Deferasirox Sun
Deferasirox Sun (Deferasirox)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Deferasirox Sun: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Deferasirox Sun
01.0 Denominazione del medicinale
Deferasirox SUN 90 mg compresse rivestite con film Deferasirox SUN 180 mg compresse rivestite con film Deferasirox SUN 360 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Deferasirox SUN 90 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 90 mg di Deferasirox SUN
Deferasirox SUN 180 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 180 mg di Deferasirox SUN.
Deferasirox SUN 360 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 360 mg di Deferasirox SUN.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film
Deferasirox SUN 90 mg compresse rivestite con film Compressa ovale biconvessa di colore azzurro chiaro, rivestita con film con bordi smussati e con la scritta 90 in rilievo su un lato e in tinta unita sull’altro. Dimensioni approssimative della compressa 10,80 mm x 4,30 mm.
Deferasirox SUN 180 mg compresse rivestite con film Compressa ovale biconvessa di colore blu medio rivestita con film con bordi smussati e con la scritta 180 in rilievo su un lato e in tinta unita sull’altro. Dimensioni approssimative della compressa 14,10 mm x 5,60 mm.
Deferasirox SUN 360 mg compresse rivestite con film Compressa ovale biconvessa di colore blu scuro, rivestita con film con bordi smussati e con la scritta 180 in rilievo su un lato e in tinta unita sull’altro. Dimensioni approssimative della compressa 16,60m x 6,60 mm
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Deferasirox SUN è indicato per il trattamento del sovraccarico cronico di ferro dovuto a frequenti emotrasfusioni (≥7 ml/kg/mese di globuli rossi concentrati) in pazienti con beta talassemia major di età pari e superiore a 6 anni.
Deferasirox SUN è indicato anche per il trattamento del sovraccarico cronico di ferro dovuto a emotrasfusioni quando la terapia con deferoxamina è controindicata o inadeguata nei seguenti gruppi di pazienti:
- in pazienti pediatrici con beta talassemia major con sovraccarico di ferro dovuto a frequenti
emotrasfusioni (≥7 ml/kg/mese di globuli rossi concentrati) di età compresa tra 2 e 5 anni,
- in pazienti adulti e pediatrici con beta talassemia major con sovraccarico di ferro dovuto a
emotrasfusioni non frequenti (<7 ml/kg/mese di globuli rossi concentrati) di età pari e superiore a 2 anni,
- in pazienti adulti e pediatrici con altre anemie di età pari e superiore a 2 anni.
VAR 002 Deferasirox SUN è indicato anche per il trattamento del sovraccarico cronico di ferro che richiede terapia chelante quando la terapia con deferoxamina è controindicata o inadeguata in pazienti con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti di età pari e superiore a 10 anni.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Deferasirox SUN deve essere iniziato e mantenuto da medici esperti nel trattamento del sovraccarico cronico di ferro.
Posologia
Sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni Si raccomanda di iniziare il trattamento dopo la trasfusione di circa 20 unità (circa 100 ml/kg) di globuli rossi concentrati (GRC) o quando si evidenzia con il monitoraggio clinico la presenza di un sovraccarico cronico di ferro (es. ferritina sierica >1.000 μg/l). Le dosi (in mg/kg) devono essere calcolate e arrotondate alla compressa intera più vicina.
Gli obiettivi della terapia di chelazione del ferro sono di eliminare la quantità di ferro somministrata nelle trasfusioni e, secondo necessità, di ridurre il carico di ferro esistente.
In tutti i pazienti deve essere usata cautela durante la terapia chelante per ridurre al minimo il rischio di un eccesso di chelazione (vedere paragrafo 4.4).
In Europa, i medicinali contenenti Deferasirox sono disponibili sotto forma di compresse rivestite con film e compresse disperdibili commercializzati con nomi commerciali diversi. A causa dei diversi profili farmacocinetici, è necessaria una dose inferiore del 30% di Deferasirox SUN compresse rivestite con film rispetto alla dose raccomandata per Deferasirox compresse dispersibili (vedere paragrafo 5.1).
Tabella 1 Dosi raccomandate per il sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni
Compresse rivestite Trasfusioni Ferritina con film sierica
| 14 mg/kg/die | Dopo 20 unità (circa 100 ml/kg) di GRC |
| 21 mg/kg/die | >14 ml/kg/ mese di GRC (circa >4 unità/mese per un adulto) |
| 7 mg/kg/die | <7 ml/kg/ mese di GRC (circa <2 unità/mese per un adulto) |
| Un terzo della dose di deferoxamina | |
| Aumento | |
| 3,5 – 7 mg/kg/die Fino a 28 mg/kg/die | |
| Riduzione |
Dose iniziale o >1.000 μg/l
Dosi iniziali alternative
Per i pazienti adeguatamente trattati con deferoxamina Monitoraggio Mensile Intervallo di 500-1.000 μg/l riferimento
Intervalli di >2.500 μg/l aggiustamento della dose (ogni 3-6 mesi) 3,5 – 7 mg/kg/die ≤2.500 μg/l
VAR 002 Nei pazienti trattati con dosi >21 mg/kg/die
- Quando il valore 500-1.000 μg/l
di riferimento è raggiunto Dose massima 28 mg/kg/die Considerare <500 μg/l l’interruzione
Dose iniziale La dose giornaliera iniziale raccomandata di Deferasirox SUN compresse rivestite con film è di 14 mg/kg di peso corporeo.
Può essere considerata una dose iniziale giornaliera di 21 mg/kg di Deferasirox SUN compresse rivestite con film per i pazienti che necessitano di ridurre livelli corporei elevati di ferro e che stanno anche ricevendo più di 14 ml/kg/mese di GRC (circa >4 unità/mese per un adulto).
Può essere considerata una dose iniziale giornaliera di 7 mg/kg di Deferasirox SUN compresse rivestite con film per i pazienti che non necessitano di ridurre i livelli corporei di ferro e che stanno anche ricevendo meno di 7 ml/kg/mese di GRC (circa <2 unità/mese per un adulto). La risposta del paziente deve essere monitorata e, se non si ottiene una sufficiente efficacia, deve essere preso in considerazione un aumento della dose (vedere paragrafo 5.1).
Per i pazienti già adeguatamente trattati con deferoxamina, potrebbe essere considerata una dose iniziale di Deferasirox SUN compresse rivestite con film che sia numericamente pari ad un terzo della dose di deferoxamina (es. un paziente che riceve 40 mg/kg/die di deferoxamina per 5 giorni la settimana (o equivalente) potrebbe passare ad una dose iniziale giornaliera di 14 mg/kg/die di Deferasirox SUN compresse rivestite con film). Quando ciò comporta una dose giornaliera minore di 14 mg/kg di peso corporeo, la risposta del paziente deve essere monitorata e, se non si ottiene una sufficiente efficacia, deve essere preso in considerazione un aumento della dose (vedere paragrafo 5.1).
Aggiustamento della dose Si raccomanda di monitorare la ferritina sierica ogni mese e di aggiustare la dose di deferasirox compresse rivestite con film, se necessario, ogni 3-6 mesi, sulla base dell’andamento dei valori della ferritina sierica. Gli aggiustamenti della dose possono essere effettuati in intervalli compresi tra 3,5 e 7 mg/kg e devono essere adattati alla risposta e agli obiettivi terapeutici del singolo paziente (mantenimento o riduzione del carico di ferro). Nei pazienti non adeguatamente controllati con dosi di 21 mg/kg (es. livelli di ferritina sierica persistentemente sopra i 2.500 μg/l e che non mostrano un andamento decrescente nel corso del tempo), possono essere considerate dosi fino a 28 mg/kg. La disponibilità di dati di efficacia e sicurezza a lungo termine da studi clinici condotti con deferasirox compresse dispersibili utilizzato a dosi superiori a 30 mg/kg è attualmente limitata (264 pazienti seguiti in media per 1 anno dopo incremento della dose). Se si ottiene solo un controllo molto scarso dell’emosiderosi a dosi fino a 21 mg/kg (dose delle compresse rivestite con film equivalente a 30 mg/kg delle compresse dispersibili), un ulteriore aumento (a un massimo di 28 mg/kg) può non ottenere un controllo soddisfacente, e si possono considerare opzioni alternative di trattamento. Se non si ottiene un controllo soddisfacente a dosi superiori a 21 mg/kg, il trattamento a tali dosi non deve essere mantenuto e si devono considerare opzioni alternative di trattamento quando possibile. Non sono raccomandate dosi superiori a 28 mg/kg perché vi è solo un’esperienza limitata con dosi superiori a questo livello (vedere paragrafo 5.1).
Nei pazienti trattati con dosi superiori a 21 mg/kg, devono essere considerate riduzioni della dose in intervalli compresi tra 3,5 e 7 mg/kg quando il controllo è stato ottenuto (es. livelli di ferritina sierica persistentemente ≤2.500 μg/l e che mostrano un andamento decrescente nel corso del tempo). Nei pazienti in cui il livello di ferritina sierica ha raggiunto il valore di riferimento (di solito tra 500 e 1.000 μg/l), devono essere considerate riduzioni della dose in intervalli compresi tra 3,5 e 7 mg/kg per mantenere i livelli di ferritina sierica entro l’intervallo di riferimento e per ridurre al minimo il rischio di un eccesso di chelazione.
VAR 002 Se la ferritina sierica scende costantemente sotto 500 μg/l, deve essere considerata la possibilità di interrompere il trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti La terapia chelante deve essere iniziata solo quando vi è evidenza di un sovraccarico di ferro (concentrazione del ferro epatico [liver iron concentration, LIC] ≥5 mg Fe/g/peso secco o ferritina sierica costantemente >800 μg/l). La LIC è la metodica preferita per la determinazione del sovraccarico di ferro e deve essere usata ovunque sia disponibile. In tutti i pazienti deve essere prestata cautela durante la terapia chelante per ridurre al minimo il rischio di un eccesso di chelazione (vedere paragrafo 4.4).
In Europa, i medicinali contenenti deferasirox sono disponibili sotto forma di compresse rivestite con film e compresse dispersibili commercializzati con nomi commerciali diversi. A causa dei diversi profili farmacocinetici, è necessaria una dose inferiore del 30% di Deferasirox SUN compresse rivestite con film rispetto alla dose raccomandata per deferasirox compresse dispersibili (vedere paragrafo 5.1).
Tabella 2 Dosi raccomandate per le sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti
Compresse Concentrazione del Ferritina rivestite con film ferro epatico (LIC)* sierica Dose iniziale 7 mg/kg/die ≥5 mg Fe/g/peso secco o >800 μg/l Monitoraggio mensile Intervalli di aumento ≥7 mg o >2.000 μg/l aggiustamento Fe/g/peso della dose secco (ogni 3-6 mesi) 3,5 – 7 mg/kg/die riduzione <7 mg Fe/g/ o ≤2.000 μg/l peso secco 3,5 – 7 mg/kg/die Dose massima 14 mg/kg/die Per pazienti adulti 7 mg/kg/die Per pazienti pediatrici 7 mg/kg/die Non valutata and ≤2.000 μg/l Per pazienti adulti e pediatrici Interruzione <3 mg Fe/g/peso o <300 μg/l secco Ritrattamento Non raccomandato
*La LIC è la metodica preferita per la determinazione del sovraccarico di ferro.
Dose iniziale Nei pazienti con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti la dose giornaliera iniziale raccomandata di Deferasirox SUN compresse rivestite con film è di 7 mg/kg di peso corporeo.
Aggiustamento della dose Si raccomanda di monitorare la ferritina sierica ogni mese per valutare la risposta del paziente alla terapia e per ridurre al minimo il rischio di un eccesso di chelazione (vedere paragrafo 4.4). Dopo ogni 3-6 mesi di trattamento, un aumento della dose con incrementi da 3,5 a 7 mg/kg deve essere preso in considerazione se la LIC del paziente è ≥7 mg Fe/g/peso secco, o se la ferritina sierica è costantemente >2000 μg/l e non mostra un andamento decrescente, e se il paziente tollera bene il medicinale. Non sono raccomandate dosi superiori a 14 mg/kg perché non vi è esperienza con dosi superiori a questo livello nei pazienti con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti.
VAR 002 Nei pazienti sia pediatrici che adulti in cui la LIC non è stata valutata e la ferritina sierica è ≤2000 μg/l, il dosaggio di Deferasirox SUN compresse rivestite con film non deve superare i 7 mg/kg.
Per i pazienti in cui la dose è stata aumentata oltre i 7 mg/kg, si raccomanda una riduzione della dose a 7 mg/kg o meno quando la LIC è <7 mg Fe/g/peso secco o la ferritina sierica è ≤2000 μg/l.
Interruzione del trattamento Il trattamento deve essere interrotto una volta che è stato raggiunto un soddisfacente livello di ferro corporeo (LIC <3 mg Fe/g/peso secco o ferritina sierica <300 μg/l). Non ci sono dati disponibili per la ripresa del trattamento nei pazienti che presentano riaccumulo di ferro dopo aver raggiunto un soddisfacente livello di ferro corporeo e pertanto la ripresa del trattamento non può essere raccomandata.
Categorie particolari di pazienti
Pazienti anziani (≥65 anni) Le raccomandazioni posologiche per i pazienti anziani sono uguali a quelle descritte in precedenza. Negli studi clinici, i pazienti anziani hanno manifestato una frequenza più alta di reazioni avverse rispetto ai pazienti più giovani (in particolare, diarrea) e devono essere controllati molto attentamente per reazioni avverse che possono richiedere un aggiustamento della dose.
Popolazione pediatrica Sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni:
Le raccomandazioni posologiche per i pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 17 anni con sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni sono le stesse previste per i pazienti adulti (vedere paragrafo 4.2). Si raccomanda di monitorare la ferritina sierica ogni mese per valutare la risposta del paziente alla terapia e per ridurre al minimo il rischio di un eccesso di chelazione (vedere paragrafo 4.4). Il calcolo della dose deve tenere in considerazione le variazioni ponderali dei pazienti pediatrici nel corso del tempo.
Nei bambini con sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni di età compresa tra 2 e 5 anni, l’esposizione è minore rispetto a quella degli adulti (vedere paragrafo 5.2). Di conseguenza pazienti in questo gruppo di età potrebbero necessitare di dosi maggiori di quelle necessarie negli adulti. Tuttavia la dose iniziale deve essere uguale a quella prevista negli adulti, seguita da una titolazione individuale.
Sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti:
Nei pazienti pediatrici con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti, il dosaggio di Deferasirox SUN compresse rivestite con film non deve superare i 7 mg/kg. In questi pazienti, un controllo più rigoroso della LIC e della ferritina sierica è essenziale per evitare un eccesso di chelazione (vedere paragrafo 4.4). In aggiunta alla valutazione mensile della ferritina sierica, la LIC deve essere controllata ogni 3 mesi quando la ferritina sierica è ≤800 μg/l.
Bambini dalla nascita a 23 mesi di età:
La sicurezza e l’efficacia di Deferasirox nei bambini dalla nascita a 23 mesi di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Pazienti con compromissione della funzionalità renale Deferasirox non è stato studiato in pazienti con compromissione della funzionalità renale ed è controindicato in pazienti con clearance della creatinina stimata <60 ml/min (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Pazienti con compromissione della funzionalità epatica Deferasirox non è raccomandato in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (ChildPugh Class C). In pazienti con moderata compromissione della funzionalità epatica (Child-Pugh Class B), la dose deve essere ridotta considerevolmente e seguita da un incremento progressivo fino a un limite del 50% della dose di trattamento raccomandata per pazienti con funzionalità epatica normale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2), e deferasirox deve essere usato con cautela in tali pazienti. La funzionalità epatica deve essere controllata in tutti i pazienti prima del trattamento, ogni 2 settimane durante il primo mese e in seguito ogni mese (vedere paragrafo 4.4).
VAR 002 Modo di somministrazione Per uso orale.
Le compresse rivestite con film devono essere deglutite intere con un po’ di acqua. Per i pazienti che non riescono a ingerire le compresse intere, le compresse rivestite con film possono essere frantumate e somministrate spargendo la dose completa su cibo morbido, ad esempio yogurt o passata di mela (purea di mela). La dose deve essere consumata immediatamente e completamente, e non conservata per un utilizzo futuro.
Le compresse rivestite con film devono essere assunte una volta al giorno, preferibilmente ogni giorno alla stessa ora, e possono essere assunte a stomaco vuoto o con un pasto leggero (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Associazione con altre terapie ferrochelanti in quanto non è stata stabilita la sicurezza di tali associazioni (vedere paragrafo 4.5).
Pazienti con clearance della creatinina stimata <60 ml/min.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Funzione renale Deferasirox è stato studiato solo in pazienti con creatinina sierica al basale nell’intervallo di normalità appropriato per età.
Durante gli studi clinici, un aumento >33% della creatinina sierica in ≥2 occasioni consecutive, talvolta al di sopra del limite superiore dell’intervallo di normalità, si è verificato in circa il 36% dei pazienti. Tale aumento era dose-dipendente. In circa due terzi dei pazienti che mostravano un aumento della creatinina sierica, essa ritornava a livelli al di sotto del 33% senza aggiustamento della dose. Nella restante parte dei pazienti l’aumento della creatinina sierica non rispondeva sempre ad una riduzione della dose o all’interruzione del trattamento. In alcuni casi dopo la riduzione della dose si è osservata solo una stabilizzazione dei valori di creatinina sierica. Sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta dopo la commercializzazione di Deferasirox SUN (vedere paragrafo 4.8). In alcuni di questi casi dopo la commercializzazione, il deterioramento della funzione renale ha portato a insufficienza renale che ha richiesto dialisi temporanea o permanente.
Le cause dell’aumento della creatinina sierica non sono state chiarite. Pertanto si deve porre particolare attenzione al monitoraggio della creatinina sierica in pazienti che assumono in concomitanza medicinali che deprimono la funzione renale, e in pazienti che stanno ricevendo alte dosi di Deferasirox SUN e/o bassa frequenza di emotrasfusioni (<7 mg/kg/mese di GRC o <2 unità/mese per un adulto). Sebbene negli studi clinici non sia stato osservato un aumento degli eventi avversi renali dopo incremento delle dosi di DEFERASIROX SUN compresse dispersibili oltre 30 mg/kg, non si può escludere un aumento del rischio di eventi avversi renali con dosi superiori a 21 mg/kg di compresse rivestite con film.
Si raccomanda di valutare la creatinina sierica due volte prima di iniziare la terapia. La creatinina sierica, la clearance della creatinina (stimate con la formula di Cockcroft-Gault o MDRD negli adulti e con la formula di Schwartz nei bambini) e/o i livelli plasmatici di cistatina C devono essere monitorati prima di iniziare la terapia, settimanalmente nel primo mese dopo l’inizio o la modifica della terapia con deferasirox (incluso il cambio di formulazione), e successivamente una volta al mese. Pazienti con disturbi renali pregressi e pazienti che assumono medicinali che deprimono la funzione renale possono presentare un maggior rischio di complicanze. Si deve prestare attenzione nel mantenere un’adeguata idratazione in pazienti che presentano diarrea o vomito.
VAR 002 Durante il trattamento con Deferasirox, dopo la commercializzazione, sono stati segnalati casi di acidosi metabolica. La maggioranza di questi pazienti presentava compromissione renale, tubulopatia renale (Sindrome di Fanconi) o diarrea, o condizioni in cui uno sbilanciamento acido-base è una complicanza nota. In queste popolazioni il bilancio acido-base deve essere monitorato come clinicamente indicato. L’interruzione della terapia con deferasirox deve essere considerata nei pazienti che sviluppano acidosi metabolica.
In pazienti trattati con deferasirox, principalmente nei bambini, dopo la commercializzazione, sono stati riportati casi di gravi forme di tubulopatia renale (come la sindrome di Fanconi) e insufficienza renale associate ad alterazioni della coscienza nel contesto di encefalopatia iperammoniemica. Si raccomanda di considerare l’encefalopatia iperammoniemica e di misurare i livelli di ammonio nei pazienti che sviluppano cambiamenti inspiegabili dello stato mentale durante la terapia con deferasirox.
Tabella 3 Aggiustamento della dose e interruzione del trattamento per il monitoraggio renale
| Creatinina sierica | Clearance della creatinina | ||
| Prima di iniziare la terapia | Due volte (2x) | e | Una volta (1x) |
| Contraindicato | <60 ml/min | ||
| Monitoraggio – Primo mese dopo l’inizio della terapia o modifica della dose (incluso il cambio di formulazione) – Successivamente | Settimanalmente Mensilmente | e e | Settimanalmente Mensilmente |
| Riduzione della dose giornaliera di 7 mg/kg/die (formulazione in compresse rivestite con film), se in due visite consecutive si osservano i seguenti parametri renali che non possono essere attribuiti ad altre cause | |||
| Pazienti adulti Pazienti pediatrici | >33% sopra la media pretrattamento > ULN** appropriato per l’età | e e/o | riduzione <LLN* (<90 ml/min) riduzione <LLN* (<90 ml/min) |
| Dopo la riduzione della dose, interrompere il trattamento se | |||
| Pazienti adulti e pediatrici | Rimane >33% sopra la media pretrattamento | e/o | riduzione <LLN* (<90 ml/min) |
| *LLN: (lower limit of the normal range) limite inferiore dell’intervallo di normalità **ULN: (upper limit of the normal range) limite superiore dell’intervallo di normalità |
Il trattamento può essere ripreso a seconda delle circostanze cliniche individuali.
La riduzione della dose o l’interruzione del trattamento possono anche essere considerate se si presentano anomalie nei livelli dei marker della funzione tubulare e/o se clinicamente indicato:
- Proteinuria (il test deve essere eseguito prima di iniziare la terapia e successivamente una volta al mese).
- Glicosuria in pazienti non diabetici e bassi livelli sierici di potassio, di fosfato, di magnesio o urati,
fosfaturia, aminoaciduria (monitorare secondo necessità). Tubulopatia renale è stata principalmente segnalata in bambini e adolescenti con beta-talassemia trattati con deferasirox.
I pazienti devono essere indirizzati a un nefrologo, e possono essere considerati ulteriori esami specialistici (come la biopsia renale) se, nonostante la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento, si presenta quanto segue:
- Creatinina sierica che rimane significativamente elevata e
VAR 002
- Persistente anomalia in un altro marker della funzione renale (per es. proteinuria, Sindrome di Fanconi).
Funzione epatica
Nei pazienti trattati con deferasirox si è osservato un innalzamento dei test di funzionalità epatica. Dopo la commercializzazione sono stati riportati casi di insufficienza epatica, alcuni dei quali sono stati ad esito fatale. In pazienti trattati con deferasirox, in particolare in bambini, possono verificarsi gravi forme associate ad alterazioni della coscienza nel contesto di encefalopatia iperammoniemica. Si raccomanda di considerare l’encefalopatia iperammoniemica e di misurare i livelli di ammonio nei pazienti che sviluppano cambiamenti inspiegabili dello stato mentale durante la terapia con deferasirox. Si deve prestare attenzione a mantenere un’adeguata idratazione nei pazienti che manifestano eventi di deplezione del volume (come diarrea o vomito), in particolare nei bambini con malattia acuta. La maggior parte dei casi di insufficienza epatica riguardava pazienti con comorbilità significative, tra le quali patologie epatiche croniche preesistenti (incluse cirrosi ed epatite C) e insufficienza multiorgano. Non è possibile escludere il ruolo di deferasirox come fattore contribuente o aggravante (vedere paragrafo 4.8).
Si raccomanda di controllare transaminasi sieriche, bilirubina e fosfatasi alcalina prima dell’inizio del trattamento, ogni 2 settimane durante il primo mese e poi mensilmente. Qualora vi sia un aumento persistente e progressivo dei livelli delle transaminasi sieriche non attribuibile ad altre cause, deferasirox deve essere interrotto. Una volta chiarita la causa delle anomalie nei test di funzionalità epatica o dopo il ritorno ai livelli normali, può essere considerata una cauta ripresa del trattamento ad una dose inferiore, seguita da un graduale aumento della dose. Deferasirox non è raccomandato in pazienti con grave compromissione epatica (Child-Pugh Class C) (vedere paragrafo 5.2).
Tabella 4 Sintesi delle raccomandazioni per il monitoraggio di sicurezza
| Test | Frequenza |
| Creatinina sierica | Due volte prima di iniziare la terapia. Settimanalmente durante il primo mese di terapia o dopo modifica della dose (incluso il cambio di formulazione). Successivamente una volta al mese. |
| Clearance della creatinina e/o cistatina C plasmatica | Prima di iniziare la terapia. Settimanalmente durante il primo mese di terapia o dopo modifica della dose (incluso il cambio di formulazione). Successivamente una volta al mese. |
| Proteinuria | Prima di iniziare la terapia. Successivamente una volta al mese |
| Altri marker della funzione tubulare renale (ad es. glicosuria in pazienti non diabetici e bassi livelli sierici di potassio, di fosfato, di magnesio o urati, fosfaturia, aminoaciduria) | Quando necessario. |
| Transaminasi sieriche, bilirubina, fosfatasi alcalina | Prima di iniziare la terapia. Ogni 2 settimane durante il primo mese di terapia. Successivamente una volta al mese. |
| Esami uditivi ed oftalmici | Prima di iniziare la terapia. Successivamente una volta all’anno. |
| Peso corporeo, crescita e sviluppo sessuale | Prima di iniziare la terapia. Annualmente nei pazienti pediatrici. |
Nei pazienti con aspettativa di vita breve (es. sindromi mieolodisplastiche ad alto rischio), in particolare quando morbilità concomitanti possono aumentare il rischio di eventi avversi, il beneficio di deferasirox può
VAR 002 essere limitato e inferiore ai rischi. Di conseguenza, in questi pazienti il trattamento con deferasirox non è raccomandato.
Deve essere prestata attenzione nei pazienti anziani a causa di una più alta frequenza di reazioni avverse (in particolare, diarrea).
I dati nei bambini con talassemia non trasfusione-dipendente sono molto limitati (vedere paragrafo 5.1). Di conseguenza, nella popolazione pediatrica la terapia con Deferasirox SUN deve essere controllata molto attentamente per individuare le reazioni avverse e per monitorare il carico di ferro. Inoltre, prima di trattare con Deferasirox SUN bambini con talassemia non trasfusione-dipendente ed eccessivo sovraccarico di ferro, il medico deve essere consapevole del fatto che le conseguenze di una esposizione a lungo termine in questi pazienti non sono attualmente note.
Patologie gastrointestinali Ulcera ed emorragia a carico del tratto gastrointestinale superiore sono state segnalate in pazienti in trattamento con deferasirox, inclusi bambini e adolescenti. In alcuni pazienti sono state osservate ulcere multiple (vedere paragrafo 4.8). Ci sono state segnalazioni di ulcere complicate con perforazione dell’apparato digerente. Ci sono state anche segnalazioni di emorragie gastrointestinali fatali, specialmente in pazienti anziani che avevano neoplasie ematologiche e/o una bassa conta piastrinica. Durante la terapia con deferasirox i medici e i pazienti devono prestare attenzione all’insorgenza di segni e sintomi di ulcerazioni ed emorragie gastrointestinali. In caso di ulcerazioni o emorragie gastrointestinali, deferasirox deve essere sospeso e devono essere avviate immediatamente ulteriori valutazioni e trattamenti. Deve essere prestata attenzione nei pazienti che assumono deferasirox in associazione con sostanze che hanno un riconosciuto potenziale ulcerogeno, come i farmaci antinfiammatori non-steroidei, i corticosteroidi, o i bisfosfonati orali, nei pazienti in trattamento con anticoagulanti, e nei pazienti con conta piastrinica inferiore a 50.000/mm3 (50 x 109/l) (vedere paragrafo 4.5).
Patologie della cute Durante il trattamento con deferasirox possono comparire eruzioni cutanee. Nella maggior parte dei casi le eruzioni cutanee si risolvono spontaneamente. Qualora fosse necessaria l’interruzione del trattamento, il trattamento può essere ripreso dopo la risoluzione dell’eruzione, ad un dosaggio inferiore che potrà poi essere gradualmente aumentato. In casi gravi, la ripresa del trattamento può essere effettuata in associazione alla somministrazione di steroidi per via orale per un breve periodo. Sono state segnalate gravi reazioni avverse cutanee (SCARs) comprendenti sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere minacciose per la vita o fatali. Se si sospetta qualsiasi SCAR, DEFERASIROX SUN deve essere immediatamente sospeso e non deve essere reintrodotto. Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e sintomi di reazioni cutanee gravi e devono essere monitorati attentamente.
Reazioni di ipersensibilità Sono stati segnalati casi di gravi reazioni di ipersensibilità (come anafilassi e angioedema) in pazienti in trattamento con deferasirox, con insorgenza della reazione nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento (vedere paragrafo 4.8). Nel caso di insorgenza di tali reazioni, si deve interrompere deferasirox ed istituire un intervento medico appropriato. A causa del rischio di shock anafilattico, deferasirox non deve essere reintrodotto nei pazienti che hanno avuto una reazione di ipersensibilità (vedere paragrafo 4.3).
Vista e udito Sono stati segnalati disturbi uditivi (diminuzione dell’udito) ed oculari (opacità del cristallino) (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di effettuare esami uditivi ed oftalmici (incluso la fondoscopia) prima dell’inizio del trattamento e successivamente ad intervalli regolari (ogni 12 mesi). Se si nota la comparsa di disturbi durante il trattamento, può essere considerata una riduzione della dose o l’interruzione del trattamento.
Patologie del sangue In pazienti trattati con deferasirox, dopo la commercializzazione, sono stati segnalati casi di leucopenia, trombocitopenia o pancitopenia (o peggioramenti di queste citopenie) e di peggioramento dell’anemia. La
VAR 002 maggior parte di questi pazienti aveva patologie ematologiche preesistenti che sono frequentemente associate ad insufficienza del midollo osseo. Tuttavia, non si può escludere un ruolo contribuente o aggravante del trattamento. L’interruzione del trattamento deve essere considerata nei pazienti che sviluppano citopenia non attribuibile ad alcuna causa.
Altre considerazioni Si raccomanda di monitorare mensilmente i livelli di ferritina sierica per valutare la risposta del paziente alla terapia e per evitare un eccesso di chelazione (vedere paragrafo 4.2). Si raccomanda una riduzione della dose o un monitoraggio più rigoroso della funzione renale ed epatica e dei livelli di ferritina sierica durante i periodi di trattamento con alte dosi e quando i livelli di ferritina sierica si avvicinano all’intervallo di riferimento. Se la ferritina sierica scende costantemente sotto 500 μg/l (nel sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni) o sotto 300 μg/l (nelle sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti), deve essere considerata la possibilità di un’interruzione del trattamento.
I risultati dei test di creatinina sierica, di ferritina sierica e delle transaminasi sieriche devono essere registrati e valutati con regolarità per monitorarne l’andamento.
In due studi clinici, il trattamento con deferasirox fino a 5 anni non ha influenzato la crescita e lo sviluppo sessuale di pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.8). Tuttavia, come misura precauzionale generale per la gestione di pazienti pediatrici con sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni, il peso corporeo, la crescita e lo sviluppo sessuale devono essere monitorati prima di iniziare la terapia e a intervalli regolari (ogni 12 mesi).
La disfunzione cardiaca è una complicanza nota del sovraccarico di ferro di grado severo. Nei pazienti con grave sovraccarico di ferro, la funzione cardiaca deve essere monitorata durante il trattamento a lungo termine con Deferasirox SUN.
Eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Non è stata stabilita la sicurezza di Deferasirox SUN in associazione con altri chelanti del ferro. Pertanto non deve essere associato ad altre terapie ferrochelanti (vedere paragrafo 4.3).
Interazioni con il cibo La C di Deferasirox SUN compresse rivestite con film è risultata aumentata (del 29%) quando assunto con max un pasto ad alto contenuto di grassi. Deferasirox SUN compresse rivestite con film può essere preso sia a stomaco vuoto sia con un pranzo leggero, preferibilmente ogni giorno alla stessa ora (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Agenti che possono diminuire l’esposizione sistemica di deferasirox Deferasirox viene metabolizzato a carico degli enzimi UGT. In uno studio su volontari sani, la concomitante somministrazione di deferasirox (dose singola di 30 mg/kg, formulazione compresse dispersibili) e rifampicina, potente induttore dell’enzima UGT, (dose ripetuta di 600 mg/die) ha determinato una diminuzione dell’esposizione di deferasirox del 44% (90% IC: 37% – 51%). Pertanto, l’uso concomitante di deferasirox con potenti induttori dell’enzima UGT (es. rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbitale, ritonavir) può portare ad una riduzione dell’efficacia di deferasirox. Si deve monitorare la ferritina sierica del paziente durante e dopo il trattamento concomitante e, se necessario aggiustare la dose di deferasirox.
In uno studio meccanicistico per determinare il grado di ricircolo enteroepatico, colestiramina ha significativamente ridotto l’esposizione a Deferasirox SUN (vedere paragrafo 5.2).
Interazioni con midazolam e altri agenti metabolizzati dal CYP3A4
VAR 002 In uno studio su volontari sani, la concomitante somministrazione di Deferasirox compresse dispersibili e midazolam (substrato del citocromo CYP3A4) ha determinato una diminuzione dell’esposizione di midazolam del 17% (90% IC: 8% – 26%). Nella pratica clinica questo effetto può essere più marcato. Pertanto si deve prestare attenzione quando Deferasirox è associato a farmaci metabolizzati attraverso il CYP3A4 (es. ciclosporina, simvastatina, contraccettivi ormonali, bepridil, ergotamina) data la possibile riduzione della loro efficacia.
Interazioni con repaglinide e altri agenti metabolizzati dal CYP2C8 In uno studio su volontari sani, la concomitante somministrazione di Deferasirox quale moderato inibitore del CYP2C8 (30 mg/kg/die, formulazione compresse dispersibili) con repaglinide, substrato del CYP2C8, somministrato alla dose singola di 0,5 mg, ha aumentato l’AUC e la Cmax di repaglinide rispettivamente di circa 2,3 volte (90% IC [2,03-2,63]) e di 1,6 volte (90% IC [1,42-1,84]). Poiché l’interazione con dosaggi di repaglinide più alti di 0,5 mg non è stata determinata, l’uso concomitante di Deferasirox SUN con repaglinide deve essere evitato. Un accurato monitoraggio clinico e della glicemia deve essere eseguito se l’associazione appare necessaria (vedere paragrafo 4.4). Non può essere esclusa un’interazione tra Deferasirox SUN e altri substrati del CYP2C8 come paclitaxel.
Interazioni con teofillina e altri agenti metabolizzati dal CYP1A2 In uno studio su volontari sani, la concomitante somministrazione di Deferasirox, come inibitore del CYP1A2, (dose ripetuta di 30 mg/kg/die, formulazione compresse dispersibili) e teofillina, substrato del CYP1A2, (dose singola di 120 mg) ha determinato un aumento dell’AUC della teofillina dell’84% (90% IC:
73%-95%). La C della dose singola non è stata influenzata, ma, con la somministrazione cronica, un max aumento della C della teofillina è previsto. Pertanto, non è raccomandato l’uso concomitante di max deferasirox e teofillina. Se deferasirox e teofillina sono usati concomitantemente, il monitoraggio della concentrazione della teofillina e una riduzione della dose di teofillina devono essere considerati. Un’interazione tra Deferasirox SUN e altri substrati del CYP1A2 non può essere esclusa. Le stesse raccomandazioni relative alla teofillina si applicano a sostanze che sono prevalentemente metabolizzate dal citocromo CYP1A2 e che hanno uno stretto indice terapeutico (ad esempio clozapina, tizanidina).
Altre informazioni La somministrazione concomitante di deferasirox e preparati antiacidi contenenti alluminio non è stata formalmente studiata. Anche se deferasirox ha una minore affinità per l’alluminio rispetto al ferro, non è raccomandata l’assunzione di deferasirox compresse con preparati antiacidi contenenti alluminio.
La somministrazione concomitante di Deferasirox SUN con sostanze che hanno un riconosciuto potenziale ulcerogeno, come i farmaci antinfiammatori non-steroidei (incluso l’acido acetilsalicilico ad alto dosaggio), i corticosteroidi o i bisfosfonati orali può aumentare il rischio di tossicità gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione concomitante Deferasirox SUN con anticoagulanti può anche aumentare il rischio di emorragia gastrointestinale. Un attento monitoraggio clinico è necessario quando Deferasirox è associato con queste sostanze.
La somministrazione concomitante di Deferasirox e busulfano ha determinato un aumento dell’esposizione al busulfano (AUC), ma il meccanismo dell’interazione non è chiaro. Se possibile, deve essere eseguita una valutazione della farmacocinetica (AUC, clearance) di una dose di prova di busulfano per permettere un aggiustamento della dose.
04.6 Gravidanza e allattamento
Gravidanza Per Deferasirox SUN non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva alle dosi risultate tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
A titolo precauzionale, si raccomanda di non usare deferasirox durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità.
VAR 002 Deferasirox SUN può ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda alle donne in età fertile di usare metodi contraccettivi non-ormonali aggiuntivi o alternativi quando utilizzano deferasirox.
Allattamento Negli studi sugli animali, è stato riscontrato che Deferasirox SUN viene escreto rapidamente e ampiamente nel latte materno. Non sono stati osservati effetti sulla prole. Non è noto se Deferasirox SUN sia escreto nel latte umano. L’allattamento non è raccomandato durante l’assunzione di Deferasirox SUN.
Fertilità Non sono disponibili dati sulla fertilità per l’uomo. Negli animali, non sono stati riscontrati effetti avversi sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Deferasirox SUN altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti che notano la comparsa di capogiri, reazione avversa non comune, devono prestare cautela nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari (vedere paragrafo 4.8).
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni più frequenti segnalate durante il trattamento cronico in studi clinici condotti con Deferasirox SUN compresse dispersibili in pazienti adulti e pediatrici comprendono disturbi gastrointestinali (principalmente nausea, vomito, diarrea o dolore addominale) ed eruzione cutanea. La diarrea è stata segnalata più comunemente nei pazienti pediatrici di età compresa tra i 2 e i 5 anni e negli anziani. Queste reazioni sono dipendenti dalla dose, per lo più di intensità da lieve a moderata, generalmente transitorie e si risolvono nella maggior parte dei casi anche se si continua il trattamento. Durante gli studi clinici, in circa il 36% dei pazienti si sono verificati aumenti dose-dipendenti della creatinina sierica, benchè nella maggior parte dei casi sia rimasta entro l’intervallo di normalità. Diminuzioni del valore medio di clearance della creatinina sono state osservate durante il primo anno di trattamento in pazienti sia pediatrici sia adulti con beta-talassemia e sovraccarico di ferro, ma ci sono evidenze che questa non diminuisce ulteriormente nei successivi anni di trattamento. Sono stati riportati aumenti delle transaminasi epatiche. Si raccomandano programmi di monitoraggio di sicurezza per i parametri renali ed epatici. Disturbi uditivi (diminuzione dell’udito) ed oculari (opacità del cristallino) sono non comuni, e si raccomandano esami annuali (vedere paragrafo 4.4). Con l’uso di deferasirox sono state riportate gravi reazioni avverse cutanee (SCARs), comprendenti sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (vedere paragrafo 4.4).
Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono classificate di seguito usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 5
| Reazioni averse e frequenza | ||||||
| Molto comune | Comune | Non comune | Raro | Molto raro | Non nota | |
| Patologie del sistema emolinfopoietic o | Pancitopenia1, trombocitopenia1, peggioramento dell’anemia1, neutropenia1 |
VAR 002
| Reazioni averse e frequenza | ||||||
| Molto comune | Comune | Non comune | Raro | Molto raro | Non nota | |
| Disturbi del sistema immunitario | Reazioni di ipersensibilità (incluse reazioni anafilattiche e angioedema)1 | |||||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Acidosi metabolica1 | |||||
| Disturbi psichiatrici | Ansia, disturbi del sonno | |||||
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Capogiri | ||||
| Patologie dell’occhio | Cataratta, maculopatia | Neurite ottica | ||||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Sordità | |||||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dolore laringeo | |||||
| Patologie gastrointestinal i | Diarrea, stipsi, vomito, nausea, dolore addominale, distensione addominale, dispepsia | Emorragia gastrointestina le, ulcera gastrica (incluso ulcere multiple), ulcera duodenale, gastrite | Esofagite | Perforazione gastrointestinale1, pancreatite acuta1 | ||
| Patologie epatobiliari | Aumento delle transaminasi | Epatite, colelitiasi | Insufficienza epatica1, 2 | |||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eruzione cutanea, prurito | Disturbi della pigmentazione | Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) | Sindrome di Stevens-Johnson1, vasculite da ipersensibilità1, orticaria1, eritema multiforme1, alopecia1, necrolisi epidermica tossica (TEN)1 | ||
| Patologie renali e urinarie | Aumento della creatinina ematica | Proteinuria | Patologia tubulare renale2 (sindrome di | Insufficienza renale acuta1,2, nefrite tubulointerstiziale |
VAR 002
| Reazioni averse e frequenza | ||||||
| Molto comune | Comune | Non comune | Raro | Molto raro | Non nota | |
| Fanconi acquisita), glicosuria | 1, nefrolitiasi1, necrosi tubulare renale1 | |||||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazio ne | Piressia, edema, affaticamento |
1. Reazioni avverse segnalate durante l’esperienza dopo la commercializzazione. Esse derivano da segnalazioni spontanee per le quali non è sempre possibile stabilire in modo sicuro la frequenza o una relazione causale con l’esposizione al medicinale. 2. Sono state riportate gravi forme associate ad alterazioni della coscienza nel contesto di encefalopatia iperammoniemica.
Descrizione di reazioni avverse selezionate In circa il 2% dei pazienti sono stati segnalati calcoli biliari e disordini biliari correlati. Aumento delle transaminasi è stato riportato come reazione avversa al farmaco nel 2% dei pazienti. Un aumento delle transaminasi più di 10 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità, indicativo di epatite, è stato non comune (0,3%). Durante l’esperienza dopo la commercializzazione, è stata riportata con deferasirox insufficienza epatica, talvolta fatale (vedere paragrafo 4.4). Dopo la commercializzazione, sono stati segnalati casi di acidosi metabolica. La maggioranza di questi pazienti presentava compromissione renale, tubulopatia renale (Sindrome di Fanconi) o diarrea, o condizioni in cui uno sbilanciamento acido-base è una complicanza nota (vedere paragrafo 4.4). Casi di pancreatite acuta grave sono stati osservati in assenza di sottostanti alterazioni biliari documentate. Come con altri trattamenti chelanti del ferro, ipoacusia alle alte frequenze e opacità del cristallino (cataratta precoce) sono stati osservati non comunemente nei pazienti trattati con deferasirox (vedere paragrafo 4.4).
Clearance della creatinina nel sovraccarico di ferro trasfusionale In una meta-analisi retrospettiva di 2.102 pazienti adulti e pediatrici beta-talassemici con sovraccarico di ferro trasfusionale trattati con Deferasirox SUN compresse dispersibili in due studi clinici randomizzati e in quattro studi in aperto della durata fino a cinque anni, è stata osservata una diminuzione del valore medio di clearance della creatinina del 13,2% nei pazienti adulti (95% IC: -14,4%, -12,1%; n=935) e del 9,9% nei pazienti pediatrici (95% IC: -11,1%, -8,6%; n=1.142) durante il primo anno di trattamento. In 250 pazienti seguiti fino a cinque anni, non è stata osservata un’ulteriore diminuzione dei livelli medi di clearance della creatinina.
Studi clinici in pazienti con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti In uno studio della durata di un anno in pazienti con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti e sovraccarico di ferro (compresse dispersibili a una dose di 10 mg/kg/die), gli eventi avversi più frequenti correlati al medicinale in studio sono stati diarrea (9,1%), eruzione cutanea (9,1%) e nausea (7,3%). Alterazioni della creatinina sierica e della clearance della creatinina sono state riportate rispettivamente nel 5,5% e nell’1,8% dei pazienti. Aumenti delle transaminasi epatiche maggiori di 2 volte il valore basale e 5 volte il limite superiore di normalità sono stati riportati nell’1,8% dei pazienti.
Popolazione pediatrica
VAR 002 In due studi clinici, il trattamento con Deferasirox SUN fino a 5 anni non ha influenzato la crescita e lo sviluppo sessuale di pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.4).
La diarrea è stata segnalata più comunemente nei pazienti pediatrici di età compresa tra i 2 e i 5 anni rispetto ai pazienti di età superiore.
La tubulopatia renale è stata principalmente segnalata in bambini e adolescenti con beta-talassemia trattati con Deferasirox SUN. In segnalazioni dopo la commercializzazione, un’alta percentuale di casi di acidosi metabolica si è verificata nei bambini nel contesto di una sindrome di Fanconi . È stata riportata pancreatite acuta, in particolare in bambini e in adolescenti.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04.9 Sovradosaggio
I segni precoci di sovradosaggio acuto sono effetti digestivi quali dolore addominale, diarrea, nausea e vomito. Sono stati segnalati disturbi epatici e renali, compresi casi di aumento degli enzimi epatici e della creatinina con recupero dopo interruzione del trattamento. Una dose singola di 90 mg/kg somministrata per errore ha portato alla sindrome di Fanconi che si è risolta dopo il trattamento. Non esiste un antidoto specifico per deferasirox. Possono essere indicate procedure standard per la gestione del sovradosaggio così come un trattamento sintomatico, come clinicamente appropriato.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Agenti chelanti del ferro, codice ATC: V03AC03
Meccanismo d’azione Deferasirox SUN è un chelante attivo per via orale, altamente selettivo per il ferro (III). È un legante tridentato che lega il ferro con elevata affinità in un rapporto 2:1. Deferasirox favorisce l’escrezione di ferro, principalmente nelle feci. Deferasirox ha una bassa affinità per lo zinco ed il rame e non causa una diminuzione costante dei livelli sierici di tali metalli.
Effetti farmacodinamici In uno studio metabolico sul bilancio del ferro in pazienti adulti talassemici con sovraccarico di ferro, Deferasirox SUN a dosi giornaliere di 10, 20 e 40 mg/kg (formulazione compresse dispersibili) ha indotto l’escrezione netta media rispettivamente di 0,119, 0,329 e 0,445 mg di Fe/kg di peso corporeo/die.
Efficacia e sicurezza clinica Gli studi di efficacia clinica sono stati condotti con deferasirox compresse dispersibili (di seguito indicato come ‘deferasirox’). Rispetto alla formulazione di deferasirox compresse dispersibili, la dose di Deferasirox SUN compresse rivestite con film è del 30% più bassa della dose di Deferasirox SUN compresse dispersibili, arrotondata alla compressa intera più vicina (vedere paragrafo 5.2).
Deferasirox è stato studiato su 411 pazienti adulti (età ≥ 16 anni) e 292 pazienti pediatrici (età da 2 a <16 anni) con sovraccarico di ferro cronico dovuto a emotrasfusioni. Dei pazienti pediatrici, 52 avevano un’età compresa tra 2 e 5 anni. Le condizioni di base che richiedevano la trasfusione comprendevano betatalassemia, anemia falciforme ed altre anemie congenite ed acquisite (sindromi mielodisplastiche [MDS], sindrome di Diamond-Blackfan, anemia aplastica ed altre anemie molto rare).
VAR 002 Il trattamento giornaliero di pazienti adulti e pediatrici con beta-talassemia, sottoposti a frequenti trasfusioni, a dosi di 20 e 30 mg/kg con la formulazione di deferasirox compresse dispersibili per un anno ha portato alla riduzione degli indicatori del ferro corporeo totale; la concentrazione epatica di ferro risultava ridotta rispettivamente di circa -0,4 e -8,9 mg Fe/g di fegato (peso secco da biopsia) in media e la ferritina sierica risultava ridotta rispettivamente di circa -36 e -926 μg/l in media. A queste stesse dosi i rapporti tra escrezione di ferro e assunzione di ferro erano rispettivamente di 1,02 (indicando un bilancio di ferro netto) e 1,67 (indicando un’eliminazione di ferro netta). Deferasirox ha indotto risposte simili in pazienti con sovraccarico di ferro affetti da altre anemie. Dosi giornaliere di 10 mg/kg (formulazione compresse dispersibili) per un anno possono mantenere i livelli di ferro epatico e di ferritina sierica e indurre un bilancio di ferro netto in pazienti sottoposti a trasfusioni non frequenti o eritrocitoaferesi. La ferritina sierica valutata con monitoraggio mensile ha rispecchiato le modifiche della concentrazione epatica di ferro, indicando che l’andamento della ferritina sierica può essere utilizzato per monitorare la risposta alla terapia. I limitati dati clinici (29 pazienti con funzione cardiaca normale al basale) con l’uso della MRI indicano che il trattamento con Deferasirox 10-30 mg/kg/die (formulazione compresse dispersibili) per 1 anno può ridurre anche i livelli di ferro nel cuore (in media, l’aumento del MRI T2* è stato da 18,3 a 23,0 millisecondi).
L’analisi principale dello studio registrativo di confronto condotto in 586 pazienti affetti da beta talassemia e sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni non ha dimostrato la non inferiorità di Deferasirox compresse dispersibili nei confronti di deferoxamina nell’analisi della popolazione totale di pazienti. Da una analisi post-hoc di questo studio si evidenzia che nel sottogruppo di pazienti con concentrazione di ferro epatico ≥7 mg Fe/g/peso secco trattati con Deferasirox SUN compresse dispersibili (20 e 30 mg/kg) o deferoxamina (da 35 a ≥50 mg/kg), sono stati raggiunti i criteri di non inferiorità. Tuttavia nei pazienti con concentrazione di ferro epatico <7 mg Fe/g/peso secco trattati con Deferasirox SUN compresse dispersibili (5 e 10 mg/kg) o deferoxamina (da 20 a 35 mg/kg), non è stata stabilita la non inferiorità a causa dello squilibrio della dose dei due chelanti. Questo squilibrio si è presentato in quanto ai pazienti in trattamento con deferoxamina era permesso di rimanere alla dose assunta nella fase di pre-studio anche se maggiore della dose specificata dal protocollo. 56 pazienti di età inferiore ai 6 anni hanno partecipato allo studio pivotale, di cui 28 hanno ricevuto Deferasirox SUN compresse dispersibili.
Gli studi preclinici e clinici hanno mostrato che deferasirox compresse dispersibili può essere attivo come deferoxamina quando utilizzato in un rapporto di dose 2:1 (es. una dose di deferasirox compresse dispersibili è numericamente la metà della dose di deferoxamina). Per deferasirox compresse rivestite con film può essere considerato un rapporto di dose 3:1 (es. una dose di deferasirox compresse rivestite con film è numericamente un terzo della dose di deferoxamina). Tuttavia questa raccomandazione posologica non è stata valutata in modo prospettico negli studi clinici.
Inoltre in pazienti con concentrazione di ferro epatico ≥7 mg Fe/g/peso secco affetti da diverse rare anemie o da anemia falciforme, deferasirox compresse dispersibili fino a 20 e 30 mg/kg provoca una diminuzione della concentrazione epatica di ferro e della ferritina sierica paragonabile a quanto ottenuto nei pazienti con beta talassemia.
Uno studio randomizzato controllato verso placebo è stato condotto in 225 pazienti con MDS (a rischio basso/intermedio 1) e sovraccarico di ferro su base trasfusionale. I risultati di questo studio suggeriscono che vi sia un impatto positivo di deferasirox sulla sopravvivenza libera da eventi (event free survival – EFS, un endpoint composito che includeva eventi cardiaci o epatici non fatali) e sui livelli di ferritina sierica. Il profilo di sicurezza era coerente con precedenti studi condotti su pazienti adulti con MDS.
In uno studio osservazionale della durata di 5 anni in cui 267 bambini di età compresa tra 2 e <6 anni (all’arruolamento) con emosiderosi trasfusionale hanno ricevuto deferasirox, non ci sono state differenze clinicamente significative nel profilo di sicurezza e tollerabilità di deferasirox rispetto alla popolazione adulta complessiva e alla popolazione pediatrica più grande, compresi aumenti >33% della creatinina sierica e al di sopra del limite superiore di normalità in ≥2 occasioni consecutive (3,1%), e aumenti dell’alanina aminotransferasi (ALT) superiori a 5 volte il limite superiore di normalità (4,3%). Eventi singoli di aumento della ALT e dell’aspartato aminotransferasi sono stati riportati rispettivamente nel 20,0% e nell’8,3% dei 145 pazienti che hanno completato lo studio.
VAR 002 173 pazienti adulti e pediatrici con sindromi talassemiche o mielodisplastiche trasfusione dipendenti sono stati trattati per 24 settimane in uno studio per valutare la sicurezza di deferasirox compresse rivestite con film e compresse dispersibili. È stato osservato un profilo di sicurezza comparabile per le compresse rivestite con film e le compresse dispersibili.
Uno studio randomizzato 1:1 in aperto è stato condotto su 224 pazienti pediatrici con anemia trasfusionedipendente e sovraccarico di ferro di età compresa tra 2 e <18 anni per valutare la compliance al trattamento, l’efficacia e la sicurezza della formulazione di deferasirox in granuli rispetto alla formulazione in compresse dispersibili. La maggior parte dei pazienti in studio (142, 63,4%) presentava beta-talassemia major, 108 (48,2%) erano pazienti mai trattati prima con la terapia di chelazione del ferro (iron chelation therapy, ICT) (età mediana 2 anni, il 92,6% di età compresa tra 2 e <10 anni) e 116 pazienti (51,8%) erano stati pretrattati con ICT (età mediana 7,5 anni, il 71,6% di età compresa tra 2 e <10 anni) di cui il 68,1% aveva precedentemente ricevuto deferasirox. Nell’analisi primaria eseguita in pazienti mai trattati prima con la ICT dopo 24 settimane di trattamento, il tasso di compliance è stato rispettivamente dell’84,26% e dell’86,84% nel braccio deferasirox compresse dispersibili e nel braccio deferasirox granulato, senza differenze statisticamente significative. Analogamente, non vi è stata alcuna differenza statisticamente significativa nelle variazioni medie rispetto al basale dei valori di ferritina sierica (serum ferritin, SF) tra i due bracci di trattamento (-171,52 μg/l [IC 95%: -517,40, 174,36] per le compresse dispersibili [DT] e 4,84 μg/l [IC 95%: -333,58, 343,27] per la formulazione in granuli, differenza tra le medie [granulato – DT] 176,36 μg/l [IC 95%: -129,00, 481,72], valore di p a due code = 0,25). Lo studio ha concluso che la compliance e l’efficacia del trattamento non erano diverse tra i bracci di deferasirox granulato e di deferasirox compresse dispersibili a tempi diversi (24 e 48 settimane). Il profilo di sicurezza era complessivamente comparabile tra le formulazioni in granuli e compresse dispersibili. Nei pazienti con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti e sovraccarico di ferro, il trattamento con Deferasirox compresse dispersibili è stato valutato in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di un anno. Lo studio ha confrontato l’efficacia di due differenti regimi di deferasirox compresse dispersibili (dosi iniziali di 5 e 10 mg/kg/die, 55 pazienti in ogni braccio) e del corrispondente placebo (56 pazienti). Nello studio sono stati arruolati 145 pazienti adulti e 21 pazienti pediatrici. Il parametro primario di efficacia era la variazione della concentrazione epatica di ferro (LIC) rispetto al basale dopo 12 mesi di trattamento. Uno dei parametri secondari di efficacia era la variazione della ferritina sierica tra il basale e il quarto trimestre. Alla dose iniziale di 10 mg/kg/die, deferasirox compresse dispersibili ha portato alla riduzione degli indicatori del ferro corporeo totale. In media, la concentrazione epatica di ferro è diminuita di 3,80 mg Fe/g/peso secco nei pazienti trattati con deferasirox compresse dispersibili (dose iniziale di 10 mg/kg/die) e aumentata di 0,38 mg Fe/g/peso secco nei pazienti trattati con placebo (p<0,001). In media, la ferritina sierica è diminuita di 222,0 μg/l nei pazienti trattati con Deferasirox SUN compresse dispersibili (dose iniziale di 10 mg/kg/die) e aumentata di 115 μg/l nei pazienti trattati con placebo (p<0,001).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Deferasirox compresse rivestite con film mostra una maggiore biodisponibilità rispetto alla formulazione di deferasirox compresse dispersibili. Dopo adeguamento del dosaggio, la formulazione compresse rivestite con film (dosaggio 360 mg) è risultata equivalente a deferasirox compresse dispersibili (dosaggio 500 mg) rispetto alla media dell’area sotto la curva delle concentrazioni plasmatiche nel tempo (AUC) in condizioni di digiuno. La Cmax è risultata aumentata del 30% (90%IC: 20,3% – 40,0%); tuttavia un’analisi clinica dell’esposizione/risposta non ha rivelato alcuna evidenza di effetti clinicamente rilevanti di tale aumento.
Assorbimento Deferasirox SUN (formulazione compresse dispersibili) viene assorbito dopo somministrazione orale con un tempo mediano per raggiungere la concentrazione plasmatica massima (tmax) di circa da 1,5 a 4 ore. La biodisponibilità assoluta (AUC) di deferasirox (formulazione compresse dispersibili) è di circa il 70% rispetto a una dose per via endovenosa. La biodisponibilità assoluta della formulazione compresse rivestite
VAR 002 con film non è stata determinata. La biodisponibilità di deferasirox compresse rivestite con film è risultata del 36% superiore rispetto a quella delle compresse dispersibili. Uno studio degli effetti del cibo sulla somministrazione delle compresse rivestite con film in volontari sani a digiuno e con un pasto a basso contenuto di grassi (contenuto di grassi <10% delle calorie) o ad alto contenuto di grassi (contenuto di grassi> 50% delle calorie) ha mostrato che l’AUC e la Cmax erano leggermente diminuite dopo un pasto a basso contenuto di grassi (rispettivamente dell’11% e del 16%). Dopo un pasto ad alto contenuto di grassi, l’AUC e la Cmax erano aumentate (rispettivamente del 18% e del 29%). Gli aumenti della Cmax a causa del cambiamento di formulazione e per effetto di un pasto ad alto contenuto di grassi possono essere additivi e, pertanto, si raccomanda che le compresse rivestite con film siano prese o a stomaco vuoto o con un pasto leggero.
Distribuzione Deferasirox è altamente (99%) legato alle proteine plasmatiche, quasi esclusivamente all’albumina sierica, e ha un esiguo volume di distribuzione di circa 14 litri negli adulti.
Biotrasformazione La glucuronidazione è la via metabolica principale per deferasirox, con successiva escrezione biliare. È probabile che si verifichi la deconiugazione dei glucuronidati nell’intestino e il successivo riassorbimento (ricircolo enteroepatico): in uno studio su volontari sani, la somministrazione di colestiramina dopo una dose singola di Deferasirox SUN ha determinato una diminuzione del 45% dell’AUC di deferasirox SUN.
Deferasirox è principalmente glucuronidato tramite UGT1A1 e in misura minore UGT1A3. Il metabolismo (ossidativo) di deferasirox SUN catalizzato dal CYP450 sembra essere minore nell’uomo (circa l’8%). In vitro non è stata osservata inibizione del metabolismo di deferasirox dall’idrossiurea.
Eliminazione Deferasirox SUN e i suoi metaboliti sono escreti principalmente nelle feci (84% della dose). L’escrezione renale di Deferasirox SUN e dei suoi metaboliti è minima (8% della dose). L’emivita di eliminazione media (t1/2) varia da 8 a 16 ore. I trasportatori MRP2 e MXR (BCRP) sono coinvolti nell’escrezione biliare di Deferasirox SUN.
Linearità/Non linearità In condizioni di stato stazionario, la C e l’AUC di Deferasirox SUN aumentano in modo max 0-24h approssimativamente lineare con la dose. Con somministrazioni multiple, l’esposizione aumenta di un fattore di accumulo da 1,3 a 2,3.
Caratteristiche dei pazienti Pazienti pediatrici L’esposizione complessiva degli adolescenti (da 12 a ≤17 anni) e dei bambini (da 2 a <12 anni) a Deferasirox, dopo dosi singole e ripetute, è stata inferiore rispetto a quella nei pazienti adulti. Nei bambini di età inferiore a 6 anni, l’esposizione è stata di circa il 50% inferiore a quella degli adulti. Dal momento che il dosaggio viene aggiustato su base individuale secondo la risposta, non si prevede che ciò abbia conseguenze cliniche.
Sesso Le femmine hanno una clearance apparente moderatamente più bassa (del 17,5%) per il Deferasirox rispetto ai maschi. Poichè il dosaggio viene aggiustato su base individuale secondo la risposta, non si prevede che ciò abbia conseguenze cliniche.
Pazienti anziani La farmacocinetica di Deferasirox non è stata studiata in pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni).
Compromissione renale o epatica
VAR 002 La farmacocinetica di Deferasirox non è stata studiata in pazienti con compromissione renale. La farmacocinetica di Deferasirox SUN non è influenzata da livelli di transaminasi epatiche fino a 5 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità.
In uno studio clinico con dosi singole di 20 mg/kg di Deferasirox compresse dispersibili, l’esposizione media è aumentata del 16% nei soggetti con lieve compromissione della funzionalità epatica (Child-Pugh Class A) e del 76% nei soggetti con moderata compromissione della funzionalità epatica (Child-Pugh Class B) in confronto a soggetti con normale funzionalità epatica. In soggetti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata la C media di Deferasirox è aumentata del 22%. In un soggetto con grave max compromissione della funzionalità epatica (Child-Pugh Class C) l’esposizione è aumentata di 2,8 volte (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità o potenziale cancerogeno. Le evidenze principali sono state tossicità renale ed opacità del cristallino (cataratta). Evidenze simili sono state osservate in animali neonati e giovani. Si ritiene che la tossicità renale sia principalmente dovuta alla perdita del ferro in animali che non avevano un precedente sovraccarico di ferro. I test di genotossicità in vitro sono risultati negativi (test di Ames, test di aberrazione cromosomica) mentre Deferasirox SUN ha causato la formazione di micronuclei in vivo nel midollo osseo, ma non nel fegato, in ratti cui non era stato somministrato un carico di ferro a dosi letali. Non sono stati osservati tali effetti in ratti cui era stato somministrato un carico di ferro. Deferasirox SUN non è risultato cancerogeno quando somministrato nei ratti in uno studio della durata di 2 anni e nei topi eterozigoti p53+/- transgenici in uno studio della durata di 6 mesi.
Il potenziale di tossicità riproduttiva è stato valutato nel ratto e nel coniglio. Deferasirox SUN non è risultato teratogeno, ma ha causato a dosi elevate risultate gravemente tossiche per la madre non sovraccaricata di ferro, un aumento della frequenza di variazioni scheletriche e nati morti nel ratto. Deferasirox SUN non ha causato altri effetti sulla fertilità o sulla riproduzione.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa:
Cellulosa microcristallina Crospovidone Povidone Poloxamer Biossido di silicio colloidale Magnesio stearato
Componenti del rivestimento:
Ipromellosa Titanio diossido (E171) Macrogol Talco Lacca di alluminio contenente indaco carminio (E132)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
VAR 002 90 mg compresse rivestite con film 12 mesi
180 mg compresse rivestite con film 12 mesi
360 mg compresse rivestite con film 24 mesi
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura inferiore a 25°C.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blisters PVC/PVDC/Alluminio.
Deferasirox SUN 90 mg / 180 mg compresse rivestite con film Ogni confezione contiene 30 o 90 compresse rivestite con film. Le confezioni multiple contengono 300 (3 confezioni da 100) compresse rivestite con film.
Deferasirox SUN 360 mg compresse rivestite con film Ogni confezione contiene 30 o 90 o 300 compresse rivestite con film. Le confezioni multiple contengono 300 (3 confezioni da 100) compresse rivestite con film.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Qualsiasi medicinale inutilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Paesi Bassi
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
050861018 – “90 Mg Compresse Rivestite Con Film” 30 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 050861020 – “180 Mg Compresse Rivestite Con Film” 30 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 050861032 – “360 Mg Compresse Rivestite Con Film” 30 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 050861044 – “90 Mg Compresse Rivestite Con Film” 90 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 050861057 – “90 Mg Compresse Rivestite Con Film” 300 (3×100) Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 050861069 – “180 Mg Compresse Rivestite Con Film” 90 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 050861071 – “180 Mg Compresse Rivestite Con Film” 300 (3×100) Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 050861083 – “360 Mg Compresse Rivestite Con Film” 90 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 050861095 – “360 Mg Compresse Rivestite Con Film” 300 (3×100) Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 050861107 – “360 Mg Compresse Rivestite Con Film” 300 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
10.0 Data di revisione del testo
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