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Cosentyx 150 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Cosentyx 150 mg: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

 

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

Cosentyx 150 mg polvere per soluzione iniettabile

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

Ogni flaconcino di polvere contiene 150 mg di secukinumab. Dopo ricostituzione, 1 ml di soluzione contiene 150 mg di secukinumab.

Secukinumab è un anticorpo monoclonale ricombinante interamente umano prodotto in cellule ovariche di criceto cinese (CHO).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Polvere per soluzione iniettabile

La polvere è un liofilizzato solido di colore bianco.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

Psoriasi a placche

Cosentyx è indicato per il trattamento della psoriasi a placche di grado da moderato a severo in adulti che sono candidati alla terapia sistemica.

Artrite psoriasica

Cosentyx, da solo o in associazione con metotrexato (MTX), è indicato per il trattamento dell’artrite psoriasica attiva in pazienti adulti quando la risposta a precedente terapia con farmaci antireumatici in grado di modificare il decorso della malattia (DMARD) è risultata inadeguata (vedere paragrafo 5.1).

Spondilite anchilosante

Cosentyx è indicato per il trattamento della spondilite anchilosante attiva in adulti con risposta inadeguata alla terapia convenzionale.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Cosentyx deve essere usato sotto la guida e supervisione di un medico specialista esperto nella diagnosi e nel trattamento di condizioni per le quali Cosentyx è indicato.

Posologia

Psoriasi a placche

La dose raccomandata è 300 mg di secukinumab mediante iniezione sottocutanea con dosaggio iniziale settimanale alle settimane 0, 1, 2, 3 e 4 seguito da un dosaggio di mantenimento mensile. Ogni dose da 300 mg viene somministrata in due iniezioni sottocutanee da 150 mg.

Artrite psoriasica

Per i pazienti con concomitante psoriasi a placche di grado da moderato a severo o che hanno risposto in modo inadeguato (IR) alla terapia con anti-TNFα, la dose raccomandata è 300 mg per iniezione sottocutanea con dosaggio iniziale alle settimane 0, 1, 2, 3 e 4 seguito da un dosaggio di mantenimento mensile. Ogni dose da 300 mg viene somministrata in due iniezioni sottocutanee da 150 mg.

Per gli altri pazienti, la dose raccomandata è 150 mg per iniezione sottocutanea con dosaggio iniziale alle settimane 0, 1, 2, 3 e 4 seguito da un dosaggio di mantenimento mensile. Sulla base della risposta clinica, la dose può essere aumentata a 300 mg.

Spondilite anchilosante

La dose raccomandata è 150 mg per iniezione sottocutanea con dosaggio iniziale alle settimane 0, 1, 2, 3 e 4 seguito da un dosaggio di mantenimento mensile. Sulla base della risposta clinica, la dose può essere aumentata a 300 mg. Ogni dose da 300 mg viene somministrata in due iniezioni sottocutanee da 150 mg.

Per tutte le indicazioni sopra riportate, i dati disponibili indicano che una risposta clinica è di solito raggiunta entro 16 settimane di trattamento. Si deve considerare l’interruzione del trattamento nei pazienti che non abbiano mostrato una risposta entro 16 settimane di terapia. Alcuni pazienti con una risposta iniziale parziale possono successivamente migliorare continuando il trattamento oltre le

16 settimane. Popolazioni speciali

Pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni)

Non è richiesto l’aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale / compromissione epatica

Cosentyx non è stato studiato in queste popolazioni di pazienti. Non possono essere effettuate raccomandazioni posologiche.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Cosentyx nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono ancora state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Cosentyx è da somministrare mediante iniezione sottocutanea. Se possibile, le aree cutaneee affette da psoriasi devono essere evitate come sede di iniezione. La polvere per soluzione iniettabile deve essere ricostituita prima della somministrazione.

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6 e le Istruzioni per l’uso nel foglio illustrativo.

 

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Infezione attiva, clinicamente rilevante, per esempio tubercolosi attiva (vedere paragrafo 4.4).

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Infezioni

Secukinumab può aumentare il rischio di infezioni. Dopo la commercializzazione sono state osservate gravi infezioni in pazienti in trattamento con secukinumab. Si deve prestare attenzione quando si prende in considerazione l’uso di secukinumab in pazienti con un’infezione cronica o con storia di infezioni ricorrenti.

I pazienti devono essere istruiti a chiedere un parere medico se si manifestano segni o sintomi che possono essere indice di un’infezione. Se un paziente sviluppa una grave infezione, deve essere attentamente monitorato e secukinumab non deve essere somministrato finchè l’infezione non si risolve.

In studi clinici sono state osservate infezioni in pazienti in trattamento con secukinumab (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte di queste erano infezioni delle vie respiratorie superiori di grado lieve o moderato come nasofaringite e non hanno richiesto l’interruzione del trattamento.

Infezioni non gravi da candida mucocutanea, correlate al meccanismo d’azione di secukinumab, sono state riportate negli studi clinici sulla psoriasi più frequentemente per secukinumab rispetto al placebo (3,55 per 100 anni/paziente per secukinumab 300 mg rispetto a 1,00 per 100 anni/paziente per il placebo) (vedere paragrafo 4.8).

Da studi clinici non è stato riportato un aumento della suscettibilità alla tubercolosi. Comunque, secukinumab non deve essere somministrato a pazienti con tubercolosi attiva. Si deve considerare una terapia anti-tubercolare prima di iniziare secukinumab nei pazienti con tubercolosi latente.

Malattia infiammatoria intestinale

Sono stati riportati casi nuovi o casi di esacerbazione della malattia di Crohn e di colite ulcerosa. Si deve usare cautela quando si prescrive secukinumab a pazienti con malattia infiammatoria intestinale, inclusa la malattia di Crohn e la colite ulcerosa. I pazienti devono essere attentamente monitorati.

Reazioni di ipersensibilità

In studi clinici, sono stati osservati rari casi di reazioni anafilattiche in pazienti in trattamento con secukinumab. Nel caso in cui si manifestasse una reazione anafilattica o altre reazioni allergiche gravi, si deve interrompere immediatamente la somministrazione di secukinumab e istituire una terapia adeguata.

Vaccinazioni

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I vaccini vivi non devono essere co-somministrati con secukinumab.

I pazienti in terapia con secukinumab possono essere trattati contemporaneamente con vaccini inattivati o non vivi. In uno studio, in seguito alla somministrazione del vaccino antimeningococcico e del vaccino antiinfluenzale inattivato, una proporzione simile di volontari sani trattati con 150 mg di secukinumab e con placebo è stata in grado di sviluppare una risposta immunitaria adeguata con un incremento di almeno 4 volte dei titoli anticorpali ai vaccini antimeningococcico e antiinfluenzale. I dati indicano che secukinumab non sopprime la risposta immunitaria umorale ai vaccini antimeningococcico e antiinfluenzale.

Terapia immunosoppressiva concomitante

La sicurezza e l’efficacia di secukinumab in associazione a immunosoppressori, compresi gli agenti biologici o alla fototerapia non sono state valutate negli studi clinici sulla psoriasi. Secukinumab è stato somministrato in associazione a metotressato (MTX), sulfasalazina e/o corticosteroidi in studi effettuati su pazienti affetti da artrite (compreso in pazienti con artrite psoriasica e spondilite anchilosante). Si deve usare cautela quando si considera l’uso concomitante di altri immunosoppressori e secukinumab (vedere anche paragrafo 4.5).

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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I vaccini vivi non devono essere co-somministrati con secukinumab (vedere anche paragrafo 4.4).

In uno studio in soggetti con psoriasi a placche, non è stata osservata alcuna interazione tra secukinumab e midazolam (substrato del CYP3A4).

Non sono state osservate interazioni quando secukinumab è stato somministrato in associazione a metotrexato (MTX) e/o corticosteroidi in studi effettuati su pazienti affetti da artrite (compreso in pazienti con artrite psoriasica e spondilite anchilosante).

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Donne potenzialmente fertili

Le donne potenzialmente fertili devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 20 settimane dopo il trattamento.

Gravidanza

Non ci sono sufficienti dati sull’uso di secukinumab in donne in gravidanza.

Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti riguardo alla tossicità riproduttiva(vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Cosentyx durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se secukinumab sia escreto nel latte materno. Le immunoglobuline sono escrete nel latte materno e non è noto se secukinumab sia assorbito per via sistemica dopo ingestione. Per il rischio potenziale di reazioni avverse da secukinumab in lattanti, si deve decidere se interrompere l’allattamento al seno durante il trattamento e fino a 20 settimane dopo il trattamento o interrompere la terapia con Cosentyx, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e quello della terapia per la donna.

Fertilità

L’effetto di secukinumab sulla fertilità nell’uomo non è stato valutato. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Cosentyx non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse al farmaco (ADR) più frequentemente riportate sono infezioni delle vie respiratorie superiori (più frequentemente nasofaringite, rinite).

Tabella delle reazioni avverse

Le ADR da studi clinici e da segnalazioni successive alla commercializzazione (Tabella 1) sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA. All’interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, le ADR sono classificate per frequenza, partendo dalle più frequenti. All’interno di ciascun raggruppamento di frequenza, le reazioni avverse al farmaco sono presentate in ordine decrescente di gravità. Inoltre, la categoria di frequenza corrispondente per ciascuna reazione avversa al farmaco si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Oltre 17.900 pazienti sono stati trattati con secukinumab in studi clinici in cieco e in aperto in diverse indicazioni (psoriasi a placche, artrite psoriasica, spondilite anchilosante e altre condizioni autoimmuni) rappresentando 29.978 anni paziente di esposizione. Di questi, oltre 11.700 pazienti sono stati esposti a secukinumab per almeno un anno. Il profilo di sicurezza di secukinumab è coerente in tutte le indicazioni.

Tabella 1 Elenco delle reazioni avverse negli studi clinici1) ed esperienza successiva alla commercializzazione

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa
Infezioni ed
infestazioni
Molto comune Infezioni delle vie respiratorie superiori
Comune Herpes orale
Non comune Candidiasi orale
Tinea pedis
Otite esterna
Infezioni delle vie respiratorie inferiori
Non nota Candidiasi delle mucose e della pelle (compresa
candidiasi esofagea)
Patologie del sistema
emolinfopoietico
Non comune Neutropenia
Disturbi del sistema
immunitario
Raro Reazioni anafilattiche
Patologie dell’occhio Non comune Congiuntivite
Patologie respiratorie,
toraciche e mediastiniche
Comune Rinorrea
Patologie
gastrointestinali
Comune Diarrea
Non comune Malattia infiammatoria intestinale
Patologie della cute e
del tessuto sottocutaneo
Non comune Orticaria
Raro dermatite esfoliativa 2)
1) Studi clinici controllati verso placebo (fase III) nella psoriasi a placche, nell’artrite psoriasica e
nella spondilite anchilosante in pazienti esposti a 300 mg, 150 mg, 75 mg o placebo fino a

12 settimane (psoriasi) o 16 settimane (artrite psoriasica e spondilite anchilosante) di durata di trattamento.
2) Sono stati segnalati casi in pazienti con diagnosi di psoriasi.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Infezioni

Negli studi clinici controllati verso placebo nella psoriasi a placche (un totale di 1.382 pazienti trattati con secukinumab e 694 pazienti trattati con placebo fino a 12 settimane), le infezioni sono state riportate nel 28,7% dei pazienti trattati con secukinumab rispetto al 18,9% dei pazienti trattati con placebo. La maggioranza delle infezioni comprendeva infezioni non gravi da lievi a moderate delle vie respiratorie superiori come nasofaringite, che non hanno richiesto l’interruzione del trattamento. Vi è stato un aumento della candidiasi della cute e delle mucose da correlarsi al meccanismo d’azione del farmaco, ma i casi sono stati di entità da lieve a moderata, non gravi, sensibili al trattamento standard e non hanno richiesto l’interruzione della terapia. Infezioni gravi si sono verificate nello 0,14% dei pazienti trattati con secukinumab e nello 0,3% dei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.4).

Per tutto il periodo di trattamento (un totale di 3.430 pazienti trattati con secukinumab fino a

52 settimane per la maggioranza dei pazienti), le infezioni sono state riportate nel 47,5% dei pazienti trattati con secukinumab (0,9 per anno-paziente di follow-up). Infezioni gravi sono state riportate nell’1,2% dei pazienti trattati con secukinumab (0,015 per anno-paziente di follow-up).

La frequenza di infezioni osservata negli studi clinici sulla artrite psoriasica e sulla spondilite anchilosante è risultata simile a quella osservata negli studi sulla psoriasi.

Neutropenia

Negli studi clinici di fase 3 sulla psoriasi, è stata osservata neutropenia più frequentemente con secukinumab che con placebo, ma la maggior parte dei casi è stata lieve, transitoria e reversibile. E’ stata riportata neutropenia <1,0-0,5×109/l (grado 3 CTCAE) in 18 pazienti su 3.430 (0,5%) in trattamento con secukinumab, senza dose dipendenza e senza relazione temporale con le infezioni, in15 casi su 18. Non ci sono stati casi segnalati di neutropenia più grave. Negli altri 3 casi sono state riportate infezioni non gravi con normale risposta alla terapia standard e che non hanno richiesto l’interruzione di secukinumab.

La frequenza di neutropenia nell’artrite psoriasica e nella spondilite anchilosante è risultata simile a quella riscontrata negli studi sulla psoriasi.

Sono stati riportati rari casi di neutropenia <0,5×109/l (grado 4 CTCAE).

Reazioni di ipersensibilità

Negli studi clinici, sono stati osservati orticaria e rari casi di reazione anafilattica a secukinumab (vedere anche paragrafo 4.4).

Immunogenicità

Negli studi clinici sulla psoriasi, sull’artrite psoriasica e sulla spondilite anchilosante, meno dell’1% dei pazienti trattati con secukinumab fino a 52 settimane ha sviluppato anticorpi anti- secukinumab. Circa la metà degli anticorpi anti-farmaco conseguenti al trattamento era neutralizzante, ma ciò non è stato associato a perdita di efficacia o ad anomalie farmacocinetiche.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

 

04.9 Sovradosaggio

Indice

In studi clinici dosi fino a 30 mg/kg (circa da 2000 a 3000 mg) sono state somministrate per via endovenosa, senza osservare la comparsa di tossicità dose limitante. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per la comparsa di qualsiasi segno o sintomo di reazioni avverse e di istituire immediatamente una appropriata terapia sintomatica.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Immunosoppressori, inibitori dell’interleuchina, codice ATC: L04AC10 Meccanismo d’azione

Secukinumab è un anticorpo monoclonale IgG1/κ completamente umano che lega selettivamente e neutralizza la citochina proinfiammatoria interleuchina-17A (IL-17A). Secukinumab ha come bersaglio l’interleuchina IL-17A e ne inibisce l’interazione con il suo recettore che è espresso su diversi tipi di cellule compresi i cheratinociti. Di conseguenza secukinumab inibisce il rilascio di citochine proinfiammatorie, chemochine e mediatori di danno tissutale e riduce il contributo mediato da IL-17A alla patogenesi delle malattie autoimmuni e infiammatorie. Livelli clinicamente rilevanti di secukinumab sono reperibili a livello cutaneo dove riducono i markers infiammatori locali. Come diretta conseguenza il trattamento con secukinumab riduce eritema, indurimento e desquamazione presenti nelle lesioni della psoriasi a placche.

IL-17A è una citochina di origine naturale che è coinvolta nelle normali risposte infiammatorie e immunitarie. IL-17A gioca un ruolo chiave nella patogenesi della psoriasi a placche, dell’artrite psoriasica e della spondilite anchilosante ed è iperespressa nella cute lesionata rispetto a quella non lesionata nei pazienti con psoriasi a placche e nel tessuto sinoviale nei pazienti con artrite psoriasica. La frequenza di cellule produttrici di IL-17 è stata significativamente maggiore anche nel midollo osseo subcondrale a livello delle faccette articolari di pazienti con spondilite anchilosante.

Effetti farmacodinamici

I livelli sierici di IL-17A totale (libera e IL-17A legata a secukinumab) sono inizialmente aumentati in pazienti in trattamento con secukinumab. Ciò è seguito da una lenta diminuzione per una clearance ridotta dell’IL-17A legata a secukinumab, indicando che secukinumab cattura selettivamente la forma libera di IL-17A, che ha un ruolo chiave nella patogenesi della psoriasi a placche.

In uno studio con secukinumab, l’infiltrato di neutrofili nell’epidermide e diversi markers associati ai neutrofili che risultano aumentati nella cute lesionata di pazienti con psoriasi a placche sono risultati significativamente ridotti dopo una o due settimane di trattamento.

Secukinumab ha mostrato di ridurre (entro 1-2 settimane di trattamento) i livelli di proteina C reattiva, un marcatore di infiammazione.

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Efficacia e sicurezza clinica

Psoriasi a placche

La sicurezza e l’efficacia di secukinumab sono state valutate in quattro studi randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo, di fase III condotti in pazienti affetti da psoriasi a placche di grado da moderato a grave che erano candidabili alla fototerapia o alla terapia sistemica [ERASURE, FIXTURE, FEATURE, JUNCTURE]. L’efficacia e la sicurezza di secukinumab 150 mg e 300 mg sono state valutate rispetto al placebo o a etanercept. Inoltre, uno studio ha valutato uno schema di trattamento cronico rispetto ad uno schema di “ritrattamento quando necessario” [SCULPTURE].

Dei 2.403 pazienti che erano stati inclusi negli studi controllati verso placebo, il 79% non era mai stato trattato con un medicinale biologico, il 45% aveva fallito il trattamento con medicinali immunosoppressori non biologici e l’8% aveva fallito il trattamento con medicinali biologici (6% aveva fallito il trattamento con-TNF e il 2% aveva fallito il trattamento anti-p40). Circa il 15 – 25% dei pazienti negli studi di fase III era affetto da artrite psoriasica (PsA) al basale.

Lo studio 1 sulla psoriasi (ERASURE) ha valutato 738 pazienti. I pazienti randomizzati a ricevere secukinumab sono stati trattati con dosi di 150 mg o 300 mg alle settimane 0, 1, 2, 3 e 4 successivamente alla stessa dose ogni mese. Lo studio 2 sulla psoriasi (FIXTURE) ha valutato

1.306 pazienti. I pazienti randomizzati a ricevere secukinumab sono stati trattati con dosi di 150 mg o 300 mg alle settimane 0, 1, 2, 3 e 4 successivamente alla stessa dose ogni mese. I pazienti randomizzati a ricevere etanercept sono stati trattati con dosi di 50 mg due volte alla settimana per

12 settimane e successivamente con 50 mg ogni settimana. In entrambi gli studi, studio 1 e studio 2,i pazienti randomizzati al trattamento con il placebo che non avevano risposto alla settimana 12, sono passati al trattamento con secukinumab (150 mg o 300 mg) alle settimane 12, 13, 14 e 15, successivamente alla stessa dose ogni mese a partire dalla settimana 16. Tutti i pazienti sono stati seguiti per un totale di 52 settimane dopo la prima somministrazione del trattamento in studio.

Lo studio 3 sulla psoriasi (FEATURE) ha valutato 177 pazienti che utilizzavano una siringa preriempita rispetto al placebo dopo 12 settimane di trattamento per determinare la sicurezza, tollerabilità e la maneggevolezza dell’autosomministrazione di secukinumab mediante la siringa preriempita. Lo studio 4 sulla psoriasi (JUNCTURE) ha valutato 182 pazienti che utilizzavano una penna preriempita rispetto al placebo dopo 12 settimane di trattamento per determinare la sicurezza, tollerabilità e la maneggevolezza dell’autosomministrazione di secukinumab mediante la penna preriempita. In entrambi gli studi, studio 3 e studio 4, i pazienti randomizzati a secukinumab sono stati trattati con dosi di 150 mg o 300 mg alle settimane 0, 1, 2, 3 e 4 successivamente con la stessa dose ogni mese. I pazienti sono stati anche randomizzati per essere trattati con il placebo alle settimane 0, 1, 2, 3 e 4 successivamente con la stessa dose ogni mese.

Lo studio 5 sulla psoriasi (SCULPTURE) ha valutato 966 pazienti. Tutti i pazienti sono stati trattati con dosi di 150 mg o 300 mg di secukinumab alle settimane 0, 1, 2, 3, 4, 8 e 12 e quindi sono stati randomizzati per essere trattati con un regime di mantenimento alla stessa dose ogni mese a partire dalla settimana 12 o con un regime di “ritrattamento al bisogno, retreatment as needed” alla stessa dose. I pazienti randomizzati al “ritrattamento al bisogno” non hanno raggiunto un mantenimento adeguato della risposta e quindi si raccomanda un regime di mantenimento fisso mensile.

Negli studi controllati verso placebo e verso farmaco attivo gli end-points co-primari sono stati la percentuale di pazienti che ha raggiunto alla settimana 12 una risposta PASI 75 e una risposta IGA mod. 2011 “cute pulita” o “cute quasi pulita” rispetto al placebo (vedere Tabelle 2 e 3). La dose di 300 mg ha mostrato un miglioramento relativamente all’ottenimento di una cute “pulita” o “quasi pulita” e ha permesso di raggiungere gli endpoints di efficacia PASI 90, PASI 100 e IGA mod. 2011 0 o 1 in tutti gli studi con un effetto di picco di efficacia alla settimana 16, pertanto questa è la dose raccomandata.

Tabella 2 Sintesi della risposta clinica PASI 50/75/90/100 & IGA⃰ mod. 2011 “cute pulita” o “cute quasi pulita” negli studi 1, 3 e 4 sulla psoriasi (ERASURE, FEATURE e JUNCTURE)

Settimana 12 Settimana 16 Settimana 52

Placebo 150 mg 300 mg 150 mg 300 mg 150 mg 300 mg
Studio 1
Numero di pazienti 246 244 245 244 245 244 245
Risposta PASI 50 n (%) 22 203 222 212 224 187 207
(8,9%) (83,5%) (90,6%) (87,2%) (91,4%) (77%) (84,5%)
Risposta PASI 75 n (%) 11 174 200 188 211 146 182
(4,5%) (71,6%)** (81,6%)** (77,4%) (86,1%) (60,1%) (74,3%)
Risposta PASI 90 n (%) 3 (1,2%) 95 145 130 171 88 147
(39,1%)** (59,2%)** (53,5%) (69,8%) (36,2%) (60,0%)
Risposta PASI 100 n (%) 2 (0,8%) 31 70 51 102 49 96
(12,8%) (28,6%) (21,0%) (41,6%) (20,2%) (39,2%)
Risposta IGA mod.
2011
6 125 160 142 180 101 148
“cute pulita” o “cute (2,40%) (51,2%)** (65,3%)** (58,2%) (73,5%) (41,4%) (60,4%)
quasi pulita” n (%)
Studio 3
Numero di pazienti 59 59 58 – –
Risposta PASI 50 n (%) 3 (5,1%) 51 51 – –
(86,4%) (87,9%)
Risposta PASI 75 n (%) 0 (0,0%) 41 (69,5%)** 44 (75,9%)** – –
Risposta PASI 90 n (%) 0 (0,0%) 27 35 – –
(45,8%) (60,3%)
Risposta PASI 100 n (%) 0 (0,0%) 5 25 – –
(8,5%) (43,1%)
Risposta IGA mod.
2011 “cute pulita” o “cute
0 (0,0%) 31 (52,5%)** 40 (69,0%)** – –
quasi pulita” n (%)
Studio 4
Numero di pazienti
61 60 60 – –
Risposta PASI 50 n (%) 5 (8,2%) 48 58 – –
(80,0%) (96,7%)
Risposta PASI 75 n (%) 2 (3,3%) 43 (71,7%)** 52 (86,7%)** – –
Risposta PASI 90 n (%) 0 (0,0%) 24 33 – –
(40,0%) (55,0%)
Risposta PASI 100 n(%) 0 (0,0%) 10 16 – –
(16,7%) (26,7%)
Risposta IGA mod 2011 “cute pulita” o “cute 0 (0,0%) 32 (53,3%)** 44 (73,3%)** – –
quasi pulita” n (%)

* L’IGA mod. 2011 è una scala che include 5 categorie “0 = cute pulita”, “1 = cute quasi pulita”, “2 = psoriasi lieve”, “3 = psoriasi moderata” o “4 = psoriasi grave”, che indica la valutazione complessiva del medico della gravità della psoriasi focalizzandosi su ispessimento cutaneo, eritema e desquamazione. Un trattamento efficace con “cute pulita” o “quasi pulita” consiste nell’assenza di segni di psoriasi o colorazione delle lesioni da normale a rosata, assenza di ispessimento della placca e assenza o minima presenza di desquamazione locale.

** valori di p verso placebo e aggiustati per molteplicità: p<0,0001.

Tabella 3 Sintesi della risposta clinica nello studio 2 (FIXTURE) sulla psoriasi

Setti mana 12 Settimana 16 Settimana 52
Placebo 150 mg 300 mg Etanercept 150 mg 300 mg Etanercept 150 mg 300 mg Etanercept
Numero di pazienti 324 327 323 323 327 323 323 327 323 323
Risposta 49 266 296 226 290 302 257 (79,6%) 249 274 234 (72,4%)
PASI 50 n (%) (15,1%) (81,3%) (91,6%) (70,0%) (88,7%) (93,5%) (76,1%) (84,8%)
Risposta 16 219 249 142 247 280 189 (58,5%) 215 254 179 (55,4%)
PASI 75 n (%) (4,9%) (67,0%)
**
(77,1%)
**
(44,0%) (75,5%) (86,7%) (65,7%) (78,6%)
Risposta 5 (1,5%) 137 175 67 (20,7%) 176 234 101 (31,3%) 147 210 108 (33,4%)
PASI 90 n (%) (41,9%) (54,2%) (53,8%) (72,4%) (45,0%) (65,0%)
Risposta 0 (0%) 47 78 14 (4,3%) 84 119 24 (7,4%) 65 117 32 (9,9%)
PASI 100 n (%) (14,4%) (24,1%) (25,7%) (36,8%) (19,9%) (36,2%)
Risposta IGA 9 (2,8%) 167 202 88 (27,2%) 200 244 127 (39,3%) 168 219 120 (37,2%)
mod.
2011 “cute pulita”
(51,1%)
**
(62,5%)
**
(61,2%) (75,5%) (51,4%) (67,8%)
o “cute quasi
pulita” n (%)

**valori di p rispetto a etanercept: p=0,0250

In uno studio addizionale sulla psoriasi (CLEAR) sono stati valutati 676 pazienti. Secukinumab 300 mg ha raggiunto sia l’endpoint primario sia l’endpoint secondario, dimostrando la superiorità

rispetto a ustekinumab sulla base della risposta PASI 90 alla settimana 16 (endpoint primario), della rapidità di insorgenza della risposta PASI 75 alla settimana 4 e della risposta a lungo termine PASI 90 alla settimana 52. Una maggiore efficacia di secukinumab rispetto a ustekinumab è stata precocemente osservata e si è mantenuta fino alla settimana 52, per quanto riguarda gli endpoint PASI 75/90/100 e per la risposta IGA mod 2011 0 o 1 (“cute pulita” o “cute quasi pulita”).

Tabella 4 Sintesi della risposta clinica nello studio CLEAR

Settimana 4 Settimana 16 Settimana 52

Secukinumab Ustekinumab* Secukinumab Ustekinumab* Secukinumab Ustekinumab*
300 mg 300 mg 300 mg
Numero di pazienti 334 335 334 335 334 335
Risposta PASI 75 n (%) 166 (49,7%)** 69 (20,6%) 311 (93,1%) 276 (82,4%) 306 (91,6%) 262 (78,2%)
Risposta PASI 90 n (%) 70 (21,0%) 18 (5,4%) 264 (79,0%)** 192 (57,3%) 250 (74,9%)*** 203 (60,6%)
Risposta PASI 100 14 (4,2%) 3 (0,9%) 148 (44,3%) 95 (28,4%) 150 (44,95) 123 (36,7%)
n (%)
Risposta IGA mod 128 (38,3%) 41 (12,2%) 278 (83,2%) 226 (67,5%) 261 (78,1%) 213 (63,6%)
2011 “cute pulita” o
“quasi pulita” n (%)

* I pazienti trattati con secukinumab hanno ricevuto la dose 300 mg alle settimane 0, 1, 2, 3 e 4 seguite dalla stessa dose ogni 4 settimane fino alla settimana 52. I pazienti trattati con ustekinumab hanno ricevuto le dosi 45 mg o 90 mg alle settimane 0 e 4, quindi ogni 12 settimane fino alla settimana 52 (dosato in base al peso corporeo come da posologia approvata)

** valori di p rispetto a ustekinumab: p<0,0001 per l’endpoint primario PASI 90 alla settimana 16 e per l’endpoint secondario PASI 75 alla settimana 4

*** valori di p rispetto a ustekinumab: p=0,0001 per l’endpoint secondario PASI 90 alla settimana 52

Secukinumab è risultato efficace in pazienti mai trattati con un medicinale sistemico, in pazienti mai trattati con un medicinale biologico, in pazienti esposti a biologico/ anti-TNF e in pazienti che hanno fallito il trattamento con biologico/anti-TNF. Il miglioramento del PASI 75 in pazienti con concomitante artrite psoriasica è risultato simile a quello osservato nella popolazione complessiva affetta da psoriasi a placche.

Secukinumab è stato associato a una rapida insorgenza dell’efficacia con una riduzione del 50% del PASI medio dalla settimana 3 per la dose di 300 mg.

Figura 1 Andamento della variazione percentuale rispetto al basale del punteggio medio PASI nello studio 1 (ERASURE)

PASI variazione % rispetto al basale

Settimane di trattamento

n = numero di pazienti valutabili

secukinumab 150 mg (n=243) secukinumab 300 mg (n=245) Placebo (n=245)

Forme/localizzazioni specifiche della psoriasi a placche

In due studi controllati verso placebo aggiuntivi, è stato osservato un miglioramento sia della psoriasi ungueale (TRANSFIGURE, 198 pazienti) sia della psoriasi a placche palmoplantare (GESTURE, 205 pazienti). Nello studio TRANSFIGURE, secukinumab è risultato superiore al placebo alla settimana 16 sulla base del miglioramento significativo rispetto al basale dell’indice Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI %, (46,1% per 300 mg, 38,4% per 150 mg e 11,7% per il placebo) in pazienti affetti da psoriasi a placche di grado da moderato a severo con coinvolgimento ungueale. Nello studio GESTURE, secukinumab è risultato superiore al placebo alla settimana 16 sulla base di un

miglioramento significativo della risposta ppIGA 0 o 1, “cute pulita” o “cute quasi pulita”, (33,3% per 300 mg, 22,1% per 150 mg, e 1,5% per il placebo) in pazienti affetti da psoriasi a placche palmoplantare di grado da moderato a severo.

Uno studio controllato verso placebo ha valutato 102 pazienti affetti da psoriasi del cuoio capelluto di grado da moderato a severo, definita da un punteggio dell’indice di gravità della psoriasi del cuoio capelluto PSSI (Psoriasis Scalp Severity Index) ≥12, un punteggio di IGA mod 2011 per il solo cuoio capelluto di 3 o maggiore e dal coinvolgimento di almeno il 30% della superficie del cuoio capelluto. Secukinumab 300 mg è risultato superiore al placebo alla settimana 12 sulla base di un miglioramento significativo rispetto al basale sia della risposta PSSI 90 (52,9% verso 2,0%) sia della risposta IGA mod 2011, 0 o 1, riferita al solo cuoio capelluto (56,9% verso 5,9%). Il miglioramento di entrambi gli endpoint si è mantenuto per i pazienti in secukinumab che hanno continuato il trattamento fino alla settimana 24.

Qualità della vita/esiti riportati dal paziente

Sono stati dimostrati miglioramenti statisticamente significativi alla settimana 12 (studi 1-4) dell’indice dermatologico della qualità di vita (Dermatology Life Quality Index, DLQI) basale rispetto al placebo. Diminuzioni medie (miglioramenti) del DLQI basale variavano da -10,4 a -11,6 con secukinumab 300 mg, da -7,7 a -10,1 con secukinumab 150 mg rispetto a valori da -1,1 a -1,9 per il placebo alla settimana 12. Questi miglioramenti si sono mantenuti per tutte le 52 settimane (Studi 1 e 2).

Il diario dei sintomi della psoriasi (Psoriasis Symptom Diary©) è stato completato dal quaranta per cento dei partecipanti agli studi 1 e 2. Per i partecipanti che hanno completato il diario in ciascuno degli studi, sono stati dimostrati miglioramenti statisticamente significativi alla settimana 12 rispetto al placebo nei segni e sintomi di prurito, dolore e desquamazione riportati dal paziente.

Alla settimana 4 rispetto alla visita basale, sono stati dimostrati miglioramenti statisticamente significativi nei pazienti trattati con secukinumab rispetto ai pazienti trattati con ustekinumab (CLEAR) del DLQI e questi miglioramenti sono stati mantenuti fino a 52 settimane.

Alla settimana 16 e alla settimana 52 sono stati dimostrati miglioramenti statisticamente significativi, nei pazienti trattati con secukinumab rispetto ai pazienti trattati con ustekinumab, dei segni e sintomi relativi a prurito, dolore e desquamazione riportati dal paziente (CLEAR) nel diario dei sintomi della psoriasi (Psoriasis Symptom Diary©).

Nello studio sulla psoriasi del cuoio capelluto alla settimana 12 rispetto alla visita basale sono stati dimostrati miglioramenti (diminuzioni) statisticamente significativi rispetto al placebo dei segni e sintomi di prurito, dolore e desquamazione del cuoio capelluto riportati dal paziente.

Artrite psoriasica

La sicurezza e l’efficacia di secukinumab sono state valutate in 1.999 pazienti in tre studi di fase III randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo effettuati su pazienti con artrite psoriasica attiva (≥3 articolazioni tumefatte e ≥3 articolazioni dolenti) nonostante la terapia con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), corticosteroidi o farmaci antireumatici in grado di modificare il decorso della malattia (DMARD). In questi studi sono stati arruolati pazienti con le diverse varianti di PsA, incluse l’artrite poliarticolare senza noduli reumatoidi, la spondilite con artrite periferica, l’artrite periferica asimmetrica, quella con interessamento delle articolazioni interfalangee distali e l’artrite mutilante. I pazienti in questi studi presentavano una diagnosi di PsA da almeno cinque anni. La maggioranza dei pazienti presentava anche lesioni cutanee compatibili con psoriasi attiva o una storia documentata di psoriasi. Oltre il 61% e il 42% dei pazienti con PsA presentava rispettivamente entesite o dattilite al basale. Per tutti gli studi, l’obiettivo primario era la risposta ACR 20 (American College of Rheumatology). Per lo studio 1 (studio 1 PsA) e per lo studio 2 sull’artrite psoriasica (PsA studio 2), l’endpoint primario è stato alla settimana 24. Per lo studio 3 sull’artrite psoriasica (PsA studio 3), l’endpoint primario è stato alla settimana 16 con il principale endpoint secondario, la variazione rispetto al basale dell’indice totale di Sharp modificato (mTSS), alla settimana 24.

Negli studi 1, 2 e 3 sull’artrite psoriasica, il 29%, il 35% e il 30% dei pazienti, rispettivamente, era stato precedentemente trattato con un agente anti-TNFα e aveva interrotto il trattamento per mancanza di efficacia o per intolleranza (pazienti IR- anti-TNFα).

Lo studio 1 sulla PsA (FUTURE 1) ha valutato 606 pazienti, il 60,7% dei quali assumeva in concomitanza MTX. I pazienti randomizzati a secukinumab hanno ricevuto una dose di 10 mg/kg per via endovenosa alle settimane 0, 2 e 4, seguita da 75 mg o 150 mg per via sottocutanea ogni mese a partire dalla settimana 8. I pazienti randomizzati al placebo che non avevano risposto alla settimana 16 (early rescue) e gli altri pazienti in placebo alla settimana 24 sono passati al trattamento con secukinumab (75 mg o 150 mg per via sottocutanea) seguito dalla somministrazione della stessa dose ogni mese.

Lo studio 2 sulla PsA (FUTURE 2) ha valutato 397 pazienti, il 46,6% dei quali assumeva in concomitanza MTX. I pazienti randomizzati a secukinumab hanno ricevuto una dose di 75 mg,

150 mg o 300 mg per via sottocutanea alle settimane 0, 1, 2, 3 e 4 seguite dalla somministrazione della stessa dose ogni mese. I pazienti randomizzati al trattamento con placebo che non avevano risposto alla settimana 16 (early rescue) sono passati al trattamento con secukinumab (150 mg o 300 mg per via sottocutanea) alla settimana 16, seguito dalla somministrazione della stessa dose ogni mese. I pazienti randomizzati al trattamento con il placebo che avevano risposto alla settimana 16 sono passati al trattamento con secukinumab (150 mg o 300 mg per via sottocutanea) alla settimana 24, seguito dalla somministrazione della stessa dose ogni mese.

Lo studio 3 sulla PsA (FUTURE 5) ha valutato 996 pazienti, il 50,1% dei quali assumeva in concomitanza MTX. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con secukinumab 150 mg, 300 mg o placebo per via sottocutanea alle settimane 0, 1, 2, 3 e 4, seguite dalla somministrazione

della stessa dose ogni mese o da un’iniezione di secukinumab 150 mg una volta al mese (senza dose di carico). I pazienti randomizzati al trattamento con placebo che non avevano risposto alla settimana 16 (early rescue) sono passati al trattamento con secukinumab (150 mg o 300 mg per via sottocutanea) alla settimana 16, seguito dalla somministrazione della stessa dose ogni mese. I pazienti randomizzati al trattamento con il placebo che avevano risposto alla settimana 16 sono passati al trattamento con secukinumab (150 mg o 300 mg per via sottocutanea) alla settimana 24, seguito dalla somministrazione della stessa dose ogni mese.

Segni e sintomi

Il trattamento con secukinumab ha determinato un miglioramento significativo degli indici di attività della malattia rispetto al placebo alle settimane 16 e 24 (vedere Tabella 5).

Tabella 5 Risposta clinica negli studi 2 e 3 sulla PsA alla settimana 16 e 24

Studio 2 sulla PsA Studio 3 sulla PsA
Placebo 150 mg1 300 mg1 Placebo 150 mg1 300 mg1
Numero di pazienti randomizzati 98 100 100 332 220 222
Risposta ACR20
n (%)
Settimana 16 18 60 57 91◊ 122◊ 139◊
(18,4%) (60,0%***) (57,0%***) (27,4%) (55,5%***) (62,6%***)
Settimana 24 15◊ 51◊ 54◊ 78 117 141
(15,3%) (51,0%***) (54,0%***) (23,5%) (53,2%***) (63,5%***)
Risposta ACR50
n (%)
Settimana 16 6 37 35 27 79 88
(6,1%) (37,0%***) (35,0%***) (8,1%) (35,9%*) (39,6%*)
Settimana 24 7 35 35 29 86 97
(7,1%) (35,0%) (35,0%**) (8,7%) (39,1%***) (43,7%***)
Risposta ACR70
n (%)
Settimana 16 2 17 15 14 40 45
(2,0%) (17,0%**) (15,0%**) (4,2%) (18,2%***) (20,3%***)
Settimana 24 1 21 20 13 53 57
(1,0%) (21,0%**) (20,0%**) (3,9%) (24,1%***) (25,7%***)
DAS28-CRP
Settimana 16 -0,50 -1,45*** -1,51*** -0,63 -1,29* -1,49*
Settimana 24 -0,96 -1,58** -1,61** -0,84 -1,57*** -1,68***
Numero di pazienti 43 58 41 162 125 110
con psoriasi (43,9%) (58,0%) (41,0%) (48,8%) (56,8%) (49,5%)
cutanea e con
BSA≥3% al basale
Risposta PASI 75
n (%)
Settimana 16 3 33 27 20 75 77
(7,0%) (56,9%***) (65,9%***) (12,3%) (60,0%*) (70,0%*)
Settimana 24 7 28 26 29 80 78
(16,3%) (48,3%**) (63,4%***) (17,9%) (64,0%***) (70,9%***)
Risposta PASI 90
n (%)
Settimana 16 3 22 18 15 46 59
(7,0%) (37,9%***) (43,9%***) (9,3%) (36,8%*) (53,6%*)
Settimana 24 4 19 20 19 51 60
(9,3%) (32,8%**) (48,8%***) (11,7%) (40,8%***) (54,5%***)
Risoluzione della
dattilite n (%) †
Settimana 16 10 21 26 40 46 54
(37%) (65,6%*) (56,5%) (32,3%) (57,5%*) (65,9%*)
Settimana 24 4 16 26 42 51 52
(14,8%) (50,0%**) (56,5%**) (33,9%) (63,8%***) (63,4%***)
Risoluzione
dell’entesite n (%)‡
Settimana 16 17 32 32 68 77 78
(26,2%) (50,0%**) (57,1%***) (35,4%) (54,6%*) (55,7%*)
Settimana 24 14 27 27 66 77 86
(21,5%) (42,2%*) (48,2%**) (34,4%) (54,6%***) (61,4%***)
* p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001; verso placebo
Tutti i valori di p sono stati aggiustati per molteplicità del test sulla base di gerarchia predefinita alla settimana 24 per lo studio 2 sulla PsA, ad eccezione degli endopoint esplorativi ACR70, dattilite e entesite, e di tutti gli endpoint alla settimana 16.
Tutti i valori di p sono stati aggiustati per molteplicità del test sulla base di gerarchia predefinita alla settimana 16 per lo studio 3 sulla PsA, ad eccezione dell’endpoint esplorativo ACR70 e di tutti gli endpoint alla settimana 24.
Imputazione dei pazienti che non rispondono alla terapia (non-responder) per l’endpoint binario mancante.
ACR: American College of Rheumatology; PASI: Psoriasis Area and Severity Index; DAS: punteggio di attività della malattia; BSA: Area di superficie corporea
◊Endpoint primario

1Secukinumab 150 mg o 300 mg s.c.
alle settimane 0, 1, 2, 3 e 4 seguito dalla stessa dose ogni mese
†In pazienti con dattilite al basale (n=27, 32, 46, rispettivamente per lo studio 2 nella PsA e n=124, 80, 82, rispettivamente per lo studio 3 nella PsA)
‡In pazienti con entesite al basale (n=65, 64, 56, rispettivamente per lo studio 2 nella PsA e n=192, 141, 140, rispettivamente per lo studio 3 nella PsA)

L’effetto di secukinumab si è verificato già dalla settimana 2. E’ stata raggiunta una differenza statisticamente significativa dell’ACR 20 rispetto al placebo alla settimana 3.

La percentuale di pazienti che ha raggiunto una risposta ACR 20 relativamente alla visita è mostrata nella Figura 2.

Figura 2 Risposta ACR20 nello studio 2 sulla PsA fino alla settimana 52

Percentuale di responders

Tempo (settimane)

Nei pazienti con PsA sono state osservate risposte simili per l’endpoint primario e per i principali endpoints secondari indipendentemente dal fatto che fossero o meno in trattamento concomitante con MTX. Nello studio 2 sulla PsA, alla settimana 24, i pazienti trattati con secukinumab con uso concomitante di MTX hanno avuto sia una risposta ACR 20 superiore (47,7% e 54,4% rispettivamente per 150 mg e 300 mg rispetto al placebo 20,0%) che una risposta ACR 50 superiore (31,8% e 38,6% rispettivamente per 150 mg e 300 mg, rispetto al placebo 8,0%). I pazienti trattati con secukinumab senza uso concomitante di MTX hanno avuto una maggiore risposta ACR 20 (53,6% e 53,6% per

150 mg e 300 mg, rispettivamente, rispetto al placebo 10,4%) e ACR 50 (37,5% e 32,1% per 150 mg e 300 mg, rispettivamente, rispetto al placebo 6,3%).

Nello studio 2 sulla PsA, i pazienti trattati con secukinumab, sia quelli mai trattati con anti-TNFα sia quelli anti-TNFα-IR, hanno avuto una risposta ACR 20 significativamente superiore rispetto al placebo alla settimana 24, con una risposta leggermente superiore nel gruppo di pazienti mai trattati con anti TNFα (pazienti anti-TNFα-naive: 64% e 58% rispettivamente per 150 mg e 300 mg rispetto al placebo 15,9%; pazienti anti-TNFα-IR: 30% e 46% rispettivamente per 150 mg e 300 mg rispetto al placebo 14,3%). Nel sottogruppo di pazienti anti-TNFα-IR, solo il dosaggio di 300 mg ha mostrato una percentuale di risposta ACR 20 significativamente superiore rispetto al placebo (p<0,05) e ha dimostrato maggiore beneficio clinico significativo del 150 mg su molteplici endpoint secondari. Sono stati osservati miglioramenti della risposta PASI 75 in entrambi i sottogruppi e il dosaggio di 300 mg ha mostrato un beneficio statisticamente significativo nei pazienti anti-TNFα-IR.

Il numero dei pazienti con PsA e interessamento assiale era troppo piccolo per permettere una valutazione significativa.

Sono stati osservati miglioramenti in tutti i componenti del punteggio ACR, compresa la valutazione del dolore da parte del paziente. Nello studio 2 sulla PsA, la proporzione di pazienti che ha raggiunto una risposta PsARC modificata (PsA Response Criteria) è stata maggiore nei pazienti trattati con secukinumab (59,0% e 61,0% per 150 mg e 300 mg, rispettivamente) rispetto al placebo (26,5%) alla

settimana 24.

Sia nello studio 1 che nello Studio 2 sulla PsA, l’efficacia è stata mantenuta fino alla settimana 104. Nello studio 2 sulla PsA, tra 200 pazienti inizialmente randomizzati a secukinumab 150 mg e 300 mg, 178 (89%) pazienti erano ancora in trattamento alla settimana 52. Dei 100 pazienti randomizzati a secukinumab 150 mg, 64, 39 e 20 hanno avuto una risposta ACR 20/50/70, rispettivamente. Dei

100 pazienti randomizzati a secukinumab 300 mg, 64, 44 e 24 hanno avuto una risposta ACR 20/50/70, rispettivamente.

Risposta radiografica

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Nello studio 3 sulla PsA, l’inibizione della progressione del danno strutturale è stata valutata radiologicamente ed è stata espressa in termini di variazione dell’indice totale di Sharp modificato (mTSS) e dei suoi componenti, dell’indice di erosione (ES) e dell’indice di restringimento della rima articolare (JSN). Sono state ottenute radiografie delle mani, dei polsi e dei piedi al basale, alla settimana 16 e/o alla settimana 24, e sono state valutate autonomamente da almeno due radiologi in cieco rispetto al gruppo di trattamento e al numero della visita. Il trattamento con secukinumab

150 mg e 300 mg ha inibito significativamente il tasso di progressione del danno articolare periferico rispetto al trattamento con il placebo, misurato come variazione dell’indice mTSS alla settimana 24 rispetto al basale (Tabella 6).

L’inibizione della progressione del danno strutturale è stata valutata anche nello studio 1 sulla PsA radiologicamente alle settimane 24 e 52, rispetto al basale. I dati alla settimana 24 sono presentati nella Tabella 6.

Tabella 6 Variazione dell’indice totale di Sharp modificato nell’artrite psoriasica

Placebo n=296 Studio 3 sulla PsA
Secukinumab Secukinumab 150 mg1 300 mg1
n=213 n=217
Studio 1 sulla PsA
Placebo Secukinumab n=179 150 mg2
n=185
Punteggio totale
Basale (DS) 15,0
(38,2)
13,5
(25,6)
12,9
(23,8)
28,4
(63,5)
22,3
(48,0)
Variazione
media alla settimana 24
0,50 0,13* 0,02* 0,57 0,13*
*p<0,05 valore di p su base nominale ma non aggiustato

1secukinumab 150 mg o 300 mg s.c.
alle settimane 0, 1, 2, 3 e 4 seguito dalla stessa dose ogni mese
210 mg/kg alle settimane 0, 2 e 4 seguito da dosi sottocutanee di 75 mg o 150 mg

Nello studio 1 sulla PsA, l’inibizione del danno strutturale è stata mantenuta con il trattamento di secukinumab fino alla settimana 52.

Nello studio 3 sulla PsA, la percentuale di pazienti senza progressione di malattia (definita come variazione rispetto al basale del mTSSa di ≤0,5) dalla randomizzazione alla settimana 24 è stata dell’80,3%, 88,5% e 73,6% per secukinumab 150 mg, 300 mg e placebo, rispettivamente. E’ stato osservato un effetto di inibizione del danno strutturale nei pazienti mai trattati con anti-TNFα, in quelli anti-TNFα-IR e nei pazienti trattati con o senza concomitante MTX.

Nello studio 1 sulla PsA, la percentuale di pazienti senza progressione di malattia (definita come una variazione rispetto al basale del mTSSa di ≤0,5) dalla randomizzazione alla settimana 24 è stata dell’82,3% in secukinumab 10 mg/kg dose di carico per via endovenosa – 150 mg dose di mantenimento per via sottocutanea e del 75,7% in placebo. La percentuale di pazienti senza progressione della malattia dalla settimana 24 alla settimana 52 per il braccio di trattamento secukinumab 10 mg/kg dose di carico per via endovenosa – seguita da 150 mg dose di mantenimento, e per i pazienti in placebo che erano stati avviati al trattamento con 75 mg o 150 mg per via sottocutanea ogni 4 settimane alla settimana 16 o alla settimana 24 è stata dell’85,7% e dell’86,8%, rispettivamente.

Funzione fisica e qualità della vita

Nello studio 2 sulla PsA e nello studio 3 sulla PsA, i pazienti trattati con secukinumab 150 mg (p=0,0555 e p<0,0001) e 300 mg (p=0,0040 e p<0,0001) hanno mostrato miglioramenti della funzionalità fisica rispetto ai pazienti trattati con placebo, valutati mediante Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI) alla settimana 24 e alla settimana 16, rispettivamente. Sono stati osservati miglioramenti dell’indice HAQ-DI indipendentemente da precedente esposizione ad anti-TNFα. Risposte simili sono state osservate nello studio 1 PsA.

I pazienti trattati con secukinumab hanno riportato miglioramenti significativi della qualità di vita, misurati mediante il punteggio riassuntivo delle componenti fisiche del Short Form-36 Health Survey (SF-36 PCS) (p<0,001). Ci sono stati anche miglioramenti statisticamente significativi dimostrati negli endpoints esplorativi valutati mediante Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue (FACIT-F) per 150 mg e 300 mg rispetto al placebo (7,97, 5,97 verso 1,63, rispettivamente) e questi miglioramenti sono stati mantenuti fino alla settimana 104 nella studio 2 sulla PsA.

Risposte simili sono state osservate nello studio 1 sulla PsA e l’efficacia è stata mantenuta fino alla settimana 52.

Spondilite anchilosante

La sicurezza e l’efficacia di secukinumab sono state valutate in 816 pazienti in tre studi di fase III randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo effettuati in pazienti affetti da spondilite anchilosante (AS) attiva con Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) ≥4 nonostante la terapia con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), corticosteroidi o farmaci antireumatici in grado di modificare il decorso della malattia (DMARDs). Negli studi 1 e 2 sulla spondilite anchilosante (studio 1 AS e studio 2 AS, rispettivamente) i pazienti presentavano una diagnosi di AS da una mediana di 2,7 a 5,8 anni. Per entrambi gli studi, l’endpoint primario era un miglioramento di almeno il 20% dei criteri di valutazione stabiliti da parte della Società Internazionale sulle spondiloartriti (ASAS 20) alla settimana 16.

Negli studi 1 AS, 2 AS, e 3 (studio 3 AS) sulla spondilite anchilosante, il 27,0%, il 38,8% e il 23,5% dei pazienti, rispettivamente, era stato precedentemente trattato con un agente anti-TNFα e aveva interrotto il trattamento per mancanza di efficacia o per intolleranza (pazienti anti-TNFα – IR).

Lo Studio 1 sulla AS (MEASURE 1) ha valutato 371 pazienti, dei quali il 14,8% e il 33,4% ha utilizzato in concomitanza MTX o sulfasalazina, rispettivamente. I pazienti randomizzati a secukinumab hanno ricevuto una dose di 10 mg/kg per via endovenosa alle settimane 0, 2 e 4, seguita da 75 mg o 150 mg per via sottocutanea ogni mese dalla settimana 8. I pazienti randomizzati al placebo che non avevano risposto alla settimana 16 (early rescue) e tutti gli altri pazienti in placebo alla settimana 24 sono stati avviati al trattamento con secukinumab (75 mg o 150 mg per via sottocutanea), seguito dalla somministrazione della stessa dose ogni mese.

Lo studio 2 sulla AS (MEASURE 2) ha valutato 219 pazienti, dei quali l’11,9% e il 14,2% ha utilizzato in concomitanza MTX o sulfasalazina, rispettivamente. I pazienti randomizzati a secukinumab hanno ricevuto una dose di 75 mg o 150 mg per via sottocutanea alle settimane 0, 1, 2, 3 e 4 seguita dalla somministrazione della stessa dose ogni mese. Alla settimana 16, i pazienti che erano stati randomizzati al braccio placebo al basale sono stati di nuovo randomizzati per ricevere secukinumab (75 mg o 150 mg per via sottocutanea) ogni mese.

Lo studio 3 sulla AS (MEASURE 3) ha valutato 226 pazienti, dei quali il13,3% e il 23,5% ha utilizzato in concomitanza MTX o sulfasalazina, rispettivamente. I pazienti randomizzati a secukinumab hanno ricevuto una dose di 10 mg/kg per via endovenosa alle settimane 0, 2 e 4 seguita da 150 mg o 300 mg per via sottocutanea ogni mese. Alla settimana 16, i pazienti che al basale erano stati randomizzati al braccio placebo sono stati di nuovo randomizzati per ricevere secukinumab (150 mg o 300 mg per via sottocutanea) ogni mese. L’endpoint primario era l’ASAS 20 alla settimana 16. La somministrazione è rimasta in cieco fino alla settimana 52, e lo studio è continuato fino alla settimana 156.

Segni e sintomi

Nello studio 2 sulla AS, il trattamento con secukinumab 150 mg ha determinato un importante miglioramento di tutti gli indici relativi all’attività di malattia rispetto al placebo alla settimana 16 (vedere la Tabella 7).

Tabella 7 Risposta clinica nello studio 2 sulla AS alla settimana 16

Esito (p-value verso placebo) Placebo (n=74) 75 mg (n=73) 150 mg (n=72)
Risposta ASAS 20, % 28,4 41,1 61,1***
Risposta ASAS 40, % 10,8 26,0 36,1***
hsCRP, (rapporto post-BSL/BSL 1,13 0,61 0,55***
ASAS 5/6, % 8,1 34,2 43,1***
Remissione parziale, % 4,1 15,1 13,9
BASDAI 50, % 10,8 24,7* 30,6**
Miglioramento importante ASDAS- CRP 4,1 15,1* 25,0***
* p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001; verso placebo
Tutti valori di p aggiustati per la molteplicità del test sulla base della gerarchia predefinita, ad eccezione di BASDAI 50 e ASDAS-CRP
Imputazione dei pazienti che non rispondono alla terapia (non-responder) per l’endpoint binario mancante
ASAS: criteri di valutazione da parte della Società Internazionale sulla spondiloartrite;
BASDAI: indice Bath di attività della malattia spondilite anchilosante; hsCRP: proteina C reattiva ad alta sensibilità; ASDAS: punteggio di attività della malattia spondilite anchilosante; BSL: basale

L’effetto di secukinumab 150 mg si è manifestato già dalla settimana 1 prendendo in considerazione l’ASAS 20 e dalla settimana 2 prendendo in considerazione l’ASAS 40 (superiore al placebo) nello studio 2 sulla AS.

Le risposte ASAS 20 per secukinumab 150 mg erano superiori rispetto al placebo alla settimana 16 sia nei pazienti mai trattati con anti-TNFα (68,2% verso 31,1%; p<0,05) sia in quelli anti-TNFα-IR (50,0% versus 24,1%; p<0,05), rispettivamente.

Nello studio 1 AS e nello studio 2 AS, i pazienti trattati con secukinumab (150 mg nello studio 2 sulla AS e entrambi i dosaggi nello studio 1 sulla AS) hanno dimostrato un miglioramento significativo di segni e sintomi alla settimana 16, con una intensità di risposta confrontabile e un mantenimento dell’efficacia fino alla settimana 52 sia nei pazienti mai trattati con anti-TNFα sia in quelli

anti-TNFα-IR. Nello studio 2 sulla AS, tra 72 pazienti inizialmente randomizzati a secukinumab 150 mg, 61 (84,7%) pazienti erano ancora in trattamento alla settimana 52. Dei 72 pazienti

randomizzati a secukinumab 150 mg, 45 e 35 hanno avuto una risposta ASAS 20/40, rispettivamente.

Nello studio 3 AS, i pazienti trattati con secukinumab (150 mg e 300 mg) hanno dimostrato un miglioramento di segni e sintomi e, indipendentemente dalla dose ricevuta, hanno mostrato risposte di efficacia simili, che erano superiori a quelle ottenute con il placebo alla settimana 16 per l’endpoint primario (ASAS 20). Complessivamente, le percentuali di risposta di efficacia per il gruppo da 300 mg sono state costantemente superiori rispetto a quelle del gruppo da 150 mg rispetto agli endpoint secondari. Durante il periodo di somministrazione in cieco, le risposte ASAS 20 e ASAS 40 sono state rispettivamente del 69,7% e 47,6% per il gruppo da 150 mg e del 74,3% e 57,4% per quello da 300 mg alla settimana 52. Le risposte ASAS 20 e ASAS 40 sono state mantenute fino alla settimana 156 (69,5% e 47,6% per il gruppo da 150 mg versus 74,8% e 55,6% per il gruppo da 300 mg). Percentuali di risposta più elevate a favore del gruppo da 300 mg sono state osservate anche per la risposta ASAS di remissione parziale (ASAS PR) alla settimana 16 e sono state mantenute fino alla settimana 156.

Maggiori differenze nelle percentuali di risposta, a favore del gruppo da 300 mg rispetto a quello da150 mg, sono state osservate nei pazienti che ricevevano anti-TNFα-IR (n=36) rispetto a quelli anti-TNFα-naïve (n=114).

Mobilità assiale

I pazienti trattati con secukinumab 150 mg hanno mostrato miglioramenti della mobilità assiale, misurata come variazione dal basale del BASMI alla settimana 16 sia nello studio 1 sulla AS (-0,40 verso -0,12 per il placebo; p=0,0114) sia nello studio 2 sulla AS (-0,51 verso -0,22 per il placebo; p=0,0533). Questi miglioramenti sono stati mantenuti fino alla settimana 52.

Funzione fisica e qualità di vita

Negli studi 1 e 2 sulla AS, i pazienti trattati con secukinumab 150 mg hanno mostrato miglioramenti della qualità di vita misurati mediante AS Quality of Life Questionnaire (ASQoL) (p=0,001) e SF-36 Physical Component Summary (SF-36 PCS) (p<0,001). I pazienti trattati con secukinumab 150 mg hanno mostrato miglioramenti statisticamente significativi anche negli endpoint esplorativi della funzionalità fisica valutata mediante Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI) rispetto al placebo (-2,15 verso -0,68) e del senso di affaticamento valutato mediante Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-Stanchezza) rispetto al placebo (8,10 verso 3,30). Questi miglioramenti sono stati mantenuti fino alla settimana 52.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Cosentyx nella psoriasi a placche in pazienti pediatrici di età compresa tra la nascita a meno di

6 anni e nell’artrite cronica idiopatica in pazienti pediatrici di età inferiore a 2 anni (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Cosentyx nella psoriasi a placche in pazienti pediatrici di età compresa tra 6 anni a meno di 18 anni e nell’artrite cronica idiopatica in pazienti pediatrici di età compresa tra 2 anni a meno di 18 anni (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

La maggior parte delle proprietà farmacocinetiche osservate in pazienti con psoriasi a placche, artrite psoriasica e spondilite anchilosante erano simili.

Assorbimento

Dopo una singola somministrazione per via sottocutanea della dose di 300 mg come formulazione liquida in volontari sani, secukinumab ha raggiunto la concentrazione sierica massima di 43,2±10,4 μg/ml tra 2 e 14 giorni dopo la somministrazione.

Sulla base di un’analisi sulla farmacocinetica di popolazione, dopo una singola somministrazione per via sottocutanea di 150 mg o 300 mg in pazienti con psoriasi a placche, secukinumab ha raggiunto le concentrazioni sieriche massime di 13,7±4,8 µg/ml o 27,3±9,5 µg/ml, rispettivamente, fra i 5 e i

6 giorni dopo la somministrazione.

Dopo la somministrazione settimanale iniziale durante il primo mese, sulla base di un’analisi sulla farmacocinetica di popolazione, il tempo per raggiungere la concentrazione massima è stato compreso tra 31 e 34 giorni.

Sulla base di dati simulati, le concentrazioni di picco allo stato stazionario (Cmax,ss) dopo somministrazione sottocutanea di 150 mg o 300 mg sono state 27,6 µg/ml e 55,2 µg/ml, rispettivamente. Un’analisi sulla farmacocinetica di popolazione indica che lo stato stazionario è stato raggiunto dopo 20 settimane con regimi di dosaggio mensili.

Rispetto all’esposizione dopo una dose singola, un’analisi sulla farmacocinetica di popolazione ha evidenziato che i pazienti hanno mostrato un incremento di 2 volte delle concentrazioni sieriche di picco e dell’area sotto la curva (AUC), dopo somministrazioni mensili ripetute durante la fase di mantenimento.

Un’analisi sulla farmacocinetica di popolazione ha mostrato che secukinumab era assorbito con una biodisponibilità assoluta media del 73% nei pazienti con psoriasi a placche. Tra gli studi, la biodisponibilità assoluta era stimata tra il 60 e 77%.

La biodisponibilità di secukinumab nei pazienti con PsA è stata dell’85% sulla base del modello di farmacocinetica di popolazione.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione durante la fase terminale (Vz) dopo una singola somministrazione per via endovenosa in pazienti affetti da psoriasi a placche variava tra 7,10 e 8,60 litri, suggerendo che secukinumab subisce una limitata distribuzione nei compartimenti periferici.

Biotrasformazione

La maggior parte dell’eliminazione delle IgG avviene mediante catabolismo intracellulare, seguita da una fase fluida o endocitosi recettore-mediata.

Eliminazione

La clearance (CL) sistemica media in pazienti con psoriasi a placche dopo una singola somministrazione per via endovenosa era compresa tra 0,13 e 0,36 l/die. In un’analisi di popolazione sul profilo farmacocinetico, la clearance (CL) sistemica media è stata 0,19 l/die in pazienti con psoriasi a placche. La CL non è stata influenzata dal sesso. La clearance è stata indipendente dalla dose e dal tempo di somministrazione.

L’emivita media di eliminazione, come stimata dall’analisi sulla farmacocinetica di popolazione, è stata di 27 giorni nei pazienti con psoriasi a placche , variando tra i 18 e i 46 giorni negli studi sulla psoriasi con somministrazione per via endovenosa.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica della dose singola o multipla di secukinumab nei pazienti affetti da psoriasi a placche è stata determinata in diversi studi con somministrazioni endovenose di dosi variabili tra 1x 0,3 mg/kg e 3x 10 mg/kg e con somministrazioni sottocutanee di dosi variabili tra 1x 25 mg e dosi multiple di 300 mg. L’esposizione è stata proporzionale alla dose per tutti i regimi di trattamento.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

In base ai dati di un’analisi di farmacocinetica di popolazione con un numero limitato di pazienti anziani (n=71 per età ≥65 anni e n=7 per età ≥75 anni), la clearance è risultata simile nei pazienti anziani e nei pazienti di età inferiori a 65 anni.

Pazienti con compromissione della funzione renale o epatica

Non sono disponibili dati farmacocinetici nei pazienti con compromissione della funzione renale o epatica. Si stima che l’eliminazione renale di secukinumab intatto, un anticorpo monoclonale IgG, sia bassa e di scarsa importanza. Le IgG sono eliminate principalmente per via catabolica e non si ci si attende che la clearance di secukinumab sia influenzata dalla compromissione della funzionalità epatica.

Effetto del peso sulla farmacocinetica

La clearance e il volume di distribuzione di secukinumab aumentano in funzione dell’aumento del peso corporeo.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Indice

I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, di tossicità a dosi ripetute e di tossicità della riproduzione, o di reattività crociata tissutale.

Non sono stati condotti studi su animali per valutare il potenziale carcinogenico di secukinumab.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Saccarosio Istidina

Istidina cloridrato monoidrato Polisorbato 80

 

06.2 Incompatibilità

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Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

 

06.3 Periodo di validità

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3 anni

Dopo ricostituzione

La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 24 ore a 2ºC – 8ºC.

Da un punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di ricostituzione non escluda il rischio di contaminazione microbiologica, il medicinale deve essere usato immediatamente.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione, vedere paragrafo 6.3.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Cosentyx è fornito in un flaconcino di vetro trasparente chiuso da un tappo di gomma di colore grigio e capsula di alluminio con un componente a strappo (flip-off) bianco contenente 150 mg di secukinumab.

Cosentyx è disponibile in confezioni contenenti un flaconcino.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il flaconcino monouso contiene 150 mg di secukinumab da ricostituire con acqua sterile per preparazioni iniettabili. La soluzione risultante deve essere limpida e incolore o leggermente gialla. Non usare se la polvere liofilizzata non si è completamente disciolta o se il liquido contiene particelle facilmente visibili, è torbido o è chiaramente marrone.

Ricostituzione

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Cosentyx 150 mg polvere per soluzione iniettabile deve essere preparato da un operatore sanitario. La preparazione della soluzione per iniezione sottocutanea deve essere fatta senza interruzioni e con la certezza di usare una tecnica asettica. Il tempo di preparazione dalla foratura del tappo fino alla fine della ricostituzione richiede in media 20 minuti e non deve superare i 90 minuti.

Portare il flaconcino di polvere a temperatura ambiente e assicurarsi che l’acqua per preparazioni iniettabili sia a temperatura ambiente.

Prelevare poco più di 1,0 ml di acqua per preparazioni iniettabili in una siringa monouso, graduata, da 1 ml e aggiustare a 1,0 ml.

Rimuovere il cappuccio di plastica dal flaconcino.

Inserire l’ago della siringa nel flaconcino contenente la polvere attraverso il centro del tappo di gomma e ricostituire la polvere iniettando lentamente 1,0 ml di acqua per preparazioni iniettabili dentro il flaconcino. Il flusso di acqua per preparazioni iniettabili deve essere diretto verso la polvere.

Ruotare il flaconcino con un angolo di circa 45 gradi e far girare delicatamente tra le dita per 1 minuto circa. Non agitare e capovolgere il flaconcino.

Lasciare riposare il flaconcino a temperatura ambiente per un minimo di 10 minuti per permettere la dissoluzione. Da notare che può verificarsi la formazione di schiuma nella soluzione.

Ruotare il flaconcino con un angolo di circa 45 gradi e far girare delicatamente tra le dita per 1 minuto circa. Non agitare o capovolgere il flaconcino.

Lasciare riposare il flaconcino a temperatura ambiente per 5 minuti. La soluzione risultante deve essere limpida. Il suo colore può variare da incolore a leggermente giallo. Non usare se la polvere liofilizzata non si è completamente disciolta o se il liquido contiene particelle facilmente visibili, è torbido o è chiaramente marrone.

Preparare il numero necessario di flaconcini (2 flaconcini per la dose di 300 mg).

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Novartis Europharm Limited Vista Building

Elm Park, Merrion Road Dublin 4

Irlanda

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

EU/1/14/980/001

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione: 15 gennaio 2015 Data del rinnovo più recente: 03 settembre 2019

 

 

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 14/11/2019

Ultimo aggiornamento A.I.FA.: 14/11/2019

 


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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