Calcio Levofolinato Teva Generics
Calcio Levofolinato Teva Generics (Calcio Levofolinato)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Calcio Levofolinato Teva Generics: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Calcio Levofolinato Teva Generics
01.0 Denominazione del medicinale
Calcio levofolinato Teva Generics 10 mg/ml soluzione iniettabile
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni ml contiene 10 mg di acido levofolinico (come calcio levofolinato idrato).
2,5 ml di soluzione contengono 25 mg di acido levofolinico sotto forma di calcio levofolinato idrato. 5 ml di soluzione contengono 50 mg di acido levofolinico sotto forma di calcio levofolinato idrato. 10 ml di soluzione contengono 100 mg di acido levofolinico sotto forma di calcio levofolinato idrato. 17,5 ml di soluzione contengono 175 mg di acido levofolinico sotto forma di calcio levofolinato idrato.
Ogni flaconcino da 2,5 ml, 5 ml, 10 ml, 17,5 ml contiene rispettivamente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 175 mg di acido levofolinico (come calcio levofolinato idrato).
Eccipiente con effetti noti: 1 ml contiene 3,2 mg di sodio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione iniettabile. Una soluzione limpida, da incolore a colore giallo con pH 6.5-8.5 e osmolarità 270-300 mOsmol/kg.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Calcio levofolinato Teva Generics trova utilità come antidoto di dosi eccessive di antagonisti dell’acido folico e per controbattere gli effetti collaterali indotti da aminopterina (acido 4aminopteroil-glutammico) e da metotressato (acido 4-amino-N10-metil-pteroil-glutammico).
Calcio levofolinato Teva Generics è indicato, inoltre, come terapia di “salvataggio” (rescue) dopo trattamento con metotressato e come potenziante gli effetti del 5-fluorouracile durante protocolli di chemioterapia antiblastica.
Non esiste alcuna indicazione per un uso di Calcio levofolinato Teva Generics per l’anemia perniciosa o di altre anemie megaloblastiche conseguenti a carenza di vitamina B12 (vedere paragrafo 4.4).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Nell’ambito della chemioterapia antiblastica con alti dosaggi di metotressato, i protocolli terapeutici prevedono l’impiego dell’acido levofolinico per via parenterale nella prima fase, corrispondente ad un antidotismo per competizione (i dosaggi utilizzati variano secondo lo schema adottato da 10 a 200 mg/m2/die); nella seconda fase, in cui entra in gioco prevalentemente la componente biochimicometabolica, può essere utilizzata la via parenterale o la via orale ogni 3-6 ore (10-12 mg/m2/die). Al momento tuttavia non risultano definiti con certezza schemi posologici generali. Poiché il calcio levofolinato è un antagonista del metotressato, la loro somministrazione concomitante può essere attuata solo quando, nei singoli casi, si è proceduto alla definizione di uno specifico protocollo terapeutico; a tale scopo è raccomandabile consultare la più recente letteratura in materia. Nel “rescue” ad alte dosi di metotressato il calcio levofolinato è efficace nella prevenzione della mielosoppressione alle dosi di 100 mg/m2 per livelli sierici di metotressato di 10-6 M. Le dosi possono essere proporzionalmente aumentate per livelli ematici di antiblastico più elevato.
Non si ritiene necessario indicare particolari raccomandazioni durante la preparazione della soluzione in quanto il calcio levofolinato è sprovvisto di attività citotossica intrinseca.
In alcuni tipi di protocolli terapeutici, il calcio levofolinato può essere utilizzato in virtù della sua attività potenziante gli effetti del 5-fluorouracile: in tali condizioni i dosaggi risultano variabili da 15 a 25 mg/m2/die per via endovenosa (folinato a basse dosi) fino a dosaggi da 200 a 550 mg/m2/die in infusione continua (folinato ad alte dosi). Le posologie più frequentemente utilizzate in associazione al 5-fluorouracile sono 100 mg/m2/die per 5 giorni consecutivi in infusione lenta (10 min.), ogni 4 settimane o 250 mg/m2/settimana per 6 settimane seguite da 2 di intervallo.
Secondo alcuni protocolli terapeutici l’infusione di folinato va iniziata 24 ore prima e terminata 12 ore dopo la fine del trattamento con 5-fluorouracile. Tuttavia, anche in questo caso, la somministrazione concomitante di calcio levofolinato e 5-fluorouracile può essere attuata solo quando, nei singoli casi, si sia proceduto alla definizione di uno specifico protocollo terapeutico; a tale scopo è raccomandabile consultare la più recente letteratura in materia.
Antidoto in caso di sovradosaggio di metotressato Il calcio levofolinato non deve essere somministrato per via intratecale. Il calcio levofolinato, antidoto specifico del metotressato, consente di neutralizzare gli effetti tossici esercitati dall’antimetabolita sul sistema ematopoietico e sulle mucose dell’apparato digerente. Nel suo ruolo di antidoto, il calcio levofolinato viene impiegato a diverse posologie in funzione dell’effetto da ottenere. Nei casi di superdosaggio accidentale, per ottenere un effetto di competizione, si consiglia calcio levofolinato per infusione endovena (fino a 50 mg entro 12 ore); per ottenere un effetto biochimicometabolico si consiglia calcio levofolinato per via endovenosa (5-6 mg ogni 6 ore per 4 dosi). Nei casi di effetti collaterali da dosi convenzionali di metotressato si consiglia il calcio levofolinato per via endovenosa (5-6 mg ogni 6 ore per 4 dosi). Nei casi di somministrazione accidentale, il calcio levofolinato deve essere somministrato in dosi pari o superiori a quelle del metotressato entro la prima ora; la somministrazione del calcio levofolinato in tempi successivi risulta meno efficace.
Modo di somministrazione
Calcio levofolinato Teva Generics 10 mg/ml soluzione iniettabile deve essere somministrato esclusivamente per via endovenosa. Il calcio levofolinato non deve essere somministrato per via intratecale.
In caso di somministrazione per via endovenosa non devono essere iniettati più di 80 mg di calcio levofolinato per minuto a causa del contenuto in calcio della soluzione.
Popolazione pediatrica Non ci sono dati sufficienti relativi all’uso in bambini ed adolescenti al di sotto dei 18 anni.
04.3 Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
- Trattamento in concomitanza con ceftriaxone, anche in caso di linee di infusione separate
(vedere paragrafi 4.5, 4.8 e 6.2).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Il calcio levofolinato deve essere somministrato solo per iniezione endovenosa e non deve essere somministrato per via intratecale. Quando l’acido folinico è stato somministrato per via intratecale è stato segnalato decesso in seguito a sovradosaggio intratecale di metotressato.
Raccomandazioni generali Calcio levofolinato Teva Generics deve essere usato in associazione con il metotressato o 5fluorouracile solo sotto la diretta supervisione di un medico esperto nell’uso di agenti chemioterapici per il trattamento del cancro.
Il trattamento con calcio levofolinato può mascherare l’anemia perniciosa ed altre anemie dovute a carenza di vitamina B12.
Molti prodotti medicinali citotossici – inibitori diretti o indiretti della sintesi del DNA – portano alla macrocitosi (idrossicarbamide, citarabina, mercaptopurina, tioguanina). Tale macrocitosi non deve essere trattata con acido folinico.
In pazienti epilettici trattati con fenobarbital, fenitoina, primidone e succinimide c’è il rischio di aumentare la frequenza delle crisi epilettiche a causa della diminuzione delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci antiepilettici. È raccomandato il monitoraggio clinico e il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche in quanto potrebbe essere necessario un adeguamento del dosaggio del farmaco anti-epilettico durante la somministrazione di calcio levofolinato e dopo la sua interruzione (vedere paragrafo 4.5).
Nel trattamento del sovradosaggio da antagonisti dell’acido folico la somministrazione del calcio levofolinato deve essere effettuata possibilmente entro 1 ora, risultando generalmente inefficace una somministrazione dopo un periodo di 4 ore. La somministrazione del farmaco deve essere eseguita con attenzione in modo da evitare pericolo di reazioni allergiche od effetti collaterali.
Calcio levofolinato/5-fluorouracile Il calcio levofolinato può potenziare il profilo di tossicità del 5-fluorouracile, specialmente nei pazienti anziani o debilitati. Le manifestazioni più comuni sono leucopenia, mucosite, stomatite e/o diarrea, che possono limitare la dose. Quando calcio levofolinato e 5-fluorouracile vengono usati in associazione, il dosaggio di 5-fluorouracile deve essere ridotto più nei casi di tossicità che quando 5fluorouracile viene utilizzato in monoterapia. L’insorgenza di effetti indesiderati conseguenti al potenziamento dell’attività delle fluoropirimidine da parte del calcio levofolinato richiede la pronta adozione delle necessarie contromisure terapeutiche. Il trattamento combinato con 5-fluorouracile/calcio levofolinato non deve essere iniziato né continuato in pazienti con sintomi di tossicità gastrointestinale, indipendentemente dalla gravità, fino a quando tutti questi sintomi non siano completamente scomparsi. Poiché la diarrea può essere un segno di tossicità gastrointestinale, i pazienti che presentano diarrea devono essere monitorati attentamente fino alla completa scomparsa dei sintomi, poiché si può verificare un rapido deterioramento clinico che porta a morte. Se si manifestano diarrea e/o stomatite, è consigliabile ridurre la dose del 5-fluorouracile fino alla completa scomparsa dei sintomi.
In particolare gli anziani e i pazienti con basso rendimento fisico causato dalla malattia sono inclini a questo tipo di tossicità. Pertanto, si deve prestare particolare attenzione quando si trattano questi pazienti. Nei pazienti anziani e nei pazienti sottoposti a radioterapia preliminare, si raccomanda di iniziare con un dosaggio ridotto di 5-fluorouracile.
Il calcio levofolinato non deve essere combinato con 5-fluorouracile nella stessa iniezione o infusione endovenosa (vedere paragrafo 6.2). I livelli di calcio devono essere monitorati nei pazienti che ricevono il trattamento combinato 5-fluorouracile/calcio levofolinato e devono essere somministrati integratori di calcio se i livelli di calcio sono bassi. Un emocromo completo con la conta differenziale dei leucociti e piastrine deve essere effettuato prima di ciascun trattamento e settimanalmente durante i primi due cicli; in tutti i cicli seguenti l’emocromo completo deve essere effettuato al tempo del nadir atteso dei leucociti.
Il dosaggio degli elettroliti e la funzionalità epatica devono essere controllati: prima di ciascun trattamento per i primi 3 cicli e successivamente a cicli alterni.
Convulsioni e/o sincope sono stati riportati raramente in pazienti portatori di tumore in trattamento con calcio levofolinato, di solito in associazione a fluoropirimidine, ed in particolare in pazienti con metastasi al sistema nervoso centrale o in pazienti predisposti; tuttavia non è stata stabilita una correlazione diretta con questi episodi.
Calcio levofolinato/metotressato Il calcio levofolinato non ha alcun effetto sulla tossicità non ematologica del metotressato come la nefrotossicità generata dalla precipitazione del metotressato e/o del suo metabolita nel rene. I pazienti in cui si osserva un ritardo dell’eliminazione precoce del metotressato, hanno più probabilità di sviluppare insufficienza renale reversibile e tutte le tossicità associate al metotressato. La presenza di insufficienza renale preesistente o indotta da metotressato è potenzialmente associata con il ritardo dell’escrezione di metotressato e può aumentare la necessità di dosi maggiori o di un uso più prolungato di calcio levofolinato. Dosi eccessive di calcio levofolinato devono essere evitate dal momento che esse possono danneggiare l’attività antitumorale di metotressato, specialmente nei tumori dell’SNC in cui il calcio levofolinato si accumula dopo cicli ripetuti. La resistenza al metotressato come risultato di un ridotto trasporto di membrana, implica anche la resistenza al “rescue” con acido levofolinico poiché entrambi i farmaci condividono lo stesso sistema di trasporto. Un sovradosaggio accidentale con un antagonista dei folati, come il metotressato, deve essere trattato come emergenza medica. Maggiore è l’intervallo di tempo tra la somministrazione di metotressato ed il “rescue” con calcio levofolinato, minore è l’efficacia del calcio levofolinato nel contrastare la tossicità. La possibilità che il paziente stia assumendo altri farmaci che interagiscono con il metotressato (per es. farmaci che possono interferire con l’eliminazione del metotressato o con il legame all’albumina sierica) deve essere sempre considerata quando si osservano anomalie di laboratorio o tossicità cliniche.
Test di laboratorio Si raccomanda di controllare la creatinina sierica e i livelli sierici di metotressato: almeno una volta al giorno. In casi di sovradosaggio da metotressato o di ritardata escrezione, monitorare il pH delle urine per assicurare il mantenimento di un valore ≥7. Durante il trattamento con Calcio levofolinato Teva Generics devono essere evitati cibi, bevande e medicinali che possono aumentare l’acidità urinaria.
Calcio levofolinato Teva Generics contiene sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per ogni flaconcino da 2,5 ml, cioè essenzialmente “senza sodio”. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per ogni flaconcino da 5 ml, cioè essenzialmente “senza sodio”. Questo medicinale contiene 32 mg di sodio per ogni flaconcino da 10 ml equivalente allo 1,6% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Questo medicinale contiene 56 mg di sodio per ogni flaconcino da 17,5 ml equivalente allo 2,8% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
In caso di somministrazione congiunta ad antagonisti dell’acido folico (come cotrimoxazolo, pirimetamina e metotressato) l’efficacia di questi ultimi può risultare sia ridotta che completamente neutralizzata.
Il calcio levofolinato può diminuire gli effetti degli antiepilettici, quali ad es. fenobarbital, primidone, fenitoina e succinimide e può aumentare la frequenza di crisi epilettiche perché causa un loro aumentato metabolismo epatico (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). La somministrazione concomitante di cloramfenicolo e acido folico in pazienti con carenza di folati può provocare un antagonismo della risposta ematopoietica dell’acido folico. Il calcio levofolinato può aumentare la tossicità del 5-fluorouracile e di altre fluoropirimidine (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.8).
Il trattamento combinato con ceftriaxone è controindicato, anche in caso di utilizzo di linee di infusione separate per il rischio fatale di precipitazione del sale di ceftriaxone-calcio nel flusso sanguigno del neonato (vedere paragrafi 4.3 e 4.8).
In caso di utilizzo della stessa linea per somministrazioni sequenziali, la linea deve essere lavata con un liquido compatibile tra le infusioni. La presenza di precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone è stata rilevata post mortem nei polmoni e nei reni. L’elevato rischio di precipitazione nei neonati è una conseguenza del loro basso volume ematico e della maggiore emivita di ceftriaxone rispetto agli adulti. Sono stati riferiti casi di precipitazione renale, principalmente in bambini sopra i 3 anni di età trattati con dosi giornaliere elevate (es. ≥ 80 mg/kg/die) o con dosi totali superiori ai 10 grammi e che presentavano altri fattori di rischio (es. restrizione di fluidi, pazienti costretti a letto). Il rischio di formazione di precipitato aumenta nei pazienti immobilizzati o disidratati. Questo evento può essere sintomatico o asintomatico, può causare insufficienza renale e anuria ed è reversibile con l’interruzione della somministrazione. È stata osservata precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone nella colecisti, principalmente in pazienti trattati con dosi superiori alla dose standard raccomandata. Nei bambini, studi prospettici hanno dimostrato un’incidenza variabile di precipitazione con la somministrazione per via endovenosa; in alcuni studi l’incidenza è risultata superiore al 30%. Tale incidenza sembra essere inferiore somministrando le infusioni lentamente (20-30 minuti). Questo effetto è asintomatico, ma in casi rari le precipitazioni sono state accompagnate da sintomi clinici, quali dolore, nausea, vomito. In questi casi è raccomandato il trattamento sintomatico. La precipitazione è generalmente reversibile con l’interruzione della somministrazione.
04.6 Gravidanza e allattamento
Gravidanza Non esistono studi adeguati e ben controllati condotti nelle donne durante la gravidanza. I risultati degli studi condotti sugli animali con dl-calcio folinato sono insufficienti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia, non sono noti effetti dannosi da acido folico somministrato in gravidanza.
Allattamento Non esistono studi adeguati e ben controllati condotti nelle donne durante l’allattamento con latte materno. Il calcio levofolinato può essere escreto nel latte materno e deve essere somministrato solo quando i benefici del farmaco per la madre superano i possibili rischi per il bambino.
Fertilità Non sono stati condotti studi sulla tossicità riproduttiva negli animali con il calcio levofolinato.
In caso di trattamento con metotressato/5-fluorouracile Durante la gravidanza, il metotressato deve essere somministrato solo per indicazioni limitate, laddove i benefici del farmaco per la madre devono superare i possibili rischi per il feto. In caso di trattamento con metotressato e altri antagonisti dei folati nonostante la gravidanza o l’allattamento, non vi sono limitazioni all’uso di calcio levofolinato per ridurre la tossicità o contrastare gli effetti. L’uso di 5-fluorouracile è generalmente controindicato durante la gravidanza e durante l’allattamento; ciò vale anche per l’uso in associazione di calcio levofolinato con 5-fluorouracile. Si prega di fare riferimento anche ai riassunti delle caratteristiche del prodotto dei medicinali contenenti metotressato, altri antagonisti dei folati e 5-fluorouracile.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non ci sono evidenze che il calcio levofolinato abbia un effetto sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
I seguenti effetti indesiderati osservati e segnalati durante il trattamento con calcio levofolinato sono classificati in base alla frequenza come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1 000); molto raro (<1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Entrambe le indicazioni terapeutiche:
Disturbi del sistema immunitario Molto raro: ipersensibilità, inclusa reazione anafilattoide/anafilattica (compreso lo shock) e orticaria.
Disturbi psichiatrici Raro: insonnia, agitazione e depressione dopo dosi elevate.
Patologie gastrointestinali Raro: disturbi gastrointestinali dopo dosi elevate.
Patologie del sistema nervoso Raro: aumento della frequenza delle crisi convulsive (vedere paragrafo 4.5), convulsioni e/o sincope.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune: è stata osservata piressia dopo somministrazione di calcio levofolinato in soluzione iniettabile.
Casi di Sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e di Necrolisi Epidermica Tossica (NTE), alcuni fatali, sono stati riportati in pazienti riceventi calcio levofolinato in combinazione con altri agenti con un’associazione accertata a questi disturbi. Non si può escludere un ruolo aggiuntivo del calcio levofolinato in questi casi.
Terapia di associazione con 5-fluorouracile:
In genere, il profilo di sicurezza dipende dal regime di 5-fluorouracile usato, a causa del potenziamento della tossicità indotta dal 5-fluorouracile.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non nota: iperammoniemia.
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune: insufficienza midollare, inclusi i casi fatali.
Patologie gastrointestinali Molto comune: nausea, vomito e diarrea.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: infiammazione della mucosa, inclusa stomatite e cheilite. Si sono verificati esiti fatali come risultato di infiammazione della mucosa. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: eritrodisestesia palmo-plantare.
Regime mensile:
Patologie gastrointestinali Molto comune: vomito e nausea. Nessun aumento delle tossicità indotte da 5-fluorouracile (ad es. neurotossicità).
Regime settimanale:
Patologie gastrointestinali Molto comune: diarrea con gradi elevati di tossicità e disidratazione, che donano luogo a ospedalizzazione per trattamento e persino morte.
Esiti fatali si sono verificati come risultato di tossicità gastrointestinale (principalmente infiammazione della mucosa e diarrea) e mielosoppressione. In pazienti con diarrea può verificarsi un rapido deterioramento clinico che porta a morte.
Sono stati segnalati casi di ipotensione, tachicardia e broncospasmo.
Sono stati segnalati casi fatali di neonati trattati congiuntamente con ceftriaxone causati dalla precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.
04.9 Sovradosaggio
Non sono state riferite sequele in pazienti che hanno assunto significativamente più calcio levofolinato rispetto al dosaggio raccomandato. Tuttavia, quantità eccessive di calcio levofolinato possono annullare gli effetti chemioterapici degli antagonisti dell’acido folico. In caso si dovesse verificare un sovradosaggio della combinazione di 5-fluorouracile e calcio levofolinato, devono essere seguite le istruzioni per il sovradosaggio per il 5-fluorouracile.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: sostanze disintossicanti per trattamenti citostatici, codice ATC:
V03AF04.
Il calcio levofolinato è il sale di calcio dell’acido 5-formil tetraidrofolico. È un metabolita attivo dell’acido folinico ed un coenzima essenziale per la sintesi degli acidi nucleici nella terapia citotossica.
L’acido levofolinico svolge un ruolo importante nella sintesi purinica e pirimidinica ed è indispensabile per la sintesi del DNA, specie a livello del tessuto emopoietico. L’acido levofolinico, infatti, è attivo in tutte le anemie dovute a carenza di folati.
L’attività farmacologica del calcio levofolinato in associazione al 5-FU si esplica come di seguito descritto:
uno dei metaboliti del 5-FU, il fluorodesossiuridinmonofosfato (FdUMP), inibisce la timidilato-sintasi, enzima che catalizza la conversione del dUMP in dTMP (timidilato) per cui l’azione citotossica del 5FU si realizza principalmente per deplezione della timidilatosintasi. L’FdUMP si sostituisce al dUMP e si lega alla timidilato-sintasi in presenza di un cofattore naturale ridotto, l’N5-N10-metilentetraidrofolato, costituendo un complesso ternario covalente; la forza di questo legame è direttamente proporzionale alla concentrazione di folati ridotti.
Inoltre l’impiego del calcio levofolinato come “rescue” di alte dosi di metotressato o di suoi analoghi trova il suo razionale in quanto promuove la facile dissociazione dell’antifolico dalla diidrofolatoreduttasi e la riattivazione enzimatica con ripristino dei coenzimi folici necessari alla sintesi purinica e del DTMP.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
In seguito alla somministrazione di calcio levofolinato, per via e.v., alle dosi di 250 e 1000 mg/m2, sono stati riscontrati i seguenti valori:
| Parametri/Dosaggio | 250 mg/m2 | 1000 mg/m2 |
| Clearance plasmatica (ml/min/m2) | 139 + 8,7 | 92 + 6,5 |
| Clearance renale (ml/min/m2) | 44,3 + 10,2 | 50,3 + 8,1 |
| Emivita (min.) | 55 + 6 | 76 + 9 |
La somministrazione per via orale di dosi maggiori di 25 mg satura il meccanismo di assorbimento. I livelli sierici massimi di tetraidrofolato totale sono stati raggiunti 0,2 ore dopo una dose di 15 mg di somministrazione per via endovenosa. L’area sotto curva (AUC) per il tetraidrofolato totale e l’acido 5-metil-tetraidrofolico (5-metil-THF) è stata rispettivamente 3300±833 ng.hr/ml e 2135±400 ng.hr/ml. Il folato è concentrato nel fegato e nel fluido cerebrospinale nonostante la distribuzione avvenga in tutti i tessuti del corpo. Il principale prodotto metabolico dell’acido folinico è il 5-metil-THF, prodotto prevalentemente nel fegato e nella mucosa intestinale. Livelli di picco di 5- metil-THF si osservano rispettivamente a 0,9 e 2,9 ore dopo la somministrazione per via endovenosa e orale. I folati sono principalmente escreti nelle urine, con piccole quantità nelle feci. La somministrazione per via endovenosa di calcio levofolinato dà luogo ad un picco di livelli plasmatici più alto rispetto alla somministrazione per via orale, ma il pool totale nel plasma di acido folinico più il suo metabolita (N5 metil-H4 folato) rimane invariata. L’emivita di eliminazione è di 32 minuti per la forma L-attiva (calcio levofolinato) dopo somministrazione di calcio folinato dopo somministrazione endovenosa.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
La DL per via e.v. nel topo è stata di 575 mg/Kg e di 378 mg/Kg nel ratto.
Non sono stati condotti studi di genotossicità, cancerogenicità, fertilità e sviluppo pre/postnatale con calcio levofolinato.
Sono stati condotti studi di tossicità sulla riproduzione embrio-fetale in ratti e conigli con dl-calcio folinato. Ai ratti è stata somministrata una dose fino a 1800 mg/m², che è 9 volte la dose massima raccomandata nell’uomo di dl-calcio folinato, e ai conigli è stata somministrata una dose fino a 3600 mg/m², che è 18 volte la dose massima raccomandata nell’uomo. Non è stata osservata tossicità embrio-fetale nei ratti. Alla dose massima nei conigli, si è verificato un aumento del riassorbimento embrionale e nessun altro effetto avverso sullo sviluppo embrio-fetale. Non sono stati osservati riassorbimenti nei gruppi di dosaggio a 6 volte la dose massima raccomandata nell’uomo. Dl-calcio folinato contiene quantità equimolari di ciascun enantiomero, pertanto questi studi indicano parametri accettabili per calcio levofolinato.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Sodio cloruro, sodio idrossido in pellets, acido cloridrico 37%, acqua per preparazioni iniettabili.
06.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali. Incompatibilità fisica è stata riportata con ceftriaxone (vedere paragrafi 4.3, 4.5 e 4.8).
5-fluorouracile Il calcio levofolinato non deve essere mescolato nella stessa iniezione o infusione del 5-fluorouracile perché si può formare un precipitato. Se i due medicinali vengono somministrati in sequenza attraverso la stessa linea infusionale, si raccomanda di lavare la linea con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%).
06.3 Periodo di validità
2 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Prima della diluizione: conservare in frigorifero (2C – 8C). Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Dopo la diluizione in cloruro di sodio 0.9% o in glucosio 5%: la stabilità fisico-chimica della soluzione è stata dimostrata durante le 36 ore a 25°C, al riparo dalla luce.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Soluzione in flaconcini di vetro ambrato, neutro (tipo I) con tappo di gomma rosso e sigillo in alluminio. Confezione da 1 o 5 flaconcini.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Calcio levofolinato Teva Generics 10 ml/mg soluzione iniettabile può essere diluito in cloruro di sodio 0.9% o in glucosio 5%.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Paesi Bassi
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
AIC n. 036086041 “10 mg/ml soluzione iniettabile” 1 flaconcino in vetro da 2,5 ml AIC n. 036086054 “10 mg/ml soluzione iniettabile” 5 flaconcini in vetro da 2,5 ml AIC n. 036086066 “10 mg/ml soluzione iniettabile” 1 flaconcino in vetro da 5 ml AIC n. 036086078 “10 mg/ml soluzione iniettabile” 5 flaconcini in vetro da 5 ml AIC n. 036086080 “10 mg/ml soluzione iniettabile” 1 flaconcino in vetro da 10 ml AIC n. 036086092 “10 mg/ml soluzione iniettabile” 5 flaconcini in vetro da 10 ml AIC n. 036086104 “10 mg/ml soluzione iniettabile” 1 flaconcino in vetro da 17,5 ml AIC n. 036086116 “10 mg/ml soluzione iniettabile” 5 flaconcini in vetro da 17,5 ml
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 27 ottobre 2018 Data del rinnovo più recente: 28 ottobre 2023
10.0 Data di revisione del testo
Ottobre 2025 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Calcio levofolinato Teva Generics 25 mg polvere per soluzione iniettabile
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni flaconcino contiene:
Principio attivo: calcio levofolinato 27 mg (pari ad acido levofolinico 25 mg).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Polvere per soluzione iniettabile.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Calcio levofolinato Teva Generics trova indicazione in tutte le forme anemiche da carenza di folati dovute ad aumentata richiesta, ridotta utilizzazione o insufficiente apporto dietetico di folati. Calcio levofolinato Teva Generics trova utilità come antidoto di dosi eccessive di antagonisti dell’acido folico e per controbattere gli effetti collaterali indotti da aminopterina (acido 4aminopteroil-glutammico) e da metotressato (acido 4-amino-N10-metil-pteroil-glutammico).
Calcio levofolinato Teva Generics è indicato, inoltre, come terapia di “salvataggio” (rescue) dopo trattamento con metotressato e come potenziante gli effetti del 5-fluorouracile durante protocolli di chemioterapia antiblastica.
Non esiste alcuna indicazione per un uso di Calcio levofolinato Teva Generics per l’anemia perniciosa o di altre anemie megaloblastiche conseguenti a carenza di vitamina B12 (vedere paragrafo 4.4).
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Nell’ambito della chemioterapia antiblastica con alti dosaggi di metotressato, i protocolli terapeutici prevedono l’impiego dell’acido levofolinico per via parenterale nella prima fase, corrispondente ad un antidotismo per competizione (i dosaggi utilizzati variano secondo lo schema adottato da 10 a 200 mg/m2/die); nella seconda fase, in cui entra in gioco prevalentemente la componente biochimicometabolica, può essere utilizzata la via parenterale o la via orale ogni 3-6 ore (10-12 mg/m2/die). Al momento tuttavia non risultano definiti con certezza schemi posologici generali. In base alle più recenti acquisizioni, per migliorare l’indice terapeutico del metotressato, viene utilizzato calcio levofolinato in un trattamento sequenziale antidotico (“rescue”). Adottando schemi terapeutici che prevedono l’utilizzazione di metotressato, ad alti dosaggi, ed il calcio levofolinato, e infatti possibile un miglior controllo delle forme tumorali, senza registrare, nel contempo significativi incrementi di tossicità.
Poiché il calcio levofolinato è un antagonista del metotressato, la loro somministrazione concomitante può essere attuata solo quando, nei singoli casi, si è proceduto alla definizione di uno specifico protocollo terapeutico; a tale scopo è raccomandabile consultare la più recente letteratura in materia. Non si ritiene necessario indicare particolari raccomandazioni durante la preparazione della soluzione in quanto il calcio levofolinato è sprovvisto di attività citotossica intrinseca.
In alcuni tipi di protocolli terapeutici, il calcio levofolinato può essere utilizzato in virtù della sua attività potenziante gli effetti del 5-fluorouracile: in tali condizioni i dosaggi risultano variabili da 15 a 25 mg/m2/die per via endovenosa (folinato a basse dosi) fino a dosaggi da 200 a 550 mg/m2/die in infusione continua (folinato ad alte dosi). Secondo alcuni protocolli terapeutici l’infusione di folinato va iniziata 24 ore prima e terminata 12 ore dopo la fine del trattamento con 5-fluorouracile. Tuttavia, anche in questo caso, la somministrazione concomitante di calcio levofolinato e 5-fluorouracile può essere attuata solo quando, nei singoli casi, si è proceduto alla definizione di uno specifico protocollo terapeutico; a tale scopo è raccomandabile consultare la più recente letteratura in materia.
Antidoto in caso di sovradosaggio di metotressato Il calcio levofolinato non deve essere somministrato per via intratecale. Il calcio levofolinato, antidoto specifico del metotressato, consente di neutralizzare gli effetti tossici esercitati dall’antimetabolita sul sistema ematopoietico e sulle mucose dell’apparato digerente. Nel suo ruolo di antidoto, il calcio levofolinato viene impiegato a diverse posologie in funzione dell’effetto da ottenere. Nei casi di superdosaggio accidentale, per ottenere un effetto di competizione, si consiglia calcio levofolinato per infusione endovena (fino a 50 mg entro 12 ore); per ottenere un effetto biochimicometabolico si consiglia calcio levofolinato per via endovenosa (5-6 mg ogni 6 ore per 4 dosi). Nei casi di effetti collaterali da dosi convenzionali di metotressato si consiglia il calcio levofolinato per via endovenosa (5-6 mg ogni 6 ore per 4 dosi). Nei casi di somministrazione accidentale, il calcio levofolinato deve essere somministrato in dosi pari o superiori a quelle del metotressato entro la prima ora; la somministrazione del calcio levofolinato in tempi successivi risulta meno efficace.
Nella terapia delle anemie da carenza di folati Per particolari patologie si consiglia la via intramuscolare. Il trattamento si inizierà con una somministrazione di 5 mg di Calcio levofolinato Teva Generics, continuando poi giornalmente con detta dose per 10-15 giorni. In caso di risposta favorevole la dose potrà essere dimezzata continuando fino a normalizzazione del quadro ematologico e alla scomparsa dei segni clinici.
Modo di somministrazione
Calcio levofolinato Teva Generics può essere somministrato per via intramuscolare, per infusione o per via endovenosa. Il calcio levofolinato non deve essere somministrato per via intratecale.
In caso di somministrazione per via endovenosa non devono essere iniettati più di 80 mg di calcio levofolinato per minuto a causa del contenuto in calcio della soluzione.
4.3 Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
- Trattamento in concomitanza con ceftriaxone, anche in caso di linee di infusione separate
(vedere paragrafi 4.5, 4.8 e 6.2).
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
Calcio levofolinato Teva Generics deve essere somministrato solo per iniezione intramuscolare e endovenosa e non deve essere somministrato per via intratecale. Quando l’acido folinico è stato somministrato per via intratecale è stato segnalato decesso in seguito a sovradosaggio intratecale di metotressato.
Raccomandazioni generali Il calcio levofolinato deve essere usato in associazione con il metotressato o 5-fluorouracile solo sotto la diretta supervisione di un medico esperto nell’uso di agenti chemioterapici per il trattamento del cancro.
Il trattamento con calcio levofolinato può mascherare l’anemia perniciosa ed altre anemie dovute a carenza di vitamina B12.
Molti prodotti medicinali citotossici – inibitori diretti o indiretti della sintesi del DNA – portano alla macrocitosi (idrossicarbamide, citarabina, mercaptopurina, tioguanina). Tale macrocitosi non deve essere trattata con acido folinico.
In pazienti epilettici trattati con fenobarbital, fenitoina, primidone e succinimide c’è il rischio di aumentare la frequenza delle crisi epilettiche a causa della diminuzione delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci antiepilettici. È raccomandato il monitoraggio clinico e il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche in quanto potrebbe essere necessario un adeguamento del dosaggio del farmaco anti-epilettico durante la somministrazione di calcio levofolinato e dopo la sua interruzione (vedere paragrafo 4.5).
Nel trattamento del sovradosaggio da antagonisti dell’acido folico la somministrazione del calcio levofolinato deve essere effettuata possibilmente entro 1 ora, risultando generalmente inefficace una somministrazione dopo un periodo di 4 ore. La somministrazione del farmaco deve essere eseguita con attenzione in modo da evitare pericolo di reazioni allergiche od effetti collaterali.
Calcio levofolinato/5-fluorouracile Il calcio levofolinato può potenziare il profilo di tossicità del 5-fluorouracile, specialmente nei pazienti anziani o debilitati. Le manifestazioni più comuni sono leucopenia, mucosite, stomatite e/o diarrea, che possono limitare la dose. Quando calcio levofolinato e 5-fluorouracile vengono usati in associazione, il dosaggio di 5-fluorouracile deve essere ridotto più nei casi di tossicità che quando 5fluorouracile viene utilizzato in monoterapia. L’insorgenza di effetti indesiderati conseguenti al potenziamento dell’attività delle fluoropirimidine da parte del calcio levofolinato richiede la pronta adozione delle necessarie contromisure terapeutiche. Il trattamento combinato con 5-fluorouracile/calcio levofolinato non deve essere iniziato né continuato in pazienti con sintomi di tossicità gastrointestinale, indipendentemente dalla gravità, fino a quando tutti questi sintomi non siano completamente scomparsi. Poiché la diarrea può essere un segno di tossicità gastrointestinale, i pazienti che presentano diarrea devono essere monitorati attentamente fino alla completa scomparsa dei sintomi, poiché si può verificare un rapido deterioramento clinico che porta a morte. Se si manifestano diarrea e/o stomatite, è consigliabile ridurre la dose del 5-fluorouracile fino alla completa scomparsa dei sintomi. In particolare gli anziani e i pazienti con basso rendimento fisico causato dalla malattia sono inclini a questo tipo di tossicità. Pertanto, si deve prestare particolare attenzione quando si trattano questi pazienti. Nei pazienti anziani e nei pazienti sottoposti a radioterapia preliminare, si raccomanda di iniziare con un dosaggio ridotto di 5-fluorouracile.
Il calcio levofolinato non deve essere combinato con 5-fluorouracile nella stessa iniezione o infusione endovenosa (vedere paragrafo 6.2). I livelli di calcio devono essere monitorati nei pazienti che ricevono il trattamento combinato 5-fluorouracile/calcio levofolinato e devono essere somministrati integratori di calcio se i livelli di calcio sono bassi.
Un emocromo completo con la conta differenziale dei leucociti e piastrine deve essere effettuato prima di ciascun trattamento e settimanalmente durante i primi due cicli; in tutti i cicli seguenti l’emocromo completo deve essere effettuato al tempo del nadir atteso dei leucociti.
Il dosaggio degli elettroliti e la funzionalità epatica devono essere controllati: prima di ciascun trattamento per i primi 3 cicli e successivamente a cicli alterni. Convulsioni e/o sincope sono stati riportati raramente in pazienti portatori di tumore in trattamento con calcio levofolinato, di solito in associazione a fluoropirimidine, ed in particolare in pazienti con metastasi al sistema nervoso centrale o in pazienti predisposti; tuttavia non è stata stabilita una correlazione diretta con questi episodi. Il calcio levofolinato è una terapia impropria dell’anemia perniciosa o di altre anemie megaloblastiche conseguenti a carenza di vitamina B12: può verificarsi, infatti, remissione ematologica mentre le manifestazioni neurologiche restano progressive. La terapia va pertanto condotta sotto controllo ematologico. Calcio levofolinato/metotressato Il calcio levofolinato non ha alcun effetto sulla tossicità non ematologica del metotressato come la nefrotossicità generata dalla precipitazione del metotressato e/o del suo metabolita nel rene. I pazienti in cui si osserva un ritardo dell’eliminazione precoce del metotressato, hanno più probabilità di sviluppare insufficienza renale reversibile e tutte le tossicità associate al metotressato. La presenza di insufficienza renale preesistente o indotta da metotressato è potenzialmente associata con il ritardo dell’escrezione di metotressato e può aumentare la necessità di dosi maggiori o di un uso più prolungato di calcio levofolinato. Dosi eccessive di calcio levofolinato devono essere evitate dal momento che esse possono danneggiare l’attività antitumorale di metotressato, specialmente nei tumori dell’SNC in cui il calcio levofolinato si accumula dopo cicli ripetuti. La resistenza al metotressato come risultato di un ridotto trasporto di membrana, implica anche la resistenza al “rescue” con acido levofolinico poiché entrambi i farmaci condividono lo stesso sistema di trasporto. Un sovradosaggio accidentale con un antagonista dei folati, come il metotressato, deve essere trattato come emergenza medica. Maggiore è l’intervallo di tempo tra la somministrazione di metotressato ed il “rescue” con calcio levofolinato, minore è l’efficacia del calcio levofolinato nel contrastare la tossicità. La possibilità che il paziente stia assumendo altri farmaci che interagiscono con il metotressato (per es. farmaci che possono interferire con l’eliminazione del metotressato o con il legame all’albumina sierica) deve essere sempre considerata quando si osservano anomalie di laboratorio o tossicità cliniche.
Test di laboratorio Si raccomanda di controllare la creatinina sierica e i livelli sierici di metotressato: almeno una volta al giorno. In casi di sovradosaggio da metotressato o di ritardata escrezione, monitorare il pH delle urine per assicurare il mantenimento di un valore ≥7. Durante il trattamento con Calcio levofolinato Teva Generics devono essere evitati cibi, bevande e medicinali che possono aumentare l’acidità urinaria.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
In caso di somministrazione congiunta ad antagonisti dell’acido folico (come cotrimoxazolo, pirimetamina e metotressato) l’efficacia di questi ultimi può risultare sia ridotta che completamente neutralizzata.
Il calcio levofolinato può diminuire gli effetti degli antiepilettici, quali ad es. fenobarbital, primidone, fenitoina e succinimide e può aumentare la frequenza di crisi epilettiche perché causa un loro aumentato metabolismo epatico (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). La somministrazione concomitante di cloramfenicolo e acido folico in pazienti con carenza di folati può provocare un antagonismo della risposta ematopoietica dell’acido folico. Il calcio levofolinato può aumentare la tossicità del 5-fluorouracile e di altre fluoropirimidine (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.8).
Il trattamento combinato con ceftriaxone è controindicato, anche in caso di utilizzo di linee di infusione separate per il rischio fatale di precipitazione del sale di ceftriaxone-calcio nel flusso sanguigno del neonato (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). In caso di utilizzo della stessa linea per somministrazioni sequenziali, la linea deve essere lavata con un liquido compatibile tra le infusioni. La presenza di precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone è stata rilevata post mortem nei polmoni e nei reni. L’elevato rischio di precipitazione nei neonati è una conseguenza del loro basso volume ematico e della maggiore emivita di ceftriaxone rispetto agli adulti. Sono stati riferiti casi di precipitazione renale, principalmente in bambini sopra i 3 anni di età trattati con dosi giornaliere elevate (es. ≥ 80 mg/kg/die) o con dosi totali superiori ai 10 grammi e che presentavano altri fattori di rischio (es. restrizione di fluidi, pazienti costretti a letto). Il rischio di formazione di precipitato aumenta nei pazienti immobilizzati o disidratati. Questo evento può essere sintomatico o asintomatico, può causare insufficienza renale e anuria ed è reversibile con l’interruzione della somministrazione. È stata osservata precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone nella colecisti, principalmente in pazienti trattati con dosi superiori alla dose standard raccomandata. Nei bambini, studi prospettici hanno dimostrato un’incidenza variabile di precipitazione con la somministrazione per via endovenosa; in alcuni studi l’incidenza è risultata superiore al 30%. Tale incidenza sembra essere inferiore somministrando le infusioni lentamente (20-30 minuti). Questo effetto è asintomatico, ma in casi rari le precipitazioni sono state accompagnate da sintomi clinici, quali dolore, nausea, vomito. In questi casi è raccomandato il trattamento sintomatico. La precipitazione è generalmente reversibile con l’interruzione della somministrazione.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza Non esistono studi adeguati e ben controllati condotti nelle donne durante la gravidanza. I risultati degli studi condotti sugli animali con dl-calcio folinato sono insufficienti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia, non sono noti effetti dannosi da acido folico somministrato in gravidanza.
Allattamento Non esistono studi adeguati e ben controllati condotti nelle donne durante l’allattamento con latte materno con alti dosaggi di calcio levofolinato. Il calcio levofolinato può essere escreto nel latte materno e deve essere somministrato solo quando i benefici del farmaco per la madre superano i possibili rischi per il bambino.
Fertilità Non sono stati condotti studi sulla tossicità riproduttiva negli animali con il calcio levofolinato.
In caso di trattamento con metotressato/5-fluorouracile Durante la gravidanza, il metotressato deve essere somministrato solo per indicazioni limitate, laddove i benefici del farmaco per la madre devono superare i possibili rischi per il feto. In caso di trattamento con metotressato e altri antagonisti dei folati nonostante la gravidanza o l’allattamento, non vi sono limitazioni all’uso di calcio levofolinato per ridurre la tossicità o contrastare gli effetti. L’uso di 5-fluorouracile è generalmente controindicato durante la gravidanza e durante l’allattamento; ciò vale anche per l’uso in associazione di calcio levofolinato con 5-fluorouracile. Si prega di fare riferimento anche ai riassunti delle caratteristiche del prodotto dei medicinali contenenti metotressato, altri antagonisti dei folati e 5-fluorouracile.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non ci sono evidenze che il calcio levofolinato abbia un effetto sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
4.8 Effetti indesiderati
I seguenti effetti indesiderati osservati e segnalati durante il trattamento con calcio levofolinato sono classificati in base alla frequenza come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1 000); molto raro (<1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tutte le indicazioni terapeutiche:
Disturbi del sistema immunitario Molto raro: ipersensibilità, inclusa reazione anafilattoide/anafilattica (compreso lo shock) e orticaria.
Disturbi psichiatrici Raro: insonnia, agitazione e depressione dopo dosi elevate.
Patologie gastrointestinali Raro: disturbi gastrointestinali dopo dosi elevate.
Patologie del sistema nervoso Raro: aumento della frequenza degli attacchi epilettici (vedere paragrafo 4.5), convulsioni e/o sincope.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune: è stata osservata piressia dopo somministrazione di calcio levofolinato in soluzione iniettabile.
Casi di Sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e di Necrolisi Epidermica Tossica (NTE), alcuni fatali, sono stati riportati in pazienti riceventi calcio levofolinato in combinazione con altri agenti con un’associazione accertata a questi disturbi. Non si può escludere un ruolo aggiuntivo del calcio levofolinato in questi casi.
Terapia di associazione con 5-fluorouracile:
In genere, il profilo di sicurezza dipende dal regime di 5-fluorouracile usato, a causa del potenziamento della tossicità indotta dal 5-fluorouracile.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non nota: iperammoniemia.
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune: insufficienza midollare, inclusi i casi fatali.
Patologie gastrointestinali Molto comune: nausea, vomito e diarrea. Raro: patologie gastrointestinali dopo alte dosi.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: infiammazione della mucosa, inclusa stomatite e cheilite. Si sono verificati esiti fatali come risultato di infiammazione della mucosa.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: eritrodisestesia palmo-plantare.
Regime mensile:
Patologie gastrointestinali Molto comune: vomito e nausea. Nessun aumento delle tossicità indotte da 5-fluorouracile (ad es. neurotossicità).
Regime settimanale:
Patologie gastrointestinali Molto comune: diarrea con gradi elevati di tossicità e disidratazione, che donano luogo a ospedalizzazione per trattamento e persino morte.
Esiti fatali si sono verificati come risultato di tossicità gastrointestinale (principalmente infiammazione della mucosa e diarrea) e mielosoppressione. In pazienti con diarrea può verificarsi un rapido deterioramento clinico che porta a morte. Sono stati segnalati casi di ipotensione, tachicardia e broncospasmo.
Sono stati segnalati casi fatali di neonati trattati congiuntamente con ceftriaxone causati dalla precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.
4.9 Sovradosaggio
Non sono state riferite sequele in pazienti che hanno assunto significativamente più calcio levofolinato rispetto al dosaggio raccomandato. Tuttavia, quantità eccessive di calcio levofolinato possono annullare gli effetti chemioterapici degli antagonisti dell’acido folico. In caso si dovesse verificare un sovradosaggio della combinazione di 5-fluorouracile e calcio levofolinato, devono essere seguite le istruzioni per il sovradosaggio per il 5-fluorouracile.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: sostanze disintossicanti per trattamenti citostatici, codice ATC:
V03AF04.
Il calcio levofolinato è il sale di calcio dell’acido 5-formil tetraidrofolico. È un metabolita attivo dell’acido folinico ed un coenzima essenziale per la sintesi degli acidi nucleici nella terapia citotossica.
L’acido levofolinico svolge un ruolo importante nella sintesi purinica e pirimidinica ed è indispensabile per la sintesi del DNA, specie a livello del tessuto emopoietico. L’acido levofolinico, infatti, è attivo in tutte le anemie dovute a carenza di folati.
L’attività farmacologica del calcio levofolinato in associazione al 5-FU si esplica come di seguito descritto: uno dei metaboliti del 5-FU, il fluorodesossiuridinmonofosfato (FdUMP), inibisce la timidilato-sintasi, enzima che catalizza la conversione del dUMP in dTMP (timidilato) per cui l’azione citotossica del 5-FU si realizza principalmente per deplezione della timidilatosintasi. L’FdUMP si sostituisce al dUMP e si lega alla timidilato-sintasi in presenza di un cofattore naturale ridotto, l’N5-N10-metilentetraidrofolato, costituendo un complesso ternario covalente; la forza di questo legame è direttamente proporzionale alla concentrazione di folati ridotti.
Inoltre l’impiego del calcio levofolinato come “rescue” di alte dosi di metotressato o di suoi analoghi trova il suo razionale in quanto promuove la facile dissociazione dell’antifolico dalla diidrofolatoreduttasi e la riattivazione enzimatica con ripristino dei coenzimi folici necessari alla sintesi purinica e del DTMP.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Usando calcio levofolinato marcato 14C e 3H si sono avuti risultati corrispondenti a quelli ottenuti con il dosaggio microbiologico. Dopo somministrazione intramuscolare di 7,5 mg il tempo di emivita come N5-formil-tetraidrofolico è di 45 minuti. La somministrazione per via orale di dosi maggiori di 25 mg satura il meccanismo di assorbimento. La biodisponibilità orale del calcio levofolinato è del 74,3% alla dose di 15 mg. I livelli sierici massimi di tetraidrofolato totale sono stati raggiunti 0,2 ore dopo una dose di 15 mg di somministrazione per via endovenosa. L’area sotto curva (AUC) per il tetraidrofolato totale e l’acido 5-metil-tetraidrofolico (5-metil-THF) è stata rispettivamente 3300±833 ng.hr/ml e 2135±400 ng.hr/ml. Il folato è concentrato nel fegato e nel fluido cerebrospinale nonostante la distribuzione avvenga in tutti i tessuti del corpo. Il calcio levofolinato è ben assorbito dopo somministrazione intramuscolare e, a differenza dell’acido levofolico, è rapidamente convertito nei folati biologicamente attivi. Il principale prodotto metabolico dell’acido folinico è il 5-metil-THF, prodotto prevalentemente nel fegato e nella mucosa intestinale. Livelli di picco di 5-metil-THF si osservano rispettivamente a 0,9 e 2,9 ore dopo la somministrazione per via endovenosa e orale. I folati sono principalmente escreti nelle urine, con piccole quantità nelle feci. La somministrazione per via endovenosa di calcio levofolinato dà luogo ad un picco di livelli plasmatici più alto rispetto alla somministrazione per via orale, ma il pool totale nel plasma di acido folinico più il suo metabolita (N5 metil-H4 folato) rimane invariata. L’emivita di eliminazione è di 32 minuti per la forma L-attiva (calcio levofolinato) dopo somministrazione di calcio folinato dopo somministrazione endovenosa.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
La DL50 per via e.v. nel topo è stata di 575 mg/Kg e di 378 mg/Kg nel ratto.
Non sono stati condotti studi di genotossicità, cancerogenicità, fertilità e sviluppo pre/postnatale con calcio levofolinato.
Sono stati condotti studi di tossicità sulla riproduzione embrio-fetale in ratti e conigli con dl-calcio folinato. Ai ratti è stata somministrata una dose fino a 1800 mg/m², che è 9 volte la dose massima raccomandata nell’uomo di dl-calcio folinato, e ai conigli è stata somministrata una dose fino a 3600 mg/m², che è 18 volte la dose massima raccomandata nell’uomo. Non è stata osservata tossicità embrio-fetale nei ratti. Alla dose massima nei conigli, si è verificato un aumento del riassorbimento embrionale e nessun altro effetto avverso sullo sviluppo embrio-fetale. Non sono stati osservati riassorbimenti nei gruppi di dosaggio a 6 volte la dose massima raccomandata nell’uomo. Dl-calcio folinato contiene quantità equimolari di ciascun enantiomero, pertanto questi studi indicano parametri accettabili per calcio levofolinato.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Mannitolo, acido cloridrico.
6.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali. Incompatibilità fisica è stata riportata con ceftriaxone (vedere paragrafi 4.3, 4.5 e 4.8).
5-fluorouracile Il calcio levofolinato non deve essere mescolato nella stessa iniezione o infusione del 5-fluorouracile perché si può formare un precipitato. Se i due medicinali vengono somministrati in sequenza attraverso la stessa linea infusionale, si raccomanda di lavare la linea con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%).
6.3 Periodo di validità
18 mesi. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Flaconcino in vetro neutro; scatola da 1 flaconcino.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
LA POLVERE LIOFILIZZATA DEVE ESSERE RICOSTITUITA CON 5 ML DI ACQUA PER PREPARAZIONI INIETTABILI.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Paesi Bassi
8. NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
AIC n 036086015 “25 MG POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE” 1 FLACONCINO
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Data della prima autorizzazione: 30 marzo 2005 Data del rinnovo più recente: 09 dicembre 2013
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Ottobre 2025 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Calcio levofolinato Teva Generics 100 mg polvere per soluzione per infusione Calcio levofolinato Teva Generics 175 mg polvere per soluzione per infusione
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Calcio levofolinato Teva Generics 100 mg polvere per soluzione per infusione Ogni flaconcino contiene:
Principio attivo: calcio levofolinato 108 mg (pari ad acido levofolinico 100 mg).
Calcio levofolinato Teva Generics 175 mg polvere per soluzione per infusione Ogni flaconcino contiene:
Principio attivo: calcio levofolinato 189 mg (pari ad acido levofolinico 175 mg).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Polvere per soluzione per infusione.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1. Indicazioni terapeutiche
Calcio levofolinato Teva Generics trova utilità come antidoto di dosi eccessive di antagonisti dell’acido folico e per controbattere gli effetti collaterali indotti da aminopterina (acido 4aminopteroil-glutammico) e da metotressato (acido 4-amino-N10-metil-pteroil-glutammico).
Calcio levofolinato Teva Generics è indicato, inoltre, come terapia di “salvataggio” (rescue) dopo trattamento con metotressato e come potenziante gli effetti del 5-fluorouracile durante protocolli di chemioterapia antiblastica. Non esiste alcuna indicazione per un uso di Calcio levofolinato Teva Generics per l’anemia perniciosa o di altre anemie megaloblastiche conseguenti a carenza di vitamina B12 (vedere paragrafo 4.4).
4.2. Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Nell’ambito della chemioterapia antiblastica con alti dosaggi di metotressato, i protocolli terapeutici prevedono l’impiego dell’acido levofolinico per via parenterale nella prima fase, corrispondente ad un antidotismo per competizione (i dosaggi utilizzati variano secondo lo schema adottato da 10 a 200 mg/m2/die); nella seconda fase, in cui entra in gioco prevalentemente la componente biochimicometabolica, può essere utilizzata la via parenterale o la via orale ogni 3-6 ore (10-12 mg/m2/die). Al momento tuttavia non risultano definiti con certezza schemi posologici generali. Poiché il calcio levofolinato è un antagonista del metotressato, la loro somministrazione concomitante può essere attuata solo quando, nei singoli casi, si è proceduto alla definizione di uno specifico protocollo terapeutico; a tale scopo è raccomandabile consultare la più recente letteratura in materia. Nel “rescue” ad alte dosi di metotressato il calcio levofolinato è efficace nella prevenzione della mielosoppressione alle dosi di 100 mg/m2 per livelli sierici di metotressato di 10-6 M. Le dosi possono essere proporzionalmente aumentate per livelli ematici di antiblastico più elevato.
Non si ritiene necessario indicare particolari raccomandazioni durante la preparazione della soluzione in quanto il calcio levofolinato è sprovvisto di attività citotossica intrinseca.
In alcuni tipi di protocolli terapeutici, il calcio levofolinato può essere utilizzato in virtù della sua attività potenziante gli effetti del 5-fluorouracile: in tali condizioni i dosaggi risultano variabili da 15 a 25 mg/m2/die per via endovenosa (folinato a basse dosi) fino a dosaggi da 200 a 550 mg/m2/die in infusione continua (folinato ad alte dosi). Le posologie più frequentemente utilizzate in associazione al 5-fluorouracile sono 100 mg/m2/die per 5 giorni consecutivi in infusione lenta (10 min.), ogni 4 settimane o 250 mg/m2/settimana per 6 settimane seguite da 2 di intervallo.
Secondo alcuni protocolli terapeutici l’infusione di folinato va iniziata 24 ore prima e terminata 12 ore dopo la fine del trattamento con 5-fluorouracile. Tuttavia, anche in questo caso, la somministrazione concomitante di calcio levofolinato e 5-fluorouracile può essere attuata solo quando, nei singoli casi, si sia proceduto alla definizione di uno specifico protocollo terapeutico; a tale scopo è raccomandabile consultare la più recente letteratura in materia.
Antidoto in caso di sovradosaggio di metotressato Il calcio levofolinato non deve essere somministrato per via intratecale. Il calcio levofolinato, antidoto specifico del metotressato, consente di neutralizzare gli effetti tossici esercitati dall’antimetabolita sul sistema ematopoietico e sulle mucose dell’apparato digerente. Nel suo ruolo di antidoto, il calcio levofolinato viene impiegato a diverse posologie in funzione dell’effetto da ottenere. Nei casi di superdosaggio accidentale, per ottenere un effetto di competizione, si consiglia calcio levofolinato per infusione endovena (fino a 50 mg entro 12 ore); per ottenere un effetto biochimicometabolico si consiglia calcio levofolinato per via endovenosa (5-6 mg ogni 6 ore per 4 dosi). Nei casi di effetti collaterali da dosi convenzionali di metotressato si consiglia il calcio levofolinato per via endovenosa (5-6 mg ogni 6 ore per 4 dosi). Nei casi di somministrazione accidentale, il calcio levofolinato deve essere somministrato in dosi pari o superiori a quelle del metotressato entro la prima ora; la somministrazione del calcio levofolinato in tempi successivi risulta meno efficace.
Modo di somministrazione
Calcio levofolinato Teva Generics 100 mg polvere per soluzione per infusione e Calcio levofolinato Teva Generics 175 mg polvere per soluzione per infusione devono essere somministrati esclusivamente per via endovenosa. Il calcio levofolinato non deve essere somministrato per via intratecale.
In caso di somministrazione per via endovenosa non devono essere iniettati più di 80 mg di calcio levofolinato per minuto a causa del contenuto in calcio della soluzione.
4.3. Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
- Trattamento in concomitanza con ceftriaxone, anche in caso di linee di infusione separate
(vedere paragrafi 4.5, 4.8 e 6.2).
4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
Calcio levofolinato Teva Generics deve essere somministrato solo per iniezione endovenosa e non deve essere somministrato per via intratecale. Quando l’acido folinico è stato somministrato per via intratecale è stato segnalato decesso in seguito a sovradosaggio intratecale di metotressato. Raccomandazioni generali Il calcio levofolinato deve essere usato in associazione con il metotressato o 5-fluorouracile solo sotto la diretta supervisione di un medico esperto nell’uso di agenti chemioterapici per il trattamento del cancro.
Il trattamento con calcio levofolinato può mascherare l’anemia perniciosa ed altre anemie dovute a carenza di vitamina B12.
Molti prodotti medicinali citotossici – inibitori diretti o indiretti della sintesi del DNA – portano alla macrocitosi (idrossicarbamide, citarabina, mercaptopurina, tioguanina). Tale macrocitosi non deve essere trattata con acido folinico.
In pazienti epilettici trattati con fenobarbital, fenitoina, primidone e succinimide c’è il rischio di aumentare la frequenza delle crisi epilettiche a causa della diminuzione delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci antiepilettici. È raccomandato il monitoraggio clinico e il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche in quanto potrebbe essere necessario un adeguamento del dosaggio del farmaco anti-epilettico durante la somministrazione di calcio levofolinato e dopo la sua interruzione (vedere paragrafo 4.5).
Nel trattamento del sovradosaggio da antagonisti dell’acido folico la somministrazione del calcio levofolinato deve essere effettuata possibilmente entro 1 ora, risultando generalmente inefficace una somministrazione dopo un periodo di 4 ore. La somministrazione del farmaco deve essere eseguita con attenzione in modo da evitare pericolo di reazioni allergiche od effetti collaterali.
Calcio levofolinato/5-fluorouracile Il calcio levofolinato può potenziare il profilo di tossicità del 5-fluorouracile, specialmente nei pazienti anziani o debilitati. Le manifestazioni più comuni sono leucopenia, mucosite, stomatite e/o diarrea, che possono limitare la dose. Quando calcio levofolinato e 5-fluorouracile vengono usati in associazione, il dosaggio di 5-fluorouracile deve essere ridotto più nei casi di tossicità che quando 5fluorouracile viene utilizzato in monoterapia. L’insorgenza di effetti indesiderati conseguenti al potenziamento dell’attività delle fluoropirimidine da parte del calcio levofolinato richiede la pronta adozione delle necessarie contromisure terapeutiche. Il trattamento combinato con 5-fluorouracile/calcio levofolinato non deve essere iniziato né continuato in pazienti con sintomi di tossicità gastrointestinale, indipendentemente dalla gravità, fino a quando tutti questi sintomi non siano completamente scomparsi. Poiché la diarrea può essere un segno di tossicità gastrointestinale, i pazienti che presentano diarrea devono essere monitorati attentamente fino alla completa scomparsa dei sintomi, poiché si può verificare un rapido deterioramento clinico che porta a morte. Se si manifestano diarrea e/o stomatite, è consigliabile ridurre la dose del 5-fluorouracile fino alla completa scomparsa dei sintomi. In particolare gli anziani e i pazienti con basso rendimento fisico causato dalla malattia sono inclini a questo tipo di tossicità. Pertanto, si deve prestare particolare attenzione quando si trattano questi pazienti. Nei pazienti anziani e nei pazienti sottoposti a radioterapia preliminare, si raccomanda di iniziare con un dosaggio ridotto di 5-fluorouracile.
Il calcio levofolinato non deve essere combinato con 5-fluorouracile nella stessa iniezione o infusione endovenosa (vedere paragrafo 6.2). I livelli di calcio devono essere monitorati nei pazienti che ricevono il trattamento combinato 5-fluorouracile/calcio levofolinato e devono essere somministrati integratori di calcio se i livelli di calcio sono bassi.
Un emocromo completo con la conta differenziale dei leucociti e piastrine deve essere effettuato prima di ciascun trattamento e settimanalmente durante i primi due cicli; in tutti i cicli seguenti l’emocromo completo deve essere effettuato al tempo del nadir atteso dei leucociti.
Il dosaggio degli elettroliti e la funzionalità epatica devono essere controllati: prima di ciascun trattamento per i primi 3 cicli e successivamente a cicli alterni. Convulsioni e/o sincope sono stati riportati raramente in pazienti portatori di tumore in trattamento con calcio levofolinato, di solito in associazione a fluoropirimidine, ed in particolare in pazienti con metastasi al sistema nervoso centrale o in pazienti predisposti; tuttavia non è stata stabilita una correlazione diretta con questi episodi.
Calcio levofolinato/metotressato Il calcio levofolinato non ha alcun effetto sulla tossicità non ematologica del metotressato come la nefrotossicità generata dalla precipitazione del metotressato e/o del suo metabolita nel rene. I pazienti in cui si osserva un ritardo dell’eliminazione precoce del metotressato, hanno più probabilità di sviluppare insufficienza renale reversibile e tutte le tossicità associate al metotressato. La presenza di insufficienza renale preesistente o indotta da metotressato è potenzialmente associata con il ritardo dell’escrezione di metotressato e può aumentare la necessità di dosi maggiori o di un uso più prolungato di calcio levofolinato. Dosi eccessive di calcio levofolinato devono essere evitate dal momento che esse possono danneggiare l’attività antitumorale di metotressato, specialmente nei tumori dell’SNC in cui il calcio levofolinato si accumula dopo cicli ripetuti. La resistenza al metotressato come risultato di un ridotto trasporto di membrana, implica anche la resistenza al “rescue” con acido levofolinico poiché entrambi i farmaci condividono lo stesso sistema di trasporto. Un sovradosaggio accidentale con un antagonista dei folati, come il metotressato, deve essere trattato come emergenza medica. Maggiore è l’intervallo di tempo tra la somministrazione di metotressato ed il “rescue” con calcio levofolinato, minore è l’efficacia del calcio levofolinato nel contrastare la tossicità. La possibilità che il paziente stia assumendo altri farmaci che interagiscono con il metotressato (per es. farmaci che possono interferire con l’eliminazione del metotressato o con il legame all’albumina sierica) deve essere sempre considerata quando si osservano anomalie di laboratorio o tossicità cliniche.
Test di laboratorio Si raccomanda di controllare la creatinina sierica e i livelli sierici di metotressato: almeno una volta al giorno. In casi di sovradosaggio da metotressato o di ritardata escrezione, monitorare il pH delle urine per assicurare il mantenimento di un valore ≥7. Durante il trattamento con Calcio levofolinato Teva Generics devono essere evitati cibi, bevande e medicinali che possono aumentare l’acidità urinaria.
4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
In caso di somministrazione congiunta ad antagonisti dell’acido folico (come cotrimoxazolo, pirimetamina e metotressato) l’efficacia di questi ultimi può risultare sia ridotta che completamente neutralizzata.
Il calcio levofolinato può diminuire gli effetti degli antiepilettici, quali ad es. fenobarbital, primidone, fenitoina e succinimide e può aumentare la frequenza di crisi epilettiche perché causa un loro aumentato metabolismo epatico (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). La somministrazione concomitante di cloramfenicolo e acido folico in pazienti con carenza di folati può provocare un antagonismo della risposta ematopoietica dell’acido folico. Il calcio levofolinato può aumentare la tossicità del 5-fluorouracile e di altre fluoropirimidine (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.8).
Il trattamento combinato con ceftriaxone è controindicato, anche in caso di utilizzo di linee di infusione separate per il rischio fatale di precipitazione del sale di ceftriaxone-calcio nel flusso sanguigno del neonato (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). In caso di utilizzo della stessa linea per somministrazioni sequenziali, la linea deve essere lavata con un liquido compatibile tra le infusioni. La presenza di precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone è stata rilevata post mortem nei polmoni e nei reni. L’elevato rischio di precipitazione nei neonati è una conseguenza del loro basso volume ematico e della maggiore emivita di ceftriaxone rispetto agli adulti. Sono stati riferiti casi di precipitazione renale, principalmente in bambini sopra i 3 anni di età trattati con dosi giornaliere elevate (es. ≥ 80 mg/kg/die) o con dosi totali superiori ai 10 grammi e che presentavano altri fattori di rischio (es. restrizione di fluidi, pazienti costretti a letto). Il rischio di formazione di precipitato aumenta nei pazienti immobilizzati o disidratati. Questo evento può essere sintomatico o asintomatico, può causare insufficienza renale e anuria ed è reversibile con l’interruzione della somministrazione. È stata osservata precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone nella colecisti, principalmente in pazienti trattati con dosi superiori alla dose standard raccomandata. Nei bambini, studi prospettici hanno dimostrato un’incidenza variabile di precipitazione con la somministrazione per via endovenosa; in alcuni studi l’incidenza è risultata superiore al 30%. Tale incidenza sembra essere inferiore somministrando le infusioni lentamente (20-30 minuti). Questo effetto è asintomatico, ma in casi rari le precipitazioni sono state accompagnate da sintomi clinici, quali dolore, nausea, vomito. In questi casi è raccomandato il trattamento sintomatico. La precipitazione è generalmente reversibile con l’interruzione della somministrazione.
4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza Non esistono studi adeguati e ben controllati condotti nelle donne durante la gravidanza. I risultati degli studi condotti sugli animali con dl-calcio folinato sono insufficienti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia, non sono noti effetti dannosi da acido folico somministrato in gravidanza.
Allattamento Non esistono studi adeguati e ben controllati condotti nelle donne durante l’allattamento con latte materno. Il calcio levofolinato può essere escreto nel latte materno e deve essere somministrato solo quando i benefici del farmaco per la madre superano i possibili rischi per il bambino.
Fertilità Non sono stati condotti studi sulla tossicità riproduttiva negli animali con il calcio levofolinato.
In caso di trattamento con metotressato/5-fluorouracile Durante la gravidanza, il metotressato deve essere somministrato solo per indicazioni limitate, laddove i benefici del farmaco per la madre devono superare i possibili rischi per il feto. In caso di trattamento con metotressato e altri antagonisti dei folati nonostante la gravidanza o l’allattamento, non vi sono limitazioni all’uso di calcio levofolinato per ridurre la tossicità o contrastare gli effetti. L’uso di 5-fluorouracile è generalmente controindicato durante la gravidanza e durante l’allattamento; ciò vale anche per l’uso in associazione di calcio levofolinato con 5-fluorouracile. Si prega di fare riferimento anche ai riassunti delle caratteristiche del prodotto dei medicinali contenenti metotressato, altri antagonisti dei folati e 5-fluorouracile.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non ci sono evidenze che il calcio levofolinato abbia un effetto sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
4.8 Effetti indesiderati
I seguenti effetti indesiderati osservati e segnalati durante il trattamento con calcio levofolinato sono classificati in base alla frequenza come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1 000); molto raro (<1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Entrambe le indicazioni terapeutiche:
Disturbi del sistema immunitario Molto raro: ipersensibilità, inclusa reazione anafilattoide/anafilattica (compreso lo shock) e orticaria.
Disturbi psichiatrici Raro: insonnia, agitazione e depressione dopo dosi elevate.
Patologie gastrointestinali Raro: disturbi gastrointestinali dopo dosi elevate.
Patologie del sistema nervoso Raro: aumento della frequenza delle crisi convulsive (vedere paragrafo 4.5), convulsioni e/o sincope.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune: è stata osservata piressia dopo somministrazione di calcio levofolinato in soluzione iniettabile.
Casi di Sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e di Necrolisi Epidermica Tossica (NTE), alcuni fatali, sono stati riportati in pazienti riceventi calcio levofolinato in combinazione con altri agenti con un’associazione accertata a questi disturbi. Non si può escludere un ruolo aggiuntivo del calcio levofolinato in questi casi.
Terapia di associazione con 5-fluorouracile:
In genere, il profilo di sicurezza dipende dal regime di 5-fluorouracile usato, a causa del potenziamento della tossicità indotta dal 5-fluorouracile.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non nota: iperammoniemia.
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune: insufficienza midollare, inclusi i casi fatali.
Patologie gastrointestinali Molto comune: nausea, vomito e diarrea.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: infiammazione della mucosa, inclusa stomatite e cheilite. Si sono verificati esiti fatali come risultato di infiammazione della mucosa.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: eritrodisestesia palmo-plantare.
Regime mensile:
Patologie gastrointestinali Molto comune: vomito e nausea. Nessun aumento delle tossicità indotte da 5-fluorouracile (ad es. neurotossicità).
Regime settimanale:
Patologie gastrointestinali Molto comune: diarrea con gradi elevati di tossicità e disidratazione, che donano luogo a ospedalizzazione per trattamento e persino morte.
Esiti fatali si sono verificati come risultato di tossicità gastrointestinale (principalmente infiammazione della mucosa e diarrea) e mielosoppressione. In pazienti con diarrea può verificarsi un rapido deterioramento clinico che porta a morte.
Sono stati segnalati casi di ipotensione, tachicardia e broncospasmo. Sono stati segnalati casi fatali di neonati trattati congiuntamente con ceftriaxone causati dalla precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.
4.9 Sovradosaggio
Non sono state riferite sequele in pazienti che hanno assunto significativamente più calcio levofolinato rispetto al dosaggio raccomandato. Tuttavia, quantità eccessive di calcio levofolinato possono annullare gli effetti chemioterapici degli antagonisti dell’acido folico. In caso si dovesse verificare un sovradosaggio della combinazione di 5-fluorouracile e calcio levofolinato, devono essere seguite le istruzioni per il sovradosaggio per il 5-fluorouracile.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1. Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: sostanze disintossicanti per trattamenti citostatici, codice ATC:
V03AF04.
Il calcio levofolinato è il sale di calcio dell’acido 5-formil tetraidrofolico. È un metabolita attivo dell’acido folinico ed un coenzima essenziale per la sintesi degli acidi nucleici nella terapia citotossica.
L’acido levofolinico svolge un ruolo importante nella sintesi purinica e pirimidinica ed è indispensabile per la sintesi del DNA, specie a livello del tessuto emopoietico. L’acido levofolinico, infatti, è attivo in tutte le anemie dovute a carenza di folati.
L’attività farmacologica del calcio levofolinato in associazione al 5-FU si esplica come di seguito descritto:
uno dei metaboliti del 5-FU, il fluorodesossiuridinmonofosfato (FdUMP), inibisce la timidilato-sintasi, enzima che catalizza la conversione del dUMP in dTMP (timidilato) per cui l’azione citotossica del 5FU si realizza principalmente per deplezione della timidilatosintasi. L’FdUMP si sostituisce al dUMP e si lega alla timidilato-sintasi in presenza di un cofattore naturale ridotto, l’N5-N10-metilentetraidrofolato, costituendo un complesso ternario covalente; la forza di questo legame è direttamente proporzionale alla concentrazione di folati ridotti.
Inoltre l’impiego del calcio levofolinato come “rescue” di alte dosi di metotressato o di suoi analoghi trova il suo razionale in quanto promuove la facile dissociazione dell’antifolico dalla diidrofolatoreduttasi e la riattivazione enzimatica con ripristino dei coenzimi folici necessari alla sintesi purinica e del DTMP.
5.2. Proprietà farmacocinetiche
In seguito alla somministrazione di calcio levofolinato, per via e.v., alle dosi di 250 e 1000 mg/m2, sono stati riscontrati i seguenti valori:
| Parametri/Dosaggio | 250 mg/m2 | 1000 mg/m2 |
| Clearance plasmatica (ml/min/m2) | 139 + 8,7 | 92 + 6,5 |
| Clearance renale (ml/min/m2) | 44,3 + 10,2 | 50,3 + 8,1 |
| Emivita (min.) | 55 + 6 | 76 + 9 |
La somministrazione per via orale di dosi maggiori di 25 mg satura il meccanismo di assorbimento. I livelli sierici massimi di tetraidrofolato totale sono stati raggiunti 0,2 ore dopo una dose di 15 mg di somministrazione per via endovenosa. L’area sotto curva (AUC) per il tetraidrofolato totale e l’acido 5-metil-tetraidrofolico (5-metil-THF) è stata rispettivamente 3300±833 ng.hr/ml e 2135±400 ng.hr/ml. Il folato è concentrato nel fegato e nel fluido cerebrospinale nonostante la distribuzione avvenga in tutti i tessuti del corpo. Il calcio levofolinato è ben assorbito dopo somministrazione intramuscolare e, a differenza dell’acido levofolico, è rapidamente convertito nei folati biologicamente attivi. Il principale prodotto metabolico dell’acido folinico è il 5-metil-THF, prodotto prevalentemente nel fegato e nella mucosa intestinale. Livelli di picco di 5- metil-THF si osservano rispettivamente a 0,9 e 2,9 ore dopo la somministrazione per via endovenosa e orale. I folati sono principalmente escreti nelle urine, con piccole quantità nelle feci. La somministrazione per via endovenosa di calcio levofolinato dà luogo ad un picco di livelli plasmatici più alto rispetto alla somministrazione per via orale, ma il pool totale nel plasma di acido folinico più il suo metabolita (N5 metil-H4 folato) rimane invariata. L’emivita di eliminazione è di 32 minuti per la forma L-attiva (calcio levofolinato) dopo somministrazione di calcio folinato dopo somministrazione endovenosa.
5.3. Dati preclinici di sicurezza
La DL50 per via e.v. nel topo è stata di 575 mg/Kg e di 378 mg/Kg nel ratto.
Non sono stati condotti studi di genotossicità, cancerogenicità, fertilità e sviluppo pre/postnatale con calcio levofolinato.
Sono stati condotti studi di tossicità sulla riproduzione embrio-fetale in ratti e conigli con dl-calcio folinato. Ai ratti è stata somministrata una dose fino a 1800 mg/m², che è 9 volte la dose massima raccomandata nell’uomo di dl-calcio folinato, e ai conigli è stata somministrata una dose fino a 3600 mg/m², che è 18 volte la dose massima raccomandata nell’uomo. Non è stata osservata tossicità embrio-fetale nei ratti. Alla dose massima nei conigli, si è verificato un aumento del riassorbimento embrionale e nessun altro effetto avverso sullo sviluppo embrio-fetale. Non sono stati osservati riassorbimenti nei gruppi di dosaggio a 6 volte la dose massima raccomandata nell’uomo. Dl-calcio folinato contiene quantità equimolari di ciascun enantiomero, pertanto questi studi indicano parametri accettabili per calcio levofolinato.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1. Elenco degli eccipienti
Mannitolo, acido cloridrico.
6.2. Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali. Incompatibilità fisica è stata riportata con ceftriaxone (vedere paragrafi 4.3, 4.5 e 4.8).
5-fluorouracile Il calcio levofolinato non deve essere mescolato nella stessa iniezione o infusione del 5-fluorouracile perché si può formare un precipitato. Se i due medicinali vengono somministrati in sequenza attraverso la stessa linea infusionale, si raccomanda di lavare la linea con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%).
6.3. Periodo di validità
2 anni. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.
6.5. Natura e contenuto del contenitore
Flaconcino in vetro neutro; scatola da 1 flaconcino.
6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
CALCIO LEVOFOLINATO TEVA GENERICS 100 MG POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE: LA POLVERE DEVE ESSERE RICOSTITUITA CON 10 ML DI ACQUA PER PREPARAZIONI INIETTABILI.
CALCIO LEVOFOLINATO TEVA GENERICS 175 MG POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE: LA POLVERE DEVE ESSERE RICOSTITUITA CON 15-20 ML DI ACQUA PER PREPARAZIONI INIETTABILI.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Paesi Bassi
8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
AIC n. 036086027 “100 MG POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE” 1 FLACONCINO AIC n. 036086039 “175 MG POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE” 1 FLACONCINO
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Data della prima autorizzazione: 30 marzo 2005 Data del rinnovo più recente: 09 dicembre 2013
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Ottobre 2025
