Awiqli
Awiqli (Insulina Icodec)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Awiqli: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Awiqli
01.0 Denominazione del medicinale
Awiqli 700 unità/mL soluzione iniettabile in penna preriempita
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
1 mL della soluzione contiene 700 unità di insulina icodec* (equivalente a 26,8 mg di insulina icodec).
Ogni penna preriempita contiene 700 unità di insulina icodec in 1 mL di soluzione. Ogni penna preriempita contiene 1 050 unità di insulina icodec in 1,5 mL di soluzione. Ogni penna preriempita contiene 2 100 unità di insulina icodec in 3 mL di soluzione.
*prodotta con la tecnologia del DNA ricombinante da Saccharomyces cerevisiae.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione iniettabile in penna preriempita (FlexTouch).
Soluzione isotonica, limpida e incolore con pH pari a ca. 7,4.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento del diabete mellito in adulti.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Questo medicinale è un’insulina basale per somministrazione sottocutanea una volta alla settimana. Deve essere somministrato lo stesso giorno della settimana.
La potenza degli analoghi dell’insulina, compresa l’insulina icodec, è espressa in unità. Una (1) unità di insulina icodec corrisponde a 1 unità di insulina glargine (100 unità/mL), 1 unità di insulina detemir, 1 unità di insulina degludec o a 1 unità internazionale di insulina umana.
Awiqli è disponibile in un unico dosaggio, 700 unità/mL. La dose necessaria è misurata in unità. Può essere somministrata una dose da 10-700 unità per iniezione con incrementi di 10 unità.
Nei pazienti con diabete mellito di tipo 1, questo medicinale deve essere combinato con insulina in bolo per coprire il fabbisogno di insulina prandiale.
In pazienti con diabete mellito di tipo 2, questo medicinale può essere somministrato da solo o in qualsiasi combinazione con medicinali antidiabetici orali, agonisti del recettore del GLP-1 e insulina in bolo. Quando l’insulina icodec viene aggiunta alla terapia con sulfonilurea, si deve prendere in considerazione la sospensione o la riduzione della dose di sulfonilurea. Vedere i paragrafi 4.5 e 5.1.
Il dosaggio di Awiqli deve essere determinato sulla base delle necessità individuali dei pazienti. Si raccomanda di ottimizzare il controllo glicemico mediante aggiustamenti della dose sulla base del glucosio plasmatico a digiuno.
A causa della lunga emivita dell’insulina icodec, non è consigliabile un aggiustamento della dose durante la malattia acuta né se i pazienti apportano cambiamenti a breve termine al loro livello di attività fisica o alla dieta abituale. In queste situazioni, i pazienti devono essere istruiti a consultare il proprio operatore sanitario per ricevere ulteriori indicazioni su altri aggiustamenti applicabili, ad es. l’assunzione di glucosio o modifiche ad altri farmaci ipoglicemizzanti.
Inizio del trattamento con Awiqli Pazienti con diabete mellito di tipo 2 (naïve all’insulina) La dose iniziale settimanale totale raccomandata è di 70 unità, seguita da aggiustamenti posologici individuali una volta alla settimana.
Pazienti con nuova diagnosi di diabete mellito di tipo 1 La sicurezza e l’efficacia di Awiqli in pazienti con diabete di tipo 1 di nuova diagnosi naïve all’insulina non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Vedere paragrafo 4.4.
Passaggio da medicinali insulinici basali una o due volte al giorno a Awiqli nel diabete di tipo 2 e di tipo 1 La prima dose settimanale di Awiqli deve essere somministrata il giorno successivo all’ultima dose dell’insulina basale somministrata una o due volte al giorno.
Nel passaggio dei pazienti dall’insulina basale una o due volte al giorno, la dose raccomandata di Awiqli una volta alla settimana è la dose basale giornaliera totale moltiplicata per 7. Solo per la prima iniezione (dose della settimana 1), si raccomanda un’ulteriore dose aggiuntiva del 50% di Awiqli se si ricerca un raggiungimento più rapido del controllo glicemico nei pazienti con diabete di tipo 2. Per i pazienti affetti da diabete di tipo 1, questa dose aggiuntiva è sempre raccomandata (solo per la prima iniezione). Se viene somministrata la dose aggiuntiva una tantum di Awiqli del 50%, la dose della settimana 1 dovrebbe essere la dose di insulina basale giornaliera totale moltiplicata per 7 e poi moltiplicata per 1,5, arrotondata alle 10 unità più vicine (vedere Tabella 1).
La dose aggiuntiva una tantum non deve essere aggiunta a partire dalla seconda iniezione (vedere paragrafo 4.4). La seconda dose settimanale di Awiqli è la dose basale giornaliera totale moltiplicata per 7.
La terza dose settimanale e quelle successive devono basarsi sulle esigenze metaboliche del paziente, sui risultati del monitoraggio della glicemia e sull’obiettivo del controllo glicemico fino al raggiungimento della glicemia plasmatica a digiuno desiderata. L’aggiustamento della dose deve essere effettuato sulla base dei valori di glucosio a digiuno automonitorati il giorno della titolazione e nei due giorni precedenti.
Si raccomanda un monitoraggio costante della glicemia durante il passaggio e nelle settimane seguenti. Dosi e tempi di somministrazione di medicinali insulinici in bolo o di altri trattamenti antidiabetici concomitanti possono necessitare di un aggiustamento. Tabella 1 Dose di Awiqli quando si passa da insulina basale una o due volte al giorno per pazienti con diabete di tipo 2 e diabete di tipo 1 nel caso in cui inizialmente (settimana 1) venga somministrata una dose aggiuntiva una tantum
| Precedente dose giornaliera totale di insulina basale somministrata una o due volte al giorno (unità) | Dose raccomandata di Awiqli una volta alla settimana (unità)a | |
| Settimana 1b (unità) | Settimana 2 (unità)c | |
| 10 | 110 | 70 |
| 11 | 120 | 80 |
| 12 | 130 | 80 |
| 13 | 140 | 90 |
| 14 | 150 | 100 |
| 15 | 160 | 110 |
| 16 | 170 | 110 |
| 17 | 180 | 120 |
| 18 | 190 | 130 |
| 19 | 200 | 130 |
| 20 | 210 | 140 |
| 21 | 220 | 150 |
| 22 | 230 | 150 |
| 23 | 240 | 160 |
| 24 | 250 | 170 |
| 25 | 260 | 180 |
| 26 | 270 | 180 |
| 27 | 280 | 190 |
| 28 | 290 | 200 |
| 29 | 300 | 200 |
| 30 | 320 | 210 |
| 40 | 420 | 280 |
| 50 | 530 | 350 |
| 100 | 1 050d | 700 |
a Tutte le dosi sono arrotondate alle 10 unità più vicine b 1,5 volte la dose totale giornaliera precedente di insulina basale moltiplicata per 7. Si raccomanda una dose aggiuntiva una tantum somministrata nella settimana 1, se si ricerca un raggiungimento più rapido del controllo glicemico nei pazienti con diabete di tipo 2. Per i pazienti con diabete di tipo 1, questa dose è sempre raccomandata c dose giornaliera totale precedente di insulina basale moltiplicata per 7 d quando la dose richiesta è superiore al livello di dose massima della penna preriempita (700 unità), può essere necessario suddividere la dose in due iniezioni
Dose dimenticata Se una dose viene saltata, si raccomanda di somministrarla il prima possibile. Pazienti con diabete di tipo 1
I pazienti con diabete di tipo 1 devono essere istruiti a continuare la somministrazione una volta alla settimana. Lo schema di dosaggio una volta alla settimana verrà quindi modificato per ripartire dal giorno della settimana in cui è stata somministrata la dose dimenticata. Deve essere effettuato il monitoraggio della glicemia a digiuno.
Se si vuole mantenere il giorno originale della somministrazione una volta alla settimana, l’intervallo di tempo tra le dosi successive può essere successivamente prolungato fino ad ottenere infine lo stesso giorno di somministrazione.
Pazienti con diabete di tipo 2
Se sono trascorsi meno di 3 giorni alla dose dimenticata, i pazienti con diabete di tipo 2 possono riprendere il programma di dosaggio originale una volta a settimana. Deve essere effettuato il monitoraggio della glicemia a digiuno.
Se sono trascorsi più di 3 giorni, la dose dimenticata deve essere comunque somministrata il prima possibile. Lo schema di dosaggio una volta alla settimana verrà quindi modificato per ripartire dal giorno della settimana in cui è stata somministrata la dose dimenticata. Se si vuole mantenere il giorno originale della somministrazione una volta alla settimana, l’intervallo di tempo tra le dosi successive può essere successivamente prolungato fino ad ottenere infine lo stesso giorno di somministrazione.
Popolazioni speciali
Anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti anziani (vedere paragrafo 4.8).
Compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale. Nei pazienti con compromissione renale, si raccomanda un monitoraggio glicemico più frequente (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Nei pazienti con compromissione epatica, si raccomanda un monitoraggio glicemico più frequente (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Awiqli nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Esclusivamente per uso sottocutaneo.
Awiqli non deve essere somministrato per via endovenosa, poiché ciò può provocare gravi ipoglicemie. Questo medicinale non deve essere somministrato per via intramuscolare, poiché ciò può modificare l’assorbimento. Questo medicinale non deve essere usato nei microinfusori.
Awiqli è somministrato per via sottocutanea tramite iniezione nella coscia, nella parte superiore del braccio o nella parete addominale. I siti di iniezione devono essere sempre ruotati all’interno della stessa area per ridurre il rischio di lipodistrofia e amiloidosi cutanea (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono essere istruiti ad utilizzare sempre un nuovo ago. Il riutilizzo degli aghi per penna preriempita aumenta il rischio di ostruzione degli aghi stessi, che può causare un dosaggio inferiore o un sovradosaggio. In caso di aghi ostruiti, i pazienti devono seguire le istruzioni descritte nelle istruzioni per l’uso presenti nel foglio illustrativo.
Awiqli è disponibile in penna preriempita. La finestra della dose mostra il numero di unità di insulina icodec da iniettare. Non è necessario alcun ricalcolo della dose. La penna preriempita eroga 10700 unità con incrementi di 10 unità.
Awiqli non deve essere aspirato in una siringa dalla cartuccia della penna preriempita (vedere paragrafo 4.4).
Per ulteriori informazioni prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Ipoglicemia
L’ipoglicemia può verificarsi se la dose di insulina è troppo alta rispetto al fabbisogno insulinico del paziente (vedere paragrafi 4.5, 4.8 e 4.9).
La mancata assunzione di un pasto o un esercizio fisico faticoso e non programmato può indurre ipoglicemia.
L’ipoglicemia severa può indurre perdita della coscienza e/o convulsioni e può portare a un danno cerebrale temporaneo o permanente o anche al decesso. I sintomi dell’ipoglicemia si manifestano di solito all’improvviso. Possono comprendere sudorazione fredda, pelle fredda e pallida, affaticamento, nervosismo o tremore, ansia, stanchezza o debolezza inusuali, confusione, difficoltà di concentrazione, sonnolenza, fame eccessiva, disturbi visivi, cefalea, nausea e palpitazioni.
I pazienti che hanno avuto un sensibile miglioramento nel controllo della glicemia (ad esempio grazie ad una terapia insulinica intensificata) devono essere informati che possono andare incontro ad una modifica dei comuni sintomi iniziali della ipoglicemia. I comuni sintomi iniziali possono non comparire nei pazienti con diabete di lunga data. Deve essere considerata la possibilità di episodi di ipoglicemia ricorrenti, non riconosciuti (soprattutto notturni).
L’aderenza del paziente alla dose e al regime alimentare, la corretta somministrazione di insulina e la consapevolezza dei sintomi di ipoglicemia sono essenziali per ridurre il rischio di ipoglicemia. I fattori che aumentano la suscettibilità all’ipoglicemia richiedono un monitoraggio particolarmente attento. Questi includono:
- cambiamento nell’area di iniezione
- migliorata sensibilità all’insulina (ad es. eliminando i fattori di stress)
- attività fisica aumentata o prolungata inusuale
- malattia intercorrente (ad es. vomito, diarrea, febbre)
- assunzione di cibo inadeguata e pasti saltati
- consumo di alcol
- alcune patologie endocrine non compensate (ad es. nell’ipotiroidismo e nell’insufficienza
ipofisaria anteriore o corticosurrenalica)
- trattamento concomitante con determinati altri medicinali (vedere paragrafo 4.5).
L’effetto prolungato di Awiqli può ritardare il recupero dall’ipoglicemia. All’inizio di un episodio ipoglicemico, si raccomanda al paziente di misurare attentamente la glicemia fino al recupero.
Pazienti con diabete di tipo 1
Per i pazienti con diabete di tipo 1 trattati con insulina icodec si è verificato un rischio più elevato di ipoglicemia rispetto a quelli trattati con insulina degludec (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). I pazienti con diabete di tipo 1 devono essere trattati con insulina icodec solo se si prevede un chiaro beneficio derivante dalla posologia una volta a settimana.
La sicurezza e l’efficacia dell’insulina icodec nei pazienti con diabete di tipo 1 naïve all’insulina di nuova diagnosi non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Iperglicemia
In situazioni di iperglicemia severa si raccomanda la somministrazione di insulina ad azione rapida. Una posologia inadeguata e/o l’interruzione del trattamento in pazienti che necessitano di insulina possono portare a iperglicemia e potenzialmente a chetoacidosi diabetica. Anche l’insorgenza di malattie concomitanti, in modo particolare di infezioni, può portare a iperglicemia e quindi aumentare il fabbisogno insulinico.
I primi sintomi dell’iperglicemia in genere compaiono gradualmente nell’arco di alcune ore o giorni. Questi includono sete, poliuria, nausea, vomito, sonnolenza, pelle secca ed arrossata, xerostomia, perdita di appetito ed alito acetonemico. L’iperglicemia non trattata può condurre a chetoacidosi diabetica, evento potenzialmente letale.
Passaggio da altre insuline a insulina icodec
Il passaggio di un paziente da un altro medicinale insulinico all’insulina icodec deve essere effettuato sotto supervisione medica e può comportare la necessità di una modifica del dosaggio (vedere paragrafo 4.2).
Durante il passaggio dall’insulina basale giornaliera all’insulina icodec settimanale, possono verificarsi errori terapeutici sotto forma di sovradosaggio, errori di dosaggio o dimenticanza rispetto alla rimozione della dose aggiuntiva una tantum raccomandata dopo la prima iniezione. Questi errori possono causare ipoglicemia, iperglicemia e/o altre conseguenze cliniche. Pertanto, i pazienti devono essere istruiti a controllare che la dose iniettata sia corretta, specialmente per la prima e la seconda iniezione (vedere paragrafi 4.2 e 4.9).
I pazienti che non sono sicuri della dose corretta devono essere istruiti a consultare il proprio medico per ulteriori indicazioni.
Lipodistrofia e amiloidosi cutanea
Ai pazienti deve essere indicato di ruotare continuamente il sito di iniezione per ridurre il rischio di insorgenza di lipodistrofia e amiloidosi cutanea. Esiste un rischio potenziale di ritardato assorbimento di insulina e peggioramento del controllo della glicemia se le iniezioni di insulina vengono praticate nei siti che presentano queste condizioni. È stato segnalato che il cambiamento repentino del sito di iniezione in un’area non interessata determina ipoglicemia. Si consiglia di monitorare la glicemia dopo avere cambiato sito di iniezione da un’area interessata a un’area non interessata; si può inoltre prendere in considerazione l’aggiustamento della dose dei medicinali antidiabetici. Disturbi oculari
L’intensificarsi della terapia insulinica con un improvviso miglioramento del controllo glicemico può essere associato ad un temporaneo peggioramento della retinopatia diabetica, mentre un miglioramento a lungo termine del controllo glicemico diminuisce il rischio della progressione della retinopatia diabetica.
Prevenzione di errori terapeutici
I pazienti devono essere istruiti a controllare sempre l’etichetta della penna di insulina prima di ogni iniezione al fine di evitare associazioni accidentali tra l’insulina icodec settimanale e altri prodotti insulinici. I pazienti devono controllare visivamente le unità sul contatore della dose della penna preriempita. I pazienti non vedenti o che hanno problemi di vista devono essere istruiti per avere sempre aiuto / assistenza da un’altra persona con una buona vista e istruita nell’utilizzo della penna preriempita.
Per evitare errori di dosaggio e potenziali sovradosaggi, i pazienti e gli operatori sanitari non devono mai usare una siringa per aspirare il medicinale dalla cartuccia della penna preriempita.
In caso di aghi ostruiti, i pazienti devono seguire le istruzioni descritte nelle istruzioni per l’uso presenti nel foglio illustrativo.
Immunogenicità
La somministrazione di insulina può determinare la formazione di anticorpi anti-insulina. In rari casi, la presenza di anticorpi anti-insulina può richiedere un aggiustamento della dose di insulina al fine di correggere una tendenza all’iperglicemia o all’ipoglicemia (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
Associazione di pioglitazone e medicinali insulinici
Sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca durante l’uso di pioglitazone in associazione con insulina, soprattutto in pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di insufficienza cardiaca congestizia. Questo deve essere tenuto presente quando si considera un trattamento di pioglitazone e insulina icodec in associazione. Se è utilizzata la terapia combinata, i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di insufficienza cardiaca congestizia, aumento di peso ed edema. Pioglitazone deve essere sospeso nel caso in cui si verifichi qualsiasi peggioramento dei sintomi.
Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose. Questo significa che è essenzialmente ‘senza sodio’.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Numerosi farmaci interagiscono con il metabolismo del glucosio.
Medicinali che possono ridurre il fabbisogno insulinico:
Medicinali antidiabetici, agonisti del recettore GLP-1, sulfanilurea, inibitori delle monoaminossidasi (IMAO), beta-bloccanti, inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE), salicilati, steroidi anabolizzanti e sulfonammidi.
Le seguenti sostanze possono aumentare il fabbisogno insulinico
Contraccettivi orali, tiazidi, glucocorticoidi, ormoni tiroidei, simpaticomimetici, ormone della crescita e danazolo. Octreotide e lanreotide possono aumentare o ridurre il fabbisogno insulinico.
L’alcool può intensificare o ridurre gli effetti ipoglicemici dell’insulina.
I beta-bloccanti possono mascherare i sintomi dell’ipoglicemia.
04.6 Gravidanza e allattamento
Non sono disponibili dati clinici relativi all’uso di insulina icodec in donne in gravidanza.
Studi sulla riproduzione animale con l’insulina icodec non hanno rivelato alcun effetto relativamente all’embriotossicità e alla teratogenicità.
A causa della mancanza di esperienza durante la gravidanza, alle donne in età fertile deve essere consigliato di interrompere Awiqli, se iniziano una gravidanza o desiderano iniziare una gravidanza.
Allattamento
Non è noto se l’insulina icodec sia escreta nel latte umano. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili nei ratti hanno mostrato l’escrezione dell’insulina icodec nel latte. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.
Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con insulina icodec tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
Studi con l’insulina icodec sulla riproduzione animale non hanno rivelato reazioni avverse per la fertilità.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Awiqli non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. La capacità del paziente di concentrarsi e reagire può essere compromessa a seguito di ipoglicemia, iperglicemia o, ad esempio, a seguito di compromissione della vista. Questo fatto può costituire un rischio in situazioni in cui tali capacità sono di particolare importanza (ad esempio quando si guida un veicolo o si usano macchinari).
I pazienti devono essere informati sulla necessità di prendere le necessarie precauzioni per evitare la comparsa di un episodio ipoglicemico mentre stanno guidando. Ciò è particolarmente importante per coloro i quali hanno una ridotta o assente consapevolezza dei sintomi premonitori dell’ipoglicemia o hanno frequenti episodi di ipoglicemia. In queste circostanze si deve considerare se sia opportuno guidare.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
La reazione avversa segnalata più frequentemente durante le sperimentazioni cliniche con insulina icodec è l’ipoglicemia (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Tabella delle reazioni avverse
Il profilo di sicurezza complessivo dell’insulina icodec si basa su sei sperimentazioni di fase 3 (ONWARDS 1-6) in cui un totale di 2 170 pazienti è stato esposto all’insulina icodec, 1 880 con diabete di tipo 2 e 290 con diabete di tipo 1.
Le reazioni avverse elencate di seguito sono basate su dati di sperimentazioni cliniche e classificate in base alla Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. Le categorie di frequenza sono definite secondo la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 2 Tabella delle reazioni avverse
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Molto comune | Comune | Non comune | Raro |
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità*** | |||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Ipoglicemia* | |||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Reazione nel sito di iniezione Edema periferico** | |||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Lipodistrofia |
* L’ipoglicemia è definita di seguito ** Termine raggruppato che copre gli eventi avversi correlati all’edema periferico. ***Termine raggruppato che copre gli eventi avversi legati all’ipersensibilità.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Ipoglicemia L’ipoglicemia è la reazione avversa al farmaco più comunemente osservata nei pazienti che assumono insulina icodec (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Nelle sperimentazioni cliniche di fase 3 con insulina icodec, l’ipoglicemia grave è stata definita come ipoglicemia associata a grave compromissione cognitiva, che ha richiesto assistenza esterna per il recupero e l’ipoglicemia clinicamente significativa è stata definita come valore glicemico plasmatico inferiore a 54 mg/dL (3,0 mmol/L).
Diabete di tipo 2
La percentuale di pazienti che hanno riferito episodi ipoglicemici gravi o clinicamente significativi per l’insulina icodec rispetto all’insulina basale giornaliera è stata dell’9%-12% rispetto al 6%-11% nei pazienti con diabete di tipo 2 naïve all’insulina (ONWARDS 1, 3 e 5), del 14% rispetto al 7% nei pazienti con diabete di tipo 2 precedentemente trattati con insulina basale (ONWARDS 2) e del 51% rispetto al 56% nei pazienti con diabete di tipo 2 precedentemente trattati con regime insulinico basale/bolo (ONWARDS 4).
I tassi di episodi ipoglicemici gravi o clinicamente significativi per anni paziente di esposizione (PYE) per l’insulina icodec rispetto all’insulina basale giornaliera sono stati i seguenti: ONWARDS 1: 0,30 vs 0,16; ONWARDS 3: 0,31 contro 0,15; ONWARDS 5: 0,19 vs 0,14 (pazienti con diabete di tipo 2 naïve all’insulina); ONWARDS 2: 0,73 vs 0,27 (pazienti con diabete di tipo 2 precedentemente trattati con insulina basale); e ONWARDS 4: 5,64 vs 5,62 (pazienti con diabete di tipo 2 precedentemente trattati con un regime insulinico basal-bolus).
La fase principale dello studio ONWARDS 1 è stata seguita da una parte di estensione della durata del trattamento di 26 settimane al fine di valutare la sicurezza a lungo termine. Nello studio completo, la proporzione di pazienti con episodi ipoglicemici gravi o clinicamente significativi per insulina icodec rispetto a insulina glargine 100 unità/ml è stata del 12% rispetto al 14% e la percentuale è stata di 0,30 rispetto a 0,16 episodi per PYE.
Per informazioni sui comparatori di insulina basale giornalieri utilizzati in ciascuna sperimentazione, vedere paragrafo 5.1.
Diabete di tipo 1
La percentuale di pazienti che hanno segnalato episodi ipoglicemici gravi o clinicamente significativi per l’insulina icodec rispetto all’insulina degludec è stata dell’85% contro il 76% nei pazienti con diabete di tipo 1 precedentemente trattati con insulina basale. Il tasso di episodi ipoglicemici gravi o clinicamente significativi per PYE per l’insulina icodec rispetto all’insulina degludec è stato 19,93 vs 10,37.
Lo studio ONWARDS 6 è stato seguito da una fase di estensione della durata del trattamento di 26 settimane al fine di valutare la sicurezza a lungo termine. Nello studio completo, la proporzione di pazienti con episodi ipoglicemici gravi o clinicamente significativi per insulina icodec rispetto a insulina degludec è stata del 91% rispetto a 86% e la percentuale è stata di 17,00 rispetto a 9,16 episodi per PYE.
Vedere anche il paragrafo 5.1.
Nelle sperimentazioni ONWARDS, la maggior parte degli episodi ipoglicemici è stata osservata nei giorni 2‐4 dopo la somministrazione settimanale.
Ipersensibilità Come con altre insuline, con l’insulina icodec possono verificarsi reazioni allergiche. Le reazioni allergiche di tipo immediato all’insulina stessa o ai suoi eccipienti potrebbero essere potenzialmente letali.
Reazioni di ipersensibilità (come orticaria, tumefazione del labbro e tumefazione del viso) sono state segnalate nel programma di fase 3a con insulina icodec. Reazioni di ipersensibilità sono state segnalate nello 0,4% dei pazienti trattati con insulina icodec rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con insulina basale giornaliera. Due dei 10 eventi segnalati dai pazienti trattati con insulina icodec sono stati severi (orticaria) e uno di questi è stato segnalato anche come serio.
Reazioni a livello del sito di iniezione Negli studi di fase 3, reazioni di ipersensibilità sono state segnalate nell’1,6% dei pazienti trattati con insulina icodec rispetto all’1,4% dei pazienti trattati con insulina basale giornaliera. La maggior parte delle reazioni nel sito di iniezione nei pazienti trattati con insulina icodec (75%) è stata segnalata nella sperimentazione in doppio cieco, a doppia simulazione, con controllo attivo (ONWARDS 3). Nei pazienti trattati con insulina basale giornaliera, il 21% delle reazioni nel sito di iniezione è stato segnalato nello studio ONWARDS 3.
Complessivamente, negli studi di fase 3, i segni e i sintomi più comuni nelle reazioni nel sito di iniezione sono stati eritema e prurito. La gravità massima delle reazioni nel sito di iniezione per i pazienti trattati con insulina icodec è stata lieve (94%) o moderata (6%). Nessuna reazione nel sito di iniezione è stata grave. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Si possono verificare lipodistrofia (incluse lipoipertrofia, lipoatrofia) e amiloidosi cutanea nel sito di iniezione che rallentano l’assorbimento locale di insulina. La rotazione continua del sito di iniezione all’interno di una determinata area di iniezione può contribuire a ridurre o prevenire l’insorgenza di queste reazioni (vedere paragrafo 4.4).
Altre popolazioni speciali
In base ai risultati delle sperimentazioni cliniche con insulina icodec, la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse osservate nei pazienti anziani e nei pazienti con insufficienza renale o epatica non indicano in generale alcuna differenza rispetto alla più ampia esperienza nella popolazione complessiva trattata con insulina icodec.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Non è possibile definire uno specifico livello di sovradosaggio dell’insulina, tuttavia l’ipoglicemia si può sviluppare in fasi sequenziali se al paziente è somministrata più insulina del necessario:
- Gli episodi ipoglicemici lievi possono essere trattati con la somministrazione orale di glucosio o
di altri prodotti contenenti zucchero. Pertanto si raccomanda ai pazienti di portare sempre con sé prodotti contenenti zucchero.
- Gli episodi ipoglicemici severi, quando il paziente non è in grado di autosomministrarsi il
trattamento, possono essere trattati con glucagone somministrato per via intramuscolare, sottocutanea o intranasale da una persona che ha ricevuto una istruzione appropriata oppure con glucosio endovena somministrato da personale sanitario. Il glucosio deve essere somministrato endovena nel caso in cui il paziente non abbia risposto entro 10-15 minuti alla somministrazione di glucagone. Una volta recuperato lo stato di coscienza si consiglia la somministrazione di carboidrati per bocca al fine di prevenire una ricaduta.
Gli eventi di sovradosaggio possono verificarsi durante il passaggio dall’insulina basale una o due volte al giorno all’insulina icodec, specialmente se la dose aggiuntiva una tantum, contrariamente alle raccomandazioni, continua ad essere somministrata dopo la prima iniezione (vedere paragrafo 4.4).
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Farmaci utilizzati nel diabete, insuline e analoghi per iniezione a lunga durata d’azione, codice ATC: A10AE07.
Meccanismo d’azione
Un effetto ipoglicemizzante lento e costante dell’insulina icodec è determinato dal legame dell’albumina nonché dalla riduzione del legame e della clearance dei recettori dell’insulina. L’emivita estesa dell’insulina icodec riflette un deposito di insulina icodec nella circolazione e nel compartimento interstiziale essenzialmente inattiva, da cui l’insulina icodec viene rilasciata lentamente e continuamente e si lega specificamente al recettore dell’insulina. L’insulina icodec si lega al recettore dell’insulina umana e induce gli stessi effetti farmacologici dell’insulina umana. L’azione primaria dell’insulina, compresa l’insulina icodec, è regolare il metabolismo del glucosio. L’insulina e i suoi analoghi riducono la glicemia attivando specifici recettori dell’insulina per stimolare l’assorbimento periferico del glucosio, specialmente da parte del muscolo scheletrico e del grasso, nonché per inibire la produzione epatica di glucosio. Inoltre, l’insulina inibisce la lipolisi e la proteolisi e intensifica la sintesi delle proteine.
Effetti farmacodinamici
Le proprietà farmacodinamiche allo stato stazionario dell’insulina icodec sono state studiate in una sperimentazione con pazienti affetti da diabete di tipo 2. Le proprietà farmacodinamiche parziali dell’insulina icodec sono state misurate in 3 clamp euglicemici (6,7 mmol/L) durante lo stato stazionario che coprivano 3,5 giorni dell’intervallo di somministrazione di 7 giorni. I profili di velocità di infusione del glucosio (GIR) per tutti e tre i clamp sono mostrati insieme ai dati derivati dal modello, e suggeriscono che la durata dell’effetto di riduzione del glucosio copra un’intera settimana (Figura 1).
Tempo (giorni)
Note: le aree ombreggiate sono un errore standard della media dei singoli profili di velocità di infusione del glucosio (GIR) (aggregati in tre settimane allo stato stazionario). La linea è la media dei profili GIR individuali previsti dal modello (per una settimana allo stato stazionario). In base ai dati in cui l’insulina icodec è stata iniettata alle 20:00 (corrispondente al giorno 0).
Figura 1 Profilo della velocità di infusione del glucosio per l’intera settimana dell’insulina icodec allo stato stazionario nel diabete di tipo 2
Lo stato stazionario clinico è stato raggiunto dopo 2‐4 settimane quando si è iniziata l’insulina icodec senza una dose aggiuntiva una tantum e dopo 2‐3 settimane quando si inizia l’insulina icodec con una dose aggiuntiva una tantum del 50% insieme alla prima dose.
Efficacia e sicurezza clinica
La sicurezza e l’efficacia dell’insulina icodec sono state valutate in cinque sperimentazioni cliniche di fase 3 multinazionali, randomizzate, controllate con controllo attivo, in aperto o in cieco, a gruppi paralleli, della durata di 26 o 52 settimane (ONWARDS 1‐4 e 6). Gli studi hanno esposto 1 628 pazienti a insulina icodec (1 338 con diabete mellito di tipo 2 e 290 nel diabete mellito di tipo 1). Nelle sperimentazioni si è seguito un approccio treat-to-target. Il target glicemico era il glucosio plasmatico automisurato (SMPG) pre-colazione a digiuno di 4,4-7,2 mmol/L. In base agli ultimi 3 valori di SMPG pre-colazione, la dose di insulina icodec è stata mantenuta stabile o aggiustata per eccesso/difetto in base al calendario della sperimentazione (settimanalmente o a settimane alterne).
La sicurezza e l’efficacia dell’insulina icodec sono state valutate in pazienti con diabete mellito di tipo 2 naïve all’insulina (ONWARDS 1 e 3), in pazienti con diabete mellito di tipo 2 precedentemente trattati con insulina basale (ONWARDS 2), in pazienti con diabete mellito di tipo 2 precedentemente trattati con regime basale/bolo (ONWARDS 4) e in pazienti con diabete mellito di tipo 1 (ONWARDS 6). L’obiettivo primario delle sperimentazioni di fase 3 era dimostrare l’effetto sul controllo glicemico dell’insulina icodec somministrata una volta a settimana rispetto a un’insulina basale giornaliera (insulina degludec o insulina glargine) nella specifica popolazione diabetica studiata. Ciò ha incluso il confronto della variazione di HbA dal basale alla fine del trattamento con 1c il comparatore per confermare la non inferiorità. I pazienti con insufficienza renale grave (eGFR <30 mL/min/1,73 m2) sono stati esclusi da ONWARDS 1‐4 e 6.
Pazienti con diabete mellito di tipo 2 In uno studio in aperto di 52 settimane, con una fase di estensione di 26 settimane (ONWARDS 1), 984 pazienti con diabete di tipo 2 naïve all’insulina sono stati randomizzati a ricevere insulina icodec e insulina glargine (100 unità/mL). Al basale, i pazienti avevano una durata media del diabete di 11,5 anni, una HbA media di 69 mmol/moL (8,5%), una glicemia plasmatica a digiuno 1c (FPG) media di 10,3 mmol/L e un IMC medio di 30,1 kg/m2 (Tabella 3).
In uno studio in doppio cieco di 26 settimane (ONWARDS 3), 588 pazienti con diabete di tipo 2 naïve all’insulina sono stati randomizzati a ricevere insulina icodec e insulina degludec (100 unità/mL). Al basale, i pazienti avevano una durata media del diabete di 11,3 anni, una HbA media 1c di 69 mmol/moL (8,5%), una FPG media di 10,1 mmol/L e un IMC medio di 29,6 kg/m2. Lo studio è stato stratificato in base alla regione e al trattamento con sulfonilurea o glinidi (Tabella 3).
In uno studio in aperto di 26 settimane (ONWARDS 2), 526 pazienti con diabete di tipo 2 trattati con insulina basale sono stati randomizzati a ricevere insulina icodec e insulina degludec (100 unità/mL). Al basale, i pazienti avevano una durata media del diabete di 16,7 anni, una HbA media 1c di 65 mmol/moL (8,1%), una FPG media di 8,4 mmol/L e un IMC medio di 29,3 kg/m2 (Tabella 4).
In uno studio in aperto di 26 settimane (ONWARDS 4), 582 pazienti con diabete di tipo 2 trattati con insulina basale/bolo sono stati randomizzati a ricevere insulina icodec e insulina glargine (100 unità/mL). Al basale, i pazienti avevano una durata media del diabete di 17,1 anni, una HbA 1c media di 67 mmol/moL (8,3%), una FPG media di 9,4 mmol/L e un IMC medio di 30,3 kg/m2 (Tabella 5).
Le sperimentazioni con pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 hanno consentito il mantenimento dell’attuale trattamento antidiabetico non insulinico allo stesso livello di dosaggio, ad eccezione dei glinidi o delle sulfoniluree. Per ridurre al minimo il rischio di ipoglicemia, è stato necessario interrompere (ONWARDS 1‐2 e 4) o ridurre di circa il 50% alla randomizzazione (ONWARDS 3) il trattamento con glinidi o sulfoniluree. Tabella 3 Risultati delle sperimentazioni cliniche in doppio cieco (26 settimane) e in aperto (52 settimane) in adulti con diabete mellito di tipo 2 (naïve all’insulina) – ONWARDS 3 e ONWARDS 1
| 26 settimane di trattamento – ONWARDS 3 | 52 settimane di trattamento – ONWARDS 1 | |||
| Insulina icodec | Insulina degludec | Insulina icodec | Insulina glargine 100 unità/mL | |
| N (Serie di analisi completa) | 294 | 294 | 492 | 492 |
| HbA (mmol/moL) 1c | ||||
| Basale | 69,96 | 69,23 | 69,44 | 68,79 |
| Fine della * | 52,42 | 54,71 | 52,21 | 54,34 |
| sperimenta ione Variazione rispetto al basale* | ‐17,18 | ‐14,88 | ‐16,91 | ‐14,78 |
| Differenza stimata | ‐2,30 [‐3,73; ‐0,87]a | ‐2,13 [‐3,93; ‐0,32]a | ||
| HbA (%) 1c | ||||
| Basale | 8,55 | 8,48 | 8,50 | 8,44 |
| Fine della | 6,95 | 7,16 | 6,93 | 7,12 |
| i t i * Variazione rispetto al basale* | ‐1,57 | -1,36 | ‐1,55 | -1,35 |
| Differenza stimata | -0,21 [-0,34; -0,08]a | -0,19 [-0,36; -0,03]a | ||
| Pazienti (%) che hanno raggiunto HbA 1c | ||||
| < 7% senza ipoglicemia di livello 2 o 3* | 52,13 | 39,86 | 52,56 | 42,58 |
| Odds ratio stimato | 1,64 [1,16; 2,33]b, c | 1,49 [1,15; 1,94]b, c | ||
| Glicemia plasmatica a digiuno (mmol/L) | ||||
| Basale | 10,37 | 9,78 | 10,28 | 10,31 |
| Fine della | 7,06 | 7,08 | 6,95 | 6,96 |
| i t i * Variazione rispetto al basale* | ‐3,01 | ‐2,99 | ‐3,35 | ‐3,33 |
| Differenza stimata | -0.02 [-0,34; 0,29]b | ‐0,01 [-0,27; 0,24]b | ||
| Tempo nell’intervallo (3,9-10,0 mmol/L) (%) | ||||
| Settimane 48-52 | N/A | 71,94 | 66,90 | |
| Differenza stimata | N/A | 4,27 [1,92; 6,62]; p< 0,001a, d | ||
| Tasso di ipoglicemia per 100 PYE (percentuale di pazienti) | ||||
| Livello 2 | 0,31 (8,9) | 0,13 (5,8) | 0,29 (9,8) | 0,15 (10,0) |
| Rapporto stimato del | 2,09 [0,99; 4,41]b | 1,67 [0,99; 2,84]b | ||
| Livello 3 | 0 (0) | 0,01 (0,7) | <0,01 (0,2) | 0 (0,6) |
| Livello 2 o livello 3 | 0,31 (8,9) | 0,15 (6,1) | 0,30 (9,8) | 0,16 (10,6) |
| Rapporto stimato del | 1,82 [0,87; 3,80]b | 1,64 [0,98; 2,75]b |
PYE = anni paziente di esposizione L’intervallo di confidenza al 95% è indicato in “[]” * Media dei minimi quadrati (LS) a p< 0,05 per la superiorità, aggiustato per la molteplicità b nessuna correzione per la molteplicità c maggiori probabilità di raggiungere l’obiettivo di HbA senza ipoglicemia di livello 3 o 1c livello 2 nelle 12 settimane precedenti in pazienti trattati con insulina icodec d Il 4,27% corrisponde a circa 61 minuti in più al giorno all’interno dell’intervallo. Tabella 4 Risultati di una sperimentazione clinica in aperto in adulti con diabete mellito di tipo 2 (pazienti precedentemente trattati solo con insulina basale) – ONWARDS 2
| 26 settimane di trattamento | ||
| Insulina icodec | Insulina degludec | |
| N (Serie di analisi completa) | 263 | 263 |
| HbA (mmol/moL) 1c | ||
| Basale | 65,76 | 65,02 |
| Fine della sperimentazione* | 55,19 | 57,64 |
| Variazione rispetto al basale* | ‐10,20 | ‐7,75 |
| Differenza stimata | ‐2,45 [‐4,05; ‐0,84]a | |
| HbA (%) 1c | ||
| Basale | 8,17 | 8,10 |
| Fine della sperimentazione* | 7,20 | 7,42 |
| Variazione rispetto al basale* | -0,93 | -0,71 |
| Differenza stimata | -0.22 [-0.37; -0,08]a | |
| Pazienti (%) che hanno raggiunto HbA 1c | ||
| < 7% senza ipoglicemia di livello 2 o 3* | 36,73 | 26,79 |
| Odds ratio stimato | 1,59 [1,07; 2,36]b, c | |
| Glicemia plasmatica a digiuno (mmol/L) | ||
| Basale | 8,45 | 8,36 |
| Fine della sperimentazione* | 6,83 | 6,79 |
| Variazione rispetto al basale* | -1,58 | ‐1,62 |
| Differenza stimata | 0,04 [-0,28; 0,36]b | |
| Tempo nell’intervallo (3,9-10,0 mmol/L) (%) | ||
| Settimane 22‐26 | 63,13 | 59,50 |
| Differenza stimata | 2,41 [‐0,84; 5,65] b, d | |
| Tasso di ipoglicemia per 100 PYE (percentuale di pazienti) | ||
| Livello 2 | 0,73 (14,1) | 0,27 (7,2) |
| Rapporto stimato del tasso | 1,98 [0,95; 4,12]b | |
| Livello 3 | 0 (0) | 0,01 (0,4) |
| Livello 2 o livello 3 | 0,73 (14,1) | 0,27 (7,2) |
| Rapporto stimato del tasso | 1,93 [0,93; 4,02]b |
PYE = anni paziente di esposizione L’intervallo di confidenza al 95% è indicato in “[]” * Media dei minimi quadrati (LS) a p< 0.05 per la superiorità, aggiustato per la molteplicità b nessuna correzione per la molteplicità c maggiori probabilità di raggiungere l’obiettivo di HbA senza ipoglicemia di livello 3 o 1c livello 2 nelle 12 settimane precedenti in pazienti trattati con insulina icodec d 2,41% corrisponde a circa 35 minuti in più di tempo trascorso nell’intervallo ogni giorno Tabella 5 Risultati di una sperimentazione clinica in aperto in adulti con diabete mellito di tipo 2 (pazienti precedentemente trattati solo in regime basale-bolo) – ONWARDS 4
| 26 settimane di trattamento | ||
| Insulina icodec | Insulina | |
| N (Serie di analisi completa) | 291 | l i 100 ità/ L 291 |
| HbA (mmol/moL) 1c | ||
| Basale | 67,11 | 67,35 |
| Fine della sperimentazione* | 54,58 | 54,35 |
| Variazione rispetto al basale* | ‐12,65 | ‐12,88 |
| Differenza stimata | 0,22 [-1,20; 1,65]a | |
| HbA (%) 1c | ||
| Basale | 8,29 | 8,31 |
| Fine della sperimentazione* | 7,14 | 7,12 |
| Variazione rispetto al basale* | -1,16 | -1,18 |
| Differenza stimata | 0,02 [-0,11; 0,15]a | |
| Pazienti (%) che hanno raggiunto HbA 1c | ||
| < 7% senza ipoglicemia di livello 2 o 3* | 26,48 | 25,24 |
| Odds ratio stimato | 1,07 [0,73; 1,55]b | |
| Glicemia plasmatica a digiuno (mmol/L) | ||
| Basale | 9,24 | 9,60 |
| Fine della sperimentazione* | 7,67 | 7,81 |
| Variazione rispetto al basale* | -1,75 | -1,61 |
| Differenza stimata | ‐0,14 [‐0,59; 0,31]b | |
| Tempo nell’intervallo (3,9-10,0 mmol/L) (%) | ||
| Settimane 22‐26 | 66,88 | 66,44 |
| Differenza stimata | 0,29 [-2.52; 3,09]b, c | |
| Tasso di ipoglicemia per 100 PYE (percentuale di pazienti) | ||
| Livello 2 | 5,60 (50,9) | 5,61 (55,0) |
| Rapporto stimato del tasso | 0,99 [0,73; 1,34]b | |
| Livello 3 | 0,04 (1,4) | 0,02 (0,7) |
| Rapporto stimato del tasso | 2,19 [0,20; 24,44]b | |
| Livello 2 o livello 3 | 5,64 (51,5) | 5,62 (55,7) |
| Rapporto stimato del tasso | 0,99 [0,73; 1,33]b |
PYE = anni paziente di esposizione L’intervallo di confidenza al 95% è indicato in “[]” * Media dei minimi quadrati (LS) a p< 0.05 per la non inferiorità, aggiustato per la molteplicità. Per questo endpoint è stato scelto il margine di non inferiorità dello 0,3% b nessuna correzione per la molteplicità c Lo 0,29% corrisponde a circa 4 minuti in più al giorno all’interno dell’intervallo.
Pazienti con diabete mellito di tipo 1 In uno studio in aperto di 26 settimane con una fase di estensione di 26 settimane (ONWARDS 6), 582 pazienti con diabete di tipo 1 trattati con insulina basale/bolo sono stati randomizzati a ricevere insulina icodec e insulina degludec (100 unità/mL). Al basale, i pazienti avevano una durata media del diabete di 19,5 anni, una HbA media di 60 mmol/moL (7,6%), una FPG media di 9,8 mmol/L e un 1c IMC medio di 26,5 kg/m2. Lo studio è stato stratificato in base al trattamento con insulina basale presperimentazione (due volte al giorno/insulina glargine 300 unità/mL o una volta al giorno) e HbA 1c (< 8% o ≥ 8%) allo screening (Tabella 6).
Tabella 6 Risultati della sperimentazione clinica in aperto in adulti affetti da diabete mellito di tipo 1 – ONWARDS 6
| 26 settimane di trattamento | ||
| Insulina icodec | Insulina degludec | |
| N (Serie di analisi completa) | 290 | 292 |
| HbA (mmol/moL) 1c | ||
| Basale | 59,46 | 59,95 |
| Fine della sperimentazione* | 54,62 | 54,09 |
| Variazione rispetto al basale* | -5,08 | ‐5,61 |
| Differenza stimata | 0,53 [‐1,46; 2,51]a | |
| HbA (%) 1c | ||
| Basale | 7,59 | 7,63 |
| Fine della sperimentazione* | 7,15 | 7,10 |
| Variazione rispetto al basale* | ‐0,47 | -0,51 |
| Differenza stimata | 0,05 [-0,13; 0,23]a | |
| Pazienti (%) che hanno raggiunto HbA 1c | ||
| < 7% senza ipoglicemia di livello 2 o 3* | 9,55 | 16,74 |
| Odds ratio stimato | 0,52 [0,33; 0,85]b, c | |
| Glicemia plasmatica a digiuno (mmol/L) | ||
| Basale | 9,94 | 9,56 |
| Fine della sperimentazione* | 8,91 | 7,88 |
| Variazione rispetto al basale* | -0,84 | -1,87 |
| Differenza stimata | 1,03 [0,48; 1,59]b | |
| Tempo nell’intervallo (3,9-10,0 mmol/L) (%)** | ||
| Settimane 22‐26 | 59,10 | 60,85 |
| Differenza stimata | ‐2,00 [‐4,38; 0,38]b, d | |
| Tasso di ipoglicemia per 100 PYE (percentuale di pazienti) | ||
| Livello 2 | 19.60 (84,8) | 10,26 (76,4) |
| Rapporto stimato del tasso | 1,88 [1,53; 2,32]b | |
| Livello 3 | 0,33 (3,1) | 0,12 (3,1) |
| Rapporto stimato del tasso | 2,08 [0,39; 10,96]b | |
| Livello 2 o livello 3 | 19,93 (85,2) | 10,37 (76,4) |
| Rapporto stimato del tasso | 1,89 [1,54; 2,33]b |
PYE = anni paziente di esposizione L’intervallo di confidenza al 95% è indicato in “[]” * Media dei minimi quadrati (LS) ** i dati del CGM non in cieco sono stati acquisiti da una sperimentazione in pazienti con diabete mellito di tipo 1 a p< 0.05 per la non inferiorità, aggiustato per la molteplicità. Per questo endpoint è stato scelto il margine di non inferiorità dello 0,3% b nessuna correzione per la molteplicità c maggiori probabilità di raggiungere l’obiettivo di HbA senza ipoglicemia di livello 3 o 1c livello 2 nelle 12 settimane precedenti in pazienti trattati con insulina degludec d ‐2,00% corrisponde a circa 29 minuti in meno di tempo trascorso nell’intervallo ogni giorno
Dati estensione per ONWARDS 6 Nello studio completo ONWARDS 6, inclusa la fase di estensione di 26 settimane, nei pazienti con diabete mellito di tipo 1, la riduzione dell’HbA1c dal basale per l’insulina icodec rispetto all’insulina degludec è stata di -0,37% vs -0,54% (media dei minimi quadrati [LS]; differenza di trattamento stimata 0,17 [0,02;0,31]).
Tempo trascorso dalla randomizzazione (settimane)
Insulina icodec Insulina degludec
Note: Dati osservati inclusi quelli ottenuti dopo la sospensione prematura del trattamento. Set completo di analisi. Legenda: media (simbolo) ± errore standard rispetto alla media (barre di errore).
Figura 2 HbA1c per settimana di trattamento in ONWARDS 6 – variazione dal basale fino alla settimana 52
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Awiqli in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica (da 0 a 18 anni) per il diabete mellito di tipo 1 e di tipo 2 (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Immunogenicità
Nei pazienti con diabete di tipo 2, il trattamento con insulina icodec ha indotto lo sviluppo di anticorpi anti-farmaco (anti-drug antibodies, ADA) nel 77%-82% dei pazienti precedentemente naïve all’insulina (ONWARDS 3 e studio 4383), nel 54% dei pazienti precedentemente trattati con insulina basale giornaliera (ONWARDS 2) e nel 41% dei pazienti precedentemente trattati con bolo basale giornaliero di insulina (ONWARDS 4). Nella popolazione con diabete di tipo 1 (ONWARDS 6), il trattamento con insulina icodec ha indotto lo sviluppo di ADA nel 33%. I titoli degli ADA erano aumentati nel 37% dei pazienti con diabete di tipo 1 che erano ADA positivi al basale. La maggior parte dei pazienti positivi agli anticorpi icodec, sia nella popolazione con diabete di tipo 1 che in quella di tipo 2, presentava anche anticorpi con reazione crociata verso l’insulina umana. Nel complesso, i titoli degli anticorpi anti-insulina icodec non hanno influenzato l’efficacia clinica misurata o i parametri di sicurezza. Vedere anche i paragrafi 4.4 e 5.2. Popolazioni speciali
Il miglioramento dell’HbA non è stato influenzato da sesso, etnia, età, durata del diabete (< 10 anni e 1c ≥ 10 anni), valore di HbA al basale (< 8% o ≥ 8%) o indice di massa corporea (IMC) al basale. 1c
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Complessivamente, le proprietà farmacocinetiche (PK) erano simili tra i gruppi valutati mediante analisi PK della popolazione nelle sperimentazioni di conferma, con una tendenza a una maggiore esposizione con titoli di anticorpi anti-farmaco (ADA) più elevati. L’effetto non è considerato clinicamente rilevante in quanto l’esposizione relativa (C ) era all’interno dell’intervallo 0,8avg 1,25 rispetto ai soggetti ADA-negativi. La prevalenza complessiva degli ADA era del 70-82%. Vedere il paragrafo 5.1.
Assorbimento
L’insulina icodec è un’insulina basale che si lega in modo reversibile all’albumina, determinando un lento rilascio di insulina icodec dal deposito essenzialmente inattivo in circolazione e nel compartimento interstiziale.
A seguito d’iniezione sottocutanea, lo stato stazionario clinico è stato raggiunto dopo 2‐4 settimane quando si è iniziata l’insulina icodec senza una dose aggiuntiva una tantum e dopo 2‐3 settimane quando si è iniziata l’insulina icodec con una dose aggiuntiva una tantum del 50% insieme alla prima dose.
Dopo l’iniezione sottocutanea di insulina icodec, la variabilità intra-individuale da settimana a settimana nell’esposizione totale è considerata bassa (il coefficiente di variazione per l’insulina icodec allo stato stazionario era del 5,90% nei pazienti con diabete di tipo 2).
Distribuzione
L’affinità dell’insulina icodec all’albumina sierica determina un legame alle proteine plasmatiche > 99% nel plasma umano. Non si osservano differenze clinicamente rilevanti nelle proprietà farmacocinetiche dell’insulina icodec tra i livelli di albumina sierica.
I risultati degli studi in vitro sul legame con le proteine dimostrano che non vi è alcuna interazione clinicamente rilevante tra insulina icodec e acidi grassi o altri medicinali legati alle proteine.
Biotrasformazione
La degradazione dell’insulina icodec è simile a quella dell’insulina umana; tutti i metaboliti sono inattivi.
Eliminazione
L’emivita dopo la somministrazione sottocutanea è di circa una settimana indipendentemente dalla dose.
Linearità
Dopo la somministrazione sottocutanea nell’intervallo posologico terapeutico è stata osservata una proporzionalità della dose nell’esposizione totale.
Sesso, anziani, compromissione renale ed epatica
Complessivamente, le proprietà farmacocinetiche dell’insulina icodec sono state preservate e non vi è stata alcuna differenza clinicamente rilevante nell’esposizione tra soggetti di sesso femminile e maschile, tra soggetti anziani e adulti più giovani (intervallo di età studiato: 18-86 anni) o tra soggetti sani e soggetti con compromissione renale o epatica.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Il rapporto della potenza mitogena rispetto a quella metabolica per l’insulina icodec è simile a quello dell’insulina umana.
I dati preclinici non rivelano preoccupazioni particolari per la sicurezza per l’uomo sulla base di studi di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, e tossicità della riproduzione.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Glicerolo Metacresolo Fenolo Acetato di zinco Cloruro di sodio Acido cloridrico (per aggiustamento del pH) Idrossido di sodio (per l’aggiustamento del pH) Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
Awiqli non deve essere miscelato ai liquidi infusionali.
06.3 Periodo di validità
3 anni.
Periodo di validità dopo la prima apertura della penna Dopo la prima apertura o nel trasporto come scorta, il medicinale può essere conservato per un massimo di 12 settimane. Conservare a temperatura inferiore a 30 °C. Può essere conservato in frigorifero (2 °C – 8 °C). Tenere il cappuccio sulla penna per proteggere il medicinale dalla luce.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Prima dell’apertura Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare. Tenere lontano dagli elementi refrigeranti. Tenere il cappuccio sulla penna per proteggere il medicinale dalla luce.
Dopo la prima apertura o se portata come scorta Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura, vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
1, 1,5 o 3 mL di soluzione in una cartuccia (vetro tipo 1) con uno stantuffo (alobutile) e uno strato laminato in gomma (alobutile/poli-isoprene) contenuti in una penna preriempita multidose in polipropilene, policarbonato, poliossimetilene e acrilonitrilbutadienstirene. Il supporto del tappo per la cartuccia più lunga contenente 3 mL (la soluzione da 2 100 unità) presenta una caratteristica di progettazione in forma di clip sul cappuccio della penna per iniezione. La penna preriempita è progettata per essere impiegata con gli aghi monouso di lunghezza fino a 8 mm.
Il corpo della penna è in verde mentre l’etichetta della penna è in verde scuro con una casella gialla che evidenzia il dosaggio. La confezione esterna è in verde con il dosaggio della formulazione indicata in una scatola di colore giallo.
Confezioni
Awiqli penna preriempita contenente 700 unità di insulina icodec in 1 mL di soluzione.
- 1 penna preriempita (senza aghi).
- 1 penna preriempita e 9 aghi monouso NovoFine Plus.
- 1 penna preriempita e 14 aghi monouso NovoFine Plus.
Awiqli penna preriempita contenente 1 050 unità di insulina icodec in 1,5 mL di soluzione.
- 1 penna preriempita (senza aghi).
- 1 penna preriempita e 13 aghi monouso NovoFine Plus.
- 1 penna preriempita e 14 aghi monouso NovoFine Plus.
- Confezione multipla contenente 2 (2 confezioni da 1) penne preriempite con 26 (2 confezioni
da 13) aghi monouso NovoFine Plus.
- Confezione multipla contenente 2 (2 confezioni da 1) penne preriempite con 28 (2 confezioni
da 14) aghi monouso NovoFine Plus.
Awiqli penna preriempita contenente 2 100 unità di insulina icodec in 3 mL di soluzione.
- 1 penna preriempita (senza aghi).
- 2 penne preriempite (senza aghi).
- 1 penna preriempita e 13 aghi monouso NovoFine Plus.
- 1 penna preriempita e 14 aghi monouso NovoFine Plus.
- Confezione multipla contenente 2 (2 confezioni da 1) penne preriempite con 26 (2 confezioni
da 13) aghi monouso NovoFine Plus.
- Confezione multipla contenente 2 (2 confezioni da 1) penne preriempite con 28 (2 confezioni
da 14) aghi monouso NovoFine Plus.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Questo medicinale è ad uso personale. Awiqli non deve essere usato se la soluzione non appare limpida ed incolore. Awiqli che è stato congelato, non deve essere utilizzato.
Prima di ogni iniezione deve essere sempre utilizzato un nuovo ago. Gli aghi non devono essere riutilizzati. Gli aghi devono essere smaltiti immediatamente dopo l’uso.
In caso di aghi ostruiti, i pazienti devono seguire le istruzioni descritte nelle istruzioni per l’uso presenti nel foglio illustrativo.
Per istruzioni dettagliate per l’uso, vedere il foglio illustrativo.
I rifiuti devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Novo Nordisk A/S Novo Alle 1 DK-2880 Bagsvaerd Danimarca
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
Awiqli 700 unità/mL soluzione iniettabile in penna preriempita EU/1/24/1815/001 EU/1/24/1815/002 EU/1/24/1815/003 EU/1/24/1815/004 EU/1/24/1815/005 EU/1/24/1815/006 EU/1/24/1815/007 EU/1/24/1815/008 EU/1/24/1815/009 EU/1/24/1815/010 EU/1/24/1815/011 EU/1/24/1815/012 EU/1/24/1815/013 EU/1/24/1815/014
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 17 maggio 2024
10.0 Data di revisione del testo
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali http://www.ema.europa.eu.
