando bupropione è co-somministrato con un agente serotoninergico, quali gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o gli inibitori selettivi della ricaptazione della noradrenalina (SNRI) (vedere paragrafo 4.4). C2-Internal
I farmaci che richiedono l’attivazione metabolica da parte del CYP2D6 al fine di essere efficaci (es. tamoxifene), possono avere una ridotta efficacia quando somministrati in concomitanza con inibitori del CYP2D6, come il bupropione (vedere paragrafo 4.4). Sebbene citalopram (un SSRI) non sia primariamente metabolizzato dal CYP2D6, in uno studio, il bupropione ha aumentato la C e AUC di citalopram del 30% e del 40%, rispettivamente. max La somministrazione concomitante di digossina e bupropione può ridurre i livelli di digossina. Sulla base di un confronto tra studi clinici, nei volontari sani, AUC della digossina è diminuita e la clearance renale 0 – 24 h è aumentata. I medici devono essere consapevoli del fatto che i livelli di digossina possono aumentare con la sospensione di buproprione e che il paziente deve essere monitorato per la possibile tossicità digossina.
Effetti di altri medicinali sul bupropione
Il bupropione è metabolizzato primariamente nel suo principale metabolita attivo, idrossibupropione, dal citocromo P450 CYP2B6 (vedere paragrafo 5.2). La somministrazione concomitante di medicinali che possono influenzare il metabolismo del bupropione indotto dall’isoenzima CYP2B6 (per esempio substrati del CYP2B6: ciclofosfamide, ifosfamide e inibitori del CYP2B6: orfenadrina, ticlopidina, clopidogrel) può determinare un aumento dei livelli plasmatici di bupropione ed una riduzione dei livelli del metabolita attivo idrossibupropione. Le conseguenze cliniche dell’inibizione del metabolismo del bupropione indotto dall’enzima CYP2B6 e le conseguenti modifiche del rapporto bupropione-idrossibupropione non sono attualmente note.
Poiché il bupropione è metabolizzato in maniera preponderante, si consiglia cautela quando il bupropione è co-somministrato con medicinali noti per indurre il metabolismo (per esempio carbamazepina, fenitoina, ritonavir, efavirenz) o inibire il metabolismo (per esempio valproato), in quanto questi possono influenzarne efficacia clinica e tollerabilità. In una serie di studi in volontari sani, ritonavir (100 mg due volte al giorno o 600 mg due volte al giorno) o ritonavir più lopinavir 400 mg due volte al giorno hanno ridotto l’esposizione di bupropione e dei suoi principali metaboliti in modo dose dipendente dal 20% all’80% circa (vedere paragrafo 5.2). In modo analogo, efavirenz 600 mg una volta al giorno per due settimane ha ridotto l’esposizione al bupropione di circa il 55% in volontari sani. Le conseguenze cliniche di una esposizione ridotta non sono chiare, ma possono includere una diminuita efficacia nel trattamento della depressione maggiore. I pazienti che ricevono uno di questi farmaci associato a bupropione possono necessitare di dosi incrementate di bupropione, ma la dose massima raccomandata per bupropione non deve essere superata.
Altre informazioni sulle interazioni
La somministrazione di Bupropione Zentiva a pazienti che ricevono in concomitanza o levodopa o amantadina deve avvenire con cautela. Dati clinici limitati indicano una più elevata incidenza di effetti indesiderati (per esempio nausea, vomito ed eventi neuropsichiatrici – vedere paragrafo 4.8) nei pazienti trattati con bupropione in concomitanza con levodopa o amantadina.
Sebbene i dati clinici non evidenzino un’interazione farmacocinetica tra bupropione ed alcol, vi sono state rare segnalazioni di eventi avversi neuropsichiatrici o di ridotta tolleranza all’alcol in pazienti che hanno assunto alcol durante il trattamento con bupropione. Il consumo di alcol durante il trattamento con Bupropione Zentiva deve essere ridotto al minimo o evitato. Non esistono studi di farmacocinetica con bupropione e benzodiazepine in co- somministrazione. Considerando le vie metaboliche in vitro, non vi sono basi per giustificare tale interazione. In seguito a cosomministrazione di bupropione con diazepam in volontari sani, vi è stata meno sedazione rispetto alla sola C2-Internal
somministrazione di diazepam. Non vi è stata una valutazione sistematica dell’associazione di bupropione con antidepressivi (a parte desipramina e citalopram), benzodiazepine (a parte diazepam), o neurolettici. Anche l’esperienza clinica con l’Erba di San Giovanni è limitata.
L’uso concomitante di bupropione e sistemi transdermici per il rilascio di nicotina può dare come risultato aumenti della pressione arteriosa.
04.6 Gravidanza e allattamento
Gravidanza Alcuni studi epidemiologici sugli esiti della gravidanza a seguito di esposizione materna al bupropione nel primo trimestre hanno riportato un’associazione con aumento del rischio di alcune malformazioni cardiovascolari congenite in particolare difetti del setto ventricolare e difetti cardiaci relativi al tratto di efflusso ventricolare sinistro. Questi risultati non sono coerenti tra gli studi. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Bupropione Zentiva non deve essere usato in gravidanza. Le donne in gravidanza devono essere incoraggiate a smettere di fumare senza l’impiego di una terapia farmacologica.
Allattamento
Bupropione ed i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno umano. Una decisione se astenersi dall’allattamento al seno o astenersi dalla terapia con Bupropione Zentiva deve essere presa tenendo conto del beneficio dell’allattamento per il neonato e del beneficio della terapia con Bupropione Zentiva per la madre.
Fertilità Non vi sono dati sull’effetto di bupropione sulla fertilità umana. Uno studio di riproduzione nel ratto non ha mostrato segni di ridotta fertilità (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Come gli altri medicinali che agiscono sul sistema nervoso centrale, il bupropione può influenzare la capacità di eseguire compiti che richiedano attenzione o capacità motorie e cognitive. I pazienti devono pertanto esercitare cautela prima di guidare veicoli o di usare macchinari fino a che non siano ragionevolmente certi che Bupropione Zentiva non influenzi negativamente la loro prestazione.
04.8 Effetti indesiderati
L’elenco di seguito riportato fornisce informazioni sugli effetti indesiderati identificati dall’esperienza clinica, suddivisi per incidenza e secondo la Classificazione per Sistemi e Organi. Gli effetti indesiderati sono ordinati in base alla frequenza usando la seguente convenzione; molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). C2-Internal
| Classificazione per Sistemi e Organi | Frequenza | Effetto indesiderato |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Non nota | Anemia, leucopenia e trombocitopenia |
| Disturbi del sistema immunitario * | Comune | Reazioni di ipersensibilità come orticaria. |
| Molto raro | Reazioni di ipersensibilità più gravi comprese angioedema, dispnea/broncospasmo e shock anafilattico. Sono state riportate anche artralgia, mialgia e febbre in associazione con rash ed altri sintomi indicativi di ipersensibilità ritardata. Tali sintomi possono assomigliare alla malattia da siero. | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Comune | Anoressia |
| Non comune | Perdita di peso | |
| Molto raro | Alterazione del glucosio ematico | |
| Non nota | Iponatremia | |
| Disturbi psichiatrici | Molto comune | Insonnia (vedere paragrafo 4.2) |
| Comune | Agitazione, ansia | |
| Non comune | Depressione (vedere paragrafo 4.4), confusione | |
| Molto raro | Aggressività, ostilità, irritabilità, agitazione, allucinazioni, sogni anomali compresi incubi, depersonalizzazione, delirio, ideazione paranoica | |
| Non nota | Ideazione suicida e comportamento suicida***, psicosi, disfemia, attacco di panico | |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune | Cefalea |
| Comune | Tremori, vertigini, alterazioni del gusto | |
| Non comune | Disturbi della concentrazione | |
| Raro | Convulsioni (vedere di seguito**) | |
| Molto raro | Distonia, atassia, Parkinsonismo, mancanza di coordinazione, compromissione della memoria, parestesie, sincope | |
| Non nota | Sindrome da serotonina **** | |
| Patologie dell’occhio | Comune | Disturbi visivi |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Comune | Acufeni |
| Patologie cardiache | Non comune | Tachicardia |
| Molto raro | Palpitazioni | |
| Patologie vascolari | Comune | Aumento (a volte grave) della pressione arteriosa, arrossamenti |
| Molto raro | Vasodilatazione, ipotensione posturale | |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Xerostomia, disturbi gastrointestinali compresi nausea e vomito |
| Comune | Dolore addominale, stipsi | |
| Patologie epatobiliari | Molto raro | Incremento degli enzimi epatici, ittero, epatite |
| Comune | Rash, prurito, sudorazione |
C2-Internal
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo* | Molto raro | Eritema multiforme, sindrome di Stevens Johnson, esacerbazione della psoriasi alopecia |
| Non nota | Sindrome da lupus eritematoso sistemico aggravata, lupus eritematoso cutaneo, pustolosi esantematica acuta generalizzata, necrolisi epidermica tossica, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Molto raro | Contrazioni muscolari |
| Patologie renali e urinarie | Molto raro | Pollachiuria e/o ritenzione urinaria, incontinenza urinaria |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Comune | Febbre, dolore toracico, astenia |
* L’ipersensibilità si può manifestare come reazioni cutanee. Vedere “Disturbi del sistema immunitario” e “Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo”.
** L’incidenza delle convulsioni è circa dello 0,1% (1/1.000). Il tipo più comune di convulsioni sono le convulsioni tonico-cloniche generalizzate, un tipo di convulsioni che in alcuni casi può avere per risultato confusione post-ictale o riduzione della memoria (vedere paragrafo 4.4).
*** Casi di ideazione suicida e comportamento suicida sono stati segnalati durante la terapia con bupropione o subito dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
**** La sindrome da serotonina può verificarsi come conseguenza di un’interazione tra bupropione e un medicinale serotoninergico quali gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o gli inibitori selettivi della ricaptazione della noradrenalina (SNRI) (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Sinptomi
È stata segnalata l’ingestione in acuto di dosi superiori di 10 volte la dose terapeutica massima. Oltre agli eventi riportati negli Effetti indesiderati, il sovradosaggio ha avuto per risultato sintomi che comprendevano sonnolenza, perdita di coscienza e/o modifiche dell’ECG quali disturbi della conduzione (compresi prolungamenti del QRS), aritmie e tachicardia. È stato inoltre segnalato prolungamento dell’intervallo QTc, ma questo è stato generalmente osservato in associazione ad un prolungamento del QRS e ad un aumento della frequenza cardiaca. Sebbene la maggior parte dei pazienti si sia ristabilita senza conseguenze, raramente sono stati riportati casi di decesso associato a bupropione in pazienti che avevano ingerito grandi quantità di farmaco in sovradosaggio. È stata segnalata anche sindrome da serotonina.
Trattamento C2-Internal
In caso di sovradosaggio, si consiglia il ricovero in ospedale. Devono essere monitorati l’ECG e i segni vitali.
Deve essere assicurata un’adeguata pervietà delle vie aeree, ossigenazione e ventilazione. È raccomandato l’uso di carbone attivo. Non è noto alcun antidoto specifico per il bupropione. Ulteriori trattamenti andranno intrapresi sulla base del quadro clinico. 5. PROPIETÀ FARMACOLOGICHE
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Psicoanalettici, altri antidepressivi;
Codice ATC: N06AX12.
Meccanismo d’azione Il bupropione è un inibitore selettivo della ricaptazione neuronale delle catecolamine (noradrenalina e dopamina), con un minimo effetto sulla ricaptazione delle indolamine (serotonina) e non inibisce le monoaminoossidasi. Non è noto il meccanismo d’azione del bupropione come antidepressivo. Tuttavia, si presume che la sua azione sia mediata da meccanismi noradrenergici e/o dopaminergicici.
Efficacia clinica
L’attività antidepressiva del bupropione è stata studiata in un programma clinico effettuato in pazienti con Disturbo Depressivo Maggiore (MDD) che comprendeva un totale di 1155 pazienti trattati con bupropione (compresse a rilascio modificato) e 1868 pazienti trattati con bupropione (compresse a rilascio prolungato). Sette studi hanno esaminato l’efficacia di bupropione (compresse a rilascio modificato): 3 sono stati condotti nell’Unione Europea a dosi fino a 300 mg al giorno e 4 sono stati condotti negli USA nell’ambito di un range di dosi flessibili fino a 450 mg al giorno. Inoltre, 9 studi con bupropione (compresse a rilascio prolungato) nel Disturbo Depressivo Maggiore sono stati considerati di supporto, basandosi sulla bioequivalenza delle compresse di bupropione (compresse rilascio modificato) (una volta al giorno) e le compresse a rilascio prolungato (due volte al giorno). Bupropione (compresse a rilascio modificato) ha dimostrato di essere statisticamente superiore al placebo in base alla valutazione del miglioramento del punteggio totale della Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) in uno dei due studi identici che utilizzavano dosi comprese nel range di 150-300 mg. Anche le percentuali di risposta e di remissione sono state significativamente, dal punto di vista statistico, più elevate con bupropione (compresse rilascio modificato) rispetto al placebo. In un terzo studio nei pazienti anziani non è stata raggiunta una superiorità statistica rispetto al placebo nel parametro primario, riduzione media dei valori basali nella MADRS (nell’ambito dell’analisi Last Observational Carried Forward), sebbene effetti statisticamente significativi siano stati osservati in un’analisi secondaria (analisi sui casi osservati, Observed Cases). Un beneficio significativo è stato osservato nell’endpoint primario in 2 dei 4 studi condotti negli USA con bupropione (compresse a rilascio modificato) (300 – 450 mg). Dei 2 studi positivi, uno era uno studio controllato con placebo in pazienti con Disturbo Depressivo Maggiore e l’altro era uno studio controllato con confronto attivo in pazienti con Disturbo Depressivo Maggiore.
In uno studio sulla prevenzione delle ricadute, i pazienti che rispondevano a 8 settimane di trattamento in acuto con bupropione (compresse rilascio prolungato) (300 mg/giorno) in aperto, sono stati randomizzati a bupropione (compresse rilascio prolungato) o a placebo per ulteriori 44 settimane. Bupropione (compresse rilascio prolungato) ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa in confronto a placebo C2-Internal
(p<0.05) nella misura dell’outcome primario. L’incidenza del mantenimento dell’effetto durante il periodo di follow-up in doppio cieco di 44 settimane è stata del 64% e del 48%, rispettivamente per bupropione (compresse rilascio prolungato) e per il placebo.
Sicurezza clinica La proporzione di difetti congeniti cardiaci osservata prospetticamente nelle gravidanze con esposizione prenatale al bupropione nel primo trimestre nell’International Pregnancy Registry era di 9/675 (1,3%).. In uno studio retrospettivo non vi era maggiore proporzione di malformazioni congenite o malformazioni cardiovascolari tra più di mille esposizoni nel primo trimestre a bupropione rispetto all’uso di altri antidepressivi. In un’analisi retrospettiva che ha utilizzato i dati del National Birth Defects Prevention Study, è stata osservata un’associazione statisticamente significativa tra il verificarsi di un difetto cardiaco del un tratto di efflusso sinistro nel neonato e l’uso materno auto- riferito di bupropione nelle fasi iniziali della gravidanza. Non è stata osservata alcuna associazione tra l’uso materno di bupropione e ogni altro tipo di difetto cardiaco o con tutte le categorie di difetti cardiaci combinati.
Un’ulteriore analisi dei dati dallo Slone Epidemiology Centre Birth Defects Study non ha trovato alcun aumento statisticamente significativo di difetti cardiaci del tratto di efflusso ventricolare sinistro con l’uso materno di bupropione. Tuttavia, un’associazione statisticamente significativa è stata osservata per difetti del setto ventricolare a seguito dell’uso di bupropione da solo durante il primo trimestre. In uno studio condotto su volontari sani, non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo con le compresse di bupropione a rilascio modificato (450 mg/giorno) sull’intervallo QTcF in confronto al placebo dopo 14 giorni di trattamento allo stato stazionario.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento A seguito della somministrazione orale una volta al giorno di compresse a rilascio modificato di bupropione cloridrato 300 mg a volontari sani, le concentrazioni plasmatiche massime (C ) di circa 160 ng/ml si max osservano dopo circa 5 ore. Allo steady state i valori di C e AUC di idrossibupropione sono circa 3 e 14 max volte rispettivamente quelli di bupropione. La C di treoidrobupropione allo steady state è simile a quella max di bupropione e l’AUC superiore di circa 5 volte, mentre le concentrazioni plasmatiche di eritroidrobupropione sono confrontabili a quelle di bupropione. I livelli di picco plasmatico di idrossibupropione si raggiungono dopo 7 ore, mentre quelli di treoidrobupropione e di eritroidrobupropione vengono raggiunti dopo 8 ore. L’AUC e la Cmax di bupropione e dei suoi metaboliti attivi idrossibupropione e treoidrobupropione aumentano in modo proporzionale alla dose nell’ambito di un range posologico di 50200 mg a seguito di dosi singole e nell’ambito di un range posologico di 300-450 mg al giorno dopo somministrazione cronica.
La biodisponibilità assoluta di bupropione non è nota; tuttavia i dati relativi all’escrezione urinaria evidenziano che almeno l’87% della dose di bupropione viene assorbita. L’assorbimento delle compresse a rilascio modificato di bupropione non è influenzato in modo significativo quando queste vengono assunte con il cibo. C2-Internal
Distribuzione
Il bupropione è ampiamente distribuito con un volume apparente di distribuzione di circa 2000 litri. Il bupropione, l’idrossibupropione e il treoidrobupropione si legano moderatamente alle proteine plasmatiche (84%, 77% e 42%, rispettivamente). Il bupropione ed i suoi metaboliti attivi sono escreti nel latte umano. Studi nell’animale mostrano che il bupropione ed i suoi metaboliti attivi attraversano la barriera emato- encefalica e la placenta. Gli studi di tomografia ad emissione di positroni (PET) eseguiti in volontari sani dimostrano che il bupropione penetra nel sistema nervoso centrale e si lega al trasportatore striatale per la ricaptazione della dopamina (circa il 25% con la dose di 150 mg due volte al giorno).
Biotransformazione Il bupropione nell’uomo è metabolizzato in modo estensivo. Nel plasma sono stati identificati tre metaboliti farmacologicamente attivi: idrossibupropione e gli isomeri amino-alcolici, treoidrobupropione e eritroidrobupropione. Questi possono avere un’importanza clinica, in quanto le loro concentrazioni plasmatiche sono alte quanto quelle del bupropione o più alte. I metaboliti attivi sono ulteriormente metabolizzati a metaboliti inattivi (alcuni dei quali non sono stati completamente caratterizzati ma possono includere coniugati) ed escreti nelle urine. Studi in vitro indicano che il bupropione è metabolizzato nel suo principale metabolita attivo idrossibupropione prevalentemente dal CYP2B6, mentre sono meno coinvolti CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 e 2E1. Al contrario, la formazione di treoidrobupropione coinvolge la riduzione carbonilica ma non coinvolge gli isoenzimi del citocromo P450 (vedere paragrafo 4.5). Il potenziale di inibizione del treoidrobupropione e del eritroidrobupropione verso il citocromo P450 non è stato studiato.
Bupropione e idrossibupropione sono entrambi inibitori dell’isoenzima CYP2D6 con valori Ki di 21 e 13,3 µM, rispettivamente (vedere paragrafo 4.5).
Nell’animale, il bupropione ha dimostrato di indurre il suo metabolismo a seguito di somministrazione subcronica. Nell’uomo, non vi è evidenza d’induzione enzimatica di bupropione o idrossibupropione in volontari o pazienti che ricevevano le dosi raccomandate di bupropione cloridrato per 10-45 giorni.
Eliminazione A seguito della somministrazione orale nell’uomo di 200 mg di 14C-bupropione, sono state ritrovate nelle urine e nelle feci rispettivamente l’87% e il 10% della dose radioattiva. La frazione della dose di bupropione escreta immodificata è stata solo dello 0,5%, un valore compatibile con l’esteso metabolismo di bupropione. Meno del 10% di tale dose di 14C è stata misurata nelle urine come metaboliti attivi. La clearance apparente media a seguito di somministrazione orale del bupropione cloridrato è di circa 200 litri/ora e l’emivita di eliminazione media del bupropione è circa di 20 ore. L’emivita di eliminazione dell’idrossibupropione è circa di 20 ore. Le emivite di eliminazione di treoidrobupropione e eritroidrobupropione sono più lunghe (37 e 33 ore, rispettivamente) e i valori di AUC allo steady state sono 8 e 1,6 volte più alti di quelli del bupropione, rispettivamente. Lo steady state per il bupropione ed i suoi metaboliti è raggiunto entro 8 giorni.
Il rivestimento insolubile della compressa a rilascio modificato può rimanere intatto durante il transito gastrointestinale ed essere eliminato nelle feci. C2-Internal
Popolazioni speciali
Insufficienza renale
L’eliminazione di bupropione e dei suoi principali metaboliti attivi può essere ridotta in pazienti con funzionalità renale compromessa. Dati limitati in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale o con compromissione della funzione renale da moderata a grave indicano che l’esposizione al bupropione e/o ai suoi metaboliti è aumentata (vedere paragrafo 4.4).
Insufficienza epatica La farmacocinetica del bupropione e dei suoi metaboliti attivi non differisce in modo statisticamente significativo nei pazienti con cirrosi lieve-moderata rispetto ai volontari sani, sebbene sia stata osservata una maggiore variabilità tra i singoli pazienti (vedere paragrafo 4.4). Per pazienti con cirrosi epatica grave, la C e la AUC del bupropione erano sostanzialmente aumentate (differenza media circa il 70% e 3 volte, max rispettivamente) e più variabili quando confrontate con i valori dei volontari sani; anche l’emivita media era più lunga (di circa il 40%). Per l’idrossibupropione, la C media era più bassa (di circa il 70%), la AUC max media tendeva ad essere più alta (di circa il 30%), la T media era ritardata (di circa 20 ore), e la media max delle emivite era più lunga (di circa 4 volte) rispetto ai volontari sani. Per treoidrobupropione e eritroidrobupropione, la C media tendeva ad essere più bassa (di circa il 30%), la AUC media tendeva ad max essere più alta (di circa il 50%), la T media era ritardata (di circa 20 ore), e l’emivita media era più lunga max (di circa 2 volte) rispetto ai volontari sani (vedere paragrafo 4.3).
Anziani
Studi di farmacocinetica negli anziani hanno mostrato risultati variabili. Uno studio con dose singola ha mostrato che la farmacocinetica del bupropione e dei suoi metaboliti negli anziani non differisce da quella nei giovani adulti. Un altro studio di farmacocinetica, a dose singola e multipla, ha indicato che l’accumulo di bupropione e dei suoi metaboliti può presentarsi in modo più esteso negli anziani. L’esperienza clinica non ha identificato differenze nella tollerabilità tra pazienti anziani e pazienti più giovani, ma non può essere esclusa una maggiore sensibilità nei pazienti più anziani (vedere paragrafo 4.4).
Rilascio in-vitro di bupropione con alcol Test in-vitro mostrano che ad elevate concentrazioni di alcol (fino al 40%), bupropione è rilasciato più rapidamente dalla formulazione a rilascio modificato (fino al 20% si è dissolto a 2 ore) (vedere paragrafo 4.5).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Studi di tossicità riproduttiva condotti in ratti a livelli di esposizione simili a quelli ottenuti con la dose massima raccomandata nell’uomo (in base ai dati sistemici di esposizione) non hanno evidenziato effetti negativi sulla fertilità, sulla gravidanza e sullo sviluppo fetale. Studi di tossicità riproduttiva condotti nei conigli trattati con dosi fino a 7 volte la dose massima raccomandata nell’uomo su una base mg/m2 (non sono disponibili dati sistemici sulle esposizioni) hanno rivelato solo un leggero aumento di variazioni scheletriche (aumento dell’incidenza di variazioni anatomiche comuni di una costola toracica accessoria e della ritardata ossificazione delle falangi). Inoltre, a dosi tossiche per la madre, è stata osservata una diminuzione del peso fetale dei conigli. In studi nell’animale, dosi di bupropione molto più alte di quelle terapeutiche usate nell’uomo hanno causato, tra gli altri, i seguenti sintomi correlati alla dose: atassia e convulsioni nei ratti, debolezza generale, tremori ed emesi nei cani e aumento della letalità in entrambe le specie. A causa dell’induzione C2-Internal
enzimatica negli animali ma non nell’uomo, le esposizioni sistemiche negli animali risultavano simili alle esposizioni sistemiche osservate nell’uomo alla massima dose raccomandata. Alterazioni epatiche sono state osservate in studi nell’animale, ma queste riflettono l’azione di un induttore dell’enzima epatico. Alle dosi raccomandate nell’uomo, il bupropione non induce il proprio metabolismo. Questo suggerisce che i reperti epatici negli animali da laboratorio hanno solo una rilevanza limitata nella valutazione e nella definizione del rischio associato al bupropione.
I dati di genotossicità indicano che il bupropione è un debole mutageno batterico, ma non un mutageno nei mammiferi, e pertanto non è di interesse come agente genotossico nell’uomo. Studi nel topo e nel ratto confermano l’assenza di cancerogenesi in queste specie.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa
Povidone
Cisteina cloridrato monoidrato
Silice colloidale anidra
Glicerolo dibeenato
Magnesio stearato (E 470b)
Rivestimento della compressa
Primo rivestimento:
Etilcellulosa
Povidone
Macrogol
Secondo rivestimento:
Acido metacrilico – etile acrilato copolimero (1:1)
Sodio laurilsolfato
Polisorbato 80
Silice colloidale idratata
Macrogol
Trietile citrato
Inchiostro da stampa
Shellac
Ossido di ferro nero (E 172)
Glicole propilenico (E1520) C2-Internal
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo prodotto medicinale non richiede particolari precauzioni per la conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister: OPA/Alu/PVC-Alu blister contenenti 7, 30, 60 e 90 compresse. Disponibile anche in OPA/Alu/PVC-Alu blister perforati con dose singola contenenti 30×1 compresse.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Zentiva Italia Srl – Via P. Paleocapa, 7 – 20121 Milano
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
049922014 – “300 MG COMPRESSE A RILASCIO MODIFICATO” 7 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL
049922026 – “300 MG COMPRESSE A RILASCIO MODIFICATO” 30 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL
049922038 – “300 MG COMPRESSE A RILASCIO MODIFICATO” 60 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-A 049922040 – “300 MG COMPRESSE A RILASCIO MODIFICATO” 90 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL 049922053 – “300 MG COMPRESSE A RILASCIO MODIFICATO” 30X1 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA C2-Internal
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 5 Settembre 2022
Data del rinnovo più recente: 10 Settembre 2023
10.0 Data di revisione del testo
Marzo 2026
