Didrogesterone Adalvo
Didrogesterone Adalvo (Didrogesterone)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Didrogesterone Adalvo: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Didrogesterone Adalvo
01.0 Denominazione del medicinale
Didrogesterone Adalvo 10 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di didrogesterone.
Eccipiente con effetti noti 106,9 mg di lattosio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film
Compressa rivestita con film di colore bianco-biancastro, rotonda, biconvessa (diametro di circa 7,1 mm) con impresso ‘711’ su un lato e liscia dall’altro.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
- Cicli mestruali irregolari
- Endometriosi
- Dismenorrea
- Amenorrea secondaria
- Sanguinamento uterino disfunzionale
- Infertilità dovuta ad insufficienza del corpo luteo
- Supporto della fase luteale nell’ambito di una procedura di Tecnologia Riproduzione
Assistita (ART)
- Minaccia d’aborto conseguente a carenza di progesterone
- Aborto abituale conseguente a carenza di progesterone
Come integrazione ciclica alla terapia estrogenica sostitutiva in donne in post menopausa con utero intatto per la prevenzione dell’iperplasia dell’endometrio.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia Per il trattamento con Didrogesterone Adalvo sono raccomandati i seguenti regimi di somministrazione. La posologia, lo schema di trattamento e la durata del trattamento possono essere adattati in base alla gravità della condizione e alla risposta clinica.
Cicli mestruali irregolari 1 compressa al giorno, dal giorno 11 al giorno 25 del ciclo. Con questo schema posologico è possibile ottenere un ciclo mestruale della durata di 28 giorni.
Endometriosi 1-3 compresse al giorno, dal giorno 5 al giorno 25 del ciclo o per l’intero ciclo. Dosaggi da 10 mg varie volte al giorno devono essere somministrati sotto forma di dosi divise nell’arco della giornata. Si raccomanda di iniziare il trattamento al dosaggio più alto.
Dismenorrea 1-2 compresse al giorno, dal giorno 5 al giorno 25 del ciclo. Dosaggi da 10 mg varie volte al giorno devono essere somministrati sotto forma di dosi divise nell’arco della giornata. Si raccomanda di iniziare il trattamento al dosaggio più alto.
Infertilità dovuta ad insufficienza del corpo luteo 1 compressa al giorno, dal giorno 14 al giorno 25 del ciclo. Il trattamento deve essere mantenuto per almeno 3 cicli consecutivi. È consigliabile continuare questo trattamento per i primi mesi di qualsiasi gravidanza alle dosi indicate per l’aborto abituale.
Supporto della fase luteale nell’ambito di una procedura di Tecnologia di Riproduzione Assistita (ART) 3 compresse al giorno, a partire dal giorno del prelievo degli oociti, per 12 settimane durante la gravidanza.
Minaccia d’aborto Dose iniziale: 4 compresse tutte insieme, seguita da 1 compressa ogni 8 ore. Se i sintomi non si risolvono o si ripresentano durante il trattamento, devono essere somministrate 2 compresse ogni 8 ore. La dose efficace deve essere mantenuta per 1 settimana dopo la risoluzione dei sintomi; quindi può essere ridotta gradualmente. Se i sintomi si ripresentano, il trattamento deve essere immediatamente ripreso alla dose efficace.
Aborto abituale 1 compressa due volte al giorno fino alla settimana 20 di gravidanza, e successivamente la dose può essere gradualmente ridotta. Il trattamento deve essere iniziato preferibilmente prima del concepimento. Se i segni di minaccia d’aborto si presentano durante il trattamento, questo deve essere continuato come descritto per tale indicazione.
Sanguinamento uterino disfunzionale Quando si inizia il trattamento per arrestare un episodio di sanguinamento, si deve assumere 1 compressa due volte al giorno per 5-7 giorni. Il sanguinamento diminuisce in modo netto entro pochi giorni. Pochi giorni dopo la fine di questo trattamento, si verifica un forte sanguinamento da sospensione e la paziente ne deve essere avvertita. Per il trattamento continuo assumere una dose di profilassi di 1 compressa al giorno dal giorno 11 al giorno 25 del ciclo, se necessario combinata con un estrogeno per 2-3 cicli. Successivamente, il trattamento può essere interrotto per controllare se il ciclo della paziente sia tornato normale.
Amenorrea secondaria 1-2 compresse al giorno, dal giorno 11 al giorno 25 del ciclo per produrre un’ottimale trasformazione secretoria dell’endometrio che è stato adeguatamente stimolato con un estrogeno endogeno o esogeno.
Prevenzione dell’iperplasia dell’endometrio in post menopausa. In ciascun ciclo di 28 giorni di terapia estrogenica, l’estrogeno da solo è usato per i primi 14 giorni e vengono poi assunte 1 o 2 compresse di didrogesterone 10 mg una volta al giorno oltre alla terapia estrogenica per i successivi 14 giorni. Alla dose di 2 compresse di didrogesterone 10 mg al giorno, le compresse devono essere assunte in dosi separate durante la giornata. Generalmente, con l’uso di didrogesterone si verifica sanguinamento da sospensione.
La somministrazione della terapia combinata estrogeno/progesterone nelle donne in post menopausa deve essere ristretta alla dose efficace più bassa e per la durata più breve in base agli obiettivi del trattamento e ai rischi per la donna, e deve essere valutata periodicamente (vedere paragrafo 4.4).
Trattamento della dose o delle dosi saltate. Se una dose è stata saltata, deve essere assunta il prima possibile, ma non più tardi di 12 ore. Se sono passata più di 12 ore, alla paziente deve essere consigliato di continuare con la dose successiva all’orario abituale, senza prendere la compressa saltata. Se viene saltata una dose, può aumentare la probabilità di sanguinamento da sospensione o spotting.
Popolazione pediatrica Non vi è un uso rilevante di didrogesterone prima del menarca. La sicurezza e l’efficacia di didrogesterone nelle adolescenti di età compresa tra 12 e 18 anni non sono state stabilite.
Modo di somministrazione Per uso orale. Per la somministrazione delle dosi più alte le compresse devono essere assunte uniformemente durante la giornata.
04.3 Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1
- Sanguinamento vaginale di origine non accertata.
- Presenza di epatopatia severa, o anamnesi di epatopatia severa, fino a quando i valori di
funzionalità epatica non siano tornati nella norma. Controindicazioni sull’uso degli estrogeni insieme a progestinici, come il didrogesterone nella terapia combinata.
- Tumori maligni accertati o sospetti dipendenti dagli ormoni sessuali.
- Meningioma o anamnesi di meningioma.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Prima di iniziare il trattamento del sanguinamento uterino disfunzionale con didrogesterone, deve essere esclusa una causa organica.
Durante i primi mesi di trattamento possono verificarsi sanguinamento da sospensione e sanguinamento lieve. Se il sanguinamento da sospensione e il sanguinamento lieve continuano a verificarsi dopo un periodo di trattamento, o continuano dopo che la terapia è stata interrotta, ne deve essere individuata la causa, se necessario prelevando una biopsia dell’endometrio per escludere una neoplasia dell’endometrio.
Se una delle condizioni seguenti si presenta per la prima volta o peggiora durante l’utilizzo, deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento:
- cefalea molto grave, emicrania o sintomi che possano essere indicativi di ischemia cerebrale,
- marcato aumento della pressione sanguigna,
- tromboembolia venosa.
In casi di minaccia d’aborto o di aborti abituali, deve essere accertata la vitalità del feto e, durante il trattamento, si deve controllare se la gravidanza stia progredendo e/o se l’embrione sia ancora vivo.
L’utilizzo di didrogesterone come supporto per la fase luteale durante una procedura di tecnica di riproduzione assistita (ART), deve essere interrotto in caso di aborto o di aborto spontaneo.
Condizioni per cui è necessario il monitoraggio:
Le seguenti malattie rare sono note per essere potenzialmente influenzate dagli ormoni sessuali e possono svilupparsi o peggiorare durante la gravidanza o l’uso di ormoni sessuali: itterizia colestatica, herpes gestationis, prurito severo, otosclerosi e porfiria.
Condizioni che richiedono una supervisione:
Se una qualsiasi delle seguenti condizioni è presente, si è verificata in precedenza, e/o si è aggravata durante la gravidanza o un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere attentamente monitorata. Deve essere presa in considerazione la possibilità che tali condizioni possano ripresentarsi o aggravarsi durante il trattamento con didrogesterone, in particolare:
Meningioma È stata segnalata l’insorgenza di meningiomi (singoli o multipli) in associazione all’uso di didrogesterone. Le pazienti devono essere monitorate per i l’insorgere di segni e sintomi di meningiomi in base alla pratica clinica. Se ad una paziente viene diagnosticato il meningioma, deve essere interrotto qualsiasi trattamento contenente didrogesterone (vedere paragrafo 4.3). Dopo l’interruzione del trattamento è stato osservata una riduzione del tumore.
Le pazienti con una storia clinica di depressione devono essere attentamente monitorate; se si ripresenta depressione maggiore, il trattamento con didrogesterone deve essere interrotto.
Altre condizioni Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Avvertenze e precauzioni per quanto riguarda l’uso di Didrogesterone Adalvo nell’indicazione “Prevenzione dell’iperplasia dell’endometrio in post menopausa”:
Vedere anche le avvertenze nelle informazioni sul prodotto della preparazione a base di estrogeno.
Per il trattamento dei sintomi post menopausa, la Terapia Ormonale Sostitutiva (TOS) deve essere iniziata solo se tali sintomi influiscono negativamente sulla qualità della vita. In tutti i casi, deve essere effettuata periodicamente una valutazione attenta dei benefici e rischi della TOS – almeno una volta l’anno – e il trattamento deve essere proseguito solo se i benefici superano i rischi.
Visite mediche/controlli Prima di iniziare o ricominciare una Terapia Ormonale Sostitutiva (TOS) dopo un’interruzione, è opportuno disporre di una anamnesi personale (e familiare) completa. Su tale base sarà condotto l’esame obiettivo (compreso quello ginecologico e del seno) e la valutazione delle controindicazioni e delle avvertenze per l’uso. Durante il trattamento si consigliano controlli periodici con frequenza e caratteristiche adattate alle esigenze individuali. Le pazienti devono essere informate di quali cambiamenti al seno devono informare il proprio medico (vedi paragrafo seguente “Cancro mammario”). Indagini, incluse metodiche di imaging, come la mammografia, devono essere condotte in accordo con le linee guida di controllo attualmente in uso, tenendo in considerazione la situazione clinica della paziente.
Iperplasia e carcinoma dell’endometrio L’uso a lungo termine degli estrogeni senza aggiunta di progestinici aumenta rischio di iperplasia e carcinoma dell’endometrio in donne con utero. In base alla durata e alla dose di estrogeno, il rischio è da 2 a 12 volte maggiore rispetto a quello nelle donne che non utilizzano estrogeni. Dopo l’interruzione del trattamento con estrogeno il rischio può permanere per almeno 10 anni. Questo rischio aggiuntivo può essere prevenuto combinando la terapia estrogenica con un progestinico, come didrogesterone, per almeno 12 giorni al mese/in un ciclo di 28 giorni.
Durante i primi mesi di trattamento possono verificarsi sanguinamenti da sospensione e spotting. Se il sanguinamento da sospensione si verifica dopo diverso tempo dall’inizio della terapia o se continua dopo l’interruzione del trattamento, sono indicati ulteriori accertamenti. Questo può significare che sia necessario prelevare una biopsia dell’endometrio per escludere la malignità.
Cancro della mammella Tutti i dati disponibili indicano un aumento del rischio di cancro della mammella nelle donne che assumono una TOS con estrogeno e progestinico combinati oppure con solo estrogeno. Il rischio dipende dalla durata dell’utilizzo.
Terapia estro-progestinica combinata:
Lo studio Women’s Health Initiative (WHI, studio randomizzato, controllato verso placebo) e una metanalisi di studi epidemiologici prospettici, concordano nel riportare un aumentato rischio di cancro della mammella dopo 3 (1-4) anni o più di utilizzo (vedere paragrafo 4.8).
Estrogeno in monoterapia:
Nello studio WHI, non è stato osservato alcun aumento del cancro della mammella nelle donne isterectomizzate che usavano una TOS a base di solo estrogeno. Studi osservazionali hanno riportato per lo più un lieve aumento del rischio di diagnosi di carcinoma della mammella, che è inferiore a quello osservato nelle utilizzatrici di combinazioni estro-progestiniche (vedere paragrafo 4.8).
I risultati di un’ampia metanalisi mostrano che il rischio supplementare diminuisce dopo l’interruzione della TOS. Il tempo necessario affinché questo scompaia dipende dalla durata dell’utilizzo della TOS. Se la TOS è stata usata per più di 5 anni, il rischio supplementare può persistere per oltre 10 anni.
In seguito al trattamento con TOS, in particolare della terapia combinata estro-progestinica, vi è un aumento della densità delle immagini mammografiche, che può influenzare negativamente la diagnosi radiologica del cancro della mammella.
Cancro dell’ovaio Il carcinoma dell’ovaio è molto più raro del cancro della mammella. Un’ampia metanalisi di studi epidemiologici indica un leggero aumento del rischio nelle donne che assumono una TOS a base di estrogeno in monoterapia o una terapia estro-progestinica combinata; tale rischio diventa evidente entro cinque anni di utilizzo ma si riduce di nuovo dopo l’interruzione della terapia.
Alcuni altri studi, compreso lo studio WHI, suggeriscono che l’uso di una TOS combinata può essere associato a un rischio simile o leggermente inferiore (vedere paragrafo 4.8).
Tromboembolia venosa La TOS è associata ad un rischio aumentato di 1,3 – 3 volte di sviluppare tromboembolia venosa, ad es. trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Il rischio di sviluppare tali eventi è maggiore nel primo anno di TOS che non successivamente (vedere paragrafo 4.8).
Pazienti notoriamente affette da trombofilia hanno un maggiore rischio di sviluppare TEV e la TOS può aumentare tale rischio. Pertanto la TOS è controindicata in queste pazienti.
I fattori di rischio generalmente noti per la TEV sono l’uso di estrogeni, l’età avanzata, la chirurgia maggiore, l’immobilizzazione prolungata, l’obesità (indice di massa corporea >30 kg/m2), la gravidanza/periodo post parto, il lupus eritematoso sistemico (LES) e il cancro. Non vi è consenso circa il possibile ruolo delle vene varicose nella TEV.
Come in tutte le pazienti in condizioni post-operatorie, deve essere presa in considerazione l’adozione di misure di profilassi per prevenire la TEV post-chirurgica. Se è prevista l’immobilizzazione prolungata dopo un intervento di chirurgia elettiva, si raccomanda la sospensione della TOS per un periodo di 4-6 settimane prima dell’intervento. Il trattamento non potrà riprendere fino alla completa mobilizzazione della paziente.
Alle donne senza un’anamnesi personale di TEV, ma con un parente di primo grado con una storia di trombosi in età giovanile, può essere proposto uno screening, dopo attenta valutazione dei suoi limiti (solo una parte dei difetti trombofilici può essere individuata nello screening). Se nei membri della famiglia è stato identificato un difetto trombofilico che porta a trombosi o se il difetto è severo (es. deficit di antitrombina, di proteina S o proteina C o una combinazione di difetti), la TOS è controindicata.
Nelle donne già in trattamento cronico con anticoagulanti è richiesta un’attenta valutazione dei benefici e dei rischi della TOS.
Se la TEV si verifica dopo l’inizio della terapia, deve essere sospesa la somministrazione del medicinale. Le pazienti devono essere avvertite di contattare immediatamente il proprio medico se manifestano sintomi che possono essere conseguenza di una tromboembolia (es. edema dolorante ad una gamba, dolore improvviso al torace, respiro affannoso).
Cardiopatia coronarica (CAD) Studi randomizzati controllati non hanno evidenziato che le donne con o senza una CAD pre-esistente, che hanno ricevuto TOS con estrogeno in combinazione con progestinico o estrogeno da solo, fossero protette contro l’infarto miocardico.
Terapia estro-progestinica combinata:
Il rischio relativo di sviluppare CAD durante l’utilizzo della TOS estro-progestinica combinata è lievemente aumentato. Poiché il rischio di base assoluto di sviluppare CAD è fortemente dipendente dall’età, il numero di casi aggiuntivi di CAD dovuto all’uso degli estro-progestinici è molto basso nelle donne sane vicine alla menopausa, ma aumenta nell’età più avanzata.
Ictus ischemico L’uso della TOS combinata O di estrogeno in monoterapia è associato ad un aumento di 1-1,5 volte del rischio di ictus ischemico. Il rischio relativo non si modifica con l’età o con il tempo dalla menopausa. Tuttavia, poiché il rischio basale di ictus è fortemente dipendente dall’età, il rischio assoluto aumenterà con l’età.
Eccipienti Questo medicinale contiene lattosio monoidrato. Pazienti affette da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Dati in vitro dimostrano che il principale metabolita attivo 20 α-diidro-didrogesterone (DHD) e, in misura minore, il didrogesterone sono metabolizzati principalmente dal CYP3A4.
Sostanze che aumentano la clearance dei progestinici (ridotta efficacia a causa dell’induzione enzimatica), ad es.: barbiturici, fenitoina, carbamezapina, primidone, rifampicina e medicinali per l’HIV quali ritonavir, nevirapina ed efavirenz, e probabilmente anche medicinali contenenti il rimedio erboristico Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).
Dal punto di vista clinico, un aumento della clearance del didrogesterone può portare ad una riduzione del suo effetto e a cambiamenti del sanguinamento.
Sostanze con effetto variabile sulla clearance dei progestinici Quando sono co-somministrate con i progestinici, molte combinazioni di inibitori della proteasi dell’HIV e di inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa, incluse le combinazioni con inibitori dell’HCV, possono aumentare o diminuire le concentrazioni plasmatiche dei progestinici. In alcuni casi, l’effetto netto di questi cambiamenti può essere clinicamente rilevante. Pertanto, devono essere consultate le informazioni sulla prescrizione dei medicinali anti HIV/HCV somministrati contemporaneamente per stabilire le possibili interazioni e qualsiasi raccomandazione associata.
Sostanze che abbassano la clearance dei progestinici (inibitori enzimatici) La rilevanza clinica di possibili interazioni con inibitori enzimatici è sconosciuta. L’uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei progestinici.
04.6 Gravidanza e allattamento
Gravidanza Si stima che oltre 9 milioni di donne siano già state esposte al didrogesterone durante la gravidanza. Ad oggi non si hanno indicazioni che l’utilizzo di didrogesterone durante la gravidanza abbia effetti dannosi. È descritto uno studio in letteratura in cui è stato osservato che l’uso di alcuni progestinici può essere associato a un aumentato rischio di ipospadia. Tuttavia, poiché ad oggi non è stato confermato chiaramente in altri studi, non possono essere tratte conclusioni definitive sull’effetto dei progestinici nell’insorgenza della ipospadia.
Studi clinici su un limitato numero di donne trattate con didrogesterone nelle prime fasi della gravidanza non hanno mostrato alcun aumento del rischio. Ad oggi non sono disponibili altri dati epidemiologici.
Gli effetti osservati negli studi non clinici sullo sviluppo embrio-fetale e post-natale sono risultati in linea con il profilo farmacologico. Gli effetti indesiderati si sono verificati solo ad esposizioni considerevolmente superiori alla massima esposizione umana (vedere paragrafo 5.3).
Il didrogesterone può essere somministrato in gravidanza se chiaramente indicato.
Allattamento Non è noto se il didrogesterone sia escreto nel latte materno. Non sono stati condotti studi sull’escrezione di didrogesterone nel latte materno. L’esperienza con altri progestinici indica che i progestinici e i loro metaboliti passano nel latte materno in piccola quantità. Non è noto se vi sia un rischio per il neonato. Pertanto, il didrogesterone non deve essere impiegato durante l’allattamento.
Fertilità Non vi sono dati sull’effetto di didrogesterone sulla fertilità.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Didrogesterone altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
In rari casi, il didrogesterone può causare leggera sonnolenza e/o capogiro, soprattutto entro le prime ore dopo la somministrazione. Di conseguenza, deve essere esercitata cautela quando si guida o si usano macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Le reazioni avverse a questo medicinale, segnalate più comunemente nelle pazienti trattate con didrogesterone negli studi clinici per indicazioni senza estrogeni, sono state sanguinamento vaginale, metrorragia, dolore/dolorabilità mammaria, nausea, vomito, dolore addominale ed emicrania/cefalea.
Le seguenti reazioni avverse sono state osservate, con la frequenza indicata, durante studi clinici con didrogesterone (n=3 483) in indicazioni senza uso di estrogeni, in due studi interventistici sponsorizzati da aziende per il supporto della fase luteale nell’ambito delle Tecnologie di Riproduzione Assistita (ART) con didrogesterone (n=1 036), e da segnalazioni spontanee. Le frequenze si basano sull’approssimazione più conservativa.
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Molto comune ≥1/10 | Comune ≥ 1/100, < 1/10 | Non comune ≥ 1/1 000, <1/100 | Raro ≥ 1/10 000, <1/1 000 |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | Crescita di tumori progestinico- dipendenti (ad es. meningioma)* | |||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Anemia emolitica* | |||
| Disturbi psichiatrici | Umore depresso |
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità | |||
| Patologie del sistema nervoso | Emicrania/cefalea | Capogiro | Sonnolenza | |
| Patologie gastrointestinali | Nausea Vomito Dolore addominale | |||
| Patologie epatobiliari | Funzione epatica compromessa (con itterizia, astenia o malessere e dolore addominale) | |||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Dermatite allergica (ad es. eruzione cutanea, prurito, orticaria) | Angioedema* | ||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Emorragia vaginale | Mestruazione alterata (compresa metrorragia, menorragia, oligo/amenorrea, dismenorrea e mestruazione irregolare) Dolore/dolorabilità mammaria | Gonfiore mammario | |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Edema | |||
| Esami diagnostici | Aumento di peso |
* Alle reazioni avverse da segnalazione spontanea, ma non osservate in studi clinici, è stata attribuita la frequenza “raro” sulla base del fatto che il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% per la frequenza stimata non è maggiore di 3/x dove x = 3 483 (numero totale di soggetti osservati negli studi clinici).
Reazioni avverse che si possono verificare durante un trattamento estro-progestinico (vedi anche paragrafo 4.4 e le informazioni sul prodotto del preparato estrogenico):
- Cancro della mammella, iperplasia dell’endometrio, carcinoma dell’endometrio, cancro
dell’ovaio
- Carcinoma dell’ovaio:
L’uso della a base di estrogeno in monoterapia o estro-progestinica combinata è associato ad un leggero aumento del rischio di diagnosi di carcinoma dell’ovaio (vedere paragrafo 4.4). Una metanalisi di 52 studi epidemiologici ha mostrato un aumento del rischio di carcinoma dell’ovaio nelle donne che utilizzavano la TOS, rispetto alle donne che non avevano mai utilizzato la TOS (RR 1,43; IC 95% 1,31-1,56). Per le donne di età compresa tra 50 e 54 anni che hanno usato la TOS per cinque anni, questo porta a circa 1 caso in più ogni 2 000 utilizzatrici. Tra le donne di età compresa tra 50 e 54 anni che non hanno usato la TOS, circa a 2 donne su 2 000 sarà diagnosticato il carcinoma dell’ovaio in un periodo di 5 anni.
- Tromboembolia venosa
- Infarto miocardico, cardiopatia coronarica, ictus ischemico
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse .
04.9 Sovradosaggio
Sintomi Il didrogesterone è una sostanza con tossicità molto bassa. Nausea, vomito, sonnolenza e capogiro sono sintomi che possono teoricamente verificarsi in caso di sovradosaggio. Non vi sono casi noti in cui il sovradosaggio con didrogesterone abbia portato a postumi gravi.
Trattamento Non è apparentemente necessario un trattamento specifico. In caso di sovradosaggio può essere preso in considerazione il trattamento sintomatico.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: sistema genito-urinario ed ormoni sessuali, Codice ATC: G03DB01.
Meccanismo d’azione Il didrogesterone è un progestinico sintetico con una biodisponibilità orale che provoca una fase secretoria dell’endometrio in un utero preparato con estrogeno. Fornisce protezione contro l’aumento del rischio di iperplasia e/o carcinoma dell’endometrio indotto da estrogeni. Il didrogesterone non ha alcuna attività estrogenica, androgenica, anabolica e corticoide.
Il didrogesterone non sopprime l’ovulazione. Di conseguenza, il concepimento rimane possibile quando il didrogesterone è usato da donne in età fertile.
Nelle donne in postmenopausa con utero, la terapia estrogenica sostitutiva porta ad un aumento del rischio di iperplasia e di carcinoma dell’endometrio. L’aggiunta di un progestinico previene questo rischio aggiuntivo.
Efficacia e sicurezza clinica Supporto della fase luteale nell’ambito di una procedura di Tecnologia Riproduttiva Assistita (ART):
È stato condotto uno studio comparativo, randomizzato, in doppio cieco, con doppio placebo, multicentrico, per confrontare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di didrogesterone 30 mg al giorno somministrato per via orale confrontato con progesterone micronizzato 600 mg al giorno somministrato per via intravaginale, per il supporto del corpo luteo durante il trattamento di fecondazione in vitro (FIV) (LOTUS I).
È stato condotto uno studio comparativo, randomizzato, in aperto, multicentrico, per confrontare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di didrogesterone 30 mg al giorno somministrato per via orale confrontato con Crinone gel 8% che rilascia 90 mg di progesterone al giorno somministrato per via intravaginale, per il supporto del corpo luteo durante il trattamento di fecondazione in vitro (FIV) (LOTUS II).
Questi studi hanno dimostrato la non inferiorità del trattamento con didrogesterone somministrato per via orale in confronto a progesterone micronizzato somministrato per via intravaginale, dimostrato dalla presenza di battito cardiaco fetale a 12 settimane di gravidanza (settimana 10 di gestazione). Nella popolazione esaminata nello studio, sono stati rilevati tassi di gravidanza del 37,6% e 33,1% (LOTUS I) rispetto al 36,7% e 34,7% (LOTUS II) a 12 settimane di gravidanza (settimana 10 di gestazione). La differenza nel tasso di gravidanza tra entrambi i gruppi era 4,7 (IC 95% -1,2; 10,6) nello studio LOTUS I e 2,0 (IC 95% -4,0; 8,0) nello studio LOTUS II.
All’interno del campione di sicurezza di 1 029 donne (LOTUS I) e 1 030 donne in cui era stata somministrata almeno una dose di farmaco in studio, l’incidenza di eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) era simile in entrambi i gruppi.
A causa della natura dell’indicazione e della popolazione dello studio esaminata, può essere previsto un certo numero di aborti precoci e spontanei. Soprattutto fino a 12 settimane di gravidanza (settimana 10 di gestazione) il tasso previsto di gravidanza è di circa il 35%.
Il profilo di sicurezza osservato in entrambi gli studi LOTUS era coerente con il profilo noto per didrogesterone per il gruppo e l’indicazione di trattamento considerati.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento Dopo la somministrazione orale di didrogesterone 10 mg compresse, il didrogesterone è rapidamente assorbito. Le concentrazioni plasmatiche di picco sono circa 3,2 ng/ml e 57 ng/ml rispettivamente per didrogesterone e il metabolita attivo 20α-diidro-didrogesterone (DHD); i corrispondenti valori mediani di t sono rispettivamente 0,75 e 1,75 h. La biodisponibilità assoluta (AUC) è di circa 9,1 e max 220 ng.h/ml rispettivamente per didrogesterone e DHD.
La biodisponibilità assoluta di didrogesterone (20 mg dose orale rispetto a 7,8 mg per infusione endovenosa) è il 28%.
Dopo una singola dose, l’assunzione di cibo può ritardare la concentrazione del picco plasmatico del didrogesterone di circa 1 ora, portando ad una concentrazione del picco plasmatico di didrogesterone di circa il 20% inferiore senza influenzare il grado di esposizione a didrogesterone e DHD.
L’effetto osservato dell’assunzione concomitante di cibo sulla concentrazione del picco plasmatico non è considerato clinicamente rilevante. Pertanto, didrogesterone 10 mg compresse può essere assunto insieme al cibo.
Distribuzione Dopo somministrazione endovenosa di didrogesterone il volume di distribuzione allo steady state è di circa 1 400 litri. Il didrogesterone e il DHD sono legati alle proteine plasmatiche per oltre il 90%.
Biotrasformazione Dopo somministrazione orale, il didrogesterone è rapidamente metabolizzato a DHD. I dati in vitro mostrano che la via metabolica principale che produce DHD è catalizzata nel citosol umano dalla aldocheto riduttasi 1C (AKR 1C). Oltre a questo metabolismo nel citosol, esistono conversioni metaboliche da parte degli isoenzimi citocromo P450 (CYP) quasi esclusivamente tramite il CYP3A4, che formano vari metaboliti meno importanti. I livelli del metabolita attivo principale DHD mostrano un picco nello stesso momento del didrogesterone dopo la somministrazione. I livelli plasmatici del DHD sono sostanzialmente più elevati in confronto al componente originale. Il rapporto tra AUC e C di DHD e max didrogesterone è rispettivamente di 25 e 20. L’emivita media terminale sia del didrogesterone che del DHD è di circa 15 ore. Una caratteristica comune di tutti i metaboliti individuati è la ritenzione della configurazione 4,6 diene-3-one del componente originale e l’assenza di 17-α- idrossilazione. Questo spiega la mancanza di effetti estrogenici ed androgenici del didrogesterone.
Eliminazione Dopo la somministrazione orale di didrogesterone marcato, in media il 63% della dose è eliminata con l’urina. La clearance totale plasmatica è di 6,4 l/min. L’escrezione è completa entro le 72 ore. Il DHD è presente nelle urine principalmente come acido glucuronico coniugato.
Dose in funzione del tempo La farmacocinetica della dose singola e multipla è lineare per la somministrazione orale di dosi da 2,5 a 20 mg. Il confronto tra la cinetica della dose singola e multipla mostra che la farmacocinetica del didrogesterone e del DHD non cambia nella somministrazione ripetuta. Lo steady state si raggiunge generalmente dopo 3 giorni di trattamento.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo, sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi singole e ripetute, genotossicità e potenziale carcinogeno. Studi di tossicità della riproduzione nei ratti hanno mostrato un’aumentata incidenza di capezzoli prominenti (tra l’11° e il 19° giorno di allattamento) e di ipospadia nei ratti maschi, ad alte dosi (>80 volte l’esposizione umana). La rilevanza clinica di queste osservazioni non è nota.
Dati limitati di sicurezza sugli animali, suggeriscono che il didrogesterone prolunga il parto, effetto in linea con la sua attività progestinica.
Valutazione del rischio ambientale (Environmental Risk Assessment, ERA) Studi di valutazione ambientale hanno dimostrato che il didrogesterone può rappresentare un rischio per l’ambiente acquatico. I medicinali non più utilizzati non devono essere smaltiti nei rifiuti domestici e nell’acqua di scarico. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente o restituiti alla farmacia.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Composizione della compressa:
Lattosio monoidrato Amido di mais pregelatinizzato Ipromellosa 2910 E464 Silice colloidale anidra Magnesio stearato E572
Composizione del rivestimento:
Lattosio monoidrato Ipromellosa E 464 Titanio diossido E 171 Triacetina E1518
06.2 Incompatibilità
Non presenti.
06.3 Periodo di validità
24 mesi
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore ai 25oC.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Le compresse sono confezionate in blister di PVC/PVDC-Alu. Didrogesterone Adalvo è disponibile in scatole contenenti 10, 14, 20, 30 o 42 compresse per scatola. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Questo medicinale può rappresentare un rischio per l’ambiente acquatico. (vedere paragrafo 5.3).
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Adalvo Limited Malta Life Sciences Park, Building 1, Level 4, Sir Temi Zammit Buildings, San Ġwann SĠN 3000 Malta
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
051704017 – 10 Mg Compresse Rivestite Con Film” 10 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Al 051704029 – 10 Mg Compresse Rivestite Con Film” 14 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Al 051704031 – 10 Mg Compresse Rivestite Con Film” 20 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Al 051704043 – 10 Mg Compresse Rivestite Con Film” 30 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Al 051704056 – 10 Mg Compresse Rivestite Con Film” 42 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Al
