Fluconazolo Noridem: Scheda tecnica e prescrivibilità

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Fluconazolo Noridem

Fluconazolo Noridem (Fluconazolo)

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Fluconazolo Noridem: ultimo aggiornamento pagina: 10/10/2026 (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Fluconazolo Noridem

Indice della Scheda

01.0 Denominazione del medicinale

Fluconazolo Noridem 2 mg/mL soluzione per infusione

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Un mL di soluzione per infusione contiene 2 mg di fluconazolo.

Ogni sacca da 50 mL contiene 100 mg di fluconazolo. Ogni sacca da 100 mL contiene 200 mg di fluconazolo. Ogni flacone da 100 mL contiene 200 mg di fluconazolo. Ogni flacone da 200 mL contiene 400 mg di fluconazolo.

Eccipiente con effetti noti

Sodio 3,54 mg/mL Ogni sacca da 50 mL contiene 177 mg (7,7 mmol) di sodio. Ogni sacca/flacone da 100 mL contiene 354 mg (15,4 mmol) di sodio. Ogni flacone da 200 mL contiene 708 mg (30,8 mmol) di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Soluzione per infusione.

Soluzione acquosa sterile trasparente e incolore senza particelle visibili.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Fluconazolo Noridem è indicato nelle seguenti infezioni micotiche (vedere paragrafo 5.1).

Fluconazolo Noridem è indicato negli adulti per il trattamento di:

Meningite criptococcica (vedere paragrafo 4.4).
Coccidioidomicosi (vedere paragrafo 4.4).
Candidiasi invasiva.
Candidiasi delle mucose, incluse candidiasi orofaringea, candidiasi esofagea, candiduria e

candidiasi mucocutanea cronica.

Candidiasi orale atrofica cronica (stomatite da protesi dentale), nel caso in cui l’igiene dentale o il

trattamento topico siano insufficienti.

Fluconazolo Noridem è indicato negli adulti per la profilassi di:

Recidiva di meningite criptococcica in pazienti ad alto rischio di ricaduta.
Recidiva di candidiasi orofaringea o esofagea in pazienti affetti da HIV ad alto rischio di presentare

ricadute.

Profilassi delle candidemie nei pazienti con neutropenia prolungata (ad es. pazienti con patologie

ematologiche maligne sottoposti a chemioterapia o pazienti che ricevono un trapianto di cellule staminali emopoietiche (vedere paragrafo 5.1)).

Fluconazolo Noridem è indicato nei neonati a termine, lattanti, infanti, bambini e adolescenti da 0 a 17 anni:

Fluconazolo Noridem è usato nel trattamento delle candidiasi delle mucose (orofaringee e esofagee), candidiasi invasive, meningite criptococcica e nella profilassi delle candidiasi nei pazienti immunocompromessi. Fluconazolo Noridem può essere usato come terapia di mantenimento per prevenire recidive di meningite criptococcica nei bambini ad alto rischio di ricaduta (vedere paragrafo 4.4).

La terapia può essere istituita prima che si conoscano i risultati delle colture o di altri test di laboratorio ma, quando i risultati diventano disponibili, la terapia anti-infettiva deve essere adeguata di conseguenza. Bisogna tenere in considerazione le linee guida ufficiali per l’uso appropriato degli antimicotici.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Il dosaggio deve essere basato sulla natura e sulla gravità dell’infezione micotica. Il trattamento delle infezioni che richiedono somministrazioni multiple deve proseguire finché i parametri clinici o altri esami di laboratorio non dimostrino che l’infezione micotica attiva è scomparsa. Un periodo di trattamento inadeguato potrebbe portare alla recidiva dell’infezione attiva.

Adulti:

Indicazioni		Posologia	Durata del trattamento
Criptococcosi	– Trattamento della meningite criptococcica	Dose di carico: 400 mg il giorno 1 Dose successiva: da 200 mg a 400 mg una volta al giorno	Generalmente almeno da 6 a 8 settimane. Nelle infezioni pericolose per la vita, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 800 mg.
	– Terapia di mantenimento per prevenire le ricadute di meningite criptococcica nei pazienti ad alto rischio di recidiva.	200 mg una volta al giorno	Indefinitamente alla dose giornaliera di 200 mg
Coccidioidomicosi		Da 200 mg a 400 mg una volta al giorno	Da 11 mesi fino a 24 mesi o più in base ai pazienti. 800 mg al giorno possono essere considerati per alcune infezioni e specialmente per le meningiti.
Candidiasi invasive		Dose di carico: 800 mg il giorno 1 Dose successiva: 400 mg una volta al giorno	In generale la durata della terapia raccomandata per la candidemia è di 2 settimane dopo i risultati della prima emocultura negativa e la risoluzione dei segni e sintomi attribuibili alla candidemia.

Trattamento della candidiasi delle mucose	– Candidiasi orofaringea	Dose di carico: da 200 mg a 400 mg il giorno 1 Dose successiva: da 100 mg a 200 mg una volta al giorno	Da 7 a 21 giorni (fino a quando la candidiasi orofaringea non è in remissione). Nei pazienti con grave compromissione immunitaria si possono usare periodi più lunghi.
	– Candidiasi esofagea	Dose di carico: da 200 mg a 400 mg il giorno 1 Dose successiva: da 100 mg a 200 mg una volta al giorno	Da 14 a 30 giorni (fino a quando la candidiasi esofagea non è in remissione). Nei pazienti con grave compromissione immunitaria si possono usare periodi più lunghi.
	– Candiduria	Da 200 mg a 400 mg una volta al giorno	Da 7 a 21 giorni. Nei pazienti con grave compromissione immunitaria si possono usare periodi più lunghi.
	– Candidiasi atrofica cronica	50 mg una volta al giorno	14 giorni
	– Candidiasi mucocutanea cronica	Da 50 mg a 100 mg una volta al giorno	Fino a 28 giorni. Periodi più lunghi in base sia alla gravità dell’infezione sia all’immunocompromissione e all’infezione sottostanti.
Prevenzione delle recidive di candidiasi delle mucose in pazienti affetti da HIV ad alto rischio di presentare ricadute	– Candidiasi orofaringea	Da 100 mg a 200 mg una volta al giorno o 200 mg 3 volte alla settimana.	Periodo indefinito per i pazienti con immunosoppressione cronica
	– Candidiasi esofagea	Da 100 mg a 200 mg una volta al giorno o 200 mg 3 volte alla settimana.	Periodo indefinito per i pazienti con immunosoppressione cronica
Profilassi delle candidemie in pazienti con neutropenia prolungata		Da 200 mg a 400 mg una volta al giorno	Il trattamento deve iniziare diversi giorni prima della prevista comparsa della neutropenia e continuare per 7 giorni dopo la guarigione dalla neutropenia, dopo che la conta dei neutrofili sarà salita oltre 1000 cellule per mm3.

Popolazioni speciali

Anziani Il dosaggio deve essere adeguato in base alla funzionalità renale (vedere “Compromissione renale”).

Compromissione renale Fluconazolo Noridem viene escreto principalmente nelle urine come principio attivo immodificato. Non sono necessari adattamenti quando si effettua una terapia in unica dose. Nei pazienti (inclusa la popolazione pediatrica) con funzione renale compromessa che riceveranno più dosi di fluconazolo, deve essere somministrata una dose iniziale da 50 mg a 400 mg in base alla dose giornaliera raccomandata per l’indicazione. Dopo questa dose iniziale di carico, la dose giornaliera (a seconda dell’indicazione) dovrà basarsi sullo schema seguente:

Clearance della creatinina (mL/min)	Percentuale della dose raccomandata
>50	100%
≤50 (senza emodialisi)	50%
Emodialisi	100% dopo ciascuna emodialisi

I pazienti sottoposti a emodialisi devono ricevere il 100% della dose raccomandata dopo ogni seduta di emodialisi; nei giorni senza dialisi, i pazienti devono ricevere una dose ridotta in base alla clearance della creatinina.

Compromissione epatica Sono disponibili dati limitati nei pazienti con compromissione epatica, quindi fluconazolo deve essere somministrato con cautela nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Popolazione pediatrica Nella popolazione pediatrica non bisogna superare la dose massima di 400 mg al giorno. Come per le analoghe infezioni negli adulti, la durata del trattamento si basa sulla risposta clinica e micologica. Fluconazolo Noridem viene somministrato in dose singola giornaliera. Per i pazienti pediatrici con funzionalità renale compromessa, vedere il dosaggio al paragrafo “Compromissione renale”. La farmacocinetica di fluconazolo non è stata studiata nella popolazione pediatrica con insufficienza renale (per i “neonati a termine” che spesso mostrano principalmente immaturità renale vedere di seguito).

Lattanti, infanti e bambini (da 28 giorni a 11 anni):

Indicazione	Posologia	Raccomandazioni
– Candidiasi delle mucose	Dose iniziale: 6 mg/kg Dose successiva: 3 mg/kg una volta al giorno	La dose iniziale può essere usata il primo giorno per raggiungere più rapidamente i livelli di steady- state.
– Candidiasi invasive – Meningite criptococcica	Dose: da 6 a 12 mg/kg una volta al giorno	In base alla gravità della malattia
– Terapia di mantenimento per la prevenzione di ricadute di meningite criptococcica nei bambini ad alto rischio di recidiva	Dose: 6 mg/kg una volta al giorno	In base alla gravità della malattia

Profilassi della Candida nei pazienti Dose: da 3 a 12 mg/kg In base all’entità e alla durata

immunocompromessi una volta al giorno della neutropenia indotta (vedere Posologia negli adulti)

Adolescenti (da 12 a 17 anni):

In base al peso e allo sviluppo puberale, il medico dovrà valutare quale posologia sia la più adeguata (per adulti o per bambini). I dati clinici indicano che i bambini hanno una clearance del fluconazolo più elevata di quella riscontrata negli adulti. Una dose di 100, 200 e 400 mg negli adulti corrisponde a una dose di 3, 6 e 12 mg/kg nei bambini, per ottenere un’esposizione sistemica comparabile.

Neonati a termine (da 0 a 27 giorni):

L’escrezione di fluconazolo nei neonati avviene lentamente. Sono disponibili pochi dati farmacocinetici a sostegno di questa posologia nei neonati a termine (vedere paragrafo 5.2).

Fascia di età	Posologia	Raccomandazioni
Neonati a termine (da 0 a 14 giorni)	La stessa dose in mg/kg prevista per lattanti, infanti e bambini deve essere somministrata ogni 72 ore	Non deve essere superata la dose massima di 12 mg/kg ogni 72 ore
Neonati a termine (da 15 a 27 giorni)	La stessa dose in mg/kg prevista per lattanti, infanti e bambini deve essere somministrata ogni 48 ore	Non deve essere superata la dose massima di 12 mg/kg ogni 48 ore

Modo di somministrazione Fluconazolo può essere somministrato sia per via orale sia tramite infusione endovenosa, in base allo stato clinico del paziente. Nel passaggio dalla via endovenosa a quella orale, o viceversa, non è necessario modificare il dosaggio giornaliero. Il medico deve prescrivere la forma farmaceutica e il dosaggio più appropriati in base a età, peso e dose. La velocità di infusione endovenosa non deve essere superiore a 10 mL/min. Fluconazolo Noridem è formulato in una soluzione per infusione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%); 200 mg (sacca/flacone da 100 mL) contengono 15,4 mmol e 400 mg (flacone da 200 mL) contengono 30,8 mmol ciascuno di Na+ e C1. Poiché Fluconazolo Noridem è disponibile diluito in soluzione di cloruro di sodio, si deve tenere conto della velocità di somministrazione dei liquidi per i pazienti che necessitano di una restrizione di sodio o di liquidi. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione vedere paragrafo 6.6.

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, alle sostanze azoliche correlate, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

La somministrazione concomitante di terfenadina è controindicata nei pazienti sottoposti a terapia con Fluconazolo Noridem a dosi multiple di 400 mg/die o superiori, sulla base dei risultati di uno studio di interazione con dosi multiple. La somministrazione concomitante di altri medicinali noti per prolungare l’intervallo QT e che sono metabolizzati tramite il citocromo P450 (CYP) 3A4, come cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina ed eritromicina, è controindicata nei pazienti sottoposti a terapia con fluconazolo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Tinea capitis Fluconazolo è stato studiato per il trattamento della tinea capitis nei bambini. È stato dimostrato che non è superiore alla griseofulvina e il tasso generale di successo è stato inferiore al 20%. Quindi, Fluconazolo Noridem non deve essere usato per la tinea capitis. Criptococcosi L’evidenza dell’efficacia di fluconazolo nel trattamento della criptococcosi di altri siti (ad es. criptococcosi cutanea e polmonare) è limitata, per cui non sono possibili raccomandazioni sul dosaggio.

Micosi endemiche profonde L’evidenza dell’efficacia di fluconazolo nel trattamento di altre forme di micosi endemiche quali paracoccidioidomicosi, sporotricosi linfocutanea e istoplasmosi è limitata, per cui non sono possibili raccomandazioni sul dosaggio.

Sistema renale Fluconazolo Noridem deve essere somministrato con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2).

Insufficienza surrenalica Ketoconazolo è noto causare insufficienza surrenalica e questo, sebbene raramente, potrebbe essere applicabile a fluconazolo. Per l’insufficienza surrenalica correlata al trattamento concomitante con prednisone, vedere paragrafo 4.5 “Effetti di fluconazolo su altri medicinali”

Sistema epatobiliare Fluconazolo Noridem deve essere somministrato con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica.

Fluconazolo è stato associato a rari casi di grave tossicità epatica, talvolta fatali, soprattutto nei pazienti con gravi patologie di base. Nei casi di epatotossicità associata a fluconazolo, non sono state osservate relazioni evidenti con la dose giornaliera totale, la durata della terapia, il sesso o l’età del paziente. L’epatotossicità di fluconazolo si è generalmente rivelata reversibile alla sospensione del trattamento.

I pazienti che sviluppano test della funzionalità epatica anormali durante la terapia con fluconazolo devono essere monitorati attentamente per lo sviluppo di danni epatici più gravi. I pazienti devono essere informati dei sintomi indicativi di effetti epatici gravi (astenia significativa, anoressia, nausea persistente, vomito e itterizia). Il trattamento con fluconazolo deve essere interrotto immediatamente e il paziente deve consultare il medico.

Sistema cardiovascolare Alcuni azoli, incluso fluconazolo, sono stati associati ad un prolungamento dell’intervallo QT nell’elettrocardiogramma. Fluconazolo causa il prolungamento dell’intervallo QT attraverso l’inibizione della corrente rettificante del canale del potassio (Ikr). Il prolungamento dell’intervallo QT provocato da altri medicinali (come amiodarone) può essere amplificato mediante l’inibizione del citocromo P450 (CYP) 3A4. Durante la sorveglianza post-marketing, nei pazienti che assumevano fluconazolo si sono verificati casi molto rari di prolungamento dell’intervallo QT e di torsioni di punta. Queste segnalazioni hanno incluso pazienti gravemente malati con diversi fattori di rischio confondenti, come cardiopatia strutturale, anomalie degli elettroliti e trattamento concomitante che potrebbero aver contribuito alle anomalie. I pazienti con ipokaliemia e insufficienza cardiaca avanzata presentano un rischio maggiore di aritmie ventricolari e torsioni di punta potenzialmente fatali.

Fluconazolo Noridem deve essere somministrato con cautela nei pazienti che presentano potenziali condizioni proaritmiche. La somministrazione concomitante di altri medicinali noti per prolungare l’intervallo QT e che sono metabolizzati tramite il citocromo P450 (CYP) 3A4 è controindicata (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Alofantrina È stato dimostrato che alofantrina prolunga l’intervallo QTc alla dose terapeutica raccomandata ed è un substrato del CYP3A4. L’uso concomitante di fluconazolo e alofantrina non è pertanto raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Reazioni dermatologiche Durante il trattamento con fluconazolo, i pazienti hanno sviluppato raramente reazioni cutanee esfoliative come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. È stata segnalata reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). I pazienti con AIDS sono maggiormente soggetti a sviluppare reazioni cutanee gravi a molti medicinali. Qualora in un paziente in terapia con fluconazolo per infezioni micotiche superficiali si manifestasse eruzione cutanea attribuibile a fluconazolo, il trattamento con questo medicinale dovrà essere interrotto. Se i pazienti con infezioni micotiche invasive/sistemiche sviluppano eruzioni cutanee, dovranno essere attentamente monitorati ed il trattamento con fluconazolo dovrà essere sospeso, qualora si manifestassero lesioni bollose o eritema multiforme.

Ipersensibilità In rari casi è stata segnalata anafilassi (vedere paragrafo 4.3).

Citocromo P450 Fluconazolo è un inibitore moderato del citocromo CYP2C9 e CYP3A4. Fluconazolo è anche un forte inibitore del citocromo CYP2C19. I pazienti trattati con Fluconazolo Noridem in terapia concomitante con farmaci che hanno una stretta finestra terapeutica e sono metabolizzati attraverso il CYP2C9, il CYP2C19 e il CYP3A4, devono essere monitorati (vedere paragrafo 4.5).

Terfenadina La somministrazione concomitante di fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg/die e terfenadina deve essere attentamente monitorata (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Candidiasi Alcuni studi hanno dimostrato una maggiore prevalenza di infezioni da specie di Candida diverse da C. albicans. Queste sono spesso intrinsecamente resistenti (ad es. C. krusei e C. auris) o mostrano una sensibilità ridotta a fluconazolo (C. glabrata). Tali infezioni possono richiedere terapie antimicotiche alternative in seguito a fallimento del trattamento. Si consiglia quindi ai prescrittori di tenere conto della prevalenza della resistenza a fluconazolo in varie specie di Candida.

Eccipienti Questo medicinale contiene 708 mg di sodio per 200 mL equivalente al 35,4% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. 17 mmol (391 mg) corrispondono a circa il 20% della dose di sodio raccomandata dall’OMS per un adulto e sono considerate un valore “elevato” di sodio. 1 dose da 100 mL (200 mg) o 2 dosi da 50 mL (100 mg) sono il numero minimo di unità di dosaggio per le quali la soglia di 17 mmol (391 mg) di sodio viene quasi raggiunta/superata (vedere paragrafo 2).

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

L’uso concomitante dei seguenti medicinali è controindicato:

Cisapride: sono stati riportati casi di eventi cardiaci tra cui torsioni di punta in pazienti sottoposti a somministrazione concomitante di fluconazolo e cisapride. Uno studio controllato ha riportato che la somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno porta a un aumento significativo dei livelli plasmatici di cisapride e a un prolungamento dell’intervallo QTc. La somministrazione contemporanea di fluconazolo e cisapride è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Terfenadina: in seguito al verificarsi di gravi episodi di disritmia conseguente al prolungamento dell’intervallo QTc in pazienti sottoposti a terapia concomitante con antimicotici azolici e terfenadina, sono stati condotti studi di interazione. Uno studio condotto con una dose giornaliera di 200 mg di fluconazolo non ha dimostrato un prolungamento dell’intervallo QTc. Un altro studio con dosi giornaliere di fluconazolo pari a 400 mg e 800 mg ha dimostrato che la somministrazione di fluconazolo in dosi di 400 mg/die o superiori aumenta significativamente i livelli plasmatici di terfenadina nel caso di somministrazione concomitante. L’uso concomitante di fluconazolo a dosi di 400 mg/die o superiori e terfenadina è controindicato (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg/die e terfenadina deve essere attentamente monitorata.

Astemizolo: l’uso concomitante di fluconazolo e astemizolo può ridurre la clearance di astemizolo. I conseguenti aumenti delle concentrazioni plasmatiche di astemizolo possono portare a un prolungamento dell’intervallo QT e al verificarsi di rari casi di torsioni di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Pimozide: anche se non è stata studiata in vitro o in vivo, la somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide può determinare l’inibizione del metabolismo di pimozide. Concentrazioni plasmatiche di pimozide più elevate possono causare il prolungamento dell’intervallo QT e rari casi di torsioni di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Chinidina: anche se non è stata studiata in vitro o in vivo, la somministrazione concomitante di fluconazolo e chinidina può determinare l’inibizione del metabolismo di chinidina. L’uso di chinidina è stato associato al prolungamento dell’intervallo QT e al verificarsi di rari casi di torsioni di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e chinidina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Eritromicina: l’uso concomitante di fluconazolo ed eritromicina potrebbe aumentare il rischio di cardiotossicità (prolungamento dell’intervallo QT, torsioni di punta) e quindi di morte cardiaca improvvisa. La somministrazione concomitante di fluconazolo e di eritromicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

L’uso concomitante dei seguenti altri medicinali non è raccomandato:

Alofantrina: fluconazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche di alofantrina a causa dell’effetto inibitorio sul CYP3A4. L’uso concomitante di fluconazolo e alofantrina potrebbe aumentare il rischio di cardiotossicità (prolungamento dell’intervallo QT, torsioni di punta) e quindi di morte cardiaca improvvisa. Questa associazione deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4).

Uso concomitante a cui prestare attenzione:

Amiodarone: la somministrazione concomitante di fluconazolo e amiodarone può aumentare il prolungamento dell’intervallo QT. Deve essere adottata la dovuta cautela qualora sia necessario l’uso concomitante di fluconazolo e amiodarone, in particolare con dosi elevate di fluconazolo (800 mg).

L’uso concomitante dei seguenti altri medicinali comporta precauzioni e aggiustamenti posologici:

Effetto di altri medicinali su fluconazolo

Rifampicina: la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha comportato una riduzione del 25% dell’AUC e del 20% dell’emivita di fluconazolo. Nei pazienti che assumono contemporaneamente rifampicina, deve essere preso in considerazione un incremento del dosaggio di fluconazolo.

Studi di interazione hanno mostrato che non si verificano variazioni clinicamente significative nell’assorbimento di fluconazolo durante la somministrazione concomitante di tale medicinale con alimenti, cimetidina, antiacidi oppure a seguito di irradiazione totale del corpo per trapianto di midollo.

Idroclorotiazide: in uno studio di interazione farmacocinetica la somministrazione concomitante di idroclorotiazide in dosi multiple a volontari sani che ricevevano fluconazolo ha aumentato la concentrazione plasmatica di fluconazolo del 40%. Un effetto di questo aumento importante potrebbe non dover necessitare di una modifica nel regime di dosaggio di fluconazolo in soggetti che ricevono diuretici in concomitanza.

Effetto di fluconazolo su altri medicinali Fluconazolo è un moderato inibitore degli isoenzimi 2C9 del citocromo P450 (CYP) e di CYP3A4. Fluconazolo è anche un forte inibitore dell’isoenzima CYP2C19. Oltre alle interazioni osservate/documentate riportate qui di seguito, esiste il rischio di aumenti delle concentrazioni plasmatiche di altri composti metabolizzati dagli isoenzimi CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 somministrati in associazione a fluconazolo. Bisogna quindi usare molta cautela nell’usare queste associazioni e monitorare attentamente i pazienti. L’effetto inibente di fluconazolo sull’enzima permane 4-5 giorni dopo l’interruzione del trattamento, a causa della lunga emivita di fluconazolo (vedere paragrafo 4.3).

Abrocitinib: fluconazolo (inibitore di CYP2C19, 2C9, 3A4) ha aumentato l’esposizione al gruppo attivo di abrocitinib del 155%. Se somministrato in contemporanea a fluconazolo, aggiustare la dose di abrocitinib come indicato nelle relative informazioni sulla prescrizione.

Alfentanil: durante il trattamento concomitante con fluconazolo (400 mg) e alfentanil per via endovenosa (20 µg/kg) in volontari sani, l’AUC10 di alfentanil è raddoppiata, probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. Potrebbe essere necessario un aggiustamento posologico di alfentanil.

Amitriptilina, nortriptilina: fluconazolo aumenta l’effetto di amitriptilina e nortriptilina. 5-nortriptilina e/o Samitriptilina possono essere misurate all’inizio della terapia concomitante e dopo una settimana di trattamento. Se necessario, il dosaggio di amitriptilina/nortriptilina deve essere aggiustato.

Amfotericina B: la somministrazione concomitante di fluconazolo e amfotericina B nei topi infetti normali e in quelli immunodepressi ha evidenziato i seguenti risultati: un lieve effetto antifungino additivo nelle infezioni sistemiche da C. albicans, nessuna interazione nelle infezioni intracraniche da Cryptococcus neoformans e un antagonismo dei due farmaci nelle infezioni sistemiche da Aspergillus fumigatus. Il significato clinico dei risultati ottenuti in questi studi non è noto.

Anticoagulanti: nell’esperienza post-marketing, come per altri antimicotici azolici, sono stati segnalati episodi di sanguinamento (lividura, epistassi, sanguinamento gastrointestinale, ematuria e melena) in associazione al prolungamento del tempo di protrombina in pazienti sottoposti a terapia concomitante con fluconazolo e warfarin. Durante il trattamento concomitante con fluconazolo e warfarin il tempo di protrombina è stato prolungato fino a due volte, probabilmente a causa dell’inibizione del metabolismo di warfarin attraverso il CYP2C9. Nei pazienti sottoposti a terapia con anticoagulanti cumarinici o indanedione in concomitanza con fluconazolo, il tempo di protrombina deve essere attentamente monitorato. Potrebbe anche essere necessario un aggiustamento posologico dell’anticoagulante.

Benzodiazepine (ad azione rapida) come midazolam, triazolam: a seguito della somministrazione concomitante di midazolam per via orale e di fluconazolo, sono stati registrati notevoli incrementi delle concentrazioni di midazolam ed effetti psicomotori. L’assunzione concomitante di fluconazolo 200 mg e midazolam 7,5 mg per via orale ha aumentato l’AUC e l’emivita di midazolam di 3,7 e 2,2 volte rispettivamente. Fluconazolo 200 mg/die somministrato in concomitanza con triazolam 0,25 mg per via orale ha aumentato l’AUC e l’emivita di triazolam di 4,4 e 2,3 volte rispettivamente. Durante il trattamento concomitante con fluconazolo, è stato osservato un potenziamento e un prolungamento degli effetti di triazolam. Nel caso in cui nei pazienti in trattamento con fluconazolo sia necessaria una terapia concomitante con benzodiazepine, è opportuno considerare una diminuzione del dosaggio delle benzodiazepine e un adeguato monitoraggio del paziente.

Carbamazepina: fluconazolo inibisce il metabolismo di carbamazepina, di cui è stato osservato un aumento del 30% dei livelli sierici. Esiste il rischio che si sviluppi un effetto tossico di carbamazepina. Possono essere necessari aggiustamenti al dosaggio di carbamazepina a seconda delle misurazioni e/o dell’effetto delle concentrazioni.

Calcio-antagonisti: alcuni calcio-antagonisti (nifedipina, isradipina, amlodipina, verapamil e felodipina) sono metabolizzati dal CYP3A4. Fluconazolo può aumentare l’esposizione sistemica ai calcio-antagonisti. Si consiglia un monitoraggio frequente degli eventi avversi. Celecoxib: durante il trattamento concomitante con fluconazolo (200 mg/die) e celecoxib (200 mg), la Cmax e l’AUC di celecoxib sono aumentate rispettivamente del 68% e del 134%. In caso di associazione a fluconazolo, potrebbe essere necessario dimezzare la dose di celecoxib.

Ciclofosfamide: il trattamento concomitante con ciclofosfamide e fluconazolo determina un aumento della bilirubina sierica e della creatinina sierica. I due farmaci possono essere usati in associazione, purché si tenga conto del rischio risultante di aumento dei livelli sierici di bilirubina e creatinina.

Fentanil: è stato segnalato un caso fatale di intossicazione da fentanil dovuta a possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. Inoltre, in volontari sani è risultato che fluconazolo ha ritardato significativamente l’eliminazione di fentanil. Elevate concentrazioni di fentanil possono portare a depressione respiratoria. I pazienti devono essere monitorati attentamente per il rischio potenziale di depressione respiratoria. Possono essere necessari aggiustamenti del dosaggio di fentanil.

Inibitori della HMG-CoA reduttasi: il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta (in modo dipendente dalla dose) quando fluconazolo è somministrato in concomitanza con inibitori della HMG-CoA reduttasi metabolizzati attraverso il CYP3A4, come atorvastatina e simvastatina, o attraverso il CYP2C9, come fluvastatina (riduzione del metabolismo epatico della statina). Se la terapia concomitante è necessaria, il paziente deve essere monitorato per eventuali sintomi di miopatia e rabdomiolisi e deve essere controllata la creatina chinasi. Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi devono essere interrotti se si osserva un aumento marcato della creatina chinasi o se viene diagnosticata o sospettata miopatia/rabdomiolisi. Possono essere necessarie dosi inferiori di inibitori della HMG-CoA reduttasi come indicato nelle informazioni sulla prescrizione delle statine.

Ibrutinib: inibitori moderati del CYP3A4 come fluconazolo aumentano le concentrazioni plasmatiche di ibrutinib e possono aumentare il rischio di tossicità. Se l’associazione non può essere evitata, ridurre la dose di ibrutinib a 280 mg una volta al giorno (due capsule) per tutta la durata dell’uso dell’inibitore e fornire un attento monitoraggio clinico.

Ivacaftor (da solo o in associazione con farmaci della stessa classe terapeutica): la somministrazione concomitante con ivacaftor, un potenziatore del regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR), ha aumentato l’esposizione a ivacaftor di 3 volte e l’esposizione a idrossimetil-ivacaftor (M1) di 1,9 volte. È necessario ridurre la dose di ivacaftor (da solo o in associazione) come indicato nelle relative informazioni sulla prescrizione (da solo o in associazione).

Olaparib: inibitori moderati di CYP3A4 come fluconazolo aumentano la concentrazione plasmatica di olaparib; l’uso concomitante non è raccomandato. Se non è possibile evitare la combinazione, limitare la dose di olaparib a 200 mg due volte al giorno.

Immunosoppressori (ad es. ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus):

Ciclosporina: fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l’AUC di ciclosporina. Durante il trattamento concomitante con fluconazolo 200 mg/die e ciclosporina (2,7 mg/kg/die) si è verificato un aumento di 1,8 volte dell’AUC di ciclosporina. Questa associazione può essere usata riducendo la dose di ciclosporina in base alla sua concentrazione.

Everolimus: sebbene non siano disponibili studi in vivo o in vitro, fluconazolo può aumentare le concentrazioni sieriche di everolimus attraverso l’inibizione del CYP3A4.

Sirolimus: fluconazolo aumenta le concentrazioni plasmatiche di sirolimus presumibilmente inibendone il metabolismo attraverso CYP3A4 e la glicoproteina-P. Questa associazione può essere usata con un aggiustamento della dose di sirolimus in base alle misurazioni dell’effetto e della concentrazione.

Tacrolimus: fluconazolo può aumentare fino a un massimo di 5 volte le concentrazioni sieriche di tacrolimus somministrato per via orale, a causa dell’inibizione del metabolismo di tacrolimus attraverso il CYP3A4 nell’intestino. Non sono state riscontrate alterazioni farmacocinetiche significative con la somministrazione endovenosa di tacrolimus. Gli aumenti dei livelli di tacrolimus sono stati associati a nefrotossicità. Il dosaggio di tacrolimus somministrato per via orale deve essere ridotto in base alle concentrazioni del tacrolimus stesso.

Losartan: fluconazolo inibisce il metabolismo di losartan nel suo metabolita attivo (E-31 74), il quale è alla base di gran parte dell’attività di antagonismo nei confronti dei recettori dell’angiotensina II che si verifica durante il trattamento con losartan. Bisogna sottoporre i pazienti a un monitoraggio continuo della pressione arteriosa.

Lurasidone: inibitori moderati del CYP3A4 come fluconazolo possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di lurasidone. Se non è possibile evitare l’uso concomitante, ridurre la dose di lurasidone come indicato nelle relative informazioni sulla prescrizione.

Metadone: fluconazolo può aumentare la concentrazione sierica di metadone. Potrebbe essere necessario un aggiustamento posologico di metadone.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS): la C e l’AUC di flurbiprofene sono aumentate max rispettivamente del 23% e dell’81% quando è stato somministrato in associazione a fluconazolo, rispetto alla somministrazione di flurbiprofene da solo. Analogamente, la C e l’AUC dell’isomero farmacologicamente max attivo [S-(+)-ibuprofene] sono aumentate rispettivamente del 15% e dell’82%, quando fluconazolo è stato somministrato in associazione a ibuprofene racemico (400 mg) rispetto alla somministrazione di ibuprofene racemico da solo.

Anche se non sono stati condotti studi specifici, fluconazolo può aumentare l’esposizione sistemica ad altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (ad es. naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si consiglia un monitoraggio frequente degli eventi avversi e della tossicità correlati ai FANS. Potrebbero essere necessarie modifiche al dosaggio dei FANS.

Fenitoina: fluconazolo inibisce il metabolismo epatico di fenitoina. La somministrazione concomitante ripetuta di fluconazolo 200 mg e fenitoina 250 mg per via endovenosa ha causato un aumento del 75% dell’AUC24 e del 128% della C di fenitoina. Nel caso di somministrazione concomitante, è necessario min monitorare le concentrazioni sieriche di fenitoina per evitarne effetti tossici.

Prednisone: è stato segnalato un caso di paziente sottoposto a trapianto di fegato trattato con prednisone che ha sviluppato insufficienza acuta della corteccia surrenale quando è stata interrotta una terapia di tre mesi con fluconazolo. L’interruzione di fluconazolo ha probabilmente causato un aumento dell’attività di CYP3A4 che ha portato a un aumento del metabolismo di prednisone. I pazienti in terapia a lungo termine con fluconazolo e prednisone devono essere monitorati attentamente per insufficienza della corteccia surrenale quando viene interrotto fluconazolo.

Rifabutina: fluconazolo aumenta le concentrazioni sieriche di rifabutina, determinandone un aumento dell’AUC fino all’80%. Nei pazienti in terapia concomitante con fluconazolo e rifabutina sono stati segnalati casi di uveite. Nel trattamento in associazione bisogna quindi tenere in considerazione i sintomi di tossicità di rifabutina.

Saquinavir: fluconazolo aumenta l’AUC e la Cmax di saquinavir approssimativamente del 50% e del 55% rispettivamente, a causa dell’inibizione del metabolismo epatico di saquinavir da parte del CYP3A4 e dell’inibizione della glicoproteina-P. L’interazione con saquinavir/ritonavir non è stata studiata e potrebbe essere più marcata. Potrebbero essere necessarie modifiche al dosaggio di saquinavir.

Sulfoniluree: fluconazolo somministrato a volontari sani ha determinato un prolungamento dell’emivita sierica delle sulfoniluree (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide) somministrate contemporaneamente per via orale. Durante la somministrazione concomitante, si consiglia un frequente monitoraggio dei livelli ematici di glucosio e un’adeguata riduzione del dosaggio della sulfonilurea. Teofillina: nel corso di uno studio di interazione controllato verso placebo, la somministrazione di 200 mg di fluconazolo per 14 giorni ha comportato una riduzione del 18% della clearance plasmatica media di teofillina. I pazienti che ricevono alte dosi di teofillina o che sono per altri motivi a maggior rischio di tossicità da teofillina devono essere monitorati per eventuali segni di tossicità da teofillina mentre ricevono fluconazolo. La terapia deve essere modificata se si sviluppano segni di tossicità.

Tofacitinib: l’esposizione a tofacitinib è aumentata quando esso è somministrato in contemporanea con medicinali che determinano un’inibizione moderata del CYP3A4 e un’inibizione forte del CYP2C19 (ad es. fluconazolo). Si raccomanda quindi di ridurre la dose di tofacitinib a 5 mg una volta al giorno quando è associato a tali farmaci.

Tolvaptan: l’esposizione a tolvaptan è significativamente aumentata (200% per l’AUC, 80% per la C ) max quando tolvaptan, un substrato di CYP3A4, è somministrato in concomitanza con fluconazolo, un inibitore moderato del CYP3A4, con il rischio di un aumento significativo delle reazioni avverse, in particolare diuresi significativa, disidratazione e insufficienza renale acuta. In caso di uso concomitante, la dose di tolvaptan deve essere ridotta come indicato nelle relative informazioni sulla prescrizione e il paziente deve essere frequentemente monitorato per eventuali reazioni avverse associate a tolvaptan.

Alcaloidi della vinca: anche se non sono stati condotti studi specifici, fluconazolo può aumentare i livelli plasmatici degli alcaloidi della vinca (ad es. vincristina e vinblastina), determinando neurotossicità, il che potrebbe essere dovuto all’effetto inibitorio sul CYP3A4.

Vitamina A: in un caso segnalato su un paziente in terapia concomitante con acido tutto-trans-retinoico (una forma acida della vitamina A) e fluconazolo, si sono sviluppati effetti indesiderati correlati al sistema nervoso centrale sotto forma di pseudotumor cerebri, che sono scomparsi dopo l’interruzione del trattamento con fluconazolo. I due farmaci possono essere usati in associazione, ma bisogna tenere in considerazione l’incidenza degli effetti indesiderati correlati al sistema nervoso centrale.

Voriconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4): la somministrazione concomitante di voriconazolo orale (400 mg Q12h per 1 giorno, poi 200 mg Q12h per 2,5 giorni) e di fluconazolo orale (400 mg il 1° giorno, poi 200 mg Q24h per 4 giorni) a 8 soggetti maschi sani ha determinato un aumento della C e dell’AUCτ di voriconazolo di una media del 57% (IC al 90%: 20%, 107%) e del 79% (IC al max 90%: 40%, 128%), rispettivamente. Non è stato definito quali riduzioni della dose e/o della frequenza di voriconazolo e fluconazolo potrebbero eliminare questo effetto. Se voriconazolo è usato in sequenza dopo fluconazolo, si raccomanda il monitoraggio degli eventi avversi associati a voriconazolo.

Zidovudina: fluconazolo aumenta la C e l’AUC di zidovudina rispettivamente dell’84% e del 74%, a max causa di una riduzione di circa il 45% della clearance di zidovudina orale. Analogamente, l’emivita di zidovudina si è prolungata di circa il 128% a seguito di somministrazione concomitante con fluconazolo. I pazienti sottoposti a questa terapia concomitante devono essere monitorati per la possibile insorgenza di reazioni avverse correlate a zidovudina. Si può inoltre considerare la possibilità di una riduzione delle dosi di zidovudina.

Azitromicina: uno studio in aperto, randomizzato, crossover a tre bracci in 18 volontari sani ha determinato gli effetti di una dose orale singola di 1 200 mg di azitromicina sulla farmacocinetica di una dose orale singola di 800 mg di fluconazolo così come gli effetti di fluconazolo sulla farmacocinetica di azitromicina. Non si è verificata un’interazione farmacocinetica significativa tra fluconazolo e azitromicina.

Contraccettivi orali: sono stati condotti due studi di farmacocinetica con una terapia combinata a base di contraccettivi orali e dosi multiple di fluconazolo. Non si sono verificati effetti rilevanti sui livelli ormonali nello studio su fluconazolo 50 mg mentre, a 200 mg al giorno, le AUC di etinil estradiolo e levonorgestrel sono aumentate rispettivamente del 40% e del 24%. È quindi improbabile che l’uso di dosi multiple simili di fluconazolo abbia un effetto sull’efficacia del contraccettivo orale combinato.

04.6 Gravidanza e allattamento

Donne in grado di procreare Prima di iniziare il trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto. Dopo il trattamento con una dose singola è raccomandato un periodo di washout di 1 settimana (corrispondente a 5-6 emivite) prima di iniziare una gravidanza (vedere paragrafo 5.2). Per cicli di trattamento più lunghi può essere presa in considerazione la contraccezione, se appropriata, in donne in grado di procreare durante tutto il periodo di trattamento e per 1 settimana dopo l’ultima dose.

Gravidanza Studi osservazionali suggeriscono un aumento del rischio di aborto spontaneo nelle donne trattate con fluconazolo durante il primo e/o secondo trimestre rispetto alle donne non trattate con fluconazolo o trattate con azoli topici nello stesso periodo. I dati da diverse migliaia di donne gravide trattate con una dose cumulativa ≤150 mg di fluconazolo, somministrata nel primo trimestre, non mostrano alcun aumento del rischio globale di malformazioni del feto. In un ampio studio osservazionale di coorte, l’esposizione nel primo trimestre a fluconazolo orale è stata associata a un piccolo aumento del rischio di malformazioni muscoloscheletriche, corrispondente a circa 1 caso aggiuntivo per 1 000 donne trattate con dosi cumulative ≤450 mg rispetto a donne trattate con azoli topici e a circa 4 casi aggiuntivi per 1 000 donne trattate con dosi cumulative fino a 450 mg. Il rischio relativo aggiustato è stato di 1,29 (IC al 95% 1,05-1,58) per 150 mg di fluconazolo orale e 1,98 (IC al 95% 1,23-3,17) per dosi superiori a 450 mg di fluconazolo.

Studi epidemiologici disponibili sulle malformazioni cardiache correlate all’uso di fluconazolo durante la gravidanza hanno fornito risultati incoerenti. Una metanalisi di 5 studi osservazionali che hanno incluso diverse migliaia di donne in gravidanza esposte a fluconazolo durante il primo trimestre ha però riscontrato un aumento del rischio di malformazioni cardiache di 1,8-2 volte rispetto a nessun uso di fluconazolo e/o uso di azoli topici.

Sono stati descritti casi di difetti congeniti in neonati le cui madri avevano ricevuto fluconazolo ad alte dosi (da 400 a 800 mg/die) durante la gravidanza per 3 o più mesi, nel trattamento della coccidioidomicosi. I difetti congeniti osservati in questi neonati includono brachicefalia, displasia delle orecchie, fontanelle anteriori giganti, curvatura del femore e sinostosi omero-radiale. La relazione causale tra l’uso di fluconazolo e questi difetti congeniti è incerta.

Fluconazolo a dosi standard e per trattamenti a breve termine non deve essere usato durante la gravidanza se non chiaramente necessario.

Fluconazolo ad alte dosi e/o in regimi prolungati non deve essere usato durante la gravidanza tranne per infezioni potenzialmente letali.

Allattamento Fluconazolo è escreto nel latte materno raggiungendo concentrazioni simili a quelle del plasma (vedere paragrafo 5.2). L’allattamento può essere mantenuto dopo una dose singola di 150 mg di fluconazolo. L’allattamento non è raccomandato dopo l’uso ripetuto o alte dosi di fluconazolo. I benefici dell’allattamento per lo sviluppo e la salute devono essere considerati insieme alla necessità clinica di Fluconazolo Noridem e ad eventuali potenziali effetti avversi sul neonato allattato con latte materno dovuti a Fluconazolo Noridem o alla patologia sottostante della madre.

Fertilità Fluconazolo non ha influenzato la fertilità di ratti maschi o femmine (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Fluconazolo Noridem sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati che possono occasionalmente verificarsi capogiri o convulsioni (vedere paragrafo 4.8) durante la terapia con Fluconazolo Noridem e che non devono guidare o azionare macchinari nel caso in cui si manifesti uno di questi sintomi.

04.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza:

È stata segnalata reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) in associazione con il trattamento con fluconazolo (vedere paragrafo 4.4).

Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza (≥1/100, <1/10) sono cefalea, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata ed eruzione cutanea.

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate e segnalate durante il trattamento con Fluconazolo Noridem con le seguenti frequenze: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1 000); molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi	Comune	Non comune	Raro	Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico		Anemia	Agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia
Disturbi del sistema immunitario			Anafilassi
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Appetito ridotto	Ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, ipokaliemia
Disturbi psichiatrici		Sonnolenza, insonnia
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Crisi convulsive, parestesia, capogiro, perversione del gusto	Tremore
Patologie dell’orecchio e del labirinto		Vertigine
Patologie cardiache			Torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4), QT prolungato (vedere sezione 4.4)
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale, vomito, diarrea, nausea	Stipsi, dispepsia, flatulenza, bocca secca
Patologie epatobiliari	Alanina aminotransferasi aumentata (vedere paragrafo 4.4), aspartato aminotransferasi aumentata (vedere paragrafo 4.4), fosfatasi alcalina ematica	Colestasi (vedere paragrafo 4.4) , itterizia (vedere paragrafo 4.4), bilirubina aumentata	Insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4), necrosi epatocellulare (vedere paragrafo 4.4), epatite (vedere paragrafo 4.4), danno epatocellulare (vedere paragrafo 4.4).

	aumentata (vedere paragrafo 4.4)	(vedere paragrafo 4.4)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea (vedere paragrafo 4.4)	Eruzione da farmaci* (vedere paragrafo 4.4) , orticaria (vedere paragrafo 4.4) , prurito, sudorazione aumentata	Necrolisi epidermica tossica (vedere paragrafo 4.4), sindrome di Stevens-Johnson (vedere paragrafo 4.4), pustolosi esantematica acuta generalizzata (vedere paragrafo 4.4), dermatite esfoliativa, angioedema, edema della faccia, alopecia	Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Mialgia
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione		Stanchezza, malessere, astenia, febbre

* inclusa eruzione fissa da farmaci

È stata segnalata reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) in associazione con il trattamento con fluconazolo (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica Lo schema e l’incidenza di reazioni avverse e anomalie di laboratorio registrate durante gli studi clinici pediatrici sono comparabili a quelli osservati negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

04.9 Sovradosaggio

Sono stati riportati casi di sovradosaggio con Fluconazolo Noridem. Contemporaneamente sono state segnalate allucinazioni e comportamento paranoico. In caso di sovradosaggio, può essere adeguato un trattamento sintomatico (con misure di supporto e lavanda gastrica, se necessario). Fluconazolo è ampiamente escreto nelle urine; la diuresi forzata probabilmente aumenterebbe la velocità di eliminazione. Una seduta di emodialisi di 3 ore riduce i livelli plasmatici di circa il 50%.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici, codice ATC: J02A C01. Meccanismo d’azione Fluconazolo è un antimicotico triazolico. Il suo meccanismo d’azione principale è l’inibizione della demetilazione del 14 alfa-lanosterolo mediata dal citocromo P-450 fungino, una fase essenziale nella biosintesi dell’ergosterolo fungino. L’accumulo dei 14 alfa-metil-steroli è correlato alla conseguente perdita di ergosterolo nella membrana cellulare fungina e potrebbe essere alla base dell’attività antifungina di fluconazolo. È risultato evidente che fluconazolo è più selettivo per gli enzimi del citocromo P-450 fungino che per i vari sistemi enzimatici del citocromo P-450 dei mammiferi.

È stato evidenziato che fluconazolo 50 mg/die somministrato fino a 28 giorni non altera la concentrazione plasmatica del testosterone nell’uomo, né la concentrazione degli steroidi nella donna in età fertile. Fluconazolo somministrato a dosi da 200 a 400 mg al giorno non ha provocato alcun effetto clinicamente significativo sui livelli di steroidi endogeni o sulla risposta alla stimolazione con ACTH in volontari sani maschi. Studi sull’interazione con l’antipirina dimostrano che fluconazolo 50 mg in dose singola o in dosi multiple non altera il suo metabolismo.

Sensibilità in vitro In vitro, fluconazolo mostra attività antifungina verso la maggior parte delle specie di Candida clinicamente più comuni (comprese C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata mostra una sensibilità ridotta a fluconazolo mentre C. krusei e C. auris sono resistenti a fluconazolo. Le MIC e il valore di cut-off epidemiologico (ECOFF) di fluconazolo per C. guilliermondii sono superiori a quelli per C. albicans.

Fluconazolo mostra inoltre attività in vitro verso Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii e anche verso i lieviti endemici Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis.

Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica Negli studi su animali, è stata evidenziata una correlazione tra i valori MIC e l’efficacia verso le micosi sperimentali dovute alle specie di Candida. Negli studi clinici esiste un rapporto lineare quasi di 1:1 tra l’AUC e la dose di fluconazolo. Esiste anche un rapporto diretto, benché imperfetto, tra l’AUC o la dose e una risposta clinica efficace al trattamento della candidiasi orale e, in misura minore, della candidemia. Analogamente, la guarigione è meno probabile per le infezioni causate da ceppi con una MIC di fluconazolo maggiore.

Meccanismi di resistenza Le specie di Candida hanno sviluppato alcuni meccanismi di resistenza agli antimicotici azolici. I ceppi micotici che hanno sviluppato uno o più di questi meccanismi di resistenza mostrano notoriamente delle MIC elevate a fluconazolo, il che ha un impatto negativo sull’efficacia in vivo e a livello clinico.

Nelle specie di Candida generalmente sensibili, il meccanismo di resistenza riscontrato più comunemente coinvolge gli enzimi target degli azoli, che sono responsabili della biosintesi dell’ergosterolo. La resistenza può essere causata da mutazione, maggiore produzione di un enzima, meccanismi di efflusso del farmaco o sviluppo di vie compensatorie.

Sono stati segnalati casi di sovrainfezione con specie di Candida diverse da C. albicans, che spesso presentano una sensibilità intrinseca ridotta (C. glabrata) o resistenza a fluconazolo (ad es. C. krusei, C. auris). Tali infezioni possono richiedere terapie antimicotiche alternative. I meccanismi di resistenza non sono stati completamente chiariti in alcune specie intrinsecamente resistenti (C. krusei) o emergenti (C. auris).

BREAKPOINT EUCAST In base alle analisi dei dati di farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD), alla sensibilità in vitro e alla risposta clinica, l’EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility TestingSubcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) ha determinato i breakpoint per fluconazolo per le specie di Candida (EUCAST Fluconazole rationale document (2020)-version 3; European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, Antifungal Agents, Breakpoint tables for interpretation of MICs, Versione 10.0, valido a partire dal 04-02-2020)). Questi sono stati suddivisi in breakpoint non correlati alla specie, che sono stati determinati principalmente sulla base dei dati di PK/PD e sono indipendenti dalle distribuzioni delle MIC delle singole specie, e in breakpoint correlati alla specie, per le specie più frequentemente associate alle infezioni nell’uomo. I breakpoint sono riportati nella tabella seguente:

Antimicotico		Breakpoint correlati alla specie (S</R>) in mg/L					Breakpointnon correlati alla specieA S</R> in mg/L
	Candida albicans	Candida dubliniensis	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicalis
Fluconazolo	2/4	2/4	0,001*/16	—	2/4	2/4	2/4

S = Sensibile, R = Resistente A. = I breakpoint non correlati alla specie sono stati determinati principalmente sulla base dei dati di PK/PD e sono indipendenti dalle distribuzioni delle MIC delle singole specie. Sono usati soltanto per gli organismi che non hanno dei breakpoint specifici.

– = Test di sensibilità non raccomandato poiché la terapia con il medicinale non è la più adatta a questa

specie. * = Tutta la C. glabrata rientra nella categoria I. Le MIC verso C. glabrata devono essere interpretate come resistenti quando superiori a 16 mg/L. La categoria di sensibilità (≤0,001 mg/L) serve semplicemente a evitare l’errata classificazione di ceppi “I” come ceppi “S”. I – Sensibile, aumento dell’esposizione: un microrganismo è classificato come Sensibile, aumento dell’esposizione quando vi è un’elevata probabilità di successo terapeutico perché l’esposizione all’agente viene aumentata regolando il regime posologico o mediante la sua concentrazione nel sito di infezione.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Le proprietà farmacocinetiche di fluconazolo sono simili sia con la somministrazione per via endovenosa che per via orale.

Assorbimento Somministrato per via orale, fluconazolo è ben assorbito, con livelli plasmatici (e biodisponibilità sistemica) superiori al 90% dei livelli raggiunti dopo somministrazione per via endovenosa. L’assorbimento orale non è modificato dalla contemporanea assunzione di cibo. I picchi di concentrazione plasmatica a digiuno si raggiungono dopo un periodo compreso tra i 30 e i 90 minuti dall’assunzione. Le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alle dosi somministrate. Il 90% del livello di steady-state si raggiunge dopo 4 o 5 giorni di ripetute monosomministrazioni giornaliere. La somministrazione di una dose di carico (il 1° giorno) pari al doppio della dose giornaliera normale consente ai livelli plasmatici di raggiungere quasi il 90% dei livelli di steady-state già al 2° giorno.

Distribuzione Il volume di distribuzione apparente è paragonabile alla quantità totale di acqua corporea. Il legame con le proteine plasmatiche è basso (11-12%).

Fluconazolo raggiunge una buona penetrazione in tutti i liquidi corporei studiati. I livelli di fluconazolo nella saliva e nell’espettorato sono simili ai livelli plasmatici. Nei pazienti con meningite fungina i livelli di fluconazolo nel liquido cerebrospinale sono approssimativamente l’80% dei livelli corrispondenti nel plasma.

Elevate concentrazioni cutanee di fluconazolo, al di sopra delle concentrazioni sieriche, vengono raggiunte nello strato corneo, a livello dell’epidermide e del derma e delle ghiandole sudoripare. Fluconazolo si accumula nello strato corneo. In seguito all’impiego di una dose da 50 mg/die per 12 giorni è stata rilevata una concentrazione di fluconazolo pari a 73 μg/g e 7 giorni dopo l’interruzione della terapia il livello del farmaco era ancora uguale a 5,8 μg/g. In seguito alla somministrazione di una dose settimanale da 150 mg la concentrazione di fluconazolo nello strato corneo al 7° giorno di terapia era di 23,4 μg/g e 7 giorni dopo la somministrazione della 2a dose i livelli erano ancora pari a 7,1 μg/g.

Dopo 4 mesi di monosomministrazioni settimanali di fluconazolo 150 mg, la concentrazione di fluconazolo era pari a 4,05 μg/g nelle unghie sane e a 1,8 μg/g nelle unghie malate. Inoltre, fluconazolo era ancora reperibile nei campioni di unghie dopo 6 mesi dalla fine della terapia.

Biotrasformazione Fluconazolo è metabolizzato soltanto in misura minore. Di una dose radioattiva, soltanto l’11% è escreto in forma modificata nelle urine. Fluconazolo è un inibitore moderato degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Fluconazolo è anche un forte inibitore dell’isoenzima CYP2C19.

Eliminazione L’emivita di eliminazione plasmatica di fluconazolo è di circa 30 ore. La via di eliminazione principale è quella renale: circa l’80% della dose somministrata si ritrova immodificata nelle urine. La clearance di fluconazolo è proporzionale a quella della creatinina. Non c’è evidenza di metaboliti circolanti.

La lunga emivita di eliminazione plasmatica costituisce la base di una terapia a dosi singole per la candidiasi vaginale, una volta al giorno e una volta alla settimana per altre indicazioni.

Farmacocinetica nella compromissione renale Nei pazienti con grave insufficienza renale (GFR<20 mL/min), l’emivita è aumentata da 30 a 98 ore. È quindi necessaria una riduzione del dosaggio. Fluconazolo viene rimosso con l’emodialisi e, in misura minore, con la dialisi peritoneale. Dopo tre ore di sessione di emodialisi, circa il 50% del fluconazolo viene eliminato dal sangue.

Farmacocinetica durante l’allattamento Uno studio di farmacocinetica condotto su dieci donne in allattamento, che avevano sospeso l’allattamento con latte materno dei propri bambini temporaneamente o in modo permanente, ha valutato le concentrazioni di fluconazolo nel plasma e nel latte materno per 48 ore a seguito dell’assunzione di una dose singola di 150 mg di fluconazolo. Fluconazolo è stato rilevato nel latte materno a una concentrazione media del 98% circa di quella del plasma materno. La concentrazione media di picco nel latte materno era di 2,61 mg/L dopo 5,2 ore dall’assunzione della dose. La dose quotidiana di fluconazolo stimata per il lattante derivante dal latte materno (stimando un consumo medio di latte di 150 mL/kg/die) in base alla concentrazione media di picco nel latte è di 0,39 mg/kg/die, che è il 40% circa della dose raccomandata per i neonati (<2 settimane di età) o il 13% della dose pediatrica raccomandata nella candidiasi delle mucose.

Farmacocinetica nei bambini I dati di farmacocinetica sono stati valutati su 113 pazienti pediatrici provenienti da 5 studi: 2 studi a dosi singole, 2 studi a dosi multiple e uno studio su neonati prematuri. Non è stato possibile interpretare i dati risultanti da uno studio a causa di modifiche nella formulazione nel corso dello studio stesso. Ulteriori dati provengono da uno studio di uso compassionevole.

Dopo somministrazione di fluconazolo a dosi pari a 2-8 mg/kg a bambini di età compresa tra 9 mesi e 15 anni, è stata osservata una AUC di circa 38 μgh/mL per dosi di 1 mg/kg. L’emivita media di eliminazione plasmatica di fluconazolo variava tra le 15 e le 18 ore e il volume di distribuzione dopo somministrazione di dosi multiple è risultato pari a circa 880 mL/kg. Dopo singola somministrazione è stata riscontrata un’emivita di eliminazione plasmatica maggiore, pari a circa 24 ore. Questo dato è paragonabile all’emivita di eliminazione plasmatica di fluconazolo dopo una singola somministrazione di 3 mg/kg per via endovenosa a bambini di età compresa tra 11 giorni e 11 mesi. Il volume di distribuzione in questa fascia di età era di circa 950 mL/kg.

L’esperienza con fluconazolo nei neonati è limitata agli studi di farmacocinetica nei neonati prematuri. Per 12 neonati pretermine con età gestazionale di circa 28 settimane, l’età media alla prima somministrazione era di 24 ore (intervallo 9-36 ore) e il peso medio alla nascita era pari a 0,9 kg (intervallo 0,75-1,10 kg). Sette pazienti hanno completato il protocollo; è stato somministrato, ogni 72 ore, un massimo di cinque dosi endovenose di 6 mg/kg di fluconazolo. Il primo giorno l’emivita media era pari a 74 ore (intervallo 44-185), per poi diminuire, il settimo giorno, a un valore medio di 53 ore (intervallo 30-131), fino a raggiungere, il tredicesimo giorno, un valore di 47 ore (intervallo 27-68). Il primo giorno l’area sotto la curva (microgrammi.h/mL) era di 271 (intervallo 173-385), per aumentare poi, il settimo giorno, fino a un valore medio di 490 (intervallo 292-734) e diminuire invece, il tredicesimo giorno, al valore medio di 360 (intervallo 167-566). Il primo giorno il volume di distribuzione (mL/kg) era di 1 183 (intervallo 1 070-1 470), per aumentare poi nel tempo fino a raggiungere un valore medio di 1 184 (intervallo 510-2 130) il settimo giorno e di 1 328 (intervallo 1 040-1 680) il tredicesimo giorno.

Farmacocinetica negli anziani È stato condotto uno studio di farmacocinetica su 22 soggetti di età pari o superiore a 65 anni, ai quali è stata somministrata una dose orale singola di 50 mg di fluconazolo. Dieci di questi soggetti hanno ricevuto contemporaneamente dei diuretici. La C , di 1,54 μg/mL, è stata registrata a 1,3 ore dalla max somministrazione. L’AUC media era di 76,4 ± 20,3 μgh/mL e l’emivita media era di 46,2 ore. Questi valori dei parametri farmacocinetici sono più alti degli analoghi valori riportati per i giovani volontari sani di sesso maschile. La somministrazione concomitante di diuretici non ha alterato in modo significativo l’AUC o la C . Inoltre, la clearance della creatinina (74 mL/min), la percentuale di medicinale trovata immodificata max nelle urine (0-24 ore, 22%) e le stime della clearance renale di fluconazolo (0,124 mL/min/kg) per gli anziani sono risultate generalmente più basse di quelle dei volontari più giovani. Pertanto, l’alterazione della distribuzione di fluconazolo nell’organismo dei pazienti anziani sembra essere correlata alla ridotta funzionalità renale caratteristica di questo gruppo di pazienti.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi preclinici sono stati osservati effetti soltanto a esposizioni considerate ben oltre i livelli dell’esposizione massima nell’uomo, il che indica scarsa rilevanza per l’impiego clinico.

Cancerogenesi Fluconazolo non ha evidenziato alcun potenziale cancerogeno nei topi e nei ratti trattati oralmente per 24 mesi a dosi di 2,5, 5 o 10 mg/kg/die (circa 2-7 volte la dose raccomandata nell’uomo). Nei ratti maschi trattati con 5 e 10 mg/kg/die è stato riscontrato un aumento dell’incidenza degli adenomi epatocellulari.

Mutagenesi Fluconazolo, con o senza attivazione metabolica, è risultato negativo nei test di mutagenicità in 4 ceppi di Salmonella typhimurium e nel sistema L5178Y del linfoma di topo. Studi citogenetici in vivo (cellule di midollo osseo di topo, a seguito di somministrazione orale di fluconazolo) e in vitro (linfociti umani esposti a una quantità di fluconazolo pari a 1 000 μg/mL) non hanno evidenziato mutazioni cromosomiche.

Tossicità riproduttiva Fluconazolo non ha influito sulla fertilità dei ratti maschi o femmine trattati oralmente con dosi giornaliere di 5, 10 o 20 mg/kg o con dosi parenterali di 5, 25 o 75 mg/kg.

Non si sono verificati effetti sul feto a dosi di 5 o 10 mg/kg; a dosi pari o superiori a 25 e 50 mg/kg sono stati osservati aumenti delle varianti anatomiche fetali (costole soprannumerarie, dilatazione della pelvi renale) e ritardi dell’ossificazione. A dosi che andavano da 80 mg/kg a 320 mg/kg si è verificato un aumento dell’embrioletalità nei ratti e le anomalie fetali hanno compreso costole ondulate, palatoschisi e anomalie dell’ossificazione cranio-facciale. L’inizio del parto è stato leggermente ritardato con dosi di 20 mg/kg per via orale e sono stati osservati distocia e prolungamento del parto in alcune ratte gravide a 20 mg/kg e a 40 mg/kg per via endovenosa. Ai disturbi del parto ha fatto seguito un leggero aumento del numero dei nati morti e una diminuzione della sopravvivenza neonatale a questi dosaggi. Questi effetti sul parto sono in linea con la proprietà speciespecifica di riduzione degli estrogeni indotta da alti dosaggi di fluconazolo. Nelle donne trattate con fluconazolo non si è verificata una tale alterazione ormonale (vedere paragrafo 5.1).

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Cloruro di sodio Acqua per preparazioni iniettabili Acido cloridrico

06.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità

Contenitore chiuso: 2 anni.

La stabilità chimica e fisica durante l’uso dopo la diluizione è stata dimostrata per 24 ore a 25 °C. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non usato subito, i tempi di conservazione in condizioni di utilizzo e le condizioni prima dell’utilizzo sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono essere più lunghe di 24 ore a 2-8 °C, a meno che la diluizione non sia stata eseguita in condizioni di asepsi controllate e validate.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 25 °C. Non refrigerare o congelare. Tenere la sacca e il flacone nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

50 mL o 100 mL in sacche in polipropilene con chiusure in gomma (di tipo I) e tappi in alluminio con copertura in plastica a strappo. Sono disponibili confezioni da 10 sacche. 100 mL o 200 mL in flaconi in polipropilene, con tappi in plastica modellata e guarnizione in gomma e anello a strappo o con tappi in plastica con elastomeri incorporati (porte gemelle). Sono disponibili confezioni da 10 o 20 sacche.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Solo per uso singolo. Smaltire l’eventuale soluzione inutilizzata.

La soluzione deve essere osservata visivamente per individuare eventuali particelle in sospensione o alterazione del colore prima della somministrazione. La soluzione deve essere usata soltanto se risulta trasparente e priva di particelle.

Fluconazolo Noridem soluzione per infusione può essere usato mediante un sistema per infusione con una delle seguenti soluzioni e non deve essere miscelato con altri medicinali in una singola infusione.

Diluente		Concentrazione risultante
		di fluconazolo
Cloruro di sodio 0,9% iniettabile	1,0 mg/mL
Destrosio 20% iniettabile	1,0 mg/mL
Ringer lattato iniettabile	1,0 mg/mL
Ringer iniettabile	1,0 mg/mL

Cloruro di potassio 0,3%-destrosio 5% iniettabile	1,0 mg/mL
Bicarbonato di sodio 4,2% iniettabile	1,0 mg/mL

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Noridem Enterprises Limited Evagorou & Makariou Mitsi Building 3, Ufficio 115 1065 Nicosia, Cipro

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

051682019 – “2 mg/mL Soluzione per infusione” 10 Sacche in pp da 50 mL 051682021 – “2 mg/mL Soluzione per infusione” 10 Sacche in pp da 100 mL 051682033 – “2 mg/mL Soluzione per infusione” 10 Flaconi in pp da 100 mL 051682045 – “2 mg/mL Soluzione per infusione” 10 Flaconi in pp da 200 mL 051682058 – “2 mg/mL Soluzione per infusione” 20 Flaconi in pp da 100 mL 051682060 – “2 mg/mL Soluzione per infusione” 20 Flaconi in pp da 200 mL

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: