Decitabina Sandoz: Scheda tecnica e prescrivibilità

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Decitabina Sandoz

Decitabina Sandoz (Decitabina)

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Decitabina Sandoz: ultimo aggiornamento pagina: 10/10/2026 (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Decitabina Sandoz

Indice della Scheda

01.0 Denominazione del medicinale

Decitabina Sandoz 50 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino di polvere per concentrato per soluzione per infusione contiene 50 mg di decitabina.

Dopo ricostituzione con 10 mL di acqua per preparazioni iniettabili, ogni mL di concentrato contiene 5 mg di decitabina.

Eccipienti con effetto noto Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Polvere per concentrato per soluzione per infusione (polvere per concentrato).

Polvere liofilizzata di colore da bianco a biancastro priva di evidenza visibile da contaminazione.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Decitabina Sandoz è indicato per il trattamento di pazienti adulti con nuova diagnosi di leucemia mieloide acuta (LAM) “de novo” o secondaria in base alla classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), che non siano candidabili alla chemioterapia di induzione standard.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

La somministrazione di Decitabina Sandoz deve essere avviata sotto la supervisione di un medico esperto nell’utilizzo di agenti chemioterapici

Posologia In un ciclo di trattamento, Decitabina Sandoz viene somministrato ad una dose di 20 mg/m2 di superficie corporea per infusione endovenosa della durata di un’ora, ripetuta giornalmente per 5 giorni consecutivi (vale a dire un totale di 5 dosi per ciclo di trattamento). La dose giornaliera totale non deve superare i 20 mg/m2 e la dose totale per ciclo di trattamento non deve superare i 100 mg/m2. Nel caso una dose non fosse somministrata, il trattamento deve essere ripreso il prima possibile. Il ciclo va ripetuto ogni 4 settimane in base alla risposta clinica del paziente e al grado di tossicità osservato. Si raccomanda di trattare i pazienti per un minimo di 4 cicli, anche se, per ottenere una remissione completa o parziale, potrebbero essere necessari più di 4 cicli. Il trattamento può essere continuato finché si mantiene una risposta, il paziente continua a trarre benefici dal trattamento o la malattia si mantiene stabile, cioè non vi è evidenza di progressione.

Se dopo 4 cicli i valori ematologici del paziente (conta delle piastrine o conta assoluta dei neutrofili) non sono tornati ai livelli pre-trattamento o se si verifica una progressione della malattia (aumento della conta dei blasti periferici o peggioramento della conta dei blasti nel midollo osseo), il paziente potrebbe essere un non-responder e dovrebbero essere prese in considerazione opzioni terapeutiche alternative al Decitabina Sandoz. Il trattamento preventivo di nausea e vomito non è di norma raccomandato ma può essere somministrato, se necessario.

Gestione della mielosoppressione e delle sue complicanze

La mielosoppressione e gli eventi avversi ad essa correlati (trombocitopenia, anemia, neutropenia e neutropenia febbrile) sono comuni sia nei pazienti con LAM trattati che non trattati. Tra le complicanze della mielosoppressione vi sono infezioni e sanguinamento. A discrezione del medico – curante, è possibile rinviare il trattamento se il paziente mostra complicanze associate alla mielosoppressione, come quelle descritte di seguito:

Neutropenia febbrile (febbre ≥ 38,5°C e conta assoluta dei neutrofili < 1.000/µL)
Infezione attiva virale, batterica o fungina (che richieda anti-infettivi per via endovenosa o

misure di supporto generali)

Emorragia (gastrointestinale, genito-urinaria, polmonare con piastrine < 25.000/µL, o del

sistema nervoso centrale).

Il trattamento con Decitabina Sandoz può essere ripreso non appena tali condizioni migliorano o vengono stabilizzate con un trattamento adeguato (terapia anti-infettiva, trasfusioni o fattori di crescita).

Negli studi clinici, per circa un terzo dei pazienti in trattamento con decitabina è stato richiesto un ritardo nella somministrazione della dose. Non è raccomandata la riduzione della dose.

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Decitabina Sandoz nei bambini con LAM di età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2.

Compromissione epatica Non sono stati condotti studi su pazienti con compromissione epatica. Non è stata valutata la necessità di un aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica. In caso di peggioramento della funzione epatica, monitorare attentamente i pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione renale Non sono stati condotti studi su pazienti con compromissione renale. Non è stata valutata la necessità di un aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Modo di somministrazione Decitabina Sandoz viene somministrato per infusione endovenosa. Non è necessario utilizzare un catetere venoso centrale.

Per le istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Dopo ricostituzione, il medicinale deve essere una soluzione chiara ed incolore priva di particelle visibili.

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Allattamento (vedere paragrafo 4.6)

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Mielosoppressione La mielosoppressione e le sue complicanze, comprese le infezioni e il sanguinamento che si verificano nei pazienti con LAM, possono essere esacerbate dal trattamento con Decitabina Sandoz. Pertanto, i pazienti sono ad aumentato rischio di gravi infezioni (causate da un qualsiasi patogeno di origine batterica, fungina e virale), con potenziale esito fatale (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di infezione e tempestivamente trattati.

Negli studi clinici, la maggior parte dei pazienti aveva una mielosoppressione al basale di Grado 3/4. Nei pazienti con alterazioni di Grado 2 al basale, è stato osservato un peggioramento della mielosoppressione nella maggior parte dei pazienti e più frequentemente rispetto a coloro che avevano alterazioni di Grado 1 o 0 al basale. La mielosoppressione causata da Decitabina Sandoz è reversibile. E’ necessario eseguire regolarmente l’emocromo e la conta delle piastrine, in base all’indicazione clinica e prima di ogni ciclo di trattamento. In presenza di mielosoppressione o delle sue complicanze, è possibile interrompere il trattamento con Decitabina Sandoz e/o istituire misure di supporto (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche In pazienti trattati con decitabina sono stati riportati casi di malattia interstiziale polmonare (ILD) (inclusi infiltrati polmonari, polmonite organizzata e fibrosi polmonare) senza segni di eziologia infettiva. Deve essere effettuata un’attenta valutazione dei pazienti con un esordio acuto o con un inspiegabile peggioramento dei sintomi polmonari al fine di escludere ILD. Se ILD è confermata, deve essere iniziato un trattamento appropriato (vedere paragrafo 4.8).

Compromissione epatica L’utilizzo in pazienti con compromissione epatica non è stato stabilito. Nei pazienti con compromissione epatica e nei pazienti che sviluppano segni o sintomi di compromissione epatica si raccomanda cautela nella somministrazione di Decitabina Sandoz. si devono effettuare esami per la funzionalità epatica prima dell’inizio della terapia e prima di ogni ciclo di trattamento, come indicato clinicamente (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Compromissione renale L’utilizzo in pazienti con grave compromissione renale non è stato studiato. Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina [CrCl] <30mL/min.) si raccomanda cautela nella somministrazione di Decitabina Sandoz. Si devono effettuare esami per la funzionalità renale prima dell’inizio della terapia e prima di ogni ciclo di trattamento, come indicato clinicamente (vedere paragrafo 4.2).

Patologie cardiache I pazienti con storia di insufficienza cardiaca congestizia grave o patologia cardiaca clinicamente instabile sono stati esclusi dagli studi clinici e quindi la sicurezza e l’efficacia di Decitabina Sandoz in questi pazienti non sono state stabilite. In ambito post-marketing sono stati segnalati casi di cardiomiopatia con scompenso cardiaco, in alcuni casi reversibili dopo interruzione del trattamento, riduzione della dose o intervento terapeutico correttivo. I pazienti, in particolar modo coloro che presentano una storia di patologia cardiaca, devono essere monitorati per segni e sintomi di insufficienza cardiaca.

Sindrome da differenziazione Sono stati riportati casi di sindrome da differenziazione (nota anche come sindrome da acido retinoico) in pazienti che ricevevano decitabina. La sindrome da differenziazione può essere fatale (vedere paragrafo 4.8). Alla prima insorgenza di sintomi o segni indicativi di sindrome da differenziazione, si devono considerare il trattamento con corticosteroidi per via endovenosa ad alte dosi e il monitoraggio emodinamico. Si deve prendere in considerazione la sospensione temporanea di Decitabina Sandoz fino alla risoluzione dei sintomi e, se ripresa, si consiglia cautela.

Eccipienti Questo medicinale contiene 0,5 mmol di potassio per flaconcino. Dopo la ricostituzione e la diluizione della soluzione per infusione endovenosa, questo medicinale contiene meno di 1 mmol (39 mg) di potassio per dose, cioè essenzialmente privo di potassio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (6,67 mg) per flaconcino, cioè essenzialmente privo di sodio.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Non sono stati eseguiti studi clinici formali di interazione farmacologica con la decitabina. Ci sono potenziali interazioni farmaco-farmaco con altri agenti che vengono anch’essi attivati da una fosforilazione sequenziale (attraverso l’attività intracellulare delle fosfochinasi) e/o metabolizzati da enzimi coivolti nell’inattivazione della decitabina (ad esempio citidina deaminasi). Pertanto, si deve prestare attenzione se questi medicinali sono somministrati in associazione a Decitabina Sandoz.

Impatto sulla decitabina di medicinali co-somministrati Non sono previste interazioni metaboliche mediate dal citocromo P450 (CYP) poiché il metabolismo della decitabina non è mediato da questo sistema bensì dalla deaminazione ossidativa.

Impatto della decitabina su medicinali co-somministrati Dato il suo basso legame in vitro con le proteine plasmatiche (< 1%), la decitabina non sembra spiazzare i medicinali co-somministrati dal loro legame con le proteine plasmatiche. È stato dimostrato che la decitabina è un debole inibitore del trasporto mediato dalla P-gp in vitro e quindi è anche improbabile che comprometta il trasporto mediato dalla P-gp dei medicinali co-somministrati (vedere paragrafo 5.2).

04.6 Gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione negli uomini e nelle donne A causa del potenziale genotossico della decitabina (vedere paragrafo 5.3), le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci ed evitare una gravidanza se in trattamento con Decitabina Sandoz e per i 6 mesi successivi al completamento del trattamento. Gli uomini devono usare misure contraccettive efficaci e devono essere avvisati di non concepire un figlio durante il trattamento con Decitabina Sandoz e per 3 mesi dopo il termine del trattamento stesso (vedere paragrafo 5.3).

Non è stato studiato l’utilizzo di decitabina insieme a contraccettivi ormonali.

Gravidanza Non vi sono dati adeguati sull’utilizzo di Decitabina Sandoz in donne in gravidanza. Gli studi hanno mostrato che la decitabina è teratogena nei ratti e nei topi (vedere paragrafo 5.3). Non è noto il rischio potenziale per gli esseri umani. In base ai risultati degli studi eseguiti sugli animali e sul suo meccanismo d’azione, Decitabina Sandoz non deve essere usato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi efficaci. Prima di iniziare il trattamento, deve essere eseguito un test di gravidanza in tutte le donne in età fertile. Se questo medicinale viene somministrato durante la gravidanza, o se una paziente intraprende una gravidanza durante la terapia con il medicinale, la paziente deve essere debitamente informata dei rischi potenziali per il feto.

Allattamento

Non è noto se la decitabina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno umano. Decitabina Sandoz è controindicato durante l’allattamento e quindi, qualora fosse necessario iniziare un trattamento con questo medicinale, l’allattamento deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità Non sono disponibili dati relativi agli effetti della decitabina sulla fertilità nella specie umana. Negli studi non clinici sugli animali, la decitabina altera la fertilità maschile ed è mutagena. Proprio per la possibilità di un’eventuale sterilità derivante dalla terapia con Decitabina Sandoz, prima di iniziare il trattamento con questo medicinale, gli uomini devono informarsi sui metodi di conservazione dello sperma e le pazienti donne in età fertile sulla criopreservazione degli ovociti.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Decitabina Sandoz altera moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati della possibile comparsa di effetti indesiderati durante il trattamento come l’anemia. Quindi, si raccomanda particolare cautela quando si è alla guida di veicoli o si utilizzano macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comuni (≥ 35%) sono piressia, anemia e trombocitopenia.

Le reazioni avverse più comuni di grado 3/4 (≥ 20%) sono polmonite, trombocitopenia, neutropenia, neutropenia febbrile e anemia.

Negli studi clinici il 30% dei pazienti in trattamento con Decitabina Sandoz e il 25% dei pazienti nel braccio del farmaco di confronto hanno avuto eventi avversi con esito di morte durante il trattamento o entro 30 giorni dopo l’ultima dose del farmaco in studio.

Nel gruppo in trattamento con decitabina, c’è stata una più alta incidenza di interruzione del trattamento nelle donne rispetto agli uomini (43% verso 32%) a causa di eventi avversi.

Tabella delle reazioni avverse.

Le reazioni avverse riportate in 293 pazienti con LAM trattati con decitabina sono riassunte nella Tabella 1. Essa contiene le reazioni avverse al farmaco osservate durante gli studi clinici condotti sulla LAM e l’esperienza post-commercializzazione. Le reazioni avverse sono elencate per categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1: Reazioni avverse al farmaco individuate negli studi clinici con decitabina

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza (tutti i gradi)	Reazione avversa da farmaco	Frequenza
			Tutti i gradi a (%)	Gradi 3-4a (%)
	Molto comune	polmonite*	24	20
		infezione del tratto urinario*	15	7
		tutte le altre infezioni (virali, batteriche, fungine)*, b, c, d	63	39
		shock settico *	6	4
		sepsi*	9	8

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza (tutti i gradi)	Reazione avversa da farmaco	Frequenza
			Tutti i gradi a (%)	Gradi 3-4a (%)
		sinusite	3	1
Neoplasie benigne, maligne e non specificate (incl. cisti e polipi)	Non nota	sindome da differenziazione	Non nota	Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	neutropenia febbrile *	34	32
		neutropenia*	32	30
		trombocitopenia*, e	41	38
		anemia	38	31
		leucopenia	20	18
	Non comune	pancitopenia*	< 1	< 1
Disturbi del sistema immunitario	Comune	ipersensibilità, comprese reazioni anafilattiche f	1	< 1
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	iperglicemia	13	3
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	mal di testa	16	1
Patologie cardiache	Non comune	cardiomiopatia	< 1	< 1
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune	epistassi	14	2
	Non nota	malattia interstiziale polmonare	Non nota	Non nota
Patologie gastrointestinali	Molto comune	diarrea	31	2
		vomito	18	1
		nausea	33	< 1
	Comune	stomatite	7	1
	Non nota	enterocolite, compresa la colite neutropenica, infiammazione del cieco *	Non nota	Non nota
Patologie epatobiliari	Molto comune	funzionalità epatica anormale	11	3
	Comune	iperbilirubinemiag	5	<1
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Non comune	dermatosi neutrofila febbrile acuta (sindrome di Sweet)	< 1	NA

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza (tutti i gradi)	Reazione avversa da farmaco	Frequenza
			Tutti i gradi a (%)	Gradi 3-4a (%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	piressia	48	9

a Classificazione in base al grado di gravità NCI-CTC (Criteri Comuni di Tossicità dell’Istituto Nazionale del Cancro) b Escluso polmonite, infezione del tratto urinario, sepsi, shock settico e sinusite. c Le “altre infezioni” più frequentemente riportate nello studio DACO-016 erano: herpes orale, candidosi orale, faringite, infezione del tratto respiratorio superiore, cellulite, bronchite, nasofaringite. d Incluso enterocolite infettiva. e La trombocitopenia comprende anche l’emorragia associata a trombocitopenia, compresi i casi con esito fatale f Compresi i termini d’elezione come ipersensibilità, ipersensibilità al medicinale, reazioni anafilattiche, shock anafilattici, reazione anafilattoide, shock anafilattoide. g In studi clinici in LAM e sindrome mielodisplastica (SMD), la frequenza riportata per iperbilirubinemia è stata 11% per Tutti i gradi e 2% per i Gradi 3-4. * Comprende eventi con esito fatale NA=Non applicabile

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Reazioni avverse di tipo ematologico Le reazioni avverse di tipo ematologico più comunemente riportate in associazione al trattamento con decitabina sono neutropenia febbrile, trombocitopenia, neutropenia, anemia e leucopenia. Sono state riportate in pazienti trattati con decitabina reazioni gravi correlate al sanguinamento, alcune delle quali con esito fatale, come emorragia del sistema nervoso centrale (SNC) (2%) ed emorragia gastrointestinale (GI) (2%), nel contesto di una trombocitopenia grave.

Le reazioni avverse di tipo ematologico vanno gestite tramite monitoraggio regolare dell’emocromo completo e tempestiva somministrazione di terapie di supporto, se richieste. In base alle linee guida, tali terapie prevedono una profilassi antibiotica e/o fattore di crescita (es. G-CSF) in caso di neutropenia, e trasfusioni in caso di anemia o trombocitopenia. Nelle situazioni in cui è necessario posticipare la somministrazione di decitabina, vedere il paragrafo 4.2.

Infezioni ed infestazioni Nei pazienti che hanno assunto decitabina sono state riportate gravi reazioni avverse al farmaco infezione-correlate, con potenziale esito fatale, come ad esempio shock settico, sepsi, polmonite e altre infezioni (virali, batteriche, fungine).

Patologie gastrointestinali Durante il trattamento con decitabina, sono stati segnalati casi di enterocolite, inclusa colite neutropenica e infiammazione del cieco. L’enterocolite può portare a complicanze settiche e può essere associata ad esiti fatali.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale (tra cui infiltrati polmonari, polmonite organizzata e fibrosi polmonare) senza segni di eziologia infettiva nei pazienti trattati con decitabina.

Sindrome da differenziazione Sono stati riportati casi di sindrome da differenziazione (nota anche come sindrome da acido retinoico) in pazienti che assumevano decitabina. La sindrome da differenziazione può essere fatale e sintomi ed esiti clinici includono distress respiratorio, infiltrati polmonari, febbre, eruzione cutanea, edema polmonare, edema periferico, rapido aumento di peso, versamenti pleurici, versamenti pericardici, ipotensione e disfunzione renale. La sindrome da differenziazione può verificarsi con o senza leucocitosi concomitante. Possono verificarsi anche sindrome da perdita capillare e coagulopatia (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica La valutazione della sicurezza nei pazienti pediatrici si basa su una serie limitata di dati sulla sicurezza provenienti da uno studio di fase I/II volto a valutare la farmacocinetica, la sicurezza e l’efficacia di decitabina nei pazienti pediatrici (età compresa tra 1 e 14 anni) con LAM recidivata o refrattaria (n = 17) (vedere paragrafo 5.1). In questo studio sulla popolazione pediatrica non sono state osservate nuove problematiche in termini di sicurezza.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

04.9 Sovradosaggio

Nell’essere umano non sono stati riportati casi diretti di sovradosaggio e non esiste un antidoto specifico. Tuttavia, i primi dati degli studi clinici pubblicati in letteratura con dosi oltre 20 volte superiori alla dose terapeutica attuale, hanno riportato un aumento della mielosoppressione con neutropenia e trombocitopenia prolungate. È probabile che la tossicità si manifesti come esacerbazione delle reazioni avverse, prima tra tutte la mielosoppressione. In caso di sovradosaggio, intraprendere misure di supporto generali.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, antimetaboliti, analoghi della pirimidina; Codice ATC: L01BC08

Meccanismo d’azione

La decitabina (5-aza-2-deossicitidina) è un analogo deossinucleoside della citidina che inibisce selettivamente le DNA metiltransferasi a basse dosi, determinando l’ipometilazione del promotore del gene che può dar luogo a una riattivazione dei geni soppressori del tumore, a un’induzione della differenziazione cellulare o a una senescenza cellulare seguita da morte cellulare programmata.

Esperienza clinica

L’impiego di decitabina è stato investigato in uno studio clinico di fase III in aperto multicentrico e randomizzato (DACO-016) condotto su pazienti con nuova diagnosi di LAM “de novo” o secondaria in base alla classificazione dell’OMS. Decitabina (N = 242) è stato messo a confronto con il trattamento scelto (TS, N = 243) dal paziente su consiglio del medico consistente o in una sola terapia di supporto (N = 28, 11,5%) o in 20 mg/m2 di citarabina somministrata una volta al giorno per via sottocutanea per 10 giorni consecutivi ripetuta ogni 4 settimane (N = 215, 88,5%). Decitabina è stato somministrato per infusione endovenosa (della durata di 1 ora circa) di 20 mg/m2 una volta al giorno per 5 giorni consecutivi ripetuta ogni 4 settimane.

I pazienti candidati alla chemioterapia standard di induzione non sono stati inclusi nello studio, come mostrato dalle seguenti caratteristiche al basale. L’età media della popolazione intent-to-treat (ITT) era di 73 anni (intervallo compreso tra 64 e 91 anni). Il 36% dei pazienti presentava un rischio citogenetico basso al basale. Il resto dei pazienti presentavano un rischio citogenetico intermedio. I pazienti con citogenetica favorevole non sono stati inclusi in questo studio. Il 25% dei pazienti arruolati aveva un punteggio del performance score ≥ 2 secondo la scala ECOG. L’81% dei pazienti presentava delle comorbidità significative (es. infezioni, disturbi cardiaci, disturbi polmonari). Il numero di pazienti trattati con decitabina in base al gruppo di appartenenza razziale era di 209 bianchi (86,4%) e 33 asiatici (13,6%).

L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza complessiva. L’endpoint secondario era la remissione completa della malattia, valutata da un gruppo di esperti indipendenti. Gli endpoint terziari erano la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza libera da eventi.

La sopravvivenza media complessiva della popolazione intent-to-treat (ITT) era di 7,7 mesi nei pazienti trattati con decitabina rispetto ai 5,0 mesi dei pazienti nel braccio TS (hazard ratio (HR) 0,85; IC al 95%: 0,69, 1,04, p = 0,1079). Questa differenza non ha raggiunto una significatività statistica, ma è stata evidenziata una tendenza al miglioramento della sopravvivenza con una riduzione del 15% del rischio morte nei pazienti nel braccio di trattamento con decitabina (Figura 1). L’analisi della sopravvivenza complessiva, valutata considerando i pazienti censorizzati per le terapie successive che possono potenzialmente aver modificato il decorso della malattia (chemioterapia di induzione o agente ipometilante), ha mostrato una riduzione del 20% del rischio morte nei pazienti nel braccio di trattamento con decitabina [HR = 0,80, (IC al 95%: 0,64; 0,99), valore p = 0,0437)].

Figura 1. Sopravvivenza complessiva (Popolazione ITT) In un’analisi con dati sulla sopravvivenza maturati di un ulteriore anno, gli effetti di decitabina sulla sopravvivenza complessiva hanno mostrato un miglioramento clinico rispetto al braccio TS (rispettivamente 7,7 mesi contro 5,0 mesi, hazard ratio = 0,82; IC al 95%: 0,68- 0,99; valore p nominale = 0,0373; Figura 2).

Figura 2. Analisi di dati maturi sulla sopravvivenza complessiva (popolazione ITT)

L’analisi iniziale sulla popolazione intent-to-treat (ITT) ha mostrato una differenza statisticamente significativa della quota di remissione completa (RC + RCp) a favore dei pazienti nel braccio di trattamento con decitabina , 17,8% (43/242), rispetto al braccio TS, 7,8% (19/243); differenza di trattamento 9,9% (IC al 95%: 4,07; 15,83), p = 0,0011. Il tempo medio e la durata media della miglior risposta nei pazienti che hanno mostrato una RC o una RCp erano rispettivamente di 4,3 mesi e 8,3 mesi. La sopravvivenza libera da progressione era molto maggiore nei pazienti nel braccio di trattamento con decitabina , 3,7 mesi (IC al 95%: 2,7; 4,6), rispetto ai pazienti nel braccio TS, 2,1 mesi (IC al 95%: 1,9; 3,1); hazard ratio 0,75 (IC al 95%: 0,62; 0,91), p = 0,0031. Questi risultati, insieme ad altri endpoint, sono riportati nella Tabella 2.

Tabella 2: Altri endpoint di efficacia per lo studio DACO-016 (popolazione ITT)

Risultati	decitabina n = 242	TS (gruppo combinato) n = 243	Valore p
RC + RCp	43 (17,8%)	19 (7,8%)	0,0011

	OR = 2,5 (1,40, 4,78)b
RC	38 (15,7%)	18 (7,4%)	–
EFSa	3,5 (2,5, 4,1)b	2.1 (1,9, 2,8)b	0,0025
	HR = 0,75 (0,62, 0,90)b
PSFa	3,7 (2,7, 4,6)b	2,1 (1,9, 3,1)b	0.0031
	HR = 0,75 (0,62, 0,91)b

RC = remissione completa; RCp = remissione completa con recupero incompleto delle piastrine, ESF = sopravvivenza libera da eventi, PSF = sopravvivenza libera da progressione, OR = rapporto degli odds, HR = rapporto di rischio

= Non valutabile

a Riportato come media dei mesi b Intervalli di confidenza al 95%

La sopravvivenza complessiva e le quote di remissione completa nei sottogruppi affetti dalla malattia specificati in precedenza (ad esempio, rischio citogenetico, score secondo la scala ECOG, età, tipo di LAM e conta basale dei blasti midollari) erano coerenti con i risultati sulla popolazione analizzata nello studio globale.

L’utilizzo di decitabina come terapia iniziale è stato inoltre valutato in uno studio clinico open label di fase II a braccio singolo (DACO-017) condotto su 55 pazienti di età superiore a 60 anni affetti da LAM in base alla classificazione dell’OMS. L’endpoint primario di efficacia dello studio era la quota di remissione completa (RC), valutata da un gruppo di esperti indipendenti. L’endpoint secondario dello studio era la sopravvivenza complessiva. Decitabina era somministrato per infusione endovenosa (della durata di 1 ora) di 20 mg/m2 una volta al giorno per 5 giorni consecutivi ripetuta ogni 4 settimane. L’analisi intent-to-treat (ITT) ha mostrato una percentuale RC di 23,6% (IC al 95%: tra 13,2; 37) in 13/55 pazienti trattati con decitabina. Il tempo medio alla RC era di 4,1 mesi e la durata media della RC era di 18,2 mesi. La sopravvivenza media complessiva della popolazione intent-totreat (ITT) era di 7,6 mesi (IC al 95%: 5,7, 11,5). L’efficacia e la sicurezza di decitabina in pazienti con leucemia promielocitica acuta o leucemia SNC non sono state valutate.

Popolazione pediatrica

Uno studio multicentrico di fase I/II in aperto ha valutato la sicurezza e l’efficacia di decitabina con somministrazione sequenziale di citarabina in pazienti pediatrici di età compresa tra 1 mese e < 18 anni con LAM recidivante o refrattaria. In questo studio sono stati arruolati e trattati con decitabina 20 mg/m2 17 soggetti in totale; di questi, 9 hanno ricevuto citarabina 1 g/m2 e 8 hanno ricevuto citarabina alla massima dose tollerabile di 2 g/m2. Tutti i soggetti hanno interrotto il trattamento dello studio. I motivi dell’interruzione del trattamento sono stati: progressione della malattia (12 soggetti; 70,6%), intervento di trapianto (3 soggetti; 17,6%), decisione dello sperimentatore (1 soggetto; 5,9%) e “Altro” (1 soggetto; 5,9%). Gli eventi avversi segnalati sono risultati in linea con il profilo di sicurezza noto di decitabina negli adulti (vedere paragrafo 4.8). Sulla base di questi risultati negativi, decitabina non deve essere usato nei bambini con LAM di età inferiore a 18 anni, in quanto la sua efficacia non è stata stabilita (vedere paragrafo 4.2).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

I parametri farmacocinetici di popolazione (PK) sono stati ricavati da 3 studi clinici effettuati su 45 pazienti affetti da LAM o da sindrome mielodisplastica (SMD) in cui decitabina è stata somministrata con lo schema posologico di 5 giorni. In ogni studio, i parametri PK sono stati valutati il quinto giorno del primo ciclo di trattamento.

Distribuzione

La farmacocinetica della decitabina dopo somministrazione endovenosa per infusione della durata di 1 ora è stata descritta in un modello lineare a due compartimenti, caratterizzato da una rapida eliminazione dal compartimento centrale e da una distribuzione relativamente lenta dal compartimento periferico. I parametri farmacocinetici della decitabina in un paziente tipo (peso di 70 kg/superficie corporea pari a 1,73 m2) sono elencati nella Tabella 3 sottoriportata.

Tabella 3: Riassunto dell’analisi farmacocinetica di popolazione in un paziente tipo che riceve infusioni giornaliere di 1 ora di decitabina 20 mg/m2 per 5 giorni ogni 4 settimane Parametroa Valore previsto IC al 95%

C (ng/mL) 107 88.5 – 129 max

AUC (ng.h/mL) 580 480 – 695 cum t (min) 68.2 54.2 – 79.6 1/2 Vd (L) 116 84.1 – 153 ss CL (L/h) 298 249 – 359 a La dose totale per ciclo è di 100 mg/m2

La decitabina mostra parametri lineari di farmacocinetica e dopo l’infusione endovenosa si raggiungono le concentrazioni dello stato stazionario entro mezz’ora. Secondo un modello simulato, i parametri di PK erano indipendenti dal tempo (cioè non cambiavano da un ciclo all’altro) e con questo schema posologico non si è osservato alcun accumulo. Il legame della decitabina con le proteine plasmatiche è trascurabile (< 1%). Il volume di distribuzione VdSS della decitabina allo stato stazionario nei pazienti affetti da tumore è ampio indicando una distribuzione nei tessuti periferici. Non vi è prova di dipendenza dall’età, dalla clearance della creatinina, dalla bilirubina totale o dalla malattia.

Biotrasformazione All’interno delle cellule, la decitabina è trasformata nella forma attiva di trifosfato corrispondente attraverso fosforilazione sequenziale tramite attività di fosfochinasi e viene successivamente incorporata dalla DNA polimerasi. I dati relativi al metabolismo in vitro e i risultati dello studio sul bilanciamento della massa nell’uomo indicano che il sistema del citocromo P450 non è implicato nel metabolismo della decitabina. Il percorso primario del metabolismo avviene presumibilmente tramite la deaminazione da citidina deaminasi nel fegato, nei reni, nell’epitelio intestinale e nel sangue. I risultati dello studio sui bilanci di massa nell’uomo hanno mostrato che la decitabina invariata nel plasma rappresentava circa il 2,4% della radioattività totale nel plasma. I principali metaboliti circolanti non sono ritenuti farmacologicamente attivi. La presenza di tali metaboliti nelle urine insieme all’elevata clearance corporea totale e alla bassa escrezione urinaria di decitabina non modificata nelle urine (~4% della dose) indicano che la decitabina viene largamente metabolizzata in vivo. Gli studi in vitro mostrano che la decitabina non inibisce né induce gli enzimi CYP 450 fino ad un valore di 20 volte superiore la concentrazione terapeutica massima plasmatica osservata (C ). max Quindi non sono previste interazioni metaboliche mediate dal CYP e la decitabina probabilmente non interagisce con gli agenti metabolizzati attraverso questi percorsi. Oltre a ciò, i dati in vitro mostrano che la decitabina è un debole substrato di P-gp

Eliminazione La clearance plasmatica media dopo somministrazione endovenosa in pazienti con tumore era > 200 L/h con variabilità moderata tra i pazienti (il coefficiente di variazione [CV] è del 50% circa). Nell’eliminazione della decitabina l’escrezione del medicinale immodificato sembra avere solo un ruolo minore. I risultati di uno studio di bilancio di massa con decitabina marcata con isotopo radioattivo 14C in pazienti con tumore ha mostrato che il 90% della dose somministrata di decitabina (4% di medicinale non modificato) è escreta nelle urine.

Informazioni aggiuntive su popolazioni speciali Gli effetti della compromissione renale o epatica, del genere, dell’età o dell’etnia sulla farmacocinetica della decitabina non sono stati studiati formalmente. Le informazioni relative a popolazioni speciali sono state ricavate dai dati di farmacocinetica derivanti dai 3 studi descritti sopra, e da uno studio di fase I su pazienti SMD, (N = 14; 15 mg/m2 x q8h 3 ore x 3 giorni).

Anziani

L’analisi di farmacocinetica di popolazione ha mostrato che la PK della decitabina non dipende dall’età (intervallo studiato: tra 40 e 87 anni; età media 70 anni).

Popolazione pediatrica

L’analisi PK di popolazione sulla decitabina ha mostrato che, tenuto conto delle dimensioni corporee, non esiste alcuna differenza tra i parametri PK della decitabina nei pazienti pediatrici con LAM rispetto ai pazienti adulti con LAM o SMD.

Genere

L’analisi di farmacocinetica di popolazione della decitabina non ha mostrato nessuna differenza clinicamente rilevante tra uomini e donne.

Etnia

La maggior parte dei pazienti studiati erano di origine caucasica. Tuttavia, l’analisi di farmacocinetica di popolazione della decitabina ha mostrato che l’etnia non ha effetti apparenti sull’esposizione al medicinale.

Compromissione epatica

Le caratteristiche farmacocinetiche della decitabina non sono state formalmente studiate in pazienti con compromissione epatica. I risultati di uno studio di bilancio di massa nell’uomo e gli esperimenti in vitro sovramenzionati indicano che gli enzimi CYP non sono probabilmente implicati nel metabolismo della decitabina. Oltre a ciò, i pochi dati relativi all’analisi di farmacocinetica di popolazione non indicano una dipendenza significativa dei parametri di PK dalla concentrazione di bilirubina totale, nonostante un ampio intervallo nei livelli di bilirubina totale. Non sembra quindi esservi incidenza sull’esposizione alla decitabina nei pazienti con funzione epatica compromessa.

Compromissione renale

La farmacocinetica della decitabina non è stata formalmente studiata in pazienti con danno renale. L’analisi di farmacocinetica di popolazione sui pochi dati relativi alla decitabina non mostra dipendenze significative del parametro PK dalla clearance della creatinina normalizzata, un indicatore di funzione renale. Quindi, non sembra esservi incidenza sull’esposizione alla decitabina nei pazienti con funzione renale compromessa.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Non sono stati condotti studi formali di carcinogenicità con la decitabina. I dati presenti in letteratura indicano che la decitabina ha un potenziale carcinogenico. I dati disponibili ricavati da studi in vitro e in vivo forniscono prove sufficienti a dimostrare che la decitabina ha un potenziale genotossico. I dati presenti in letteratura indicano anche che la decitabina ha effetti negativi su tutti gli aspetti del ciclo riproduttivo, compresi fertilità, sviluppo embrio-fetale e sviluppo post-natale. Gli studi di tossicità multiciclo a dosi ripetute effettuati sui ratti e sui conigli indicano che la tossicità primaria riguarda la mielosoppressione (compresi gli effetti sul midollo osseo), tossicità comunque reversibile con l’interruzione del trattamento. E’ stata anche osservata una tossicità gastrointestinale e, negli uomini, atrofia testicolare, non reversibile durante i periodi di recupero programmati. La somministrazione di decitabina ai ratti in età neonatale e giovanile ha mostrato un profilo di tossicità generale paragonabile a quello dei ratti più anziani. Lo sviluppo neuro comportamentale e la capacità riproduttiva non sono stati influenzati quando i ratti neonati/giovani sono stati trattati con livelli di dose che inducono la mielosoppressione. Vedere paragrafo 4.2 per istruzioni sull’uso pediatrico.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Potassio fosfato monobasico (E340) Sodio idrossido (E524)

06.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità

Flaconcino sigillato 3 anni.

Soluzione ricostituita e diluita Entro 15 minuti dalla ricostituzione, il concentrato (in 10 mL di acqua sterile per preparazioni iniettabili) deve essere ulteriormente diluito con fluidi per infusione freddi (2 °C – 8 °C). La soluzione ricostituita può essere conservata per 28 giorni a -20 °C quando ricostituita con acqua per preparazioni iniettabili refrigerata (2-8 °C) o acqua per preparazioni iniettabili a temperatura ambiente (20-25 °C). Tale soluzione diluita preparata per l’infusione endovenosa può essere conservata a 2 °C – 8 °C per un massimo di 3 ore, e successivamente fino ad 1 ora a temperatura ambiente (20 °C – 25 °C) prima della somministrazione.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato entro il periodo di tempo sopra indicato. È responsabilità dell’utilizzatore rispettare i tempi e le condizioni di conservazione raccomandati e garantire che la ricostituzione avvenga in condizioni asettiche.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Flaconcino da 20 mL in vetro di Tipo I chiaro, sigillato con un tappo in gomma bromobutilica e un sigillo in alluminio con coperchio in polipropilene. I flaconcini possono avere anche una protezione di plastica.

Contenuto della confezione: 1 flaconcino da 20 ml

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Raccomandazioni per una manipolazione sicura Si raccomanda di evitare il contatto della soluzione con la pelle e di indossare guanti protettivi. È necessario adottare le procedure standard per la manipolazione dei medicinali citotossici. Procedura di ricostituzione La polvere deve essere ricostituita asetticamente con 10 mL di acqua per preparazioni iniettabili. Una volta ricostituito, ogni mL contiene circa 5 mg di decitabina con un pH compreso tra 6,7 e 7,3. Entro 15 minuti dalla ricostituzione, la soluzione deve essere ulteriormente diluita con fluidi per infusione freddi (soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL [0,9%] o soluzione iniettabile di glucosio al 5%) fino ad ottenere una concentrazione finale compresa tra 0,15 e 1,0 mg/mL. Per il periodo di validità e le precauzioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere il paragrafo 6.3.

Decitabina Sandoz non deve essere infuso insieme ad altri medicinali attraverso lo stesso accesso/la stessa linea endovenosa.

Il medicinale è solo per utilizzo singolo. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.