Cefepima Noridem
Cefepima Noridem
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Cefepima Noridem: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Cefepime Noridem 1 g polvere per soluzione iniettabile/per infusione Cefepime Noridem 2 g polvere per soluzione iniettabile/per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni flaconcino contiene 1 g di cefepime, come 1,189 g di cefepime dicloridrato monoidrato. Ogni flaconcino contiene 2 g di cefepime, come 2,378 g di cefepime dicloridrato monoidrato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Polvere per soluzione iniettabile/per infusione. Polvere fine di colore bianco-giallo pallido.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Cefepime Noridem è indicato per il trattamento delle infezioni gravi elencate di seguito causate da patogeni sensibili a cefepime (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Negli adulti e nei bambini con più di 12 anni di età e con un peso corporeo > 40 kg:
Polmonite
Infezioni complicate del tratto urinario (inclusa pielonefrite)
Infezioni complicate intra-addominali
Peritonite associata a dialisi nei pazienti in dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD) Negli adulti:
Infezioni acute del tratto biliare
Nei bambini da 2 mesi fino a 12 anni di età e con peso corporeo ≤ 40 kg:
Polmonite
Infezioni complicate del tratto urinario (inclusa pielonefrite)
Meningite batterica (vedere paragrafo 4.4) Trattamento di pazienti con batteriemia che si verifica in associazione a, o si sospetta che sia associata a, una qualsiasi delle infezioni elencate sopra.
Cefepime può essere usato nel trattamento empirico di adulti, adolescenti e bambini di età compresa tra 2 mesi e 12 anni con neutropenia febbrile che si sospetta sia dovuta a infezione batterica. In pazienti ad alto rischio di infezioni gravi (ad esempio pazienti recentemente sottoposti a trapianto di midollo osseo, con ipotensione all’esordio, con preesistente patologia ematologica maligna o con neutropenia grave o prolungata), può non essere appropriata una monoterapia antimicrobica. Non ci sono dati sufficienti a supportare l’efficacia di cefepime in monoterapia in tali pazienti. Può essere consigliabile la terapia combinata con un aminoglicoside o antibiotico glicopeptidico, tenendo in considerazione il profilo di rischio individuale del paziente.
Cefepime deve essere somministrato insieme ad altri agenti antibatterici ogni volta che il range di batteri responsabili non rientri nel suo spettro di attività.
È necessario consultare le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Dopo la ricostituzione, cefepime può essere somministrato per via endovenosa come iniezione lenta in un periodo di 3-5 minuti o come infusione breve in un periodo di circa 30 minuti.
La posologia e il modo di somministrazione sono guidati dalla natura e gravità dell’infezione, dalla sensibilità al patogeno, dalla funzione renale e dalla costituzione complessiva del paziente.
Dosaggio in pazienti con funzione renale normale:
Adulti e adolescenti con peso superiore a 40 kg (a partire da circa 12 anni di età):
| Dosi singole e intervallo della dose | |
|---|---|
| Infezioni gravi: | Infezioni molto gravi: |
| 2,0 g ogni 12 ore | 2,0 g ogni 8 ore |
Batteriemia
Polmonite
Infezioni complicate del tratto urinario (inclusa pielonefrite)
Infezioni acute del tratto biliare
Infezioni complicate intra-addominali
Trattamento empirico dei pazienti con neutropenia febbrile
Bambini (da 1 mese a 12 anni di età e/o con peso ≤ 40 kg, con normale funzione renale)
| Dosi singole (mg/kg di peso corporeo), intervallo della dose durata del trattamento | ||
|---|---|---|
| Infezioni gravi: |
Infezioni molto gravi: febbrile |
|
| Bambini da 2 mesi di età, peso corporeo ≤ 40 kg: |
50 mg/kg ogni 12 ore Infezioni più gravi: 50 mg/kg ogni 8 ore per 10 giorni |
50 mg/kg ogni 8 ore per 7-10 giorni |
| Bambini da 1 a meno di 2 mesi di età: |
30 mg/kg ogni 12 ore Infezioni più gravi: 30 mg/kg ogni 8 ore per 10 giorni |
30 mg/kg ogni 8 ore per 7-10 giorni |
Polmonite
Infezioni complicate del tratto urinario (inclusa pielonefrite)
Batteriemia
Meningite batterica
Trattamento empirico dei pazienti con neutropenia
L’esperienza con i bambini con meno di 2 mesi è limitata. Le raccomandazioni di dosaggio di 30 mg/kg ogni 12 o 8 ore sono derivate dai dati di farmacocinetica nei bambini con più di 2 mesi e sono considerate appropriate per i bambini con età compresa tra 1 mese e meno di 2 mesi.
Per i bambini con peso corporeo > 40 kg si applicano le raccomandazioni di dosaggio degli adulti.
Per i pazienti con più di 12 anni e con un peso corporeo < 40 kg, si applicano le raccomandazioni di dosaggio dei pazienti più giovani con un peso < 40 kg.
Non deve essere superata la dose giornaliera massima raccomandata di 2 g ogni 8 ore come per gli adulti.
Dosaggio in pazienti con compromissione della funzione renale
Nei pazienti con compromissione della funzione renale, la dose di cefepime deve essere modificata per compensare la più lenta velocità di eliminazione renale.
Adulti e adolescenti (>12 anni e peso corporeo maggiore di 40 kg):
Per i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata, si raccomanda una dose iniziale di 2,0 g di cefepime.
La tabella seguente fornisce la dose di mantenimento successiva:
| Clearance della creatinina [mL/min] |
Dose raccomandata di mantenimento: Dosi singole e intervallo di somministrazione |
|
|---|---|---|
| Infezioni gravi: | Infezioni molto gravi: | |
| > 50 (dose abituale, non è necessario alcun aggiustamento) | 2 g ogni 12 h | 2 g ogni 8 h |
| 30-50 | 2 g ogni 24 h | 2 g ogni 12 h |
| 11-29 | 1 g ogni 24 h | 2 g ogni 24 h |
| ≤ 10 | 0,5 g ogni 24 h | 1 g ogni 24 h |
Batteriemia
Polmonite
Infezioni complicate del tratto urinario (inclusa pielonefrite)
Infezioni acute del tratto biliare
Infezioni complicate intra-addominali
Trattamento empirico dei pazienti con neutropenia febbrile
Pazienti in dialisi:
Nei pazienti sottoposti a emodialisi, circa il 68% della quantità totale di cefepime presente nell’organismo all’inizio della dialisi sarà eliminato in un periodo di dialisi di 3 ore. Il modello farmacocinetico indica che è necessaria una riduzione della dose in questi pazienti. Si raccomanda il seguente dosaggio: Dose di carico da 1 g il primo giorno di trattamento con cefepime seguito poi da 500 mg al giorno, ad eccezione della neutropenia febbrile, per cui la dose raccomandata indicata è 1 g al giorno.
Nei giorni di dialisi, cefepime deve essere somministrato dopo la dialisi. Se possibile, cefepime deve essere somministrato alla stessa ora ogni giorno.
Nei pazienti sottoposti a dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD) si raccomanda il seguente dosaggio: 1 g di cefepime ogni 48 ore in caso di infezioni gravi (batteriemia, polmonite, infezioni complicate del tratto urinario (compresa pielonefrite) infezioni acute del tratto biliare) 2 g di cefepime ogni 48 ore in caso di infezioni molto gravi (infezioni addominali, peritonite, trattamento empirico di pazienti con neutropenia febbrile) Bambini da 1 mese fino a 12 anni di età e con peso corporeo ≤ 40 kg
Una dose da 50 mg/kg per i pazienti da 2 mesi a 12 anni di età (vedere paragrafo 5.2) e una dose da 30 mg/kg per i bambini da 1 a 2 mesi di età è paragonabile a una dose da 2 g negli adulti, compresa la stessa estensione degli intervalli di dosaggio mostrata nella tabella seguente.
Bambini da 2 mesi di età in poi fino a 40 kg di peso corporeo (circa 12 anni)
| Dosi singole (mg/kg di peso corporeo) e intervallo della dose | ||
|---|---|---|
| Clearance della creatinina [mL/min] | Infezioni gravi: | Infezioni molto gravi: |
|
> 50 (dose abituale, non è necessario alcun aggiustamento) |
50 mg/kg ogni 12 h | 50 mg/kg ogni 8 h |
| 30-50 | 50 mg/kg ogni 24 h | 50 mg/kg ogni 12 h |
| 11-29 | 25 mg/kg ogni 24 h | 50 mg/kg ogni 24 h |
Polmonite
Infezioni complicate del tratto urinario (inclusa pielonefrite)
Batteriemia
Meningite batterica
Trattamento empirico dei pazienti con neutropenia febbrile
| ≤ 10 | 12,5 mg/kg ogni 24 h | 25 mg/kg ogni 24 h |
|---|
Bambini da 1 a meno di 2 mesi di età
| Dosi singole (mg/kg di peso corporeo) e intervallo della dose | ||
|---|---|---|
| Clearance della creatinina [mL/min] | Infezioni gravi: |
Infezioni molto gravi: febbrile |
|
> 50 (dose abituale, non è necessario alcun aggiustamento) |
30 mg/kg ogni 12 h | 30 mg/kg ogni 8 h |
| 30-50 | 30 mg/kg ogni 24 h | 30 mg/kg ogni 12 h |
| 11-29 | 15 mg/kg ogni 24 h | 30 mg/kg ogni 24 h |
| ≤ 10 | 7,5 mg/kg ogni 24 h | 15 mg/kg ogni 24 h |
Polmonite
Infezioni complicate del tratto urinario (inclusa pielonefrite)
Batteriemia
Meningite batterica
Trattamento empirico dei pazienti con neutropenia
Compromissione della funzione epatica:
Non è richiesta una modifica del dosaggio in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti anziani:
Poiché i pazienti anziani sono a maggior rischio per la ridotta funzione renale, la dose deve essere scelta con cautela e la funzione renale del paziente deve essere monitorata. In caso di funzione renale ridotta, è raccomandato un aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafo 4.4).
Durata del trattamento:
La durata abituale della terapia è 7-10 giorni. In generale, cefepime deve essere somministrato per non meno di 7 giorni e non più di 14 giorni per ciclo di trattamento. Per il trattamento empirico della neutropenia febbrile, la durata abituale della terapia è 7 giorni o fino alla risoluzione della neutropenia.
Modo di somministrazione:
Dopo ricostituzione appropriata, cefepime può essere somministrato mediante iniezione endovenosa diretta per un periodo di 3-5 minuti o iniezione nella cannula di un set di somministrazione mentre il paziente riceve un fluido per via endovenosa compatibile, o mediante infusione endovenosa per un periodo di 30 minuti. Per le incompatibilità e le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere i paragrafi 6.2 e 6.6.
04.3 Controindicazioni
Cefepime è controindicato nei pazienti che hanno avuto precedenti reazioni di ipersensibilità a cefepime, ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, a qualsiasi altra cefalosporina o a qualsiasi altro agente antibiotico beta-lattamico (ad esempio penicilline, monobattamici e carbapenemici).
A causa del suo contenuto di L-arginina, questo medicinale è ulteriormente controindicato in pazienti con ipersensibilità alla L-arginina e acidosi. Si raccomanda pertanto cautela in casi di iperkaliemia.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
e Reazioni di ipersensibilità
Come con tutti gli agenti antibatterici beta-lattamici, sono state riportate severe reazioni di ipersensibilità talvolta fatali. In caso di severe reazioni di ipersensibilità, il trattamento con cefepime deve essere interrotto immediatamente e devono essere iniziate le misure di emergenza adeguate.
Prima di istituire la terapia con cefepime, si deve attentamente valutare che il paziente non abbia precedentemente avuto reazioni di ipersensibilità a cefepime, ai beta-lattamici o ad altri medicinali. Nel 10% dei casi esiste una reattività incrociata tra ipersensibilità alla penicillina e alle cefalosporine.
Cefepime deve essere somministrato con cautela in pazienti con anamnesi di asma o diatesi allergica. Il paziente deve essere monitorato con attenzione durante la prima somministrazione. Se si verifica una reazione allergica, occorre interrompere immediatamente il trattamento.
Le reazioni severe da ipersensibilità possono richiedere epinefrina ed altre misure di supporto.
Attività antibatterica di cefepime
A causa dello spettro relativamente limitato dell’attività antibatterica di cefepime, questo principio attivo non è adatto per il trattamento di alcuni tipi di infezioni, a meno che non sia documentato e noto, o vi sia un forte sospetto, che l’agente patogeno o i patogeni più probabili siano sensibili al trattamento con cefepime (vedere paragrafo 5.1).
Compromissione renale
Nei pazienti con compromissione della funzione renale (clearance della creatinina ≤ 50 mL/min) o ad altre condizioni che possono compromettere la funzione renale, il dosaggio di cefepime deve essere modificato per compensare il rallentamento dell’eliminazione renale. A causa del fatto che nei pazienti con insufficienza renale o altre condizioni che possono compromettere la funzione renale, si determinano elevate e prolungate concentrazioni sieriche di antibiotico ai dosaggi usuali, quando il cefepime è somministrato a questi pazienti il dosaggio di mantenimento deve essere ridotto. Dosaggi ripetuti devono essere determinati in base al grado di disfunzione renale, alla gravità dell’infezione e alla sensibilità dell’agente eziologico (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Durante la sorveglianza post marketing sono stati segnalati i seguenti eventi avversi gravi: encefalopatia reversibile (disturbi della coscienza che hanno incluso confusione, allucinazioni, stupore, e coma), mioclono, crisi epilettiche (incluso stato epilettico non convulsivo) e/o insufficienza renale (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte dei casi si è verificata in pazienti con compromissione renale che hanno ricevuto dosi di cefepime al di sopra di quelle consigliate.
In generale, i sintomi di neurotossicità sono scomparsi dopo la sospensione del cefepime e/o dopo emodialisi; tuttavia, alcuni casi hanno avuto esito fatale.
La funzione renale deve essere attentamente monitorata quando medicinali con potenziale nefrotossico, quali gli aminoglicosidi e potenti diuretici, sono somministrati insieme a cefepime.
Precauzioni di impiego
Con l’uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, compreso cefepime, è stata riportata diarrea associata a Clostridioides difficile (CDAD) che può variare in severità da diarrea lieve a colite fatale. Deve essere presa in considerazione la diagnosi di CDAD in tutti i pazienti che presentano diarrea in seguito a terapia antibiotica. È necessaria un’accurata anamnesi clinica dato che la CDAD può verificarsi anche nei due mesi successivi alla somministrazione di agenti antibatterici. In caso di CDAD sospetta o accertata, può dover essere necessario interrompere la terapia antibiotica non prescritta per C. difficile.
Come per altri antibiotici, l’uso di cefepime può portare ad una crescita non controllata di germi non sensibili. Se durante la terapia si verificano superinfezioni, devono essere prese misure appropriate.
Uso geriatrico
Degli oltre 6 400 pazienti adulti trattati con cefepime negli studi clinici, il 35% aveva almeno 65 anni mentre il 16% ne aveva almeno 75. Negli studi clinici in pazienti geriatrici, che hanno ricevutola dose abituale raccomandata per gli adulti, l’efficacia clinica e la sicurezza erano paragonabili a quelle dei pazienti adulti non geriatrici, a meno che i pazienti non avessero insufficienza renale. È stato osservato un modesto allungamento dell’emivita di eliminazione e ad una più bassa clearance renale rispetto ai pazienti più giovani. Se la funzione renale è compromessa, si raccomanda di aggiustare il dosaggio (vedere paragrafi 4.2e 5.2).
È noto che cefepime è escreto sostanzialmente per via renale e il rischio di reazioni tossiche a questo farmaco può essere maggiore nei pazienti con disfunzione renale. Poiché i pazienti anziani hanno con maggiore probabilità una funzione renale ridotta, la dose deve essere selezionata con cura e deve essere monitorata la funzione renale (vedere paragrafi 4.8 e 5.2). Nei pazienti geriatrici con insufficienza renale cui sono state somministrate dosi usuali di cefepime, si sono manifestati eventi avversi gravi tra cui encefalopatia reversibile (disturbi della coscienza che hanno incluso confusione, allucinazioni, stupore, e coma), mioclono, convulsioni (incluso stato epilettico non convulsivo) e/o insufficienza renale (vedere paragrafo 4.8).
Interferenza con test sierologici
È stato rilevato un test di Coombs positivo, senza evidenza di emolisi, in pazienti che hanno ricevuto cefepime due volte al giorno.
Le cefalosporine possono produrre reazioni falso positive nei test per il glucosio nelle urine con eseguito con il metodo di riduzione del rame (soluzione di Benedict o di Fehlings o con compresse di Clinitest), ma non nei test per la glicosuria a base enzimatica (glucosio ossidasi). Si consiglia pertanto l’uso dei test del glucosio basati sulla reazione enzimatica della glucosio ossidasi.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non sono stati effettuati studi d’interazione.
In pazienti che ricevono cefepime due volte al giorno è stato rilevato il test di Coombs positivo senza emolisi (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Il risultato della determinazione del glucosio nelle urine può essere un falso positivo, quindi si suggerisce il metodo della glucosio ossidasi.
Il trattamento concomitante con antibiotici batteriostatici può interferire con l’azione degli antibiotici beta-lattamici.
04.6 Gravidanza e allattamento
Fertilità
Non è stata osservata alcuna compromissione della fertilità nei ratti. Non vi sono dati sugli effetti di cefepime sulla fertilità nell’uomo.
Studi sulla riproduzione eseguiti nei topi, ratti e conigli non hanno mostrato alcuna evidenza di danno fetale, tuttavia non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Poiché gli studi sulla riproduzione animale non sono sempre predittivi della risposta nell’uomo, si consiglia di usare questo farmaco durante la gravidanza solo in casi di effettiva necessità.
Allattamento
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Cefepime è escreto in concentrazioni molto basse nel latte materno. Si consiglia cautela quando cefepime è somministrato in donne che allattano, e il lattante deve essere attentamente monitorato.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Gli effetti del medicinale sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari non sono stati studiati. Tuttavia, le possibili reazioni avverse quali alterato stato di coscienza, capogiro, stato confusionale o allucinazioni, possono alterare la capacità di guidare veicoli e l’uso di macchinari (vedere paragrafi 4.4, 4.8).
04.8 Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati sono classificati nelle seguenti categorie, in base alla classificazione per sistemi e organi, la terminologia e le frequenze secondo MedDRA: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1 000 a <1/100), raro (da ≥ 1/10 000 a <1/1 000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di serietà decrescente.
Tabella: Eventi avversi al farmaco segnalati durante l’esperienza clinica o post-marketing
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Termine MedDRA |
|---|---|---|
| Infezioni ed infestazioni | Non comune | Candidiasi orale, infezione vaginale |
| Raro | Candidiasi | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune | Test di Coombs positivo |
| Comune | Tempo di protrombina prolungato, tempo di tromboplastina parziale prolungato anemia, eosinofilia | |
| Non comune | Trombocitopenia, leucopenia, neutropenia | |
| Non nota | Anemia aplasticaa, anemia emoliticaa, agranulocitosi | |
| Disturbi del sistema immunitario | Raro | Reazione anafilattica, angioedema |
| Non nota | Shock anafilattico | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Non nota | Glucosio urinario falso positivo |
| Disturbi psichiatrici | Non nota | Stato confusionale, allucinazioni |
| Patologie del sistema nervoso | Non comune | Cefalea |
| Raro | Convulsione, parestesia, disgeusia, capogiro | |
| Non nota | Coma, stupore, encefalopatia, stato di coscienza alterato, mioclono | |
| Patologie vascolari | Comune | Flebite in sede di infusione |
| Raro | Vasodilatazione | |
| Non nota | Emorragiaa | |
|
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Raro | Dispnea |
| Patologie gastrointestinali | Comune | Diarrea |
| Non comune | Colite pseudomembranosa, colite, nausea, vomito | |
| Raro | Dolore addominale, stipsi | |
| Non nota | Disturbo gastrointestinale | |
| Patologie epatobiliari | Comune | Alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, bilirubina ematica aumentata |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune | Eruzione cutanea |
| Non comune | Eritema, orticaria, prurito | |
| Non nota | Necrolisi epidermica tossicaa , sindrome di Steven-Johnsona, eritema multiformea | |
| Patologie renali e urinarie | Non comune | Urea ematica aumentata, creatinina ematica aumentata |
| Non nota | Insufficienza renale, nefropatia tossicaa | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Raro | Prurito genitale |
|
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Comune | Reazione nella sede di infusione, dolore nella sede di iniezione, infiammazione nella sede di iniezione |
| Non comune | Piressia, infiammazione nella sede di infusione | |
| Raro | Brividi | |
| Esami diagnostici | Comune | Fosfatasi alcalina aumentata |
a: Reazioni avverse generalmente accettate come attribuibili ad altri composti della classe.
Popolazione pediatrica
Il profilo di sicurezza di cefepime nei bambini è simile a quello osservato negli adulti. L’evento avverso considerato correlato a cefepime segnalato più frequentemente nelle sperimentazioni cliniche, è stato l’eruzione cutanea.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
In caso di sovradosaggio severo, specialmente nei pazienti con funzione renale compromessa, l’emodialisi aiuterà la rimozione di cefepime dall’organismo; la dialisi peritoneale non è d’aiuto. Si è verificato sovradosaggio accidentale quando sono state somministrate alte dosi a pazienti con funzione renale compromessa (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Sintomi di sovradosaggio includono encefalopatia (disturbi della coscienza compresi confusione, allucinazioni, stupore e coma), mioclono e crisi epilettiche(vedere paragrafo 4.8).
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: cefalosporine di quarta generazione, codice ATC: J01DE01. Meccanismo d’azione Il meccanismo d’azione di cefepime si basa sull’inibizione della sintesi della parete cellulare batterica (nella fase di crescita), a causa dell’inibizione delle proteine leganti la penicillina (PBP) ad es. le transpeptidasi. Questo risulta in un’azione battericida.
Relazione PK/PD
Il tempo sopra la MIC (fT>MIC) è la misura farmacocinetica-farmacodinamica (PK-PD) che si correla meglio con l’attività in vivo di cefepime. Il target deve essere selezionato in modo che sia associato con almeno llog kill. Un target PK-PD di almeno il 60-70% ft>MIC (stasi batterica) sembra essere richiesto per la probabilità di raggiungere il target (PTA) nella maggior parte delle analisi. Nel caso di infezioni molto gravi (in ospiti immunocompromessi) può essere richiesto un target PK-PD maggiore, anche del 100%.
Meccanismo di resistenza
Cefepime ha una bassa affinità per le beta-lattamasi cromosomiali ed è molto resistente all’azione idrolitica della maggior parte di esse.
La resistenza batterica al cefepime può essere dovuta a uno o più dei seguenti meccanismi:
ridotta affinità di cefepime alle proteine leganti la penicillina,
produzione di β-lattamasi che sono in grado di idrolizzare cefepime in modo efficiente (ad es. varie β-lattamasi cromosomiali e a spettro esteso), impermeabilità alla membrana esterna, che restringe l’accesso di cefepime alle proteine leganti la penicillina negli organismi gram-negativi,
pompe di efflusso per le sostanze attive.
Esiste una resistenza crociata parziale o completa tra cefepime e altre cefalosporine e penicilline.
Breakpoint del test di sensibilità
I breakpoint delle concentrazioni inibitorie minime (MIC) stabilite dal Comitato europeo sui test di sensibilità antimicrobica (EUCAST, versione 13.1, 29-06-2023) per cefepime sono i seguenti:
| Agente Patogeno | sensibile | resistente |
|---|---|---|
| Enterobatteri | ≤ 1 mg/L | > 4 mg/L |
| Pseudomonas spp. | ≤ 0,001 mg/L | > 8 mg/L |
| Staphylococcus spp. | nota1 | nota1 |
| Streptococco gruppi A, B, C e G | nota2 | nota2 |
| Streptococcus pneumoniae | ≤ 1 mg/L | > 2 mg/L |
| Streptococchi gruppo Viridans | ≤ 0,5 mg/L | > 0,5 mg/L |
| Haemophilus influenzae | ≤ 0,25 mg/L | > 0,25 mg/L |
| Moraxella catarrhalis | ≤ 4 mg/L | > 4 mg/L |
| Aeromonas spp. | ≤ 1 mg/L | > 4 mg/L |
| Breakpoint PK/PD (non correlati alla specie) | ≤ 4 mg/L | > 8 mg/L |
La sensibilità degli stafilococchi alle cefalosporine è dedotta dalla sensibilità a cefoxitina, ad eccezione di cefixime, ceftazidime, ceftazidime-avibactam, ceftibuten e ceftolozane-tazobactam, che non hanno breakpoint e non devono essere usati per le infezioni da stafilococco. Per gli agenti somministrati per via orale, è necessario prestare attenzione a raggiungere un’esposizione sufficiente nel sito dell’infezione. Se cefotaxime e ceftriaxone sono riportati per stafilococchi sensibili alla meticillina, questi devono essere riportati come "Sensibile, esposizione aumentata" (I). Alcuni S. aureus resistenti alla meticillina sono sensibili alla ceftarolina e ceftobiprole.
La sensibilità degli streptococchi gruppi A, B, C e G alle cefalosporine viene dedotta dalla sensibilità alla benzilpenicillina Sensibilità:
La prevalenza di resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per specie selezionate, dunque informazioni locali sulla resistenza sono consigliabili, soprattutto durante il trattamento di infezioni gravi. Dove necessario, si deve ricorrere al consiglio di un esperto quando la prevalenza locale di resistenza sia nota e il beneficio dell’agente diventi opinabile almeno in alcuni tipi di infezioni.
Cefepime è generalmente attivo contro i seguenti microrganismi in vitro (status: dicembre 2012).
| Specie comunemente sensibili |
|---|
| Microrganismi aerobici gram-positivi |
| Staphylococcus aureus (sensibile alla meticillina) |
| Streptococcus pneumoniae (compresi ceppi resistenti alla penicillina)° |
| Streptococcus pyogenes ° |
| Microrganismi aerobici gram-negativi |
| Citrobacter freundii |
| Enterobacter aerogenes |
| Haemophilus influenzae |
| Moraxella catarrhalis ° |
| Morganella morganii |
| Proteus mirabilis |
| Proteus vulgaris ° |
| Serratia liquefaciens ° |
| Serratia marcescens |
|
Specie in cui la resistenza acquisita può porre un problema durante l’utilizzo |
| Microrganismi aerobici gram-positivi |
| Staphylococcus aureus3 |
| Staphylococcus epidermidis |
| Staphylococcus haemolyticus |
|---|
| Staphylococcus hominis |
| Microrganismi aerobici gram-negativi |
| Acinetobacter baumannii |
| Enterobacter cloacae |
| Escherichia coli |
| Klebsiella oxytoca |
| Klebsiella pneumoniae |
| Pseudomonas aeruginosa |
| Specie naturalmente resistenti |
| Microrganismi aerobici gram-positivi |
| Enterococcus spp. |
| Listeria monocytogenes |
| Staphylococcus aureus (resistente alla meticillina) |
| Microrganismi aerobici gram-negativi |
| Stenotrophomonas maltophilia |
| Microrganismi anaerobi |
| Bacteroides fragilis |
| Clostridioides difficile |
| Altri microrganismi |
| Chlamydia spp. |
| Chlamydophila spp. |
| Legionella spp. |
| Mycoplasma spp. |
° Al momento della pubblicazione della tabella non erano disponibili dati attuali. La sensibilità è assunta dalla letteratura primaria, lavori standard e raccomandazioni terapeutiche.
+ Il tasso di resistenza è superiore al 50% in almeno una regione.
% Ceppi che producono beta lattamasi a spettro esteso (ESBL) sono sempre resistenti.
3 In ambiente ambulatoriale, il tasso di resistenza è <10%.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Le proprietà farmacocinetiche di cefepime sono lineari nell’intervallo 250 mg – 2 g per via endovenosa e non variano in funzione della durata del trattamento.
Assorbimento
Dopo la somministrazione endovenosa di 2 g in 30 minuti a volontari sani, le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) erano 126 – 193 μg/mL.
Distribuzione
Cefepime è ben distribuito nei fluidi corporei e nei tessuti. Nell’intervallo da 250 mg a 2 g, la distribuzione relativa di cefepime nei tessuti non varia in relazione alla dose somministrata. Il volume di distribuzione medio allo stato stazionario è 18 litri. Non vi è alcuna evidenza di accumulo nei soggetti sani alle dosi somministrate fino a 2 g ev ad intervalli di 8 ore per un periodo di 9 giorni. Il legame di cefepime con le proteine plasmatiche è < 19% e non dipende dalle concentrazioni sieriche. L’emivita di eliminazione plasmatica media è di circa 2 ore.
Biotrasformazione
Cefepime viene metabolizzato in misura trascurabile. Il metabolita urinario principale è l’ossido di N- metilpirrolidina, un’amina terziara che costituisce solo circa il 7% della dose.
Eliminazione
La clearance media totale del farmaco dall’organismo è di 120 mL/min. La clearance media renale è di 110 mL/min, e questo dimostra che l’eliminazione avviene quasi esclusivamente per via renale, soprattutto per filtrazione glomerulare. La quantità di cefepime immodificato trovata nelle urine costituisce circa l’85% della dose, portando ad alte concentrazioni urinare di cefepime. Dopo una dose di cefepime da 500 mg per via endovenosa, cefepime non risultava più rintracciabile dopo 12 ore nel plasma e dopo 16 ore nelle urine.
Pazienti anziani:
La distribuzione di cefepime è stata valutata nei pazienti anziani di sesso maschile e femminile (> 65 anni di età). La sicurezza e l’efficacia nei pazienti anziani è paragonabile agli adulti, mentre nei pazienti anziani sono stati osservati un leggero prolungamento dell’emivita di eliminazione e valori inferiori di clearance renale. Sono necessarie modifiche della dose in presenza di concomitante compromissione della funzione renale (vedere paragrafo 4.2. – Posologia e modo di somministrazione "Adulti con compromissione della funzione renale" e 4.4. – Avvertenze speciali e precauzioni di impiego "Pazienti anziani").
Popolazione pediatrica:
La farmacocinetica per quanto riguarda dosi singole e multiple di cefepime è stata valutata in pazienti di età compresa tra 2 mesi e 16 anni che hanno ricevuto dosi da 50 mg/kg, somministrate mediante infusione endovenosa; dosi multiple sono state somministrate ogni 8-12 ore per un periodo di almeno 48 ore.
Le concentrazioni plasmatiche medie di cefepime dopo la prima dose erano simili a quelle osservate allo stato stazionario, ed è stato osservato un lieve accumulo dopo somministrazione di ulteriori dosi.
I valori degli altri parametri farmacocinetici nei bambini, determinati sia dopo la prima dose che allo stato stazionario, non erano diversi, indipendentemente dal programma di dosaggio (ogni 12 ore o ogni 8 ore). Non vi erano differenze nei valori di farmacocinetica, né tra i pazienti di varie età, né tra i maschi e le femmine.
Dopo la somministrazione di una singola dose ev, la clearance corporea totale media era 3,3 mL/min/kg e il volume di distribuzione era 0,3 L/kg. L’emivita di eliminazione totale media era 1,7 ore. La percentuale di cefepime rilevato nelle urine non modificato era il 60,4% della dose somministrata e la clearance renale era la via principale di eliminazione con un valore medio di 2,0 mL/min/kg.
Compromissione della funzione renale:
Studi in soggetti con vari gradi di insufficienza renale hanno indicato un significativo prolungamento dell’emivita di eliminazione. Esiste una relazione lineare tra la clearance corporea individuale e la clearance della creatinina in soggetti con compromissione renale.
L’emivita media di eliminazione nei pazienti in dialisi è 13 ore (emodialisi) e 19 ore per la dialisi peritoneale ambulatoriale continua.
Compromissione della funzione epatica
La cinetica di cefepime dopo una dose singola da 1 g è inalterata in pazienti con fibrosi cistica e disfunzione epatica. Pertanto non è necessario alcun aggiustamento della dose.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Sebbene non siano stati condotti studi animali a lungo termine per valutare il potenziale cancerogeno, test in vivo e in vitro hanno dimostrato che cefepime non è genotossico.
Studi negli animali hanno mostrato che dosi giornaliere fino a 10 volte la dose raccomandata nell’uomo, non hanno effetti dannosi diretti o indiretti sulla riproduzione, sviluppo embrionale/fetale, durata della gestazione o sviluppo peri/postnatale.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Cefepime Noridem è una miscela sterile di cefepime dicloridrato monoidrato e arginina. Arginina, alla concentrazione di circa 725 mg/g di cefepime viene aggiunta per mantenere il pH della soluzione ricostituita tra circa 4,0 e 6,0.
06.2 Incompatibilità
La soluzione di Cefepime Noridem, come la maggior parte degli antibiotici beta-lattamici, non deve essere aggiunta a una soluzione di metronidazolo, vancomicina, gentamicina, tobramicina solfato o netilmicina solfato a causa di incompatibilità fisica o chimica. Se è indicata la terapia concomitante con Cefepime Noridem, ciascuno di questi antibiotici può essere somministrato separatamente.
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
06.3 Periodo di validità
30 mesi
Le soluzioni ricostituite devono essere usate immediatamente.
La stabilità chimica e fisica della preparazione dopo la diluizione è stata dimostrata per 7 giorni quando conservata a 2°C – 8°C o per 24 ore quando conservata a 23°C – 27°C.
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.
Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione durante l’uso e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utente e non dovrebbero superare le 24 ore ad una temperatura tra 2°C e 8°C.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura inferiore a 25ºC. Tenere i flaconcini nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo la ricostituzione/diluizione vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Polvere fine di colore bianco-giallo pallido in un flaconcino di vetro.
Flaconcini di vetro (Tipo III) chiusi con tappi di gomma (Tipo I) e sigillati con capsula di chiusura in alluminio con cappuccio di plastica a strappo.
Il medicinale è disponibile in confezioni da 1, 10 o 50 flaconcini. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Preparazione della soluzione per iniezione EV
Il contenuto del flaconcino è dissolto in 10 mL di solvente come indicato nella tabella seguente. La soluzione preparata viene iniettata lentamente in un periodo di 3-5 minuti – direttamente in vena o direttamente nella cannula di un sistema di infusione, mentre il paziente riceve un’infusione con una soluzione ev compatibile.
Preparazione della soluzione per infusione EV
Per l’infusione endovenosa, ricostituire la soluzione di cefepime da 1 g o da 2g come indicato sopra per la somministrazione endovenosa diretta; quindi aggiungere la quantità richiesta della soluzione finale ad un contenitore con fluidi ev compatibili. La soluzione preparata deve essere somministrata in un periodo di 30 minuti circa.
Tabella 1: Preparazione della soluzione di Cefepime Noridem
| Via di somministrazione/ quantità | Solvente da aggiungere (mL) | Volume finale approssimativo (mL) | Concentrazione approssimativa di cefepime (mg/mL) |
|---|---|---|---|
| Endovenosa | |||
| Flaconcino da 1 g | 10 | 11,4 | 90 |
| Flaconcino da 2 g | 10 | 12,8 | 160 |
Compatibilità con liquidi per somministrazione endovenosa
Cefepime Noridem è compatibile, a concentrazioni da 1 a 40 mg/mL, con uno dei seguenti liquidi per infusione endovenosa: soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%,
soluzione di glucosio al 5%,
acqua per preparazioni iniettabili.
La ricostituzione/diluizione deve essere fatta in condizioni asettiche. Aggiungere il volume raccomandato di soluzione per ricostituzione ed agitare delicatamente fino a quando il contenuto del flaconcino si è dissolto completamente.
Esclusivamente monouso. Qualsiasi residuo di soluzione rimanente deve essere gettata.
Nota: i medicinali per via parenterale devono essere ispezionati visivamente prima della somministrazione per la presenza di particelle. Se presenti nella soluzione, questa non deve essere usata.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Noridem Enterprises Limited Evagorou & Makariou Mitsi Building 3, Office 115 1065 Nicosia, Cipro
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
051618015 – "1 G POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE" 1 FLACONCINO IN VETRO 051618027 – "1 G POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE"
10 FLACONCINI IN VETRO
051618039 – "1 G POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE"
50 FLACONCINI IN VETRO
051618041 – "2 G POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE" 1 FLACONCINO IN VETRO 051618054 – "2 G POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE"
10 FLACONCINI IN VETRO
051618066 – "2 G POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE"
50 FLACONCINI IN VETRO
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-