Cevenfacta
Cevenfacta (Eptacog Beta (Attivato))
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Cevenfacta: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Cevenfacta
01.0 Denominazione del medicinale
CEVENFACTA 1 mg (45 KUI) polvere e solvente per soluzione iniettabile CEVENFACTA 2 mg (90 KUI) polvere e solvente per soluzione iniettabile CEVENFACTA 5 mg (225 KUI) polvere e solvente per soluzione iniettabile
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
CEVENFACTA 1 mg (45 KUI) polvere e solvente per soluzione iniettabile
Ogni flaconcino contiene nominalmente 1 mg di eptacog beta (attivato) (45 KUI/flaconcino), corrispondente a una concentrazione di circa 1 mg/mL (45 KUI/mL) dopo ricostituzione con 1,1 mL di acqua per preparazioni iniettabili.
CEVENFACTA 2 mg (90 KUI) polvere e solvente per soluzione iniettabile
Ogni flaconcino contiene nominalmente 2 mg di eptacog beta (attivato) (90 KUI/flaconcino), corrispondenti a una concentrazione di circa 1 mg/mL (45 KUI/mL) dopo ricostituzione con 2,2 mL di acqua per preparazioni iniettabili.
CEVENFACTA 5 mg (225 KUI) polvere e solvente per soluzione iniettabile
Ogni flaconcino contiene nominalmente 5 mg di eptacog beta (attivato) (225 KUI/flaconcino), corrispondenti a una concentrazione di circa 1 mg/mL (45 KUI/mL) dopo ricostituzione con 5,2 mL di acqua per preparazioni iniettabili.
La potenza (UI) è determinata mediante saggio di coagulazione. 1 KUI corrisponde a 1000 UI (Unità Internazionali).
Eptacog beta (attivato) è un fattore VIIa ricombinante di coagulazione (rFVIIa) con una massa molecolare di circa 50 000 unità di massa atomica, ottenuto da latte di coniglio mediante tecnologia del DNA ricombinante.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Polvere e solvente per soluzione iniettabile.
Polvere liofilizzata di colore da bianco a biancastro. Solvente: soluzione limpida e incolore.
La soluzione ha un pH di 6 circa. L’osmolalità è di circa 290 mOsm/kg.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
CEVENFACTA è indicato in adulti e adolescenti (a partire da 12 anni di età) per il trattamento di episodi emorragici e nella prevenzione di sanguinamenti durante gli interventi chirurgici o procedure invasive nei seguenti gruppi di pazienti:
- pazienti con emofilia congenita con inibitori ad alta risposta ai fattori di coagulazione VIII o IX
(ad es. ≥ 5 unità Bethesda [UB]);
- pazienti con emofilia congenita con inibitori a basso titolo (UB < 5), ma nei quali è attesa un’alta
risposta anamnestica alla somministrazione del fattore VIII o del fattore IX o refrattarietà all’incremento del dosaggio di FVIII o FIX.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve essere iniziato ed eseguito sotto la supervisione di un medico con esperienza nel trattamento dell’emofilia e/o dei disturbi della coagulazione.
Posologia La dose e la durata del trattamento dipendono dalla sede e dalla severità dell’emorragia o dal tipo di intervento/procedura, dalla necessità di omeostasi urgente, dalla frequenza di somministrazione e dalla risposta nota del paziente ad agenti bypassanti contenenti FVIIa in occasione di precedenti eventi emorragici.
I valori di laboratorio della coagulazione (tempo di protrombina [TP]/rapporto normalizzato internazionale [INR], tempo di tromboplastina parziale attivata [aPTT], attività del fattore di coagulazione FVII [tempo di coagulazione] [FVII:C]) non sono necessariamente correlati all’efficacia emostatica di questo medicinale o sufficienti a formulare previsioni al riguardo.
Dose, frequenza e durata della terapia con CEVENFACTA devono basarsi sulla risposta clinica del paziente e sulla valutazione dell’emostasi.
Non sono state determinate le dosi massime tollerate per questo medicinale, né sono state studiate dosi cumulative giornaliere superiori a 1025 μg/kg.
Trattamento di episodi emorragici Il trattamento con questo medicinale deve essere avviato non appena si verifica l’evento emorragico.
La dose iniziale raccomandata deve essere regolata in base ai criteri forniti nella Tabella 1.
Negli episodi emorragici da lievi a moderati, la durata della terapia domiciliare non deve superare le 24 ore. La prosecuzione del trattamento domiciliare deve essere valutata solo dopo aver consultato il centro emofiliaco.
Qualora compaiano segni o sintomi di emorragia severa durante la permanenza a casa, il paziente deve immediatamente rivolgersi a un medico. Nel frattempo, per evitare ogni ritardo nel trattamento, si può somministrare una dose iniziale a casa.
In tutte le situazioni, ove non si consegua una risposta emostatica adeguata (ovvero entro 24 ore dalla prima somministrazione di CEVENFACTA per gli episodi emorragici lievi e moderati), si devono considerare terapie alternative.
Tabella 1. Dosaggio per il trattamento di episodi emorragici Tipo di Raccomandazioni sul regime di dosaggio Durata della terapia emorragia
| Lieve e moderata Articolazione, muscolatura superficiale, tessuto molle, membrane mucose | 75 μg/kg da ripetere ogni 3 ore fino al conseguimento dell’emostasi oppure dose iniziale di 225 μg/kg. Se non si raggiunge l’emostasi entro 9 ore, si potranno somministrare dosi aggiuntive di 75 μg/kg ogni 3 ore secondo necessità fino all’emostasi. La scelta della dose iniziale di medicinale deve essere basata sui seguenti fattori: • severità e sede dell’emorragia e necessità di emostasi urgente • frequenza di somministrazione • risposta nota del paziente ad agenti bypassanti contenenti FVIIa durante precedenti eventi emorragici | Continuare la terapia per favorire la guarigione e per prevenire emorragie ricorrenti dopo l’emostasi, al fine di mantenere il tappo emostatico. La durata della terapia dipende dalla sede e dalla severità dell’emorragia. |
| Severa Emorragia pericolosa per la vita o per l’arto, emorragia dell’ileopsoas e della muscolatura profonda con lesione neurovascolare, retroperitoneale, intracranica o gastrointestinale | 225 μg/kg inizialmente, ripetuta se necessario 6 ore dopo con una dose di 75 μg/kg ogni 2 ore fino al conseguimento dell’emostasi. Dosaggio successivo: Una volta conseguita l’emostasi, il dosaggio deve essere determinato in base alla valutazione clinica e al tipo di emorragia, tenendo in considerazione le avvertenze e le precauzioni pertinenti (vedere paragrafo 4.4). | Continuare la terapia per favorire la guarigione e per prevenire emorragie ricorrenti. La durata della terapia dipenderà dalla sede e dalla severità dell’emorragia e dall’uso di altre terapie procoagulanti. |
L’esperienza riguardo a emorragie severe è limitata e circoscritta allo studio clinico PerSept 1.
Prevenzione delle emorragie durante procedure chirurgiche o invasive Il dosaggio di CEVENFACTA per la prevenzione delle emorragie durante le procedure chirurgiche o invasive (gestione perioperatoria) è illustrato nella Tabella 2.
Tabella 2. Dosaggio per la gestione perioperatoria delle emorragie
| Tipo di procedura chirurgica | Raccomandazioni sul regime di dosaggio | Durata della terapia |
| Minore Inclusa estrazione dentaria senza complicazioni, inserimento periferico di catetere centrale, posizionamento | Dose iniziale 75 μg/kg appena prima dell’intervento o dell’inizio della procedura invasiva Dosi successive 75 μg/kg da ripetere ogni 2 ore per le prime 48 dopo la dose iniziale. | Nella maggior parte dei casi, le procedure minori devono essere trattate per 48 per conseguire l’emostasi. Questo medicinale può essere somministrato con frequenza minore rispetto a ogni 2 ore e/o per meno |
| di Port-a-Cath, ecc. | di 48 ore, secondo il giudizio del medico. | |
| Maggiore | Dosi pre-operatoria e operatoria 200 μg/kg appena prima dell’intervento, quindi 75 μg/kg ogni 2 ore per la durata dell’intervento. È possibile somministrare il seguente regime post-operatorio: • prime 48 ore: 75 μg/kg ogni 2 ore • giorni 3-4: 75 μg/kg ogni 2-4 ore • giorni 5-6: 75 μg/kg ogni 2-6 ore • giorni 7-10: 75 μg/kg ogni 2-8 ore • giorno 11 e successivi: 75 μg/kg ogni 2-12 ore La dose e gli intervalli di somministrazione possono essere adattati dall’operatore sanitario in base alla valutazione clinica e alla risposta nota del paziente ad agenti bypassanti contenenti FVIIa. Dopo l’intervento, è consigliabile una terapia con CEVENFACTA (75 µg/kg) anche prima della rimozione di drenaggi o di suture o prima della fisioterapia. | Questo medicinale deve essere somministrato per almeno 5 giorni dopo l’intervento (120 ore) e per il tempo necessario a conseguire l’emostasi e favorire la guarigione della ferita. |
È importante un monitoraggio accurato per rilevare precocemente possibili eventi emorragici postoperatori che possono richiedere l’aggiustamento dell’intervallo di somministrazione.
Popolazioni speciali
Non è ancora stato determinato il regime di dosaggio nei pazienti anziani e nei pazienti con compromissione renale o epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Popolazione pediatrica
L’efficacia di CEVENFACTA nei bambini di età inferiore a 12 anni non è stata stabilita. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8 e 5.1, ma non può essere effettuata alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
In linea con le raccomandazioni dell’Agenzia europea dei medicinali, non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di CEVENFACTA nella popolazione pediatrica dalla nascita a meno di 6 mesi per il trattamento dell’emofilia congenita.
Modo di somministrazione
Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Somministrare la soluzione come bolo endovenoso in un arco di tempo non superiore a 2 minuti.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipersensibilità al coniglio o alle proteine di coniglio.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Trombosi
Si dispone di poche informazioni sulla sicurezza di questo medicinale in pazienti con anamnesi di malattia tromboembolica arteriosa o venosa, poiché tali pazienti sono stati esclusi dagli studi clinici su CEVENFACTA. Reazioni di questo tipo sono state riferite in studi clinici e nella vigilanza postmarketing con eptacog alfa e aPCC/PCC (concentrato di complesso protrombinico attivato o non attivato).
L’uso di questo medicinale può causare un aumento del rischio di eventi tromboembolici nei pazienti con le seguenti caratteristiche:
- anamnesi di emofilia congenita o acquisita e trattamento concomitante con aPCC/PCC o altri
agenti emostatici (vedere paragrafo 4.5);
- anamnesi di aterosclerosi, malattia coronarica, malattia cerebrovascolare, lesione da
schiacciamento, setticemia, tromboembolia.
I pazienti che assumono questo medicinale devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di attivazione del sistema di coagulazione o trombosi. In caso di coagulazione intravascolare confermata da analisi di laboratorio o presenza di trombosi clinica, la dose di questo medicinale deve essere ridotta o il trattamento interrotto, in funzione delle condizioni del paziente.
Reazioni di ipersensibilità
Questo medicinale può causare reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi. I sintomi possono comprendere: orticaria, prurito, eruzione cutanea, difficoltà respiratoria, tumefazione nella regione di bocca e gola, sensazione di costrizione al petto, respiro sibilante, capogiro o svenimento e pressione arteriosa bassa. In caso di reazioni da ipersensibilità, i pazienti devono interrompere il trattamento e richiedere immediatamente un intervento medico.
Il rischio di reazioni da ipersensibilità è maggiore nei pazienti con nota ipersensibilità IgE mediata alla caseina. In caso di insorgenza di segni o sintomi di ipersensibilità, interrompere il trattamento. Il trattamento successivo con questo medicinale si deve basare su un’accurata valutazione dei rischi e dei benefici.
Anticorpi neutralizzanti
L’uso di questo medicinale può causare lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti. In caso di emostasi inadeguata nonostante il trattamento con questo medicinale, si deve sospettare, come possibile causa, lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti. Si devono eseguire appositi esami secondo indicazione clinica. In pazienti con carenza congenita del fattore VII, indicazione non approvata per il trattamento con eptacog beta (attivato), si è osservato lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti ad altri medicinali contenenti fattore VIIa.
Popolazione anziana
La sicurezza e l’efficacia di questo medicinale nella popolazione di pazienti anziani non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Pazienti con compromissione renale o epatica La sicurezza e l’efficacia di questo medicinale in pazienti con compromissione renale o epatica non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Contenuto di sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per iniezione, ovvero è essenzialmente “privo di sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Non sono stati effettuati studi d’interazione con questo medicinale.
L’esperienza clinica nell’uso farmacologico di altri prodotti contenenti FVIIa indica un elevato rischio di eventi trombotici in caso di utilizzo simultaneo con concentrati di complesso protrombinico attivato (vedere paragrafo 4.4). In base a uno studio non clinico con eptacog alfa, non è raccomandato l’uso di rFVIIa in associazione a rFXIII. Non sono disponibili dati clinici sull’interazione fra rFVIIa e rFXIII.
04.6 Gravidanza e allattamento
I dati relativi all’uso di eptacog beta (attivato) in donne in gravidanza non esistono.
A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di questo medicinale durante la gravidanza.
Allattamento
Non è noto se eptacog beta (attivato) sia escreto nel latte materno. Non sono stati condotti studi per valutare l’effetto di eptacog beta (attivato) sulla produzione di latte o sulla sua presenza nel latte materno. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con CEVENFACTA, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
Studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità maschile. Non sono disponibili dati sulla fertilità nell’uomo. Di conseguenza, l’effetto di eptacog beta (attivato) sulla fertilità maschile e femminile è ignoto.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Il principio attivo eptacog beta (attivato) può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. A seguito della somministrazione del principio attivo eptacog beta può insorgere capogiro (vedere paragrafo 4.8).
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Un totale di 103 pazienti ha ricevuto almeno una dose di eptacog beta (attivato). La popolazione di sicurezza complessiva usata per l’analisi integrata (vedere Tabella 3) comprendeva 75 singoli pazienti in 4 studi clinici, esposti a 3418 iniezioni per un totale di 1117 episodi di trattamento. Le reazioni avverse riferite con maggiore frequenza sono state: fastidio in sede di infusione (1,3%), ematoma in sede di infusione (1,3%), ematoma post-procedurale (1,3%), reazione correlata all’infusione (1,3%), temperatura corporea aumentata (1,3%), capogiro (1,3%) e cefalea (1,3%). In un quinto studio clinico (studio LFB-FVIIA-009-19), altri 28 pazienti hanno ricevuto una singola dose in bolo endovenoso di eptacog beta (attivato): di seguito è presentato un riepilogo dei dati di sicurezza di questo studio.
Popolazione pediatrica
Dei 75 pazienti inclusi nell’analisi integrata di sicurezza, 34 erano adolescenti e bambini: 13 (17%) di età < 6 anni, 15 (20%) di età fra 6 e meno di 12 anni e 6 (8%) di età < 18 anni.
La frequenza, il tipo e la severità delle reazioni avverse nei bambini sono presumibilmente le stesse che negli adulti.
Tabella delle reazioni avverse In questo paragrafo sono state usate le seguenti categorie di frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.
Nella tabella 3 sono elencate le reazioni avverse.
Tabella 3. Reazioni avverse da studi clinici aggregati
| Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse (termine preferito) | Frequenza |
| Patologie del sistema nervoso | Capogiro | Comune |
| Cefalea | Comune | |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Fastidio in sede di iniezione | Comune |
| Ematoma in sede di iniezione | Comune | |
| Esami diagnostici | Temperatura corporea aumentata | Comune |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | Ematoma post-procedurale | Comune |
| Reazione correlata all’iniezione | Comune |
Nello studio LFB-FVIIa-009-19, solo un episodio lieve di cefalea (nel gruppo 75 µg/kg) è stato determinato come correlato a eptacog beta (attivato) e si è risolto entro la conclusione dello studio. Non si sono verificati eventi avversi gravi. Nel complesso i dati sulla sicurezza dello studio 009-19 non hanno modificato il profilo di sicurezza di CEVENFACTA descritto precedentemente.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Immunogenicità Nei dati di sicurezza aggregati dei tre studi clinici cardine PerSept, 5 pazienti su 60 risultavano positivi a un dosaggio di screening degli anticorpi verso CEVENFACTA al basale (prima dell’esposizione a questo medicinale) e alle visite di follow-up. A un ulteriore esame di conferma degli anticorpi verso CEVENFACTA, 2 pazienti presentavano anticorpi transitori contro CEVENFACTA, confermati come anticorpi non neutralizzanti. Durante il trattamento con questo medicinale, nessun paziente ha sviluppato anticorpi contro le proteine del latte di coniglio. Tuttavia, come per tutte le proteine per uso terapeutico, esiste il rischio potenziale di immunogenicità.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Non vi è esperienza di sovradosaggio negli studi clinici. Il programma di somministrazione non deve essere incrementato intenzionalmente oltre le dosi raccomandate, a causa dell’assenza di informazioni sui rischi aggiuntivi che potrebbero derivare.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: fattori della coagulazione ematica, codice ATC: B02BD08
Meccanismo d’azione
In condizioni normali, FVIIa è il fattore che innesca la coagulazione a seguito della sua interazione con il fattore tissutale (FT) sulla superficie cellulare. Una volta formato, il complesso attiva principalmente il fattore X in fattore Xa e anche il fattore IX in fattore IXa. L’attivazione del fattore X in fattore Xa inizia nel percorso normale della cascata coagulativa, in cui la protrombina è attivata in trombina, quindi converte il fibrinogeno in fibrina per formare un tappo emostatico, con conseguente formazione del coagulo nella sede dell’emorragia (emostasi). Questa reazione è amplificata più volte in presenza del fattore VIII e del fattore IX. Nei pazienti con emofilia A o B, le molecole di fattore VIII e del fattore IX sono assenti o non funzionali, impedendo quindi l’amplificazione della coagulazione. Ciò causa emorragie debilitanti, che possono talvolta essere fatali. In questi pazienti, FVIIa attiva la coagulazione attraverso il meccanismo naturale dipendente dal fattore tissutale. Tuttavia, le dosi terapeutiche necessarie per conseguire l’emostasi mediante FVIIa sono molto più elevate rispetto alla normale concentrazione di FVII(a) circolante. La presenza di queste dosi superiori al dosaggio naturale di FVIIa induce due ulteriori vie di coagulazione. Una seconda via di coagulazione “non dipendente da FT” conduce, al pari della modalità di azione della via “dipendente da FT”, alla generazione di FXa sulla superficie delle piastrine attivate, senza che sia necessario il fattore tissutale ad ancorare FVIIa sulla superficie cellulare e modificarne la struttura. Inoltre, l’uso di dosi elevate di FVIIa attenua la inibizione costante e naturale di FVIIa per azione del precursore di FVII. In una terza via, FVIIa compete con la proteina C attivata (aPC) legandosi al recettore endoteliale della proteina C (EPCR). In questo modo, FVIIa modula l’arresto del processo coagulativo limitando il clivaggio del fattore Va, il cofattore FXa, mediante aPC. La combinazione di queste tre vie consente a FVIIa di non necessitare di FVIIIa o FIXa e ripristinare l’emostasi in loro assenza o persino in presenza di inibitori.
Effetti farmacodinamici
I valori di laboratorio della coagulazione non sono necessariamente correlati o sufficienti a prevedere l’efficacia emostatica di questo medicinale. Nello studio clinico di fase 1b, questo medicinale ha mostrato un effetto farmacodinamico dipendente dalla dose e dalla concentrazione sul sistema coagulativo, fra cui la riduzione di aPTT e di PT, l’incremento dei valori del test di generazione della trombina con piastrine (TGT) e la massima stabilità del coagulo (tromboelastometria fibrinica).
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia di questo medicinale è stata valutata in tre studi clinici di fase 3, condotti su un totale di 60 pazienti maschi con emofilia A o B congenita con inibitori. Negli stessi tre studi clinici si è studiata anche la sicurezza del medicinale, come pure nello studio di fase 1B (15 pazienti) e in un ulteriore studio clinico il cui obiettivo principale era una valutazione farmacocinetica (28 pazienti): in totale sono stati valutati 103 singoli pazienti con emofilia A o B congenita con inibitori.
Efficacia nel trattamento delle emorragie in adulti e adolescenti
PerSept 1 era uno studio di fase 3 multicentrico, in aperto, randomizzato, con crossover di due regimi di dose iniziale. Gli obiettivi generali di questo studio erano la valutazione della sicurezza ed efficacia di due regimi di dosaggio del medicinale rispetto a tutti i gradi di severità degli episodi emorragici (lieve, moderato e severo), nonché la valutazione farmacocinetica. Come previsto dal protocollo dello studio, sono stati inclusi pazienti di età compresa tra i 12 e i 75 anni con emofilia A o B congenita con inibitori di FVIII o FIX (soglia del test degli inibitori positivo pari a 5 BU). I pazienti che soddisfacevano tutti i criteri di idoneità sono stati randomizzati in uno dei due regimi di trattamento con questo medicinale, ovvero 75 µg/kg o 225 µg/kg. Sono stati inclusi 27 pazienti adulti e adolescenti (età compresa fra 12 e 65 anni) e sono stati valutati per il trattamento di 468 episodi emorragici, con una mediana di 12 episodi emorragici per paziente.
Nella Tabella 4 seguente sono illustrati i risultati di un’analisi delle percentuali di episodi emorragici trattati efficacemente, ovvero con una risposta “buona” o “eccellente” (in una scala di valutazione a 4 punti), indipendentemente dalla severità, a 12 ore dalla somministrazione iniziale del medicinale (endpoint primario di efficacia); la mancata risposta è stata considerata come inefficacia del trattamento.
Tabella 4. Percentuale di episodi emorragici con risposta “buona” o “eccellente”, indipendentemente dalla severità, a 12 ore dalla somministrazione iniziale di CEVENFACTA (popolazione trattata) – Assenza di risposta considerata come fallimento – Studio PerSept 1
| Regime di dosaggio iniziale al momento dell’episodio emorragico | Totale (N = 27) | ||
| 75 µg/kg (N = 25) | 225 µg/kg (N = 25) | ||
| Numero di episodi emorragici | 252 | 216 | 468 |
| Numero di successi | 204 (81,0%) | 195 (90,3%) | 399 (85,3%) |
| Numero di fallimenti | 48 (19,0%) | 21 (9,7%) | 69 (14,7%) |
| Percentuale di successi [IC al | 0,810 [0,709; 0,910] | 0,903 [0,829; 0,977] | 0,853 [0,770; 0,935] |
| 95%] | |||
| Valore di p1 | < 0,001 | < 0,001 | < 0,001 |
| Abbreviazione: IC = Intervallo di confidenza | |||
| Note. Tabella stratificata per regime di dosaggio effettivo al momento dell’episodio emorragico. I pazienti che hanno | |||
| completato la fase A senza problemi di sicurezza hanno iniziato la fase B con lo stesso regime di trattamento di | |||
| CEVENFACTA con cui erano stati randomizzati nella fase A (75 o 225 µg/kg). Successivamente, il paziente è passato al | |||
| regime alternato, ogni 12 settimane, fino alla fine dello studio. | |||
| 1 valore-p dal test di approssimazione della normale a una coda di H0: p ≤ 0,55, dove p è la percentuale vera di episodi | |||
| emorragici trattati con successo a 12 ore, con aggiustamento per la correlazione fra episodi emorragici in un dato paziente. | |||
| Il test è stato condotto al livello 0,0125 (aggiustato da 0,025 a 0,0125 per tenere conto della molteplicità dei test). | |||
| PerSept: Programme for the evaluation of recombinant factor Seven efficacy by prospective clinical trials (Programma per | |||
| a valutazione dell’efficacia del fattore Sette ricombinante mediante studi clinici prospettici) |
A N c C r
e I P l
Inoltre, a 24 ore la maggior parte degli episodi emorragici aveva un punteggio di “buono” o “eccellente”; la risposta è stata pari a 96,7% (93,3%; 100%) e 99,5% (98,6%; 100%), rispettivamente con i regimi di 75 µg/kg e di 225 µg/kg. Il tempo mediano per raggiungere la valutazione di “buono” o “eccellente” da parte del paziente per un episodio emorragico è stato di 5,98 ore per il regime di 75 µg/kg e di 3 ore per il regime di 225 µg/kg.
Per quanto riguarda il consumo del medicinale, sono state necessarie una mediana di 1 e 2 iniezioni per trattare un episodio emorragico rispettivamente con il regime di 75 µg/kg e di 225 µg/kg.
PerSept 2 era uno studio di fase 3 globale, multicentrico, in aperto, randomizzato, con crossover di due regimi di dose iniziale. Gli obiettivi generali di questo studio erano la valutazione della sicurezza ed efficacia di due regimi di dosaggio del medicinale rispetto a tutti i gradi di severità degli episodi emorragici (lieve, moderato e severo), nonché la valutazione farmacocinetica. Lo studio è stato condotto su pazienti di età inferiore a 12 anni, con emofilia A o B congenita con inibitori di FVIII o FIX (soglia del test degli inibitori positivo pari a 5 BU). I pazienti che soddisfacevano tutti i criteri di idoneità sono stati randomizzati in uno dei due dosaggi del medicinale, ovvero 75 µg/kg o 225 µg/kg. Sono stati inclusi 25 bambini (età compresa tra gli 11,3 mesi e i 12 anni), che sono stati valutati per il trattamento di 549 episodi emorragici, con una mediana di 17 episodi emorragici per paziente. Nella Tabella 5 qui di seguito sono illustrati i risultati di un’analisi delle percentuali di episodi emorragici trattati efficacemente, ovvero con una risposta “buona” o “eccellente” (in una scala di valutazione a 4 punti), indipendentemente dalla severità, a 12 ore dalla somministrazione iniziale del medicinale (endpoint primario di efficacia); le mancate risposte sono state trattate come fallimenti. Tabella 5. Percentuale di episodi emorragici con risposta “buona” o “eccellente”, indipendentemente dalla severità, a 12 ore dalla somministrazione iniziale di CEVENFACTA (popolazione trattata) – Studio PerSept 2
| Regime di dosaggio iniziale al momento dell’episodio emorragico | Totale (N = 25) | ||
| 75 µg/kg (N = 23) | 225 µg/kg (N = 24) | ||
| Numero di episodi emorragici | 239 | 310 | 549 |
| Numero di successi | 158 (66,1%) | 190 (61,3%) | 348 (63,4%) |
| Numero di fallimenti | 81 (33,9%) | 120 (38,7%) | 201 (36,6%) |
| Percentuale di successi [IC al | 0,661 [0,530; 0,792] | 0,613 [0,487; 0,739] | 0,634 [0,517; 0,751] |
| 95%] | |||
| Valore di p1 | 0,048 | 0,164 | 0,080 |
| Abbreviazione: IC = Intervallo di confidenza | |||
| Note. Tabella stratificata per regime di trattamento effettivo al momento dell’episodio emorragico. I pazienti che hanno | |||
| completato la fase A senza problemi di sicurezza hanno iniziato la fase B con lo stesso regime di trattamento con cui erano | |||
| stati randomizzati nella fase A (75 o 225 µg/kg). Successivamente, il paziente è passato al regime alternato, ogni 12 | |||
| settimane, fino alla fine dello studio. | |||
| 1 valore-p dal test di approssimazione della normale a una coda di H0: p ≤ 0,55, dove p è la percentuale vera di episodi | |||
| emorragici lievi, moderati o severi trattati con successo a 12 ore, con aggiustamento per la correlazione fra episodi | |||
| emorragici in un dato paziente. Il test è stato condotto al livello 0,0125 (aggiustato da 0,025 a 0,0125 per tenere conto della | |||
| molteplicità dei test). | |||
| PerSept: Programme for the evaluation of recombinant factor Seven efficacy by prospective clinical trials (Programma per | |||
| a valutazione dell’efficacia del fattore Sette ricombinante mediante studi clinici prospettici) |
A N c s s
e e m P l
I risultati di efficacia sono stati considerati non conclusivi per PerSept 2: l’endpoint primario di efficacia non è stato raggiunto (ovvero il criterio oggettivo di prestazioni [OPC] non è stato superato). Vedere paragrafo 4.2.
Efficacia nella prevenzione di emorragie in procedure chirurgiche e invasive
PerSept 3 era uno studio di fase 3 multicentrico, in aperto, a braccio unico, che valutava la sicurezza e l’efficacia di questo medicinale in pazienti di età fra ≥ 6 mesi e ≤ 75 anni affetti da emofilia A o B con inibitori di FVIII o FIX (soglia del test degli inibitori positivo pari a 5 BU) e che dovevano sottoporsi a intervento chirurgico o altra procedura invasiva di elezione. Sono stati arruolati nello studio 12 pazienti (6 nel gruppo intervento minore e 6 nel gruppo intervento maggiore). Per ciascuna procedura chirurgica/invasiva maggiore, il trattamento è stato somministrato con una dose iniziale in bolo di 200 µg/kg mediante iniezione endovenosa di durata non superiore ai 2 minuti, appena prima dell’incisione chirurgica o dell’inizio della procedura invasiva. Per ciascuna procedura chirurgica/invasiva minore elettiva, questo medicinale è stato somministrato con una dose iniziale in bolo di 75 µg/kg mediante iniezione endovenosa di durata non superiore a 2 minuti, appena prima dell’incisione chirurgica o dell’inizio della procedura invasiva. Sia per le procedure minori che per quelle maggiori, la somministrazione è stata ripetuta al massimo ogni 2 ore alla dose di 75 µg/kg durante e dopo la procedura invasiva/chirurgica. La durata mediana dell’esposizione è stata 18 giorni per le procedure maggiori e 2,2 giorni per le procedure minori.
L’endpoint di efficacia primario era la percentuale di interventi chirurgici o altre procedure invasive con una valutazione di “buono” o “eccellente” in risposta al trattamento, 48 (± 4) ore dopo l’ultima somministrazione di questo medicinale, secondo la valutazione dello sperimentatore. Tale valutazione si è basata sulla totalità delle valutazioni eseguite sul paziente a ogni visita, tenendo in considerazione anche la valutazione emostatica intraoperatoria del chirurgo, il numero di episodi emorragici e relativi interventi, il gocciolamento ematico, le trasfusioni di sangue e la quantità di medicinale usato. L’analisi primaria era basata su valutazioni non mancanti. Hanno ricevuto il medicinale 6 adulti (di età fino a 56 anni) e 6 pazienti pediatrici (1 adolescente, 14 anni, e 5 bambini, di età fra 2 e 9 anni), per un totale di 12 procedure invasive, di cui 6 maggiori e 6 minori. Nello studio PerSept 3 sono stati inclusi 4 pazienti che avevano preso parte in precedenza a PerSept 1 (2 pazienti) e PerSept 2 (2 pazienti).
Delle 12 procedure chirurgiche eseguite, 9 (81,8%) sono state riferite dallo sperimentatore come trattate con successo (risposta “buona” o “eccellente”) a 48 ore dall’ultima somministrazione, 2 (18,2%) sono state considerate fallimenti del trattamento (risposta “scarsa”), infine 1 valutazione era mancante per interruzione dello studio (revoca del consenso) prima della valutazione a 48 ore.
I 2 fallimenti del trattamento (risposta “scarsa”) si sono verificati nel gruppo degli interventi chirurgici maggiori. La risposta nel primo di questi è stata considerata “scarsa” per interruzione dello studio a seguito di un evento avverso emergente dal trattamento (TEAE) che ha condotto al decesso (ematoma post-procedurale entro 2 giorni dopo l’ultima dose di questo medicinale con trattamento di soccorso antiemorragico entro 52 ore dall’ultima dose di questo medicinale): in questo paziente era insorto ematoma post-procedurale 1 giorno dopo la somministrazione del medicinale, ed emorragia gastrointestinale grave e anemia da perdita ematica grave 3 giorni dopo la somministrazione del farmaco, con conseguente decesso nello stesso giorno. Lo sperimentatore ha inizialmente riferito l’emorragia gastrointestinale e l’anemia da perdita ematica come difficilmente correlabili al medicinale; successivamente, le ha indicate come probabilmente correlate. Infine, a seguito di rivalutazione indipendente condotta dalla Commissione per il monitoraggio dei dati e dal Promotore, la valutazione di causalità è stata considerata come “non correlata”. Il secondo fallimento del trattamento ha richiesto un trattamento di soccorso al giorno 7 post-operatorio, in seguito al quale è stato dichiarato come fallimento del trattamento.
L’effetto emostatico intraoperatorio è stato valutato “eccellente” o “buono” per tutti i 12 interventi minori e maggiori. La perdita ematica effettiva stimata media è stata inferiore alla perdita ematica massima prevista media (per un paziente senza disturbo della coagulazione sottoposto alla stessa procedura) sia per gli interventi minori (2,3 mL per perdita intraoperatoria effettiva e 4,2 mL per perdita massima prevista), sia per gli interventi maggiori (rispettivamente 270,0 mL e 350,0 mL).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
La valutazione farmacocinetica è stata condotta nello studio clinico LFB-FVIIA-009-19 su 28 pazienti con emofilia A, con o senza inibitori di FVIII (età media 37,2 [mediana di 15,1], intervallo da 19 a 70 anni) che hanno ricevuto un’unica dose di eptacog beta (attivato) da 75 µg/kg o 225 µg/kg).
Il medicinale ha dimostrato un profilo farmacocinetico comparabile a quello di altri prodotti rhFVIIa con un incremento nei livelli plasmatici subito dopo l’iniezione, seguito da un decadimento biesponenziale dalla concentrazione massima e ritorno ai valori basali circa 8-12 ore dopo la somministrazione.
I dati sono stati analizzati mediante un’analisi non compartimentale. La Tabella 6 mostra i risultati dell’analisi farmacocinetica dopo somministrazione in bolo unico per via endovenosa di 75 µg/kg o 225 µg/kg di questo medicinale in 28 pazienti adulti.
Tabella 6. Parametri farmacocinetici di CEVENFACTA (media geometrica [CV%]) negli adulti
| Parametro (media geometrica [CV%]) | Cmax (ng/mL) | Clearance (L/h) | Vd (L) | AUC0-inf (ng*h/mL) | t1/2 (h) |
| 75 μg/kg (n=14) | 938 (37) | 5,1 (37) | 8,2 (37) | 1008 (47) | 2,3 (16) |
| 225 μg/kg (n = 14) | 3211 (23) | 4,5 (20) | 7 (22) | 3571 (26) | 2,0 (8) |
Cmax = concentrazione plasmatica max; AUC0-inf = area sottesa alla curva dal tempo 0 a infinito; t1/2 = emivita terminale; Vd = volume di distribuzione L’analisi non compartimentale ha evidenziato una proporzionalità della dose approssimativamente fra 75 µg/kg e 225 µg/kg di eptacog beta (attivato), con un incremento della media geometrica di AUC0inf e C rispettivamente di 3,5 e 3,4 volte, per l’incremento triplice della dose. max
Si noti che è stata osservata un’esposizione superiore (AUC e C ) con l’aumentare del peso corporeo max (rilevante in particolare per i soggetti obesi) per entrambe le dosi disponibili (75 μg/kg e 225 μg/kg). I dati di questo sottogruppo sono attualmente limitati, pertanto le potenziali raccomandazioni di dosaggio verranno aggiornate non appena saranno disponibili dati sufficienti.
I dati relativi alla farmacocinetica negli anziani sono limitati: sono stati inclusi negli studi clinici 3 pazienti anziani dallo studio PK LFB-FVIIA-009-19, 1 di 70 anni nel braccio con dose endovenosa unica da 75 µg/kg, e 2 (il più anziano di 67 anni) nel braccio con dose endovenosa unica da 225 µg/kg.
Non sono disponibili dati farmacocinetici sui pazienti con compromissione renale o epatica.
Non sono stati eseguiti studi clinici su questo medicinale per valutare il bilancio di massa. In ogni caso si presume, sulla base della letteratura disponibile, che il metabolismo avvenga mediante proteolisi nel fegato e l’escrezione per via urinaria e fecale (amminoacidi).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Tutti i risultati del programma preclinico di sicurezza sono correlati all’effetto farmacologico di rFVIIa.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Polvere
Arginina cloridrato Isoleucina Trisodio citrato diidrato Glicina Lisina cloridrato Polisorbato 80 Acido cloridrico (per l’aggiustamento del pH)
Solvente
Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
06.3 Periodo di validità
3 anni
Dopo la ricostituzione, il prodotto deve essere conservato nel flaconcino e somministrato entro 4 ore. Scartare la soluzione non utilizzata dopo 4 ore dalla ricostituzione.
Per maggiori istruzioni sulla ricostituzione, vedere paragrafo 6.6.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura inferiore a 30 °C. Non congelare. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Ogni confezione contiene:
CEVENFACTA 1 mg (45 KUI) polvere e solvente per soluzione iniettabile
- 1 flaconcino di vetro contenente polvere (1 mg) per soluzione iniettabile
- 1 adattatore per flaconcino sterile per la ricostituzione, munito di filtro da 5 µm
- 1 siringa preriempita di acqua per preparazioni iniettabili (1,1 mL)
- 1 stantuffo con arresto.
CEVENFACTA 2 mg (90 KUI) polvere e solvente per soluzione iniettabile
- 1 flaconcino di vetro contenente polvere (2 mg) per soluzione iniettabile
- 1 adattatore per flaconcino sterile per la ricostituzione, munito di filtro da 5 µm
- 1 siringa preriempita di acqua per preparazioni iniettabili (2,2 mL)
- 1 stantuffo con arresto.
CEVENFACTA 5 mg (225 KUI) polvere e solvente per soluzione iniettabile
- 1 flaconcino di vetro contenente polvere (5 mg) per soluzione iniettabile
- 1 adattatore per flaconcino sterile per la ricostituzione, munito di filtro da 5 µm
- 1 siringa preriempita di acqua per preparazioni iniettabili (5,2 mL)
- 1 stantuffo con arresto.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Dopo la ricostituzione con il set fornito, la soluzione appare da limpida a leggermente torbida, incolore e priva di particelle estranee. Ispezionare visivamente il medicinale ricostituito per accertare l’assenza di particelle in sospensione prima della somministrazione. Non usare soluzioni torbide o che presentano depositi.
Istruzioni per la ricostituzione La procedura di ricostituzione deve sempre essere eseguita su una superficie di lavoro piana e usando tecniche asettiche.
1. Il flaconcino di polvere di CEVENFACTA e la siringa prieriempita con solvente devono essere a temperatura ambiente (temperatura compresa fra 15 °C e 25 °C) al momento della ricostituzione. 2. Rimuovere il cappuccio di plastica dal flaconcino (Fig. A). Se il cappuccio è allentato o mancante, non usare il flaconcino.
A 3. Pulire il tappo di gomma con un tampone imbevuto di alcool. Lasciare asciugare l’alcool. Dopo la pulizia con l’alcool, non toccare il tappo di gomma con le dita e non metterlo a contatto con altri oggetti finché non si collega l’adattatore per il flaconcino, poiché ciò può causare il trasferimento di germi (Fig. B).
B
4. Aprire la copertura di plastica dell’adattatore per il flaconcino rimuovendo il foglio di carta di protezione, senza toccare l’interno della copertura. Non estrarre l’adattatore dalla copertura di plastica. La punta dell’adattatore deve essere allineata al centro del tappo di gomma grigio (Fig. C).
C
5. Capovolgere la copertura di plastica. Spingere con decisione finché la punta dell’adattatore per il flaconcino non penetra nel tappo di gomma del flaconcino (Fig. D).
D
6. Premere delicatamente la copertura di plastica e sollevarla per rimuoverla dall’adattatore. Non toccare la punta esposta dell’adattatore (Fig. E).
E
7. Rimuovere il cappuccio dalla siringa preriempita afferrando il corpo della siringa con una mano e usando l’altra mano per svitare il cappuccio (ruotare verso sinistra). Non toccare la punta della siringa. Se il cappuccio è allentato o mancante, non usare la siringa (Fig. F).
F
8. Tenere l’adattatore per i bordi e simultaneamente avvitare la siringa preriempita (ruotando verso destra) finché non si incontra resistenza. Non stringere eccessivamente, poiché sarà necessario rimuovere la siringa in un momento successivo (Fig. G). G
9. Reggere lo stantuffo della siringa afferrando l’estremità superiore allargata con una mano e il corpo della siringa con l’altra mano. Inserire lo stantuffo nella siringa, quindi avvitare (ruotando verso destra) in modo che lo stantuffo si fissi al tappo di gomma grigio della siringa (Fig. H).
H
10. Abbassare molto lentamente lo stantuffo fino al fondo della siringa, in modo da trasferire tutto il liquido dalla siringa al flaconcino. Non spingere troppo rapidamente poiché ciò può causare la formazione di schiuma in eccesso e aria nel flaconcino (Fig. I).
I
11. Roteare o capovolgere delicatamente il flaconcino finché tutta la polvere non si sarà sciolta. Non agitare il flaconcino per non creare schiuma e aria (Fig. J).
Roteare delicatamente
J
12. Senza riprelevare medicinale nella siringa, svitare la siringa dall’adattatore per il flaconcino (ruotando verso sinistra) finché non si sarà completamente staccato. Non rimuovere l’adattatore dal flaconcino (Fig. K).
K
13. Prelevare il medicinale liquido dal/i flaconcino/i usando una siringa fornita dalla farmacia specializzata; la siringa deve avere una capacità sufficiente a contenere la dose prescritta.
Se per raggiungere la dose da somministrare è necessario usare più di un flaconcino, ripetere i passaggi precedenti con altri kit fino a ottenere la dose prevista.
Istruzioni per la somministrazione
Il medicinale deve essere somministrato entro 4 ore dalla ricostituzione. Il medicinale può essere somministrato per iniezione endovenosa in un arco di tempo non superiore a 2 minuti.
Istruzioni per lo smaltimento Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Laboratoire français du Fractionnement et des Biotechnologies Tour W 102 Terrasse Boieldieu, 19ème Étage 92800 Puteaux Francia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/22/1664/001 EU/1/22/1664/002 EU/1/22/1664/003
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione:
10.0 Data di revisione del testo
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.
