Claritromicina Sun Pharma
Claritromicina Sun Pharma (Claritromicina)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Claritromicina Sun Pharma: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Claritromicina Sun Pharma
01.0 Denominazione del medicinale
Claritromicina SUN Pharma 250 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa contiene 250 mg di claritromicina.
Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film.
Compresse di colore giallo chiaro, di forma ovale, biconvesse, rivestite con film, con impresso “C1” su di un lato.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Devono essere prese in considerazione le linee-guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.
La claritromicina è indicata negli adulti e negli adolescenti di età superiore ai 12 anni per il trattamento di infezioni causate da patogeni sensibili alla claritromicina. Le indicazioni comprendono:
- Infezioni del tratto inferiore delle vie respiratorie: per esempio bronchite, e polmonite (vedere paragrafo
4.4 e 5.1 relativamente ai Test di sensibilità).
- Infezioni del tratto superiore delle vie respiratorie: per esempio sinusite e faringite.
- Otite media acuta
- Infezioni della cute e dei tessuti molli (ad esempio impetigine, follicolite, cellulite, ascessi) (vedere
paragrafi 4.4 e 5.1 relativamente ai Test di sensibilità).
- Infezioni dei denti e della bocca (ad es. ascesso periapicale, parodontite)
- Infezioni da Mycobacterium avium o Mycobacterium intracellulare diffuse o localizzate; infezioni
localizzate da Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum o Mycobacterium kansasii.
Nei pazienti affetti da HIV (conta delle cellule CD4 ≤100 / mm3), la claritromicina è indicata per la prevenzione delle infezioni diffuse causate dal complesso Mycobacterium avium (MAC).
Nei pazienti con ulcerazione duodenale e infezione da Helicobacter pylori diagnosticamente confermata, il trattamento con claritromicina è raccomandato contemporaneamente a medicinali che sopprimono la secrezione di acido gastrico e altri antibiotici.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Dosaggio I pazienti con infezioni del tratto respiratorio/della pelle e dei tessuti molli ed otite media acuta:
Adulti:
La dose abituale di claritromicina è 250 mg due volte al giorno (ogni 12 ore) sebbene questa possa essere aumentata a 500 mg due volte al giorno (ogni 12 ore) nelle infezioni gravi. La durata abituale della terapia è di 5-14 giorni, ad eccezione della polmonite e della sinusite, quando il trattamento dovrebbe durare dai 6 ai 14 giorni.
Adolescenti oltre i 12 anni: Come per gli adulti.
Bambini di 12 anni e sotto i 12 anni:
L’uso di Claritromicina SUN Pharma compresse rivestite con film non è stato studiato per i bambini al di sotto dei 12 anni. Pertanto, i bambini di 12 anni e al di sotto di 12 anni devono usare claritromicina sospensione per uso pediatrico (granuli per sospensione orale).
Pazienti con compromissione renale:
Nei pazienti con compromissione renale con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min, la dose di claritromicina deve essere dimezzata, cioè 250 mg una volta al giorno o in caso di infezioni gravi 250 mg due volte al giorno. Il trattamento non deve superare i 14 giorni in questi pazienti.
Infezioni dei denti e della bocca Una compressa da 250 mg due volte al giorno (ogni 12 ore). Il trattamento dura di solito 5 giorni.
Infezioni causate da microrganismi del Mycobacterium La dose raccomandata per gli adulti è di 500 mg di claritromicina due volte al giorno.
Il trattamento della forma diffusa di infezione causata dal complesso di Mycobacterium avium (MAC) nei pazienti affetti da AIDS deve continuare fino a quando non si osserva un effetto clinico e batteriologico benefico. La claritromicina deve essere usata in combinazione con altri farmaci che agiscono sul Mycobacterium.
Se si riscontrano altre infezioni non tubercolari da organismi di tipo Mycobacterium, il trattamento deve essere continuato.
Prevenzione delle infezioni causate da MAC Il dosaggio raccomandato negli adulti è di 500 mg due volte al giorno.
Infezione da Helicobacter pylori Nei pazienti con ulcera gastrica o duodenale causata da infezione da Helicobacter pylori, la claritromicina può essere somministrata per 7-14 giorni alla dose di 500 mg due volte al giorno, in combinazione con altri appropriati inibitori della pompa protonica ed antibatterica, in conformità con le raccomandazioni nazionali e internazionali sull’eradicazione di Helicobacter pylori.
04.3 Controindicazioni
La claritromicina è controindicata in pazienti con nota ipersensibilità agli antibiotici macrolidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
La somministrazione concomitante di claritromicina e alcaloidi dell’ergot (ad es. ergotamina o diidroergotamina) è controindicata, poiché può causare tossicità all’ergot (vedere paragrafo 4.5).
La somministrazione concomitante di claritromicina e di uno qualsiasi dei seguenti farmaci è controindicata: astemizolo, cisapride, domperidone, pimozide e terfenadina poiché questo può dare luogo a prolungamento dell’intervallo QT e ad aritmie cardiache, inclusa la tachicardia ventricolare, la fibrillazione ventricolare e aritmia ventricolare torsione di punta (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
La somministrazione concomitante di claritromicina e midazolam per via orale è controindicata (vedere paragrafo 4.5).
La claritromicina non deve essere somministrata ai pazienti con un’anamnesi di prolungamento dell’intervallo QT (prolungamento congenito o acquisito e documentato dell’intervallo QT) o di aritmia cardiaca ventricolare, compresa la torsione di punta (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
La somministrazione concomitante di ticagrelor , ivabradina o ranolazina è controindicata.
La claritromicina non deve essere usata in concomitanza con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine), ampiamente metabolizzati dal CYP3A4 (lovastatina o simvastatina) a causa del maggior rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4).
Come con altri inibitori forti del CYP3A4, la claritromicina non deve essere usata in pazienti che assumono colchicina (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
La claritromicina non deve essere somministrata a pazienti con disturbi elettrolitici (ipokaliemia o ipomagnesiemia, a causa del rischio di prolungamento dell’intervallo QT).
La claritromicina non deve essere usata nei pazienti che soffrono di grave insufficienza epatica in associazione con danno renale
La co-somministrazione di claritromicina e lomitapide è controindicata (vedere paragrafo 4.5).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
L’uso di qualsiasi medicinale antibiotico, come la claritromicina per il trattamento dell’infezione da H.pylori, può portare all’isolamento di microorganismi resistenti ai farmaci.
Il medico non deve prescrivere la claritromicina a donne in gravidanza senza valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio, soprattutto durante i primi tre mesi di gravidanza. L’uso prolungato può, come per altri antibiotici, causare lo sviluppo di batteri e funghi non sensibili. Se si verifica una superinfezione, è necessario iniziare un trattamento adeguato.
La claritromicina viene principalmente metabolizzata attraverso il fegato. Pertanto, deve essere prestata cautela nella somministrazione dell’antibiotico in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Si deve anche usare cautela quando claritromicina viene somministrata a pazienti con danno renale da moderato a grave.
Durante l’uso di Claritromicina è stata segnalata compromissione della funzione epatica, compreso l’aumento degli enzimi epatici e l’epatite parenchimale e/o colestatica con o senza ittero. Tale disfunzione epatica può essere grave ed è generalmente transitoria. In alcuni casi, è stata segnalata un’insufficienza epatica che ha portato alla morte. In generale, è stata associata a gravi malattie sottostanti e / o farmaci concomitanti. I pazienti devono essere avvisati di interrompere il trattamento immediatamente e di contattare il medico in caso di sviluppo di segni e sintomi di patologie epatiche come anoressia, ittero, urine scure, prurito o dolore addominale.
È stata segnalata colite pseudomembranosa con quasi tutti gli agenti antibatterici, incluso i macrolidi, che può variare in gravità da lieve a pericolosa per la vita. Con l’uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, tra cui la claritromicina, sono stati segnalati casi di diarrea associata a Clostridium Difficile (CDAD), la cui gravità può variare da diarrea lieve a colite fatale. Il trattamento con gli agenti antibatterici altera la
| CDAD deve essere tenuto | |
| in considerazione in tutti i pazienti che presentano diarrea a seguito dell’uso di antibiotici. È inoltre |
necessaria un’attenta anamnesi poiché CDAD è stata segnalata oltre due mesi dopo la somministrazione di agenti antibatterici.
Colchicina Dopo la commercializzazione sono stati segnalati casi di tossicità da colchicina con l’uso concomitante di claritromicina e cochicina, specialmente in pazienti anziani, alcuni dei quali si sono verificati in pazienti con insufficienza renale. Sono stati segnalati decessi in alcuni di questi pazienti (vedere paragrafo 4.5). É controindicata la somministrazione concomitante di claritromicina e colchicina (vedere paragrafo 4.3).
Si raccomanda cautela nella somministrazione concomitante di claritromicina e triazolo-benzodiazepine, come triazolam e midazolam per somministrazione endovenosa o oromucosale (vedere paragrafo 4.5).
Eventi cardiovascolari Durante il trattamento con macrolidi inclusa la claritromicina, sono stati osservati prolungamento dell’intervallo QT che riflette effetti sulla ripolarizzazione cardiaca e il rischio di sviluppare un’aritmia cardiaca e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.8). A causa dell’aumento del rischio di prolungamento del QT e di aritmie ventricolari (inclusa latorsione di punta), l’uso della claritromicina è controindicato: nei pazienti che assumono astemizolo, cisapride, domperidone, pimozide e terfenadina; nei pazienti che presentano ipokaliemia; e nei pazienti con una storia di prolungamento del QT o aritmia cardiaca ventricolare (vedere paragrafo 4.3).
Inoltre, la claritromicina deve essere usata con cautela nei seguenti casi:
- Pazienti con malattia coronarica, grave insufficienza cardiaca, disturbi della conduzione o bradicardia
clinicamente rilevante;
- Pazienti che assumono in concomitanza altri medicinali che si associano al prolungamento dell’intervallo
QT diversi da quelli controindicati.
Studi epidemiologici che indagano sul rischio di esiti cardiovascolari avversi con i macrolidi hanno mostrato risultati variabili. Alcuni studi osservazionali hanno identificato un raro rischio a breve termine di aritmia, infarto miocardico e mortalità cardiovascolare associato ai macrolidi, inclusa la claritromicina. La considerazione di questi risultati deve essere bilanciata con i benefici del trattamento quando si prescrive la claritromicina.
Polmonite: in considerazione della resistenza emergente dello Streptococcus pneumoniae ai macrolidi, è importante che il test di sensibilità venga effettuato quando si prescrive la claritromicina per la polmonite contratta in comunità. Per quanto riguarda la polmonite contratta in ospedale, la claritromicina deve essere usata in associazione con altri antibiotici appropriati.
Infezioni della pelle e dei tessuti molli di gravità da lieve a moderata: queste infezioni sono più spesso causate da Staphylococcus aureus e Streptococcus piogene, entrambi possono essere resistenti ai macrolidi. Pertanto, è importante eseguire il test di sensibilità. Nei casi in cui gli antibiotici beta-lattamici non possono essere usati (ad esempio in caso di allergia), altri antibiotici, come la clindamicina, possono essere considerati farmaci di prima scelta. Attualmente, si ritiene che i macrolidi abbiano un ruolo importante in alcune infezioni della pelle e dei tessuti molli come per esempio quelle causate da Corynebacterium minutissimum, acne volgare e erisipela e nei casi in cui il trattamento con penicillina non può essere usato.
In caso di gravi reazioni di ipersensibilità acuta, come anafilassi, reazioni avverse cutanee severe (SCAR) (ad esempio, pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP)), sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica ed eruzione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)), la terapia con claritromicina deve essere immediatamente interrotta e deve essere urgentemente avviato un trattamento appropriato.
La claritromicina deve essere usata con cautela quando somministrata con induttori del citocromo CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). I batteri resistenti alla claritromicina possono anche mostrare resistenza ad altri antibiotici macrolidi, lincomicina e clindamicina (la cosiddetta resistenza crociata).
Inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine): è controindicato l’uso concomitante di claritromicina con lovastatina o simvastatina (vedere paragrafo 4.3). Deve essere usata cautela quando si prescrive la claritromicina con altre statine. È stata segnalata rabdomiolisi nei pazienti che assumono claritromicina e statine. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di miopatia. Nei casi in cui l’uso concomitante di claritromicina e statine non può essere evitato, si raccomanda di prescrivere la dose più bassa possibile della statina. Può essere preso in considerazione l’impiego di una statina che non dipende dal metabolismo del CYP-3A (ad esempio fluvastatina) (vedere paragrafo 4.5).
Agenti ipoglicemizzanti orali e/o insulina: l’uso concomitante di claritromicina e agenti ipoglicemizzanti orali (come le sulfoniluree) e/o insulina può causare ipoglicemia significativa. Si raccomanda un attento monitoraggio del glucosio.
Anticoagulanti orali: vi è un rischio di emorragia grave, un aumento significativo del Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) e del tempo di protrombina quando la claritromicina viene somministrata contemporaneamente con warfarin. L’INR e il tempo di protrombina devono essere frequentemente monitorati quando i pazienti assumono contemporaneamente claritromicina e anticoagulanti orali. Si deve usare cautela quando la claritromicina viene co-somministrata con anticoagulanti orali ad azione diretta quali dabigatran, rivaroxaban e apixaban, ed edoxaban in particolare nei pazienti ad alto rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).
Ototossicità: si consiglia cautela nella somministrazione concomitante di claritromicina con altri farmaci ototossici, in particolare con gli aminoglicosidi. Il monitoraggio della funzione vestibolare e uditiva deve essere effettuato durante e dopo il trattamento
Eccipienti
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
L’uso dei seguenti farmaci è assolutamente controindicato a causa dei potenziali gravi effetti di interazione farmacologica:
Idrossiclorochina e clorochina: la claritromicina deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono tali medicinali noti per il loro effetto di prolungamento dell’intervallo QT per la potenziale possibilità di indurre aritmia cardiaca ed eventi cardiovascolari avversi gravi.
Cisapride, pimozide, domperidone, astemizolo e terfenadina. Livelli elevati di cisapride sono stati riscontrati in pazienti che hanno assunto in concomitanza claritromicina e cisapride. Ciò può comportare un cambiamento ECG – prolungamento dell’intervallo QT e aritmie cardiache che includono tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsioni di punta. Effetti simili sono stati osservati nei pazienti che assumono claritromicina e pimozide in concomitanza (vedere paragrafo 4.3)
É stato segnalato che i macrolidi alterano il metabolismo della terfenadina aumentando i livelli di terfenadina che occasionalmente sono stati associati ad aritmie cardiache, quali prolungato intervallo QT, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsione di punta (vedere paragrafo 4.3). In uno studio su 14 volontari sani, la co-somministrazione di claritromicina e terfenadina ha determinato un aumento di 2-3 volte dei livelli sierici del metabolita acido di terfenadina e un prolungamento dell’intervallo QT, che non ha portato ad alcun effetto clinicamente rilevabile. Effetti simili sono stati osservati in seguito alla co-somministrazione di astemizolo ed altri macrolidi. Midazolam orale Quando il midazolam è stato somministrato in concomitanza alla claritromicina (500 mg due volte al giorno), l’area sotto la curva (AUC) del midazolam è risultata aumentata di 7 volte. La somministrazione concomitante di midazolam orale e claritromicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Alcaloidi dell’ergot Segnalazioni post-marketing indicano che la co-somministrazione di claritromicina e ergotamina o diidroergotamina è stata associata a tossicità acuta da ergot caratterizzata da vasospasmo e ischemia delle estremità e di altri tessuti tra cui il sistema nervoso centrale. La co-somministrazione di claritromicina e alcaloidi dell’ergot è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine) L’uso concomitante di claritromicina con lovastatina o simvastatina è controindicato (vedere paragrafo 4.3), poiché tutte le statine sono ampiamente metabolizzate dal CYP3A4 e il trattamento concomitante con claritromicina ne aumenta la concentrazione plasmatica, che aumenta il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi. Segnalazioni di rabdomiolisi sono state ricevute per i pazienti che assumevano claritromicina contemporaneamente a queste statine. Se il trattamento con claritromicina non può essere evitato, la terapia con lovastatina o simvastatina deve essere interrotta nel corso del trattamento.
Deve essere usata cautela quando si prescrive la claritromicina con le statine. Nei casi in cui non è possibile evitare l’uso concomitante di claritromicina con le statine, si consiglia di prescrivere la dose più bassa possibile della statina. Può essere preso in considerazione l’uso di una statina che non dipende dal metabolismo dell’isoenzima CYP3A (ad esempio fluvastatina). I pazienti devono essere controllati per segni e sintomi di miopatia.
La co-somministrazione di claritromicina con lomitapide è controindicata a causa del potenziale aumento marcato delle transaminasi (vedere paragrafo 4.3).
Effetti di altri medicinali sulla claritromicina
I farmaci induttori del CYP3A4 (ad es.: rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, Erba di San Giovanni) possono indurre il metabolismo della claritromicina. Questo può causare livelli sub-terapeutici di claritromicina che portano ad una ridotta efficacia. Può essere inoltre necessario il monitoraggio dei livelli plasmatici degli induttori del CYP3A4 perché i livelli possono essere aumentati a causa dell’inibizione del CYP3A4 da parte della claritromicina (vedere anche le informazioni relative al medicinale induttore del CYP3A4 somministrato). La co-somministrazione di rifabutina e claritromicina porta ad un aumento dei livelli plasmatici della rifabutina e ad una diminuzione dei livelli sierici di claritromicina insieme ad un aumentato rischio di uveite.
I seguenti farmaci sono noti o sospettati di alterare le concentrazioni circolanti di claritromicina; può essere richiesto un aggiustamento della dose di claritromicina o trattamenti alternativi:
Efavirenz, neviparina, rifampicina, rifabutina e rifapentina Forti induttori del metabolismo del citocromo P450 come efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina possono accelerare il metabolismo della claritromicina e di conseguenza abbassare i livelli plasmatici della claritromicina, aumentando al contempo i livelli plasmatici del 14-OH-claritromicina, un metabolita che risulta anche attivo dal punto di vista microbiologico. Poiché le attività microbiologiche della claritromicina e del 14-OH-claritromicina sono differenti per batteri diversi, l’effetto terapeutico previsto può essere compromesso nel corso della co-somministrazione di claritromicina e degli induttori enzimatici.
Etravirina L’esposizione alla claritromicina è stata diminuita dall’etravirina; tuttavia le concentrazioni del metabolita 14-OH-claritromicina, sono aumentate. Poiché l’14-OH-claritromicina ha ridotto l’attività contro il Mycobacterium avium complex (MAC), l’attività complessiva contro questo patogeno può essere alterata; pertanto, devono essere prese in considerazione delle alternative alla claritromicina per il trattamento di MAC.
Fluconazolo La co-somministrazione di 200 mg di fluconazolo al giorno e di 500 mg di Claritromicina SUN Pharma due volte al giorno in 21 volontari sani ha determinato aumenti della concentrazione minima media di claritromicina allo stato stazionario (C ) e dell’area sotto la curva (AUC) pari al 33% ed al 18%, min rispettivamente. Le concentrazioni allo stato stazionario del metabolita attivo 14-OH-claritromicina, non sono state influenzate in maniera significativa dalla somministrazione concomitante di fluconazolo. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di claritromicina.
Ritonavir Uno studio farmacocinetico ha dimostrato che la somministrazione concomitante di 200 mg di ritonavir ogni otto ore e di 500 mg di Claritromicina SUN Pharma ogni 12 ore ha determinato una marcata inibizione del metabolismo della claritromicina con aumento in C C e AUC rispettivamente del 31, max, min del 182 e 77%, quando somministrata contemporaneamente al ritonavir. La formazione del 14-OHclaritromicina è risultata completamente inibita. A causa dell’ampia finestra terapeutica della claritromicina, non è necessaria una riduzione della dose nei pazienti con normale funzionalità renale. Tuttavia, deve essere considerato un successivo aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale. Per pazienti con una clearance della creatinina (CL ) da 30 a 60 ml/min la dose CR di claritromicina deve essere ridotta del 50% e per quelli con clearance della creatinina (CL <30 ml/min CR) la dose deve essere ridotta del 75%. Non devono essere co-somministrate dosi di claritromicina superiori a 1 g al giorno con ritonavir.
Simili aggiustamenti della dose devono essere considerati nei pazienti con ridotta funzionalità renale quando ritonavir è utilizzato come potenziale farmacocinetico con altri inibitori delle HIV-proteasi, inclusi atanazavir e saquinavir (vedere paragrafo sotto, Interazioni farmacologiche Bi-direzionali).
Effetto della claritromicina su altri medicinali
Interazioni sul CYP3A-base La co-somministrazione di claritromicina, nota per inibire il CYP3A, e di un farmaco metabolizzato principalmente dal CYP3A, può essere associata ad aumenti delle concentrazioni del farmaco che possono aumentare o prolungare gli effetti terapeutici e gli effetti indesiderati del farmaco somministrato in concomitanza. L’uso della claritromicina è controindicato nei pazienti che ricevono i substrati del CYP3A astemizolo, cisapride, domperidone, pimozide e terfenadina a causa del rischio di prolungamento del QT e di aritmie cardiache, inclusa la tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsione di punta (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
L’uso della claritromicina è anche controindicato con gli alcaloidi dell’ergot, il midazolam orale, gli inibitori della HMG CoA reduttasi metabolizzati principalmente dal CYP3A4 (ad es. lovastatina e simvastatina), la colchicina, il ticagrelor , ivabradina e la ranolazina (vedere paragrafo 4.3).
La claritromicina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti in trattamento con altri farmaci noti per essere substrati dell’enzima CYP3A, soprattutto se il substrato del CYP3A presenta un ristretto margine di sicurezza (ad esempio la carbamazepina) e/o se il substrato viene metabolizzato in maniera estesa da questo enzima. Devono essere presi in considerazione aggiustamenti della dose e, quando possibile, si devono attentamente monitorare le concentrazioni sieriche dei farmaci metabolizzati principalmente dal CYP3A nei pazienti che ricevono contemporaneamente claritromicina. I seguenti medicinali o classi farmacologiche sono noti o sospettati di essere metabolizzati dallo stesso isoenzima CYP3A (ma questo elenco non è completo): alprazolam, carbamazepina, cilostazolo, ciclosporina, disopiramide, ibrutinib, metilprednisolone, midazolam (per via endovenosa), omeprazolo, anticoagulanti orali (ad es. warfarin rivaroxaban, apixaban), antipsicotici atipici (ad es. quetiapina), chinidina, rifabutina, sildenafil, sirolimus, tacrolimus, triazolam e vinblastina. I medicinali che interagiscono con un meccanismo simile attraverso altri isoenzimi nell’ambito del sistema del citocromo P450 includono fenitoina, teofillina e valproato.
Corticosteroidi Si deve usare cautela nell’uso concomitante di claritromicina con corticosteroidi sistemici e inalatori, che sono principalmente metabolizzati dal CYP3A, per la possibilità di una aumentata esposizione sistemica ai corticosteroidi. In caso di uso concomitante, i pazienti devono essere attentamente monitorati per gli effetti indesiderati dei corticosteroidi sistemici.
Antiaritmici Vi sono state segnalazioni post-marketing di torsioni di punta che si sono verificate con l’uso concomitante di claritromicina e chinidina o disopiramide. Deve essere effettuato un monitoraggio dell’elettorcardiogramma per il prolungamento del QT durante la co-somministrazione di claritromicina con questi farmaci. I livelli sierici di chinidina e disopiramide devono essere monitorati durante la terapia con claritromicina.
Ci sono state segnalazioni post-marketing di ipoglicemia con la somministrazione concomitante di claritromicina e disopiramide. Pertanto, i livelli di glucosio nel sangue devono essere controllati durante la somministrazione concomitante di claritromicina e disopiramide.
Ipoglicemizzanti orali e/o insulina Con alcuni farmaci ipoglicemizzanti come nateglinide e repaglinide, può essere coinvolta l’inibizione dell’enzima CYP3A da parte della claritromicina e può causare ipoglicemia quando usati in concomitanza. Si raccomanda un attento controllo del glucosio.
Omeprazolo Claritromicina (500 mg ogni 8 ore) in associazione ad omeprazolo è stata somministrata in soggetti adulti sani (40 mg al giorno). Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di omeprazolo sono risultate aumentate (la C l’AUC e il t½ sono aumentati del 30%, dell’89% e del 34%, rispettivamente), a max, 0-24, causa della co-somministrazione di claritromicina. Il valore del pH gastrico medio nel corso di 24 ore era pari a 5,2 quando l’omeprazolo è stato somministrato in monoterapia, e a 5,7 quando l’omeprazolo è stato somministrato in concomitanza alla claritromicina.
Sildenafil, tadalafil e verdanafil Ognuno di questi inibitori della fosfodiesterasi è metabolizzato, almeno parzialmente, dal CYP3A ed il CYP3A può essere inibito dalla claritromicina somministrata in concomitanza. È probabile che la cosomministrazione di claritromicina con sildenafil, tadalafil o vardenafil determini un aumento dell’esposizione all’inibitore della fosfodiesterasi. Deve pertanto essere presa in considerazione una riduzione della dose di sildenafil, tadalafil e verdanafil quando tali farmaci vengono co-somministrati con claritromicina.
Teofillina, carbamazepina I risultati di studi clinici indicano che vi è stato un modesto ma statisticamente significativo (p >0,05) aumento di teofillina o dei livelli circolanti di carbamazepina, quando uno di questi farmaci è stato somministrato in concomitanza con la claritromicina. Può essere necessario prendere in considerazione una riduzione della dose.
Tolterodina La via metabolica principale della tolterodina passa attraverso l’isoforma 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6). Tuttavia, in un sottogruppo di popolazione sprovvisto di CYP2D6, la via metabolica identificata è rappresentata dal CYP3A. In questo sottogruppo di popolazione, l’inibizione del CYP3A determina concentrazioni sieriche di tolterodina significativamente più elevate. In presenza degli inibitori del CYP3A, può essere necessaria una riduzione della dose di tolterodina come una riduzione della dose di claritromicina nella popolazione di pazienti in cui il CYP2D6 risulti scarsamente metabolizzato.
Triazolobenzodiazepine (ad es. alprazolam, midazolam, triazolam) Quando il midazolam è stato somministrato in associazione a claritromicina compresse (500 mg due volte al giorno) l’AUC del midazolam è aumentata di 2,7 volte dopo somministrazione endovenosa di midazolam. Se si somministra midazolam per via endovenosa con claritromicina, il paziente deve essere attentamente monitorato per effettuare aggiustamenti della dose. La somministrazione di midazolam per via oromucosale, che può oltrepassare l’eliminazione pre-sistemica del farmaco, darà presumibilmente origine a una interazione simile a quella osservata dopo la somministrazione di midazolam per via endovenosa piuttosto che per via orale. Le stesse precauzioni devono essere applicate anche alle altre benzodiazepine che sono metabolizzate dal CYP3A4, inclusi triazolam e alprazolam. Nel caso di benzodiazepine la cui eliminazione non dipenda dal CYP3A (temazepam, nitrazepam e lorazepam), è improbabile che si verifichi un’interazione importante dal punto di vista clinico con la claritromicina.
Nel corso dell’esperienza post-marketing, a seguito dell’uso concomitante di claritromicina e triazolam, sono state segnalate interazioni farmacologiche ed effetti a carico del SNC (ad es. sonnolenza e confusione). Si consiglia di monitorare il paziente per l’aumento di effetti farmacologici a carico del SNC.
Anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC) I DOAC dabigatran ed edoxaban costituiscono substrati del trasportatore di efflusso P-gp. Rivaroxaban e apixaban sono metabolizzati attraverso il CYP3A4 e sono anche substrati della P-gp. Si deve usare cautela quando la claritromicina è co-somministrata con questi agenti, in particolare a pazienti ad alto rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).
Interazioni con altri medicinali
Idrossiclorochina e clorochina: la claritromicina deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono tali medicinali noti per il loro effetto di prolungamento dell’intervallo QT per la potenziale possibilità di indurre aritmia cardiaca ed eventi cardiovascolari avversi gravi.
Colchicina La colchicina è un substrato sia del CYP3A che dell’efflux transporter, P-glicoproteina (Pgp). È noto che la claritromicina e gli altri macrolidi inibiscono il CYP3A e il Pgp. Quando la claritromicina e la colchicina sono somministrate contemporaneamente, l’inibizione del Pgp e/o del CYP3A da parte della claritromicina può portare ad una aumentata esposizione alla colchicina (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Digossina Si ritiene che la digossina sia un substrato dell’efflux transporter, P-glicoproteina (Pgp). La claritromicina è nota per inibire la Pgp. Quando la digossina e la claritromicina vengono somministrate in concomitanza, l’inibizione della Pgp da parte della claritromicina può determinare un aumento dell’esposizione alla digossina. Sono anche stati segnalati aumenti delle concentrazioni plasmatiche di digossina nei pazienti sottoposti a terapia concomitante a base di digossina e claritromicina nel corso della vigilanza postmarketing. Alcuni pazienti hanno evidenziato segni clinici analoghi a quelli che si presentano in caso di tossicità da digossina, tra cui aritmie potenzialmente fatali. Le concentrazioni plasmatiche di digossina devono essere monitorate attentamente quando i pazienti ricevono in concomitanza digossina e claritromicina.
Zidovudina La somministrazione orale contemporanea di claritromicina compresse e zidovudina in pazienti adulti HIV-positivi può risultare in una diminuzione delle concentrazioni di zidovudina allo stadio stazionario. Poiché la claritromicina sembra interferire con l’assorbimento della zidovudina somministrata contemporaneamente per via orale, questa interazione può essere ampiamente evitata distanziando le dosi di claritromicina e zidovudina in modo da consentire un intervallo di 4 ore tra i due medicinali. Tale interazione non compare nei pazienti pediatrici affetti da HIV quando la claritromicina sospensione viene assunta contemporaneamente a zidovudina o didanosina. Tale interazione è improbabile quando la claritromicina viene somministrata per infusione endovenosa.
Fenitoina e Valproato Ci sono state segnalazioni spontanee o pubblicate di interazioni di inibitori del CYP3A, inclusa la claritromicina con farmaci che non si ritiene vengano metabolizzati dal CYP3A (ad es. fenitoina e valproato). Sono raccomandate determinazioni dei livelli sierici per questi farmaci quando somministrati in concomitanza con claritromicina. Sono stati riferiti aumenti dei livelli sierici.
Interazioni farmacologiche fra claritromicina ed altri medicinali
Atazanavir La claritromicina e l’atazanavir sono entrambi substrati ed inibitori del CYP3A ed esistono prove di interazione bidirezionale tra i farmaci. La co-somministrazione di claritromicina (500 mg due volte al giorno) e di atazanavir (400 mg una volta al giorno) ha determinato un aumento di 2 volte dell’esposizione alla claritromicina ed una diminuzione del 70% dell’esposizione del 14-OH-claritromicina con un aumento del 28% dell’AUC di atazanavir. In virtù dell’ampia finestra terapeutica della claritromicina, non deve essere necessario procedere ad alcuna riduzione della dose nei pazienti che presentano funzionalità renale normale. Nel caso di pazienti che presentino una funzione renale di grado moderato (clearance della creatinina da 30 a 60 ml/min), la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50%. Nel caso di pazienti in cui la clearance della creatinina risulti minore di 30 ml/min, la dose di claritromicina deve essere ridotta del 75%, utilizzando un’appropriata formulazione di claritromicina. Non devono essere somministrate dosi di claritromicina superiori a 1000 mg al giorno in concomitanza alla somministrazione degli inibitori della proteasi.
Calcio-antagonisti Si consiglia cautela riguardo la somministrazione concomitante di claritromicina e calcio-antagonisti metabolizzati dal CYP3A4 (ad esempio, verapamil, amlodipina, diltiazem) a causa del rischio di ipotensione. Le concentrazioni plasmatiche di claritromicina così come dei calcio-antagonisti possono aumentare a causa dell’interazione. Ipotensione, bradiaritmie e acidosi lattica sono stati osservati in pazienti che assumevano in concomitanza claritromicina e verapamil.
Itraconazolo La claritromicina e l’itraconazolo sono entrambi substrati ed inibitori del CYP3A e ciò determina un’interazione farmacologica bidirezionale fra i farmaci. La claritromicina può determinare un aumento dei livelli plasmatici di itraconazolo mentre l’itraconazolo può aumentare i livelli plasmatici della claritromicina. I pazienti che assumono claritromicina ed itraconazolo in concomitanza devono essere attentamente monitorati per rilevare la presenza di segni e sintomi dell’aumento o del prolungamento degli effetti farmacologici.
Saquinavir La claritromicina e il saquinavir sono entrambi substrati ed inibitori del CYP3A ed esistono prove di interazione bidirezionale fra i farmaci. La co-somministrazione di claritromicina (500 mg due volte al giorno) e di saquinavir (capsule molli di gelatina, 1200 mg tre volte al giorno) a 12 volontari sani, ha determinato valori allo stato stazionario di AUC e C di saquinavir che sono risultati superiori del 177% max e del 187% rispetto a quelli rilevati con il saquinavir somministrato in monoterapia. I valori di AUC e C della claritromicina sono risultati circa il 40% più elevati rispetto a quelli rilevati con la claritromicina max somministrata in monoterapia. Non è necessario procedere ad alcun aggiustamento della dose quando i due farmaci vengono somministrati in concomitanza per un periodo di tempo limitato alle dosi/formulazioni studiate. Le osservazioni, emerse dagli studi di interazione farmacologica eseguiti utilizzando la formulazione in capsule molli di gelatina, possono non essere rappresentative degli effetti rilevati ricorrendo alla formulazione di saquinavir in capsule rigide di gelatina. Le osservazioni, emerse dagli studi di interazione farmacologica svolti somministrando saquinavir in monoterapia, possono non essere rappresentative degli effetti rilevati con la terapia combinata saquinavir/ritonavir. Quando saquinavir viene somministrato in concomitanza al ritonavir, si deve procedere ad un’attenta valutazione degli effetti potenziali che il ritonavir può avere sulla claritromicina (vedere sopra: Ritonavir).
04.6 Gravidanza e allattamento
Gravidanza La sicurezza dell’uso di claritromicina durante la gravidanza non è stata stabilita. Alcuni studi osservazionali che hanno valutato l’esposizione alla claritromicina durante il primo e il secondo trimestre hanno riportato un aumento del rischio di aborto spontaneo rispetto all’assenza di uso di antibiotici o all’uso di altri antibiotici durante lo stesso periodo. Gli studi epidemiologici disponibili sul rischio di gravi malformazioni congenite con l’uso di macrolidi, compresa la claritromicina, durante la gravidanza forniscono risultati contrastanti. Pertanto, l’uso in gravidanza non è raccomandato a meno che i benefici non siano superiori ai rischi.
Allattamento al seno La sicurezza dell’uso di claritromicina durante l’allattamento al seno dei neonati non è stata stabilita. La claritromicina è escreta nel latte umano in piccole quantità. È stato stimato che un neonato allattato esclusivamente al seno riceverebbe circa l’1,7% della dose materna di claritromicina aggiustata per il peso.
Fertilità Negli studi sulla fertilità nei ratti non sono stati dimostrati effetti avversi (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non vi sono dati disponibili sugli effetti di claritromicina sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. La possibile comparsa di capogiri, vertigini, confusione e disorientamento, che possono verificarsi con il medicinale, deve essere tenuta in considerazione prima che i pazienti si mettono alla guida o utilizzano macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati più frequenti e comuni correlati alla terapia con claritromicina sia per gli adulti che per la popolazione pediatrica sono: dolore addominale, diarrea, nausea, vomito e alterazione del gusto. Questi effetti indesiderati sono di solito di lieve intensità e sono coerenti con il noto profilo di sicurezza degli antibiotici macrolidi. Non vi è stata alcuna differenza significativa nell’incidenza di questi effetti indesiderati gastrointestinali durante gli studi clinici tra la popolazione di pazienti con o senza pre-esistenti infezioni da micobatteri.
La seguente tabella riporta gli effetti indesiderati segnalati nel corso di studi clinici e dell’esperienza postmarketing a seguito della somministrazione di claritromicina compresse a rilascio immediato, in granuli per sospensione orale, polvere per soluzione iniettabile, e compresse a rilascio modificato.
Le reazioni considerate come almeno possibilmente correlate alla claritromicina sono riportate per classificazione sistemica organica e frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100) e non nota (effetti indesiderati derivati dall’esperienza post-marketing, la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità quando la gravità può essere valutata.
Classificazion Molto Comune Non comune Non nota* e per sistemi e comun (da ≥ 1/100 (da ≥1/1.000 a < (non può organi e a < 1/10) 1/100) essere definita
| (≥1/10 ) | sulla base dei dati disponibili) | |||
| Infezioni e Infestazioni | Cellulite1, candidiasi, gastroenterite2, infezioni3, infezioni vaginali | Colite pseudomembra nosa, erisipela | ||
| Patologie del sistema emolinfopoieti co | Leucopenia, neutropenia4, trombocitemia3, eosinofilia4 | Agranulocitosi, trombocitopeni a | ||
| Disturbi del sistema immunitario5 | Reazione anafilattoide1, Ipersensitività | Reazione anafilattica, angioedema | ||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia, diminuzione dell’appetito | |||
| Disturbi psichiatrici | Insonnia | Ansia, nervosismo3, | Disturbo psicotico, stato confusionale5, depersonalizzaz ione, depressione, disorientamento , allucinazione, sogni anomali, mania | |
| Patologie del sistema nervoso | Disgeusia, cefalea, | Perdita di coscienza1, discinesia1, capogiri, sonnolenza, tremore | Convulsioni, ageusia, parosmia, anosmia, parestesia | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Vertigini, perdita di udito, tinnito | Sordità | ||
| Patologie cardiache | Arresto cardiaco1, fibrillazione atriale1, intervallo QT prolungato all’electrocardiogra mma, extrasistole1, palpitazioni | Torsioni di punta, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare | ||
| Patologie vascolari | Vasodilatazi one1 | Emorragia | ||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Asma1, epistassi2, embolia polmonare1 | |||
| Patologie gastrointestin ali | Diarrea, vomito, | Esofagite1, | Pancreatite acuta, alterazione del |
| dispepsia, nausea, dolore addominale | patologia da reflusso gastroesofageo2, gastrite, proctalgia2, stomatite, glossite, distensione addominale4, costipazione, secchezza della bocca, eruttazione, flatulenza | colore della lingua, alterazione della colorazione dei denti | ||
| Patologie epatobiliari | Test della funzionalità epatica anormale | Colestasi4, epatite4, aumentati livelli di alanina aminotransferasi, aumentati livelli di aspartato aminotransferasi, aumentati livelli di gamma- glutamiltransferasi4 | Insufficienza epatica, ittero epatocellulare | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eruzione cutanea, iperidrosi | Dermatite bollosa1, prurito, orticaria, esantema maculo- papulare3 | Sindrome di Stevens- Johnson, necrolisi epidermica tossica, eruzione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), acne, Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), ad esempio pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) | |
| Patologie del sistema muscoloschele trico e del tessuto connettivo | Spasmi muscolari3, rigidità muscolare1, mialgia2 | Rabdomiolisi2,** , miopatia | ||
| Patologie renali e urinarie | Creatinina ematica aumentata1, urea ematica aumentata1 | Insufficienza renale, nefrite interstiziale |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazi one | Flebite al sito di iniezio ne1 | Dolore al sito di iniezione1, infiammazio ne al sito di iniezione1 | Malessere4, piressia3, astenia, dolore toracico4, brividi4, affaticamento4 | |
| Esami diagnostici | Rapporto albumina globulina anomalo1, fosfatasi ematica aumentata4, latticodeidrogenasi ematica aumentata 4 | Rapporto Internazionale Normalizzato aumentato, prolungamento del tempo di protrombina, colore anomalo delle urine |
1 ADR segnalate solo per polvere per soluzione iniettabile 2ADR segnalate solo per compresse a rilascio modificato 3 ADR segnalate solo per granuli per sospensione orale 4 ADR segnalate solo per compresse a rilascio immediato 5,
* Poiché queste reazioni sono state segnalate volontariamente da una quantità incerta di pazienti, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione al medicinale. L’esposizione del paziente è stimata essere superiore a 1 miliardo di giorni di trattamento del paziente per la claritromicina.
**In alcune segnalazioni di rabdomiolisi, la claritromicina è stata somministrata in concomitanza con altri medicinali noti per essere associati alla rabdomiolisi (come statine, fibrati, colchicina o allopurinolo)
La frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini dovrebbero essere uguali a quelle degli adulti
Pazienti immunocompromessi Nei pazienti affetti da AIDS e immunocompromessi trattati con dosi elevate di claritromicina per periodi prolungati di tempo per infezioni micobatteriche, è stato spesso difficile distinguere effetti indesiderati eventualmente associati alla somministrazione di claritromicina da segni pre-esistenti di HIV o malattia intermittente.
Nei pazienti adulti, gli effetti indesiderati più frequentemente segnalati dai pazienti trattati con dosi giornaliere totali di 1000 mg di claritromicina sono stati: nausea, vomito, alterazione del gusto, dolore addominale, diarrea, eruzioni cutanee, flatulenza, cefalea, costipazione, disturbi dell’udito, aumentati livelli della glutammato-ossalacetato transaminasi (GOT) e della glutammato-piruvato transaminasi (GPT) sierica. Altri eventi con minore frequenza hanno incluso dispnea, insonnia e bocca secca.
In questi pazienti immunocompromessi, sono state eseguite valutazioni degli esami di laboratorio analizzando quei parametri al di fuori dei livelli gravemente anomali (ad es. il limite estremo più basso o più elevato) per il test specifico. Sulla base di questi criteri, circa il 2-3% di quei pazienti trattati con 1000 mg di claritromicina al giorno avevano livelli anormali elevati di GOT e GPT e globuli bianchi e piastrine insolitamente bassi. Una percentuale più bassa di pazienti in questi due gruppi di dosaggio avevano anche livelli elevati di azoto ureico nel sangue.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Sintomi Segnalazioni indicano che l’ingestione di grandi quantità di claritromicina possono produrre sintomi gastrointestinali. I sintomi di sovradosaggio possono corrispondere considerevolmente al profilo degli effetti indesiderati. Un paziente con anamnesi di disturbi bipolari ha ingerito 8 g di claritromicina mostrando stato mentale alterato, comportamento paranoico, ipopotassiemia ed ipossiemia.
Trattamento Non c’è uno specifico antidoto in caso di sovradosaggio. Gli effetti indesiderati che accompagnano il sovradosaggio devono essere trattati con la pronta eliminazione del farmaco non assorbito e misure di supporto. Come con altri macrolidi, non ci si aspetta che i livelli sierici di claritromicina siano sensibilmente influenzati dall’emodialisi o dalla dialisi peritoneale.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico, macrolidi. Codice ATC: J01FA09
Meccanismo di azione La claritromicina è un derivato semi-sintetico dell’eritromicina A. Esercita la sua azione antibatterica legandosi alla sotto unità ribosomiale 50S di batteri sensibili e sopprime la sintesi proteica.
La claritromicina dimostra un’eccellente attività in vitro contro i ceppi standard di isolati clinici. È altamente potente contro un’ampia varietà di organismi aerobici e anaerobici gram-positivi e gramnegativi. Le concentrazioni minime inibitorie (MICs) della claritromicina sono generalmente due volte inferiori alle MICs dell’eritromicina.
Studi in vitro indicano anche una forte attività della claritromicina su Legionella pneumophila e Mycoplasma pneumoniae. La claritromicina ha un effetto battericida sull’Helicobacter pylori, l’effetto è più forte in un ambiente inerte che in un ambiente acido. I dati di studi in vitro e in vivo dimostrano che questo antibiotico agisce sui microrganismi clinicamente rilevanti del genere Mycobacterium genus. In studi in vitro è stata dimostrata la mancanza di sensibilità alla claritromicina delle Enterobacteriaceae e dello Pseudomonas genus e di altri bacilli Gram-negativi che non causano la fermentazione del lattosio.
I microrganismi sensibili alla claritromicina in vitro e in vivo sono elencati di seguito.
Batteri aerobici Gram-positivi Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes; Listeria monocytogenes.
Batteri aerobici Gram-negativi Haemophilus influenzae; Haemophilus parainfluenzae; Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae; Legionella pneumophila.
Altri microrganismi Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae.
Micobatteri Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), che comprende Mycobacterium avium e Mycobacterium intracellulare.
La produzione di beta-lattamasi di solito non influisce sull’attività della claritromicina.
Note. La maggior parte dei ceppi di stafilococchi resistenti alla meticillina e all’oxacillina sono anche resistenti alla claritromicina.
Batteri micro-aerofili Helicobacter pylori.
Gli studi hanno dimostrato che i seguenti microrganismi sono sensibili alla claritromicina in vitro, ma la rilevanza clinica di questi studi non è stata confermata da studi clinici adeguatamente documentati:
Batteri aerobici Gram-positivi Streptococcus agalactiae, Streptococcus (gruppo C, F, G), Streptococcus viridans.
Batteri aerobici Gram-negativi Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.
Batteri anaerobici Gram-positivi Bacteroides melaninogenicus.
Batteri anaerobici Gram-positivi Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, Campylobacter jejuni.
Il metabolita microbiologicamente attivo della claritromicina nell’uomo è 14-OH-claritromicina. Questo metabolita agisce sulla maggior parte dei batteri con la stessa forza della claritromicinao fino a 2 volte meno; solo su H. influenzae funziona due volte più forte. La claritromicina e la 14-OH-claritromicina hanno in vitro e in vivo un’attività additiva o sinergica con H. influenzae, a seconda del tipo di ceppo.
In diversi modelli animali sperimentali di infezione, la claritromicina si è dimostrata da 2 a 10 volte più potente dell’eritromicina. Per esempio, nei topi, la claritromicina si è dimostrata più efficace dell’eritromicina nelle infezioni sistemiche, ascessi sottocutanei e infezioni respiratorie causate da S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes e H. influenzae. Nelle cavie infette da Legionella, questo effetto è stato più pronunciato – la claritromicina alla dose di 1,6 mg / kg / giorno somministrata per via intraperitoneale è stata più efficace dell’eritromicina 50 mg / kg / giorno.
Meccanismo di resistenza La resistenza acquisita ai macrolidi nello S. pneumoniae, S. pyogenes e S. aureus nasce principalmente attraverso uno dei due meccanismi (cioè erm e mef o msr). Il legame del farmaco antibatterico ai ribosomi impedisce la metilazione enzimatica del ribosoma (erm). In alternativa, il meccanismo di trasporto attivo al di fuori della cellula (mef o msr) può interferire con l’agente antibatterico nel raggiungimento dell’obiettivo, che è il ribosoma, pompando l’agente antibatterico dalla cellula. I meccanismi di resistenza acquisiti non sono stati identificati in Moraxella o Haemophilus spp. I meccanismi di resistenza ai macrolidi sono ugualmente efficaci contro i macrolidi con 14 e 15 anelli di lattone carbonaceo, come l’eritromicina, claritromicina, roxitromicina e azitromicina. I meccanismi di resistenza alla penicillina e la resistenza ai macrolidi non sono correlati.
Si deve prestare attenzione ai mediatori cross-reattivi che si sviluppano via erm tra macrolidi, come la claritromicina, e lincosamidi, come la lincomicina e la clindamicina.
Breakpoints per i test di suscettibilità I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibente) per i test di suscettibilità sono stati stabiliti dal Comitato Europeo per i Test di Suscettibilità Antimicrobica (EUCAST) per la claritromicina e sono disponibili al seguente link: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitoryconcentration-mic-breakpoints_en.xlsx
I tassi di insorgenza della resistenza acquisita di specie selezionate possono essere diversi in diverse regioni geografiche e in diversi periodi di tempo ed è consigliabile ottenere informazioni sulla resistenza in una determinata area, soprattutto quando si trattano infezioni gravi. Se necessario, chiedere agli esperti se la presenza di resistenza in una data regione è così elevata da rendere discutibile l’utilità del farmaco almeno in alcuni tipi di infezioni
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento Le proprietà farmacocinetiche della claritromicina somministrata per via orale sono state valutate in una serie di studi condotti su molte specie animali e nell’uomo adulto. Questi studi hanno dimostrato che la claritromicina è ben e rapidamente assorbita dal tratto gastrointestinale e la sua biodisponibilità è di circa il 50%. Non c’è stato alcun accumulo del farmaco o era di piccola entità. Il consumo di cibo immediatamente prima della somministrazione della dose aumenta la biodisponibilità della claritromicina di una media del 25%, che è di scarsa rilevanza clinica se usata al dosaggio raccomandato. La claritromicina può quindi essere somministrata con il cibo o a stomaco vuoto.
Distribuzione, biotrasformazione, eliminazione:
In vitro In vitro, la claritromicina ha dimostrato di legarsi alle proteine del plasma umano approssimativamente al 70% quando la sua concentrazione è compresa tra 0,45 e 4,5 μg/ml. Una riduzione della percentuale di antibiotico legato alle proteine al 41% è stata osservata quando la sua concentrazione era di 45,0 μg/ml, indicando che è probabile che tutti i siti di legame del farmaco siano saturi. Tuttavia, ciò si verifica solo quando la concentrazione di antibiotico è significativamente più alta della concentrazione terapeutica. In vivo I risultati di studi su animali hanno mostrato che la concentrazione di claritromicina in tutti i tessuti, ad eccezione del sistema nervoso centrale, era parecchie volte superiore alla concentrazione nel sangue. Le concentrazioni più alte sono state generalmente riscontrate nel fegato e nei polmoni, dove il rapporto tra le concentrazioni di farmaci nei tessuti e le concentrazioni plasmatiche variava da 10 a 20.
Persone sane Dopo una dose orale di 250 mg due volte al giorno, lo stato stazionario si raggiunge dopo 2-3 giorni. Allo stato stazionario la concentrazione plasmatica massima media di claritromicina è di circa 1 μg/ml, e la concentrazione di 14-OH-claritromicina 0,6 μg/ml. L’emivita della claritromicina e del metabolita attivo sono rispettivamente 3-4 ore e 5-6 ore. La somministrazione orale di 500 mg di claritromicina per due volte al giorno ha portato alla massima concentrazione di farmaco e del metabolita attivo allo stato stazionario (Cmax) dopo la quinta dose. Dopo la quinta e la settima dose, i valori medi di Cmax dellaclaritromicina erano 2,7 e 2,9 μg / ml, rispettivamente, e della 14-OH-claritromicina 0,88 e 0,83 μg/ml. Dopo la somministrazione di 500 mg, l’emivita della claritromicina era di 4,5-4,8 ore, e per 14idrossitromicinatabolita era di 6,9-8,7 ore. È stato dimostrato che dopo aver raggiunto lo stato stazionario, l’aumento della dose non aumenta la concentrazione di 14-OH-claritromicina, mentre l’emivita della claritromicina e del suo metabolita è prolungata. Questi cambiamenti non lineari nei parametri farmacocinetici della claritromicina in combinazione con la formazione di 14-idrossilazione e la limitazione dei prodotti di N-dimetilazione indicano che il decorso non lineare del metabolismo del farmaco è più pronunciato ad alte dosi
La claritromicina viene metabolizzata nel fegato. Dopo una singola somministrazione orale di 250 mg o 1,2 g di claritromicina, il 37,9% o 46% della dose somministrata viene escreto nelle urine, rispettivamente, e il 40,2% o 29,1% nelle feci. Pazienti La claritromicina e il suo metabolita, 14-OH-claritromicina, penetrano rapidamente nei tessuti e nei fluidi corporei. I dati limitati di un piccolo numero di pazienti indicano che la claritromicina non raggiunge concentrazioni significative nel liquido cerebrospinale dopo la somministrazione orale. (Nei pazienti con normale barriera del liquido cerebrospinale, la concentrazione di claritromicina nel liquido cerebrospinale è solo l’1 – 2% della concentrazione trovata nel siero). La concentrazione nei tessuti è di solito diverse volte superiore a quella nel siero. Di seguito sono riportati alcuni esempi di concentrazioni nei tessuti e nel siero.
| CONCENTRAZIONE | ||
| (dopo 250 mg ogni 12 h) | ||
| Tipo di tessuto | Tessuto (μg/g) | Siero |
| (μg/ml) | ||
| Tonsille palatine | 1,6 | 0,8 |
| Polmone | 8,8 | 1,7 |
Insufficienza epatica In uno studio che confrontava adulti sani con un gruppo di pazienti con insufficienza epatica, sono stati somministrati 250 mg di claritromicina due volte al giorno per due giorni e una singola dose di 250 mg il terzo giorno. Non ci sono state differenze significative tra la claritromicina plasmatica allo stato stazionario e la clearance totale del farmaco in entrambi i gruppi. Al contrario, le concentrazioni allo stato stazionario di 14-idrossimetabolita erano significativamente più basse nel gruppo dei pazienti con insufficienza epatica. La riduzione della formazione di 14-OH-claritromicina nel fegato è stata parzialmente compensata dall’aumento della clearance renale, grazie alla quale le concentrazioni allo stato stazionario del farmaco erano comparabili nei pazienti con insufficienza epatica e nei soggetti sani. Questo studio dimostra che non è necessario modificare il dosaggio nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave, ma con normale funzionalità renale.
Insufficienza renale Sono stati confrontati i parametri farmacocinetici della claritromicina dopo dosi orali multiple di 500 mg a pazienti con funzionalità renale normale e insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale c’è stato un aumento della concentrazione plasmatica, emivita, C e C , e AUC di max min claritromicina e il suo 14-idrossimetabolita Il valore di K- e l’escrezione urinaria sono stati ridotti. La elim differenza tra questi parametri è correlata al grado di insufficienza renale, cioè più grave è l’insufficienza renale, più significativa è la differenza (vedere paragrafo 4.2).
Pazienti anziani È stato condotto uno studio per confrontare il profilo farmacocinetico e di sicurezza della claritromicina dopo ripetute somministrazioni orali di dosi di 500 mg a uomini e donne anziani sani e giovani uomini sani. Nel gruppo degli anziani, le concentrazioni plasmatiche del farmaco e del suo metabolita erano più elevate e l’escrezione era più lenta rispetto al gruppo dei giovani. Non ci sono state, tuttavia, differenze tra i due gruppi quando la clearance renale è stata correlata con la clearance della creatinina. La ricerca mostra che tutti i cambiamenti nel metabolismo della claritromicina nel corpo dipendono dalla funzione renale, non dall’età.
Infezioni causate da Mycobacterium avium La concentrazione di claritromicina e del suo metabolita allo stato stazionario in pazienti adulti infettati dal virus dell’immunodeficienza umana (HIV), trattati con claritromicina somministrata ogni 12 ore alla dose di 500 mg, sono simili a quelle riscontrate nei soggetti sani. Tuttavia, la somministrazione di dosi più elevate necessarie per trattare le infezioni causate dal Mycobacterium avium fa sì che le concentrazioni plasmatiche di claritromicina siano molto più elevate di quelle osservate dopo la somministrazione delle dosi abituali. Nei pazienti adulti infettati da HIV che ricevono 1 grammo e 2 grammi di claritromicina al giorno in due dosi divise, la C allo stato stazionario era rispettivamente di max 2-4 μg/ml e 5-10 μg/ml. L’emivita di eliminazione è stata più lunga dopo la somministrazione di queste dosi più elevate rispetto alle dosi usuali nei soggetti sani. Concentrazioni plasmatiche elevate e un tempo di dimezzamento più lungo sono il risultato del decorso non lineare della farmacocinetica della claritromicina.
Terapia combinata con omeprazolo Sono state analizzate la farmacocinetica della claritromicina, somministrata tre volte al giorno alla dose di 500 mg e l’omeprazolo 40 mg una volta al giorno. Quando la claritromicina è stata somministrata ogni 8 ore, la Cmax media allo stato stazionario era di circa 3,8 μg/ml, e Cmin di circa 1,8 μg/ml. Il valore della claritromicina AUC era di 22,9 μg*h/ml. Il T e l’emivita sono stati rispettivamente di 0-8 max 2,1 ore e 5,3 ore.
Nello stesso studio, quando la claritromicina è stata somministrata insieme all’omeprazolo, il valore di AUC e il tempo di dimezzamento di omeprazolo sono aumentati. Il valore medio dell’AUC 0-24 0-24 dell’omeprazolo risultava superiore dell’89% e il valore armonico medio T era superiore del 34% 1/2 quando l’omeprazolo veniva somministrato insieme alla claritromicina rispetto al suo uso da solo. Al contrario, C C e AUC allo stato stazionario erano rispettivamente del 10%, 27% e 15%, più alti max, min 0-8 rispetto ai valori ottenuti dalla somministrazione di claritromicina con placebo.
Allo stato stazionario, 6 ore dopo la somministrazione, la concentrazione di claritromicina nella mucosa gastrica era circa 25 volte superiore nel gruppo claritromicina e omeprazolo rispetto al gruppo solo con claritromicina. Sei ore dopo la somministrazione, la concentrazione media di claritromicina nel tessuto gastrico era circa 2 volte più alta nel caso della claritromicina con omeprazolo rispetto alla claritromicina con placebo.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Studi di tossicità acuta, subcronica e cronica
Gli studi sono stati condotti su topi, ratti, cani e scimmie con claritromicina somministrata per via orale. La durata della somministrazione variava da una singola dose orale a somministrazione orale giornaliera ripetuta per 6 mesi consecutivi. In studi in acuto nel topo e nel ratto 1 ratto, ma nessun topo, è morto a seguito di una singola sonda gastrica di 5 g/kg di peso corporeo. La dose letale mediana è risultata maggiore della dose massima somministrabile (5g/kg). Nessun effetto avverso è stato attribuito alla claritromicina nei primati esposti a 100 mg/kg/giorno per 14 giorni consecutivi o a 35 mg/kg/giorno per 1 mese. Analogamente, non sono stati osservati effetti avversi nei ratti esposti a 75 mg/kg/giorno per 1 mese, a 35 mg/kg/giorno per 3 mesi o a 8 mg/kg/giorno per 6 mesi. I cani erano più sensibili alla claritromicina, tollerando 50 mg/kg/giorno per 14 giorni, 10 mg/kg/giorno per 1 e 3 mesi, e 4 mg/kg/giorno per 6 mesi senza effetti avversi.
I principali segni clinici a dosi tossiche negli studi sopra descritti includevano emesi, debolezza, ridotto consumo di cibo e ridotto aumento di peso, salivazione, disidratazione e iperattività. Due delle 10 scimmie che hanno ricevuto 400 mg/kg/giorno per 28 giorni sono morte il giorno 8 del trattamento. Feci giallo decolorate sono state trovate in alcune occasioni isolate da alcune scimmie sopravvissute. L’organo bersaglio primario a dosaggi tossici in tutte le specie era il fegato. Lo sviluppo di epatotossicità in tutte le specie era rilevabile per l’elevazione precoce delle concentrazioni sieriche di fosfatasi alcalina, alanina e aspartato aminotransferasi, gamma-glutamil transferasi, e/o deidrogenasi lattica. L’interruzione del farmaco ha generalmente portato ad un ritorno verso le concentrazioni normali di questi parametri specifici.
Altri tessuti meno comunemente colpiti nei vari studi hanno incluso lo stomaco, il timo e altri tessuti linfoidi, e i reni. Iniezione congiuntivale e lacrimazione, in seguito a dosaggi quasi terapeutici, si è verificato solo nei cani. Ad un dosaggio massivo (400 mg/kg/giorno), alcuni cani e scimmie hanno sviluppato opacità corneali e/o edema.
Fertilità, riproduzione, mutagenicità e teratogenicità Gli studi sulla fertilità e la riproduzione hanno dimostrato per ratti maschi e femmine che dosaggi giornalieri da 150 a 160 mg/kg/giorno non causano effetti negativi sul ciclo estrale, sulla fertilità, sul parto e sul numero e la vitalità della prole. Due studi di teratogenicità in entrambi i ratti Wistar (po) e Sprague-Dawley (po e i.v), uno studio sui conigli bianchi della Nuova Zelanda e uno studio sulle scimmie cynomolgus non sono riusciti a dimostrare alcuna teratogenicità da claritromicina. Solo in uno studio supplementare in ratti Sprague-Dawley a dosi simili e condizioni sostanzialmente simili ha rilevato un’incidenza molto bassa, statisticamente insignificante (6%) di anomalie cardiovascolari. Queste anomalie sembravano essere dovute all’espressione spontanea di cambiamenti genetici all’interno della colonia. Due studi su topi hanno anche rivelato un’incidenza variabile di palatoschisi (dal 3 al 30%) a seguito di dosi di 70 volte superiore della consueta dose clinica giornaliera umana (500 mg b.i.d.), suggerendo una tossicità materna e fetale ma non teratogenicità.
Claritromicina ha dimostrato di produrre la perdita embrionale nelle scimmie quando somministrata circa 10 volte di più della consueta dose giornaliera umana (500 mg b.i.d), a partire dal giorno di gestazione 20. Questo effetto è stato attribuito alla tossicità materna del farmaco a dosi molto elevate. Un ulteriore studio in scimmie gravide a dosaggi da 2,5 a 5 volte la dose massima giornaliera prevista non ha prodotto alcun pericolo per il concepimento.
Un test letale dominante nei topi a cui sono stati somministrati 1000 mg/kg/giorno (circa 70 volte la dose clinica massima giornaliera umana) è risultato chiaramente negativo per qualsiasi attività mutagena e, in uno studio su ratti trattati con un massimo di 500 mg/kg/giorno (circa 35 volte la dose clinica massima giornaliera umana), non è stata mostrata alcuna evidenza di compromissione funzionale della fertilità maschile dovuta a questa esposizione a lungo termine a queste dosi molto elevate di claritromicina.
Mutagenicità Negli studi mutagenici (Ames Test) non è stato dimostrato il potenziale di mutagenicità della claritromicina a concentrazioni di farmaco pari o inferiori a 25 mcg/piastra di Petri. Ad una concentrazione di 50 mcg, il farmaco era tossico per tutte le colonie testate.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, povidone, magnesio stearato, talco, silice colloidale anidra, acido stearico.
Film di rivestimento: Opadry 20H 52875 contenente: ipromellosa, idrossipropilcellulosa, glicole propilenico, vanillina, titanio diossido, talco e chinolina gialla (E104).
06.2 Incompatibilità
Non pertinente
06.3 Periodo di validità
3 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede particolari condizioni di temperatura per la conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Le compresse rivestite con film sono confezionate in blister (PVC/ PVdC) chiuso con un foglio di alluminio.
I blister sono inseriti in un astuccio di cartone.
Confezioni:
Claritromicina SUN Pharma 250 mg compresse rivestite con film Confezioni da: 1, 2, 10, 1×10, 12, 14, 1×14, 15, 20, 42, 50, 56 o 100 compresse.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V., Polarisavenue 87, 2132 JH – Hoofddorp, Paesi Bassi
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
AIC n. 037586017 – 250 mg compresse rivestite con film – 1 compressa in blister PVC/PVDC/Al AIC n. 037586029 – 250 mg compresse rivestite con film – 2 compresse in blister PVC/PVDC/Al AIC n. 037586031 – 250 mg compresse rivestite con film – 10 compresse in blister PVC/PVDC/Al AIC n. 037586043 – 250 mg compresse rivestite con film – 12 compresse in blister PVC/PVDC/Al AIC n. 037586056 – 250 mg compresse rivestite con film – 14 compresse in blister PVC/PVDC/Al AIC n. 037586068 – 250 mg compresse rivestite con film – 15 compresse in blister PVC/PVDC/Al AIC n. 037586070 – 250 mg compresse rivestite con film – 20 compresse in blister PVC/PVDC/Al AIC n. 037586082 – 250 mg compresse rivestite con film – 42 compresse in blister PVC/PVDC/Al AIC n. 037586094 – 250 mg compresse rivestite con film – 50 compresse in blister PVC/PVDC/Al AIC n. 037586106 – 250 mg compresse rivestite con film – 56 compresse in blister PVC/PVDC/Al AIC n° 037586118 – 250 mg compresse rivestite con film – 100 compresse in blister PVC/PVDC/Al AIC n. 037586219 – 250 mg compresse rivestite con film – 1×14 compresse in blister PVC/PVDC/Al AIC n. 037586245 – 250 mg compresse rivestite con film – 1×10 compresse in blister PVC/PVDC/Al
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Dicembre 2007
10.0 Data di revisione del testo
05/2026 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Claritromicina SUN Pharma 500 mg compresse rivestite con film
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni compressa contiene 500 mg di claritromicina.
Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Compressa rivestita con film.
Compresse di colore giallo chiaro, di forma ovale, biconvesse, rivestite con film, con impresso “C” e “2” su ciascun lato di una linea di frattura da un lato e con delle tacche su entrambi i lati. La compressa può essere divisa in due dosi uguali.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1. Indicazioni terapeutiche
Devono essere prese in considerazione le linee-guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici. La claritromicina è indicata negli adulti e negli adolescenti di età superiore ai 12 anni per il trattamento di infezioni causate da patogeni sensibili alla claritromicina. Le indicazioni comprendono:
- Infezioni del tratto inferiore delle vie respiratorie: per esempio bronchite e polmonite (vedere paragrafi
4.4 e 5.1 relativamente ai Test di sensibilità).
- Infezioni del tratto superiore delle vie respiratorie: per esempio sinusite e faringite.
- Otite media acuta
- Infezioni della cute e dei tessuti molli (es impetigine, follicolite, cellulite, ascessi) (vedere paragrafi 4.4 e
5.1 relativamente ai Test di sensibilità)
- Infezioni da Mycobacterium avium o Mycobacterium intracellulare diffuse o localizzate; infezioni
localizzate da Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum o Mycobacterium kansasii .
Nei pazienti affetti da HIV (conta delle cellule CD4 ≤ 100 / mm3), la claritromicina è indicata per la prevenzione delle infezioni diffuse causate dal complesso Mycobacterium avium (MAC).
Nei pazienti con ulcerazione duodenale ed infezione da Helicobacter pylori diagnosticamente confermata, il trattamento con claritromicina è raccomandato contemporaneamente a medicinali che sopprimono la secrezione di acido gastrico e altri antibiotici.
4.2. Posologia e modo di somministrazione
Dosaggio
I pazienti con infezioni del tratto respiratorio/della pelle e dei tessuti molli ed otite media acuta:
Adulti In infezioni gravi 500 mg di claritromicina due volte al giorno (ogni 12 ore). La durata abituale della terapia è di 5-14 giorni, ad eccezione della polmonite e della sinusite, quando il trattamento dovrebbe durare dai 6 ai 14 giorni
Adolescenti oltre i 12 anni Come per gli adulti.
Bambini di 12 anni e sotto i 12 anni L’uso di Claritromicina SUN Pharma compresse rivestite non è stato studiato per i bambini al di sotto dei 12 anni. Pertanto, i bambini di 12 anni e al di sotto di 12 anni devono usare claritromicina sospensione per uso pediatrico (granuli per sospensione orale).
Pazienti con insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) la dose di claritromicina deve essere dimezzata, cioè somministrata 250 mg una volta al giorno o in caso di infezioni gravi, 250 mg due volte al giorno. Si raccomanda di utilizzare un prodotto contenente 250 mg di claritromicina in una compressa. Non somministrare il farmaco per più di 14 giorni.
Infezioni causate da microrganismi del Mycobacterium La dose raccomandata per gli adulti è di 500 mg di claritromicina due volte al giorno. Il trattamento della forma diffusa di infezione causata dal complesso di Mycobacterium avium (MAC) nei pazienti affetti da AIDS deve continuare fino a quando non si osserva un effetto clinico e batteriologico benefico. La claritromicina deve essere usata in combinazione con altri farmaci che agiscono sul Mycobacterium.
Se si riscontrano altre infezioni non tubercolari da organismi di tipo Mycobacterium, il trattamento deve essere continuato.
Prevenzione delle infezioni causate da MAC Il dosaggio raccomandato negli adulti è di 500 mg due volte al giorno.
Infezione da Helicobacter pylori Nei pazienti con ulcera gastrica o duodenale causata da infezione da Helicobacter pylori, la claritromicina può essere somministrata per 7-14 giorni alla dose di 500 mg due volte al giorno, in combinazione con altri appropriati inibitori della pompa protonica ed antibatterica, in conformità con le raccomandazioni nazionali ed internazionali sull’eradicazione di Helicobacter pylori.
4.3. Controindicazioni
La claritromicina è controindicata in pazienti con nota ipersensibilità agli antibiotici macrolidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
La somministrazione concomitante di claritromicina ed alcaloidi dell’ergot (es. ergotamina o diidroergotamina) è controindicata, poiché può causare tossicità all’ergot (vedere paragrafo 4.5).
La somministrazione concomitante di claritromicina e di uno qualsiasi dei seguenti farmaci è controindicata: astemizolo, cisapride, domperidone, pimozide e terfenadina poiché questo può dare luogo a prolungamento dell’intervallo QT e ad aritmie cardiache, inclusa la tachicardia ventricolare, la fibrillazione ventricolare e l’aritmia ventricolare torsione di punta (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
La somministrazione concomitante di claritromicina e midazolam per via orale è controindicata (vedere paragrafo 4.5). La claritromicina non deve essere somministrata ai pazienti con un’anamnesi di prolungamento dell’intervallo QT (prolungamento congenito o acquisito e documentato dell’intervallo QT) o di aritmia cardiaca ventricolare, compresa la torsione di punta (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
La somministrazione concomitante di ticagrelor, ivabradina o ranolazina è controindicata.
La claritromicina non deve essere usata in concomitanza con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine), ampiamente metabolizzati dal CYP3A4 (lovastatina o simvastatina) a causa del maggior rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi (vedere paragrafo 4).
Come con altri inibitori forti del CYP3A4, la claritromicina non deve essere usata in pazienti che assumono colchicina (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
La claritromicina non deve essere somministrata a pazienti con disturbi elettrolitici (ipokaliemia o ipomagnesiemia, a causa del rischio di prolungamento dell’intervallo QT).
La claritromicina non deve essere usata nei pazienti che soffrono di grave insufficienza epatica in associazione con danno renale.
La co-somministrazione di claritromicina e lomitapide è controindicata (vedere paragrafo 4.5).
4.4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
L’uso di qualsiasi medicinale antibiotico, come la claritromicina per il trattamento dell’infezione da H.pylori, può portare all’isolamento di micro organismi resistenti ai farmaci. Il medico non deve prescrivere la claritromicina a donne in gravidanza senza valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio, soprattutto durante i primi tre mesi di gravidanza.
L’uso prolungato può, come per altri antibiotici, causare lo sviluppo di batteri e funghi non sensibili. Se si verifica una superinfezione, è necessario iniziare un trattamento adeguato.
La claritromicina viene principalmente metabolizzata attraverso il fegato. Pertanto, deve essere prestata cautela nella somministrazione dell’antibiotico in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Si deve anche usare cautela quando claritromicina viene somministrata a pazienti con danno renale da moderato a grave.
Durante l’uso di Claritromicina è stata segnalata compromissione della funzione epatica, compreso l’aumento degli enzimi epatici e l’epatite parenchimale e/o colestatica con o senza ittero. Tale disfunzione epatica può essere grave ed è generalmente transitoria. In alcuni casi, è stata segnalata un’insufficienza epatica che ha portato alla morte. In generale, è stata associata a gravi malattie sottostanti e / o farmaci concomitanti. I pazienti devono essere avvisati di interrompere il trattamento immediatamente e di contattare il medico in caso di sviluppo di segni e sintomi di patologie epatiche come anoressia, ittero, urine scure, prurito o dolore addominale.
È stata segnalata colite pseudomembranosa con quasi tutti gli agenti antibatterici, incluso i macrolidi, che può variare in gravità da lieve a pericolosa per la vita. Con l’uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, tra cui la claritromicina, sono stati segnalati casi di diarrea associata a Clostridium Difficile (CDAD), la cui gravità può variare da diarrea lieve a colite fatale. Il trattamento con gli agenti antibatterici altera la
| CDAD deve essere tenuto | |
| in considerazione in tutti i pazienti che presentano diarrea a seguito dell’uso di antibiotici. È inoltre | |
| necessaria un’attenta anamnesi poiché CDAD è stata segnalata oltre due mesi dopo la somministrazione | |
| di agenti antibatterici. |
Colchicina Dopo la commercializzazione sono stati segnalati casi di tossicità da colchicina con l’uso concomitante di claritromicina e cochicina, specialmente in pazienti anziani, alcuni dei quali si sono verificati in pazienti con insufficienza renale. Sono stati segnalati decessi in alcuni di questi pazienti (vedere paragrafo 4.5). É controindicata la somministrazione concomitante di claritromicina e colchicina (vedere paragrafo 4.3).
Si raccomanda cautela nella somministrazione concomitante di claritromicina e triazolo-benzodiazepine, come triazolam e midazolam per somministrazione endovenosa o oromucosale (vedere paragrafo 4.5).
Eventi cardiovascolari Durante il trattamento con macrolidi inclusa la claritromicina, sono stati osservati prolungamento dell’intervallo QT che riflette effetti sulla ripolarizzazione cardiaca e il rischio di sviluppare un’aritmia cardiaca e torsione di punta (vedere paragrafo 4.8). A causa dell’aumento del rischio di prolungamento dell’intervallo QT e di aritmie ventricolari (inclusa la torsione di punta l’uso della claritromicina è controindicato: nei pazienti che assumono astemizolo, cisapride, domperidone, pimozide e terfenadina; nei pazienti che presentano ipokaliemia; e nei pazienti con una storia di prolungamento dell’intervallo QT o aritmia cardiaca ventricolare (vedere paragrafo 4.3).
Inoltre, la claritromicina deve essere usata con cautela nei seguenti casi:
- Pazienti con malattia coronarica, grave insufficienza cardiaca, disturbi della conduzione o bradicardia
clinicamente rilevante;
- pazienti che assumono in concomitanza altri medicinali che si associano al prolungamento dell’intervallo
QT diversi da quelli controindicati
Studi epidemiologici che indagano sul rischio di esiti cardiovascolari avversi con i macrolidi hanno mostrato risultati variabili. Alcuni studi osservazionali hanno identificato un raro rischio a breve termine di aritmia, infarto miocardico e mortalità cardiovascolare associato ai macrolidi, inclusa la claritromicina. La considerazione di questi risultati deve essere bilanciata con i benefici del trattamento quando si prescrive la claritromicina.
Polmonite: in considerazione della resistenza emergente dello Streptococcus pneumoniae ai macrolidi, è importante che il test di sensibilità venga effettuato quando si prescrive la claritromicina per la polmonite contratta in comunità. Per quanto riguarda la polmonite contratta in ospedale, la claritromicina deve essere usata in associazione con altri antibiotici appropriati.
Infezioni della pelle e dei tessuti molli di gravità da lieve a moderata: queste infezioni sono più spesso causate da Staphylococcus aureus e Streptococcus piogene, entrambi possono essere resistenti ai macrolidi. Pertanto, è importante eseguire il test di sensibilità. Nei casi in cui gli antibiotici beta-lattamici non possono essere usati (ad esempio in caso di allergia), altri antibiotici, come la clindamicina, possono essere considerati farmaci di prima scelta. Attualmente, si ritiene che i macrolidi abbiano un ruolo importante in alcune infezioni della pelle e dei tessuti molli come per esempio quelle causate da Corynebacterium minutissimum acne volgare e erisipela e nei casi in cui il trattamento con penicillina non può essere usato.
In caso di gravi reazioni di ipersensibilità acuta, come anafilassi, reazioni avverse cutanee severe (SCAR) [ad esempio, pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), sindrome di Stevens-Johnson necrolisi epidermica tossica ed eruzione cutanea da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS], la terapia con claritromicina deve essere immediatamente interrotta e deve essere urgentemente avviato un trattamento appropriato.
La claritromicina deve essere usata con cautela quando somministrata con induttori del citocromo CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
I batteri resistenti alla claritromicina possono anche mostrare resistenza ad altri antibiotici macrolidi, lincomicina e clindamicina (la cosiddetta resistenza crociata). Inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine): è controindicato l’uso concomitante di claritromicina con lovastatina o simvastatina (vedere paragrafo 4.3). Deve essere usata cautela quando si prescrive la claritromicina con altre statine. È stata segnalata rabdomiolisi nei pazienti che assumono claritromicina e statine. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di miopatia. Nei casi in cui l’uso concomitante di claritromicina e statine non può essere evitato, si raccomanda di prescrivere la dose più bassa possibile della statina. Può essere preso in considerazione l’impiego di una statina che non dipende dal metabolismo del CYP-3A (ad esempio fluvastatina) (vedere paragrafo 4.5).
Agenti ipoglicemizzanti orali e/o insulina: l’uso concomitante di claritromicina e agenti ipoglicemizzanti orali (come le sulfoniluree) e/o insulina può causare ipoglicemia significativa. Si raccomanda un attento monitoraggio del glucosio
Anticoagulanti orali: vi è un rischio di emorragia grave, un aumento significativo del Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) e del tempo di protrombina quando la claritromicina viene somministrata contemporaneamente con warfarin. L’INR e il tempo di protrombina devono essere frequentemente monitorati quando i pazienti assumono contemporaneamente claritromicina e anticoagulanti orali. Si deve usare cautela quando la claritromicina viene co-somministrata con anticoagulanti orali ad azione diretta quali dabigatran, rivaroxaban e apixaban, ed edoxaban in particolare nei pazienti ad alto rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).
Eccipienti
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.
4.5. Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
L’uso dei seguenti farmaci è assolutamente controindicato a causa dei potenziali gravi effetti di interazione farmacologica:
Cisapride, pimozide, domperidone, astemizolo e terfenadina. Livelli elevati di cisapride sono stati riscontrati in pazienti che hanno assunto in concomitanza claritromicina e cisapride. Ciò può comportare un cambiamento ECG – prolungamento dell’intervallo QT e aritmie cardiache che includono tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsioni di punta. Effetti simili sono stati osservati nei pazienti che assumono claritromicina e pimozide in concomitanza (vedere paragrafo 4.3)
É stato segnalato che i macrolidi alterano il metabolismo della terfenadina aumentando i livelli di terfenadina che occasionalmente sono stati associati ad aritmie cardiache, quali prolungato intervallo QT, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsione di punta (vedere paragrafo 4.3). In uno studio su 14 volontari sani, la co-somministrazione di claritromicina e terfenadina ha determinato un aumento di 2-3 volte dei livelli sierici del metabolita acido di terfenadina e un prolungamento dell’intervallo QT, che non ha portato ad alcun effetto clinicamente rilevabile. Effetti simili sono stati osservati in seguito alla co-somministrazione di astemizolo ed altri macrolidi.
Alcaloidi dell’ergot Segnalazioni post-marketing indicano che la co-somministrazione di claritromicina e ergotamina o diidroergotamina è stata associata a tossicità acuta da ergot caratterizzata da vasospasmo e ischemia delle estremità e di altri tessuti tra cui il sistema nervoso centrale. La co-somministrazione di claritromicina e alcaloidi dell’ergot è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Midazolam orale Quando il midazolam è stato somministrato in concomitanza alla claritromicina (500 mg due volte al giorno), l’area sotto la curva (AUC) del midazolam è risultata aumentata di 7 volte. La somministrazione concomitante di midazolam orale e claritromicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine) L’uso concomitante di claritromicina con lovastatina o simvastatina è controindicato (vedere paragrafo 4.3), poiché tutte le statine sono ampiamente metabolizzate dal CYP3A4 e il trattamento concomitante con claritromicina ne aumenta la concentrazione plasmatica, che aumenta il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi. Segnalazioni di rabdomiolisi sono state ricevute per i pazienti che assumevano claritromicina contemporaneamente a queste statine. Se il trattamento con claritromicina non può essere evitato, la terapia con lovastatina o simvastatina deve essere interrotta nel corso del trattamento.
Deve essere usata cautela quando si prescrive la claritromicina con le statine. Nei casi in cui non è possibile evitare l’uso concomitante di claritromicina con le statine, si consiglia di prescrivere la dose più bassa possibile della statina. Può essere preso in considerazione l’uso di una statina che non dipende dal metabolismo dell’isoenzima CYP3A (ad esempio fluvastatina). I pazienti devono essere controllati per segni e sintomi di miopatia.
La co-somministrazione di claritromicina con lomitapide è controindicata a causa del potenziale aumento marcato delle transaminasi (vedere paragrafo 4.3).
Effetti di altri medicinali sulla claritromicina
I farmaci induttori del CYP3A4 (ad es.: rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, Erba di San Giovanni) possono indurre il metabolismo della claritromicina. Questo può causare livelli sub-terapeutici di claritromicina che portano ad una ridotta efficacia. Può essere inoltre necessario il monitoraggio dei livelli plasmatici degli induttori del CYP3A4 perché i livelli possono essere aumentati a causa dell’inibizione del CYP3A4 da parte della claritromicina (vedere anche le informazioni relative al medicinale induttore del CYP3A4 somministrato). La co-somministrazione di rifabutina e claritromicina porta ad un aumento dei livelli plasmatici della rifabutina e ad una diminuzione dei livelli sierici di claritromicina insieme ad un aumentato rischio di uveite.
I seguenti farmaci sono noti o sospettati di alterare le concentrazioni circolanti di claritromicina; può essere richiesto un aggiustamento della dose di claritromicina o trattamenti alternativi:
Efavirenz, neviparina, rifampicina, rifabutina e rifapentina Forti induttori del metabolismo del citocromo P450 come efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina possono accelerare il metabolismo della claritromicina e di conseguenza abbassare i livelli plasmatici della claritromicina, aumentando al contempo i livelli plasmatici del 14-OH-claritromicina, un metabolita che risulta anche attivo dal punto di vista microbiologico. Poiché le attività microbiologiche della claritromicina e del 14-OH-claritromicina sono differenti per batteri diversi, l’effetto terapeutico previsto può essere compromesso nel corso della co-somministrazione di claritromicina e degli induttori enzimatici.
Etravirina L’esposizione alla claritromicina è stata diminuita dall’etravirina; tuttavia le concentrazioni del metabolita 14-OH-claritromicina, sono aumentate. Poiché l’14-OH-claritromicina ha ridotto l’attività contro il Mycobacterium avium complex (MAC), l’attività complessiva contro questo patogeno può essere alterata; pertanto, devono essere prese in considerazione delle alternative alla claritromicina per il trattamento di MAC.
Fluconazolo La co-somministrazione di 200 mg di fluconazolo al giorno e di 500 mg di Claritromicina due volte al giorno in 21 volontari sani ha determinato aumenti della concentrazione minima media di claritromicina allo stato stazionario (C ) e dell’area sotto la curva (AUC) pari al 33% ed al 18%, rispettivamente. Le min concentrazioni allo stato stazionario del metabolita attivo 14-OH-claritromicina, non sono state influenzate in maniera significativa dalla somministrazione concomitante di fluconazolo. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di claritromicina. Ritonavir Uno studio farmacocinetico ha dimostrato che la somministrazione concomitante di 200 mg di ritonavir ogni otto ore e di 500 mg di Claritromicina ogni 12 ore ha determinato una marcata inibizione del metabolismo della claritromicina con aumento in C C e AUC rispettivamente del 31, del 182 e 77%, max, min quando somministrata contemporaneamente al ritonavir. La formazione del 14-OH-claritromicina è risultata completamente inibita. A causa dell’ampia finestra terapeutica della claritromicina, non è necessaria una riduzione della dose nei pazienti con normale funzionalità renale. Tuttavia, deve essere considerato un successivo aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale. Per pazienti con una clearance della creatinina (CL ) da 30 a 60 ml/min la dose di claritromicina deve essere ridotta CR del 50% e per quelli con clearance della creatinina (CL <30 ml/min la dose deve essere ridotta del 75%. CR) Non devono essere co-somministrate dosi di claritromicina superiori a 1 g al giorno con ritonavir.
Simili aggiustamenti della dose devono essere considerati nei pazienti con ridotta funzionalità renale quando ritonavir è utilizzato come potenziale farmacocinetico con altri inibitori delle HIV-proteasi, inclusi atanazavir e saquinavir (vedere paragrafo sotto, Interazioni farmacologiche Bi-direzionali).
Effetto della claritromicina su altri medicinali
Interazioni sul CYP3A-base La co-somministrazione di claritromicina, nota per inibire il CYP3A, e di un farmaco metabolizzato principalmente dal CYP3A, può essere associata ad aumenti delle concentrazioni del farmaco che possono aumentare o prolungare gli effetti terapeutici e gli effetti indesiderati del farmaco somministrato in concomitanza.
L’uso della claritromicina è controindicato nei pazienti che ricevono i substrati del CYP3A astemizolo, cisapride, domperidone, pimozide e terfenadina a causa del rischio di prolungamento del QT e di aritmie cardiache, inclusa la tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsione di punta (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
L’uso della claritromicina è anche controindicato con gli alcaloidi dell’ergot, il midazolam orale, gli inibitori della HMG CoA reduttasi metabolizzati principalmente dal CYP3A4 (ad es. lovastatina e simvastatina), la colchicina, il ticagrelor, ivabradina e e la ranolazina (vedere paragrafo 4.3).
La claritromicina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti in trattamento con altri farmaci noti per essere substrati dell’enzima CYP3A, soprattutto se il substrato del CYP3A presenta un ristretto margine di sicurezza (ad esempio la carbamazepina) e/o se il substrato viene metabolizzato in maniera estesa da questo enzima.
Devono essere presi in considerazione aggiustamenti della dose e, quando possibile, si devono attentamente monitorare le concentrazioni sieriche dei farmaci metabolizzati principalmente dal CYP3A nei pazienti che ricevono contemporaneamente claritromicina.
I seguenti medicinali o classi farmacologiche sono noti o sospettati di essere metabolizzati dallo stesso isoenzima CYP3A (ma questo elenco non è completo):alprazolam, carbamazepina, cilostazolo, ciclosporina, disopiramide, ibrutinib, metilprednisolone, midazolam (per via endovenosa), omeprazolo, anticoagulanti orali (ad es. warfarin rivaroxaban, apixaban), antipsicotici atipici (ad es. quetiapina), chinidina, rifabutina, sildenafil, sirolimus, tacrolimus, triazolam e vinblastina. I medicinali che interagiscono con un meccanismo simile attraverso altri isoenzimi nell’ambito del sistema del citocromo P450 includono fenitoina, teofillina e valproato.
Corticosteroidi Si deve usare cautela nell’uso concomitante di claritromicina con corticosteroidi sistemici e inalatori, che sono principalmente metabolizzati dal CYP3A, per la possibilità di una aumentata esposizione sistemica ai corticosteroidi. In caso di uso concomitante, i pazienti devono essere attentamente monitorati per gli effetti indesiderati dei corticosteroidi sistemici.
Antiaritmici Vi sono state segnalazioni post-marketing di torsioni di punta che si sono verificate con l’uso concomitante di claritromicina e chinidina o disopiramide. Deve essere effettuato un monitoraggio dell’elettorcardiogramma per il prolungamento del QT durante la co-somministrazione di claritromicina con questi farmaci. I livelli sierici di chinidina e disopiramide devono essere monitorati durante la terapia con claritromicina.
Ci sono state segnalazioni post-marketing di ipoglicemia con la somministrazione concomitante di claritromicina e disopiramide. Pertanto, i livelli di glucosio nel sangue devono essere controllati durante la somministrazione concomitante di claritromicina e disopiramide.
Ipoglicemizzanti orali e/o insulina Con alcuni farmaci ipoglicemizzanti come nateglinide e repaglinide, può essere coinvolta l’inibizione dell’enzima CYP3A da parte della claritromicina e può causare ipoglicemia quando usati in concomitanza. Si raccomanda un attento controllo del glucosio.
Omeprazolo Claritromicina (500 mg ogni 8 ore) in associazione ad omeprazolo è stata somministrata in soggetti adulti sani (40 mg al giorno). Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di omeprazolo sono risultate aumentate (la C l’AUC e il t½ sono aumentati del 30%, dell’89% e del 34%, rispettivamente), a max, 0-24, causa della co-somministrazione di claritromicina. Il valore del pH gastrico medio nel corso di 24 ore era pari a 5,2 quando l’omeprazolo è stato somministrato in monoterapia, e a 5,7 quando l’omeprazolo è stato somministrato in concomitanza alla claritromicina.
Sildenafil, tadalafil e verdanafil Ognuno di questi inibitori della fosfodiesterasi è metabolizzato, almeno parzialmente, dal CYP3A ed il CYP3A può essere inibito dalla claritromicina somministrata in concomitanza. È probabile che la cosomministrazione di claritromicina con sildenafil, tadalafil o vardenafil determini un aumento dell’esposizione all’inibitore della fosfodiesterasi. Deve pertanto essere presa in considerazione una riduzione della dose di sildenafil, tadalafil e verdanafil quando tali farmaci vengono co-somministrati con claritromicina.
Teofillina, carbamazepina I risultati di studi clinici indicano che vi è stato un modesto ma statisticamente significativo (p >0,05) aumento di teofillina o dei livelli circolanti di carbamazepina, quando uno di questi farmaci è stato somministrato in concomitanza con la claritromicina. Può essere necessario prendere in considerazione una riduzione della dose.
Tolterodina La via metabolica principale della tolterodina passa attraverso l’isoforma 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6). Tuttavia, in un sottogruppo di popolazione sprovvisto di CYP2D6, la via metabolica identificata è rappresentata dal CYP3A. In questo sottogruppo di popolazione, l’inibizione del CYP3A determina concentrazioni sieriche di tolterodina significativamente più elevate. In presenza degli inibitori del CYP3A, può essere necessaria una riduzione della dose di tolterodina come una riduzione della dose di claritromicina nella popolazione di pazienti in cui il CYP2D6 risulti scarsamente metabolizzato.
Triazolobenzodiazepine (ad es. alprazolam, midazolam, triazolam) Quando il midazolam è stato somministrato in associazione a claritromicina compresse (500 mg due volte al giorno) l’AUC del midazolam è aumentata di 2,7 volte dopo somministrazione endovenosa di midazolam. Se si somministra midazolam per via endovenosa con claritromicina, il paziente deve essere attentamente monitorato per effettuare aggiustamenti della dose. La somministrazione di midazolam per via oromucosale, che può oltrepassare l’eliminazione pre-sistemica del farmaco, darà presumibilmente origine ad un’interazione simile a quella osservata dopo la somministrazione di midazolam per via endovenosa piuttosto che quella per via orale. Le stesse precauzioni devono essere applicate anche alle altre benzodiazepine che sono metabolizzate dal CYP3A4, inclusi triazolam e alprazolam. Nel caso di benzodiazepine la cui eliminazione non dipenda dal CYP3A (temazepam, nitrazepam e lorazepam), è improbabile che si verifichi un’interazione importante dal punto di vista clinico con la claritromicina.
Nel corso dell’esperienza post-marketing, a seguito dell’uso concomitante di claritromicina e triazolam, sono state segnalate interazioni farmacologiche ed effetti a carico del SNC (ad es. sonnolenza e confusione). Si consiglia di monitorare il paziente per l’aumento di effetti farmacologici a carico del SNC.
Anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC) I DOAC dabigatran ed edoxaban costituiscono substrati del trasportatore di efflusso P-gp. Rivaroxaban e apixaban sono metabolizzati attraverso il CYP3A4 e sono anche substrati della P-gp. Si deve usare cautela quando la claritromicina è co-somministrata con questi agenti, in particolare a pazienti ad alto rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).
Interazioni con altri medicinali
Idrossiclorochina e clorochina: la claritromicina deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono tali medicinali noti per il loro effetto di prolungamento dell’intervallo QT per la potenziale possibilità di indurre aritmia cardiaca ed eventi cardiovascolari avversi gravi.
Colchicina La colchicina è un substrato sia del CYP3A che dell’efflux transporter, P-glicoproteina (Pgp). È noto che la claritromicina e gli altri macrolidi inibiscono il CYP3A e il Pgp. Quando la claritromicina e la colchicina sono somministrate contemporaneamente, l’inibizione del Pgp e/o del CYP3A da parte della claritromicina può portare ad una aumentata esposizione alla colchicina (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Digossina Si ritiene che la digossina sia un substrato dell’efflux transporter, P-glicoproteina (Pgp). La claritromicina è nota per inibire la Pgp. Quando la digossina e la claritromicina vengono somministrate in concomitanza, l’inibizione della Pgp da parte della claritromicina può determinare un aumento dell’esposizione alla digossina. Sono anche stati segnalati aumenti delle concentrazioni plasmatiche di digossina nei pazienti sottoposti a terapia concomitante a base di digossina e claritromicina nel corso della vigilanza postmarketing. Alcuni pazienti hanno evidenziato segni clinici analoghi a quelli che si presentano in caso di tossicità da digossina, tra cui aritmie potenzialmente fatali. Le concentrazioni plasmatiche di digossina devono essere monitorate attentamente quando i pazienti ricevono in concomitanza digossina e claritromicina.
Zidovudina La somministrazione orale contemporanea di claritromicina compresse e zidovudina in pazienti adulti HIV-positivi può risultare in una diminuzione delle concentrazioni di zidovudina allo stadio stazionario. Poiché la claritromicina sembra interferire con l’assorbimento della zidovudina somministrata contemporaneamente per via orale, questa interazione può essere ampiamente evitata distanziando le dosi di claritromicina e zidovudina in modo da consentire un intervallo di 4 ore tra i due medicinali. Tale interazione non compare nei pazienti pediatrici affetti da HIV quando la claritromicina sospensione viene assunta contemporaneamente a zidovudina o didanosina. Tale interazione è improbabile quando la claritromicina viene somministrata per infusione endovenosa.
Fenitoina e Valproato Ci sono state segnalazioni spontanee o pubblicate di interazioni di inibitori del CYP3A, inclusa la claritromicina con farmaci che non si ritiene vengano metabolizzati dal CYP3A (ad es. fenitoina e valproato). Sono raccomandate determinazioni dei livelli sierici per questi farmaci quando somministrati in concomitanza con claritromicina. Sono stati riferiti aumenti dei livelli sierici.
Interazioni fra claritromicina ed altri medicinali Atazanavir La claritromicina e l’atazanavir sono entrambi substrati ed inibitori del CYP3A ed esistono prove di interazione bidirezionale tra i farmaci. La co-somministrazione di claritromicina (500 mg due volte al giorno) e di atazanavir (400 mg una volta al giorno) ha determinato un aumento di 2 volte dell’esposizione alla claritromicina ed una diminuzione del 70% dell’esposizione del 14-OH-claritromicina con un aumento del 28% dell’AUC di atazanavir. In virtù dell’ampia finestra terapeutica della claritromicina, non deve essere necessario procedere ad alcuna riduzione della dose nei pazienti che presentano funzionalità renale normale. Nel caso di pazienti che presentino una funzione renale di grado moderato (clearance della creatinina da 30 a 60 ml/min), la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50%. Nel caso di pazienti in cui la clearance della creatinina risulti minore di 30 ml/min, la dose di claritromicina deve essere ridotta del 75%, utilizzando un’appropriata formulazione di claritromicina. Non devono essere somministrate dosi di claritromicina superiori a 1000 mg al giorno in concomitanza alla somministrazione degli inibitori della proteasi.
Calcio-antagonisti Si consiglia cautela riguardo la somministrazione concomitante di claritromicina e calcio-antagonisti metabolizzati dal CYP3A4 (ad esempio, verapamil, amlodipina, diltiazem) a causa del rischio di ipotensione. Le concentrazioni plasmatiche di claritromicina così come dei calcio-antagonisti possono aumentare a causa dell’interazione. Ipotensione, bradiaritmie e acidosi lattica sono stati osservati in pazienti che assumevano in concomitanza claritromicina e verapamil.
Itraconazolo La claritromicina e l’itraconazolo sono entrambi substrati ed inibitori del CYP3A e ciò determina un’interazione farmacologica bidirezionale fra i farmaci. La claritromicina può determinare un aumento dei livelli plasmatici di itraconazolo mentre l’itraconazolo può aumentare i livelli plasmatici della claritromicina. I pazienti che assumono claritromicina ed itraconazolo in concomitanza devono essere attentamente monitorati per rilevare la presenza di segni e sintomi dell’aumento o del prolungamento degli effetti farmacologici.
Saquinavir La claritromicina e il saquinavir sono entrambi substrati ed inibitori del CYP3A ed esistono prove di interazione bidirezionale fra i farmaci. La co-somministrazione di claritromicina (500 mg due volte al giorno) e di saquinavir (capsule molli di gelatina, 1200 mg tre volte al giorno) a 12 volontari sani, ha determinato valori allo stato stazionario di AUC e C di saquinavir che sono risultati superiori del 177% max e del 187% rispetto a quelli rilevati con il saquinavir somministrato in monoterapia. I valori di AUC e C della claritromicina sono risultati circa il 40% più elevati rispetto a quelli rilevati con la claritromicina max somministrata in monoterapia. Non è necessario procedere ad alcun aggiustamento della dose quando i due farmaci vengono somministrati in concomitanza per un periodo di tempo limitato alle dosi/formulazioni studiate. Le osservazioni, emerse dagli studi di interazione farmacologica eseguiti utilizzando la formulazione in capsule molli di gelatina, possono non essere rappresentative degli effetti rilevati ricorrendo alla formulazione di saquinavir in capsule rigide di gelatina. Le osservazioni, emerse dagli studi di interazione farmacologica svolti somministrando saquinavir in monoterapia, possono non essere rappresentative degli effetti rilevati con la terapia combinata saquinavir/ritonavir. Quando saquinavir viene somministrato in concomitanza al ritonavir, si deve procedere ad un’attenta valutazione degli effetti potenziali che il ritonavir può avere sulla claritromicina (vedere sopra Ritonavir).
4.6. Gravidanza ed allattamento
Gravidanza La sicurezza dell’uso di claritromicina durante la gravidanza non è stata stabilita. Alcuni studi osservazionali che hanno valutato l’esposizione alla claritromicina durante il primo e il secondo trimestre hanno riportato un aumento del rischio di aborto spontaneo rispetto all’assenza di uso di antibiotici o all’uso di altri antibiotici durante lo stesso periodo. Gli studi epidemiologici disponibili sul rischio di gravi malformazioni congenite con l’uso di macrolidi, compresa la claritromicina, durante la gravidanza forniscono risultati contrastanti. Pertanto, l’uso in gravidanza non è raccomandato a meno che i benefici non siano superiori ai rischi.
Allattamento al seno La sicurezza dell’uso di claritromicina durante l’allattamento al seno dei neonati non è stata stabilitaLa claritromicina è escreta nel latte umano in piccole quantità. È stato stimato che un neonato allattato esclusivamente al seno riceverebbe circa l’1,7% della dose materna di claritromicina aggiustata per il peso.
Fertilità Negli studi sulla fertilità nei ratti non sono stati dimostrati effetti avversi (vedere paragrafo 5.3).
4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non vi sono dati disponibili sugli effetti di claritromicina sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. La possibile comparsa di capogiri, vertigini, confusione e disorientamento, che possono verificarsi con il medicinale, deve essere tenuta in considerazione prima che i pazienti si mettono alla guida o utilizzano macchinari. 4.8. Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati più frequenti e comuni correlati alla terapia con claritromicina sia per gli adulti che per la popolazione pediatrica sono: dolore addominale, diarrea, nausea, vomito e alterazione del gusto. Questi effetti indesiderati sono di solito di lieve intensità e sono coerenti con il noto profilo di sicurezza degli antibiotici macrolidi. Non vi è stata alcuna differenza significativa nell’incidenza di questi effetti indesiderati gastrointestinali durante gli studi clinici tra la popolazione di pazienti con o senza pre-esistenti infezioni da micobatteri.
La seguente tabella riporta gli effetti indesiderati segnalati nel corso di studi clinici e dell’esperienza postmarketing a seguito della somministrazione di claritromicina compresse a rilascio immediato, in granuli per sospensione orale, polvere per soluzione iniettabile, e compresse a rilascio modificato.
Le reazioni considerate come almeno possibilmente correlate alla claritromicina sono riportate per classificazione sistemica organica e frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100) e non nota (effetti indesiderati derivati dall’esperienza post-marketing, la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità quando la gravità può essere valutata.
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comun e (≥1/10) | Comune (da ≥ 1/100 a < 1/10) | Non comune (da ≥1/1.000 a < 1/100) | Non nota* (non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
| Infezioni e Infestazioni | Cellulite1, candidiasi, gastroenterite2, infezioni3, infezioni vaginali | Colite pseudomembrano sa, erisipela | ||
| Patologie del sistema emolinfopoietic o | Leucopenia, neutropenia4, trombocitemia3, eosinofilia4 | Agranulocitosi, trombocitopenia | ||
| Disturbi del sistema immunitario5 | Reazione anafilattoide1, Ipersensitività | Reazione anafilattica, angioedema |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia, diminuzione dell’appetito | |||
| Disturbi psichiatrici | Insonnia | Ansia, nervosismo3, | Disturbo psicotico, stato confusionale, depersonalizzazio ne, depressione, disorientamento, allucinazione, sogni anomali, mania | |
| Patologie del sistema nervoso | Disgeusia, cefalea, | Perdita di coscienza1, discinesia1, capogiri, sonnolenza, tremore | Convulsioni, ageusia, parosmia, anosmia, parestesia | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Vertigini, perdita di udito, tinnito | Sordità | ||
| Patologie cardiache | Arresto cardiaco1, fibrillazione atriale1, intervallo QT prolungato all’electrocardiogram ma7, extrasistole1, palpitazioni | Torsioni di punta, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare | ||
| Patologie vascolari | Vasodilatazio ne1 | Emorragia | ||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Asma1, epistassi2, embolia polmonare1 | |||
| Patologie gastrointestinali | Diarrea8, vomito, dispepsia, nausea, dolore addominale | Esofagite, patologia da reflusso gastroesofageo2, gastrite, proctalgia2, stomatite, glossite, distensione addominale4, costipazione, secchezza della bocca, eruttazione, flatulenza | Pancreatite acuta, alterazione del colore della lingua, alterazione della colorazione dei denti | |
| Patologie epatobiliari | Test della funzionalità epatica anormale | Colestasi4, epatite4, aumentati livelli di alanina aminotransferasi, aumentati livelli di aspartato aminotransferasi, | Insufficienza epatica, ittero epatocellulare |
| aumentati livelli di gamma- glutamiltransferasi4 | ||||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eruzione cutanea, iperidrosi | Dermatite bollosa1, prurito, orticaria, esantema maculo- papulare3 | Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eruzione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), acne, Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), ad esempio pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) | |
| Patologie del sistema muscoloscheletr ico e del tessuto connettivo | Spasmi muscolari3, rigidità muscolare1, mialgia2 | Rabdomiolisi2,**, miopatia | ||
| Patologie renali e urinarie | Creatinina ematica aumentata1, urea ematica aumentata1 | Insufficienza renale, nefrite interstiziale | ||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazio ne | Flebite al sito di iniezion e1 | Dolore al sito di iniezione1, infiammazion e al sito di iniezione1 | Malessere4, piressia3, astenia, dolore toracico4, brividi4, affaticamento4 | |
| Esami diagnostici | Rapporto albumina globulina anomalo1, fosfatasi ematica aumentata4, latticodeidrogenasi ematica aumentata4 | Rapporto Internazionale Normalizzato aumentato, prolungamento del tempo di protrombina, colore anomalo delle urine |
1 ADR segnalate solo per polvere per soluzione iniettabile 2ADR segnalate solo per compresse a rilascio modificato 3 ADR segnalate solo per granuli per sospensione orale 4 ADR segnalate solo per compresse a rilascio immediato
* Poiché queste reazioni sono state segnalate volontariamente da una quantità incerta di pazienti, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione al medicinale. L’esposizione del paziente è stimata essere superiore a 1 miliardo di giorni di trattamento del paziente per la claritromicina.
** In alcuni dei casi di rabdomiolisi, la claritromicina è stata somministrata in concomitanza con altri medicinali noti per essere associati a rabdomiolisi (come statine, fibrati, colchicina o allopurinolo).
La frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini dovrebbero essere uguali a quelle degli adulti
Pazienti immunocompromessi
Nei pazienti affetti da AIDS e immunocompromessi trattati con dosi elevate di claritromicina per periodi prolungati di tempo per infezioni micobatteriche, è stato spesso difficile distinguere effetti indesiderati eventualmente associati alla somministrazione di claritromicina da segni pre-esistenti di HIV o malattia intermittente.
Nei pazienti adulti, gli effetti indesiderati più frequentemente segnalati dai pazienti trattati con dosi giornaliere totali di 1000 mg di claritromicina sono stati: nausea, vomito, alterazione del gusto, dolore addominale, diarrea, eruzioni cutanee, flatulenza, cefalea, costipazione, disturbi dell’udito, aumentati livelli della glutammato-ossalacetato transaminasi (GOT) e della glutammato-piruvato transaminasi (GPT) sierica. Altri eventi con minore frequenza hanno incluso dispnea, insonnia e bocca secca.
In questi pazienti immunocompromessi, sono state eseguite valutazioni degli esami di laboratorio analizzando quei parametri al di fuori dei livelli gravemente anomali (ad es. il limite estremo più basso o più elevato) per il test specifico. Sulla base di questi criteri, circa il 2-3% di quei pazienti trattati con 1000 mg di claritromicina al giorno avevano livelli anormali elevati di GOT e GPT e globuli bianchi e piastrine insolitamente bassi. Una percentuale più bassa di pazienti in questi due gruppi di dosaggio avevano anche livelli elevati di azoto ureico nel sangue.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
4.9. Sovradosaggio
Sintomi Segnalazioni indicano che l’ingestione di grandi quantità di claritromicina possono produrre sintomi gastrointestinali. I sintomi di sovradosaggio possono corrispondere considerevolmente al profilo degli effetti indesiderati. Un paziente con anamnesi di disturbi bipolari ha ingerito 8 g di claritromicina mostrando stato mentale alterato, comportamento paranoico, ipopotassiemia ed ipossiemia.
Trattamento Non c’è uno specifico antidoto in caso di sovradosaggio. Gli effetti indesiderati che accompagnano il sovradosaggio devono essere trattati con la pronta eliminazione del farmaco non assorbito e misure di supporto. Come con altri macrolidi, non ci si aspetta che i livelli sierici di claritromicina siano sensibilmente influenzati dall’emodialisi o dalla dialisi peritoneale.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico, macrolidi. Codice ATC: J01FA09
Meccanismo d’azione La claritromicina è un derivato semi-sintetico dell’eritromicina A. Esercita la sua azione antibatterica legandosi alla sotto unità ribosomiale 50S di batteri sensibili e sopprime la sintesi proteica.
La claritromicina dimostra un’eccellente attività in vitro contro i ceppi standard di isolati clinici. È altamente potente contro un’ampia varietà di organismi aerobici e anaerobici gram-positivi e gramnegativi. Le concentrazioni minime inibitorie (MICs) della claritromicina sono generalmente due volte inferiori alle MICs dell’eritromicina.
Studi in vitro indicano anche una forte attività della claritromicina su Legionella pneumophila e Mycoplasma pneumoniae. La claritromicina ha un effetto battericida sull’Helicobacter pylori, l’effetto è più forte in un ambiente inerte che in un ambiente acido. I dati di studi in vitro e in vivo dimostrano che questo antibiotico agisce sui microrganismi clinicamente rilevanti del genere Mycobacterium genus. In studi in vitro è stata dimostrata la mancanza di sensibilità alla claritromicina delle Enterobacteriaceae e dello Pseudomonas genus e di altri bacilli Gram-negativi che non causano la fermentazione del lattosio.
I microrganismi sensibili alla claritromicina in vitro e in vivo sono elencati di seguito.
Batteri aerobici Gram-positivi Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes; Listeria monocytogenes.
Batteri aerobici Gram-negativi Haemophilus influenzae; Haemophilus parainfluenzae; Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae; Legionella pneumophila.
Altri microrganismi Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae.
Micobatteri Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), che comprende Mycobacterium avium e Mycobacterium intracellulare.
La produzione di beta-lattamasi di solito non influisce sull’attività della claritromicina.
Note. La maggior parte dei ceppi di stafilococchi resistenti alla meticillina e all’oxacillina sono anche resistenti alla claritromicina.
Batteri micro-aerofili Helicobacter pylori.
Gli studi hanno dimostrato che i seguenti microrganismi sono sensibili alla claritromicina in vitro, ma la rilevanza clinica di questi studi non è stata confermata da studi clinici adeguatamente documentati:
Batteri aerobici Gram-positivi Streptococcus agalactiae, Streptococcus (gruppo C, F, G), Streptococcus viridans.
Batteri aerobici Gram-negativi Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.
Batteri anaerobici Gram-positivi Bacteroides melaninogenicus. Batteri anaerobici Gram-positivi Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, Campylobacter jejuni.
Il metabolita microbiologicamente attivo della claritromicina nell’uomo è 14-OH-claritromicina. Questo metabolita agisce sulla maggior parte dei batteri con la stessa forza del composto originale o fino a 2 volte meno; solo su H. influenzae funziona due volte più forte. Claritromicinae 14-OH-claritromicina hanno in vitro e in vivo un’attività additiva o sinergica con H. influenzae, a seconda del tipo di ceppo.
In diversi modelli animali sperimentali di infezione, la claritromicina si è dimostrata da 2 a 10 volte più potente dell’eritromicina. Per esempio, nei topi, la claritromicina si è dimostrata più efficace dell’eritromicina nelle infezioni sistemiche, ascessi sottocutanei e infezioni respiratorie causate da S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes e H. influenzae. Nelle cavie infette da Legionella, questo effetto è stato più pronunciato – la claritromicina alla dose di 1,6 mg / kg / giorno somministrata per via intraperitoneale è stata più efficace dell’eritromicina 50 mg / kg / giorno.
Meccanismo di resistenza La resistenza acquisita ai macrolidi in S. pneumoniae, S. pyogenes e S. aureus nasce principalmente attraverso uno dei due meccanismi (cioè erm e mef o msr). Il legame del farmaco antibatterico ai ribosomi impedisce la metilazione enzimatica del ribosoma (erm). In alternativa, il meccanismo di trasporto attivo al di fuori della cellula (mef o msr) può interferire con l’agente antibatterico nel raggiungimento dell’obiettivo, che è il ribosoma, pompando l’agente antibatterico dalla cellula. I meccanismi di resistenza acquisiti non sono stati identificati in Moraxella o Haemophilus spp. I meccanismi di resistenza ai macrolidi sono ugualmente efficaci contro i macrolidi con 14 e 15 anelli di lattone carbonaceo, come l’eritromicina, claritromicina, roxitromicina e azitromicina. I meccanismi di resistenza alla penicillina e la resistenza ai macrolidi non sono correlati.
Si deve prestare attenzione ai mediatori cross-reattivi che si sviluppano via erm tra macrolidi, come la claritromicina, e lincosamidi, come la lincomicina e la clindamicina.
Breakpoints per i test di suscettibilità I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibente) per i test di suscettibilità sono stati stabiliti dal Comitato Europeo per i Test di Suscettibilità Antimicrobica (EUCAST) per la claritromicina e sono disponibili al seguente link: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitoryconcentration-mic-breakpoints_en.xlsx
I tassi di insorgenza della resistenza acquisita di specie selezionate possono essere diversi in diverse regioni geografiche e in diversi periodi di tempo ed è consigliabile ottenere informazioni sulla resistenza in una determinata area, soprattutto quando si trattano infezioni gravi. Se necessario, chiedere agli esperti se la presenza di resistenza in una data regione è così elevata da rendere discutibile l’utilità del farmaco almeno in alcuni tipi di infezioni.
5.2. Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento Le proprietà farmacocinetiche della claritromicina somministrata per via orale sono state valutate in una serie di studi condotti su molte specie animali e nell’uomo adulto. Questi studi hanno dimostrato che la claritromicina è ben e rapidamente assorbita dal tratto gastrointestinale e la sua biodisponibilità è di circa il 50%. Non c’è stato alcun accumulo del farmaco o era di piccola entità. Il consumo di cibo immediatamente prima della somministrazione della dose, aumenta la biodisponibilità della claritromicina di una media del 25%, che è di scarsa rilevanza clinica se usata al dosaggio raccomandato. La claritromicina può quindi essere somministrata con il cibo o a stomaco vuoto.
Distribuzione, biotrasformazione, eliminazione:
In vitro In vitro, la claritromicina ha dimostrato di legarsi alle proteine del plasma umano approssimativamente al 70% quando la sua concentrazione è compresa tra 0,45 e 4,5 μg/ml. Una riduzione della percentuale di antibiotico legato alle proteine al 41% è stata osservata quando la sua concentrazione era di 45,0 μg/ml, indicando che è probabile che tutti i siti di legame del farmaco siano saturi. Tuttavia, ciò si verifica solo quando la concentrazione di antibiotico è significativamente più alta della concentrazione terapeutica.
In vivo I risultati di studi su animali hanno mostrato che la concentrazione di claritromicina in tutti i tessuti, ad eccezione del sistema nervoso centrale, era parecchie volte superiore alla concentrazione nel sangue. Le concentrazioni più alte sono state generalmente riscontrate nel fegato e nei polmoni, dove il rapporto tra le concentrazioni di farmaci nei tessuti e le concentrazioni plasmatiche variava da 10 a 20.
Persone sane Dopo una dose orale di 250 mg due volte al giorno, lo stato stazionario si raggiunge dopo 2-3 giorni. Allo stato stazionario la concentrazione plasmatica massima media di claritromicina è di circa 1 μg/ml, e la concentrazione di 14-OH-claritromicina 0,6 μg/ml. L’emivita della claritromicina e del metabolita attivo sono rispettivamente 3-4 ore e 5-6 ore. La somministrazione orale di 500 mg di claritromicina per due volte al giorno ha portato alla massima concentrazione di farmaco e del metabolita attivo allo stato stazionario (C ) dopo la quinta dose. Dopo la quinta e la settima dose, i valori medi di C della max max claritromicina erano 2,7 e 2,9 μg / ml, rispettivamente, e della 14-OH-claritromicina 0,88 e 0,83 μg/ml. Dopo la somministrazione di 500 mg, l’emivita della claritromicina era di 4,5-4,8 ore, e per 14idrossitromicinatabolita era di 6,9-8,7 ore. È stato dimostrato che dopo aver raggiunto lo stato stazionario, l’aumento della dose non aumenta la concentrazione di 14-OH-claritromicina, mentre l’emivita della claritromicina e del suo metabolita è prolungata. Questi cambiamenti non lineari nei parametri farmacocinetici della claritromicina in combinazione con la formazione di 14-idrossilazione e la limitazione dei prodotti di N-dimetilazione indicano che il decorso non lineare del metabolismo del farmaco è più pronunciato ad alte dosi.
La claritromicina viene metabolizzata nel fegato. Dopo una singola somministrazione orale di 250 mg o 1,2 g di claritromicina, il 37,9% o 46% della dose somministrata viene escreto nelle urine, rispettivamente, e il 40,2% o 29,1% nelle feci.
Pazienti La claritromicina e il suo metabolita, 14-OH-claritromicina, penetrano rapidamente nei tessuti e nei fluidi corporei. I dati limitati di un piccolo numero di pazienti indicano che la claritromicina non raggiunge concentrazioni significative nel liquido cerebrospinale dopo la somministrazione orale. (Nei pazienti con normale barriera del liquido cerebrospinale, la concentrazione di claritromicina nel liquido cerebrospinale è solo l’1 – 2% della concentrazione trovata nel siero). La concentrazione nei tessuti è di solito diverse volte superiore a quella nel siero. Di seguito sono riportati alcuni esempi di concentrazioni nei tessuti e nel siero.
| CONCENTRAZIONE | ||
| (dopo 250 mg ogni 12 h) | ||
| Tipo di tessuto | Tessuto (μg/g) | Siero |
| (μg/ml) | ||
| Tonsille palatine | 1,6 | 0,8 |
| Polmone | 8,8 | 1,7 |
Insufficienza epatica In uno studio che confrontava adulti sani con un gruppo di pazienti con insufficienza epatica, sono stati somministrati 250 mg di claritromicina due volte al giorno per due giorni e una singola dose di 250 mg il terzo giorno. Non ci sono state differenze significative tra la claritromicina plasmatica allo stato stazionario e la clearance totale del farmaco in entrambi i gruppi. Al contrario, le concentrazioni allo stato stazionario di 14-idrossimetabolita erano significativamente più basse nel gruppo dei pazienti con insufficienza epatica. La riduzione della formazione di 14-OH-claritromicina nel fegato è stata parzialmente compensata dall’aumento della clearance renale, grazie alla quale le concentrazioni allo stato stazionario del farmaco erano comparabili nei pazienti con insufficienza epatica e nei soggetti sani. Questo studio dimostra che non è necessario modificare il dosaggio nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave, ma con normale funzionalità renale.
Insufficienza renale Sono stati confrontati i parametri farmacocinetici della claritromicina dopo dosi orali multiple di 500 mg a pazienti con funzionalità renale normale e insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale c’è stato un aumento della concentrazione plasmatica, emivita, C e C , e AUC di max min claritromicina e il suo 14-idrossimetabolita. Il valore di K- e l’escrezione urinaria sono stati ridotti. La elim differenza tra questi parametri è correlata al grado di insufficienza renale, cioè più grave è l’insufficienza renale, più significativa è la differenza (vedere paragrafo 4.2).
Pazienti anziani È stato condotto uno studio per confrontare il profilo farmacocinetico e di sicurezza della claritromicina dopo ripetute somministrazioni orali di dosi di 500 mg a uomini e donne anziani sani e giovani uomini sani. Nel gruppo degli anziani, le concentrazioni plasmatiche del farmaco e del suo metabolita erano più elevate e l’escrezione era più lenta rispetto al gruppo dei giovani. Non ci sono state, tuttavia, differenze tra i due gruppi quando la clearance renale è stata correlata con la clearance della creatinina. La ricerca dimostra che tutti i cambiamenti nel metabolismo della claritromicina nel corpo dipendono dalla funzione renale, non dall’età.
Infezioni causate da Mycobacterium avium La concentrazione di claritromicina e del suo metabolita allo stato stazionario in pazienti adulti infettati dal virus dell’immunodeficienza umana (HIV), trattati con claritromicina somministrata ogni 12 ore alla dose di 500 mg, sono simili a quelle riscontrate nei soggetti sani. Tuttavia, la somministrazione di dosi più elevate necessarie per trattare le infezioni causate dal Mycobacterium avium fa sì che le concentrazioni plasmatiche di claritromicina siano molto più elevate di quelle osservate dopo la somministrazione delle dosi abituali. Nei pazienti adulti infettati da HIV che ricevono 1 grammo e 2 grammi di claritromicina al giorno in due dosi divise, la Cmax allo stato stazionario era rispettivamente di 2-4 μg/ml e 5-10 μg/ml. L’emivita di eliminazione è stata più lunga dopo la somministrazione di queste dosi più elevate rispetto alle dosi usuali nei soggetti sani. Concentrazioni plasmatiche elevate e un tempo di dimezzamento più lungo sono il risultato del decorso non lineare della farmacocinetica della claritromicina.
Terapia combinata con omeprazolo Sono state analizzate la farmacocinetica della claritromicina, somministrata tre volte al giorno alla dose di 500 mg e l’omeprazolo 40 mg una volta al giorno. Quando la claritromicina è stata somministrata ogni 8 ore, la C media allo stato stazionario era di circa 3,8 μg/ml, e C di circa 1,8 μg/ml. Il valore max min della claritromicina AUC era di 22,9 μg*h/ml. Il Tmax e l’emivita erano rispettivamente di 2,1 ore e 0-8 5,3 ore.
Nello stesso studio, quando la claritromicina è stata somministrata insieme all’omeprazolo, il valore di AUC e il tempo di dimezzamento di omeprazolo sono aumentati. Il valore medio dell’AUC 0-24 0-24 dell’omeprazolo risultava superiore dell’89% e il valore armonico medio T era superiore del 34% 1/2 quando l’omeprazolo veniva somministrato insieme alla claritromicina rispetto al suo uso da solo. Al contrario, C , C e AUC allo stato stazionario erano rispettivamente del 10%, 27% e 15%, più alti max min 0-8 rispetto ai valori ottenuti dalla somministrazione di claritromicina con placebo.
Allo stato stazionario, 6 ore dopo la somministrazione, la concentrazione di claritromicina nella mucosa gastrica era circa 25 volte superiore nel gruppo claritromicina e omeprazolo rispetto al gruppo solo con claritromicina. Sei ore dopo la somministrazione, la concentrazione media di claritromicina nel tessuto gastrico era circa 2 volte più alta nel caso della claritromicina con omeprazolo rispetto alla claritromicina con placebo.
5.3. Dati preclinici di sicurezza
Studi di tossicità acuta, subcronica e cronica
Gli studi sono stati condotti su topi, ratti, cani e scimmie con claritromicina somministrata per via orale. La durata della somministrazione variava da una singola dose orale a somministrazione orale giornaliera ripetuta per 6 mesi consecutivi.
In studi in acuto nel topo e nel ratto, 1 ratto, ma nessun topo, è morto a seguito di una singola sonda gastrica di 5 g/kg di peso corporeo. la dose letale mediana è risultata maggiore della dose massima somministrabile (5g/kg).
Nessun effetto avverso è stato attribuito alla claritromicina nei primati esposti a 100 mg/kg/giorno per 14 giorni consecutivi o a 35 mg/kg/giorno per 1 mese. Analogamente, non sono stati osservati effetti avversi nei ratti esposti a 75 mg/kg/giorno per 1 mese, a 35 mg/kg/giorno per 3 mesi o a 8 mg/kg/giorno per 6 mesi. I cani erano più sensibili alla claritromicina, tollerando 50 mg/kg/giorno per 14 giorni, 10 mg/kg/giorno per 1 e 3 mesi, e 4 mg/kg/giorno per 6 mesi senza effetti avversi.
I principali segni clinici, a dosi tossiche, negli studi sopra descritti, includevano emesi, debolezza, ridotto consumo di cibo e ridotto aumento di peso, salivazione, disidratazione e iperattività. Due delle 10 scimmie che hanno ricevuto 400 mg/kg/giorno per 28 giorni sono morte il giorno 8 del trattamento. Feci giallo decolorate sono state trovate pin alcune occasioni isolate da alcune scimmie sopravvissute. L’organo bersaglio primario a dosaggi tossici in tutte le specie era il fegato. Lo sviluppo di epatotossicità in tutte le specie era rilevabile per l’elevazione precoce delle concentrazioni sieriche di fosfatasi alcalina, alanina e aspartato aminotransferasi, gamma-glutamil transferasi, e/o deidrogenasi lattica. L’interruzione del farmaco ha generalmente portato ad un ritorno verso le concentrazioni normali di questi parametri specifici.
Altri tessuti meno comunemente colpiti nei vari studi, hanno incluso lo stomaco, il timo e altri tessuti linfoidi, e i reni. Iniezione congiuntivale e lacrimazione, in seguito a dosaggi quasi terapeutici, si è verificato solo nei cani. Ad un dosaggio massivo (400 mg/kg/giorno), alcuni cani e scimmie hanno sviluppato opacità corneali e/o edema.
Fertilità, riproduzione, mutagenicità e teratogenicità Gli studi sulla fertilità e la riproduzione hanno dimostrato per ratti maschi e femmine che dosaggi giornalieri da 150 a 160 mg/kg/giorno non causano effetti negativi sul ciclo estrale, sulla fertilità, sul parto e sul numero e la vitalità della prole. Due studi di teratogenicità in entrambi i ratti Wistar (po) e Sprague-Dawley (po e i.v), uno studio sui conigli bianchi della Nuova Zelanda e uno studio sulle scimmie cynomolgus non sono riusciti a dimostrare alcuna teratogenicità da claritromicina. Solo in uno studio supplementare in ratti Sprague-Dawley a dosi simili e condizioni sostanzialmente simili ha rilevato un’incidenza molto bassa, statisticamente insignificante (6%) di anomalie cardiovascolari. Queste anomalie sembravano essere dovute all’espressione spontanea di cambiamenti genetici all’interno della colonia. Due studi su topi hanno anche rivelato un’incidenza variabile di palatoschisi (dal 3 al 30%) a seguito di dosi di 70 volte superiore della consueta dose clinica giornaliera umana (500 mg b.i.d.), suggerendo una tossicità materna e fetale ma non teratogenicità.
Claritromicina ha dimostrato causare perdita embrionale nelle scimmie quando somministrata circa 10 volte di più della consueta dose giornaliera umana (500 mg b.i.d), a partire dal giorno di gestazione 20. Questo effetto è stato attribuito alla tossicità materna del farmaco a dosi molto elevate. Un ulteriore studio in scimmie gravide a dosaggi da 2,5 a 5 volte la dose massima giornaliera prevista non ha prodotto alcun pericolo per il concepimento. Un test letale dominante nei topi a cui sono stati somministrati 1000 mg/kg/giorno (circa 70 volte la dose clinica massima giornaliera umana) è risultato chiaramente negativo per qualsiasi attività mutagena e, in uno studio su ratti trattati con un massimo di 500 mg/kg/giorno (circa 35 volte la dose clinica massima giornaliera umana), non è stata mostrata alcuna evidenza di compromissione funzionale della fertilità maschile dovuta a questa esposizione a lungo termine a queste dosi molto elevate di claritromicina.
Mutagenicità Negli studi mutagenici (Ames Test) non è stato dimostrato il potenziale di mutagenicità della claritromicina a concentrazioni di farmaco pari o inferiori a 25 mcg/piastra di Petri. Ad una concentrazione di 50 mcg, il farmaco era tossico per tutte le colonie testate.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1. Elenco degli eccipienti Cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, povidone, magnesio stearato, talco, silice colloidale anidra, acido stearico.
Film di rivestimento: Opadry 20H 52875 contenente: ipromellosa, idrossipropilcellulosa, glicole propilenico, vanillina, titanio diossido, talco e chinolina gialla (E104).
6.2. Incompatibilità Non pertinente
6.3. Validità 3 anni.
6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede particolari condizioni di temperatura per la conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.
6.6. Natura e contenuto del contenitore Le compresse rivestite con film sono confezionate in blister (PVC/ PVdC) chiuso con un foglio di alluminio.
I blister sono inseriti in un astuccio di cartone.
Confezioni:
Claritromicina SUN Pharma 500 mg compresse rivestite con film Confezioni da: 1, 10, 1×10, 14, 1×14, 20, 21, 30, 42, 50 o 100 compresse.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Nessuna istruzione particolare.
7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V., Polarisavenue 87, 2132 JH – Hoofddorp, Paesi Bassi
8. NUMERO(I) DI AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Claritromicina SUN Pharma 500 mg compresse rivestite con film – 1 compressa AIC n° 037586120 Claritromicina SUN Pharma 500 mg compresse rivestite con film – 10 compresse AIC n° 037586132 Claritromicina SUN Pharma 500 mg compresse rivestite con film – 14 compresse AIC n° 037586144 Claritromicina SUN Pharma 500 mg compresse rivestite con film – 20 compresse AIC n° 037586157 Claritromicina SUN Pharma 500 mg compresse rivestite con film – 21 compresse AIC n° 037586169 Claritromicina SUN Pharma 500 mg compresse rivestite con film – 30 compresse AIC n° 037586171 Claritromicina SUN Pharma 500 mg compresse rivestite con film – 42 compresse AIC n° 037586183 Claritromicina SUN Pharma 500 mg compresse rivestite con film – 50 compresse AIC n° 037586195 Claritromicina SUN Pharma 500 mg compresse rivestite con film – 100 compresse AIC n° 037586207 Claritromicina SUN Pharma 500 mg compresse rivestite con film – 1×10 compresse AIC n° 037586221 Claritromicina SUN Pharma 500 mg compresse rivestite con film – 1×14 compresse AIC n° 037586233
9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE Dicembre 2007
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO:
Giugno 2024
