Ganciclovir Medac
Ganciclovir Medac
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Ganciclovir Medac: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Ganciclovir medac 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Un flaconcino contiene 546 mg di ganciclovir sodico, equivalenti a 500 mg di ganciclovir Dopo la ricostituzione in 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili, 1 ml di soluzione ricostituita contiene 50 mg di ganciclovir.
Eccipienti con effetto noto: 46 mg di sodio per flaconcino (4.6 mg di sodio per ml di soluzione ricostituita). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Polvere per concentrato per soluzione per infusione. Polvere porosa bianca, secca o compattata
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Ganciclovir medac è indicato negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni per: il trattamento di pazienti immunocompromessi con malattia da citomegalovirus (CMV);
la prevenzione della malattia da CMV in pazienti con immunosoppressione indotta da farmaci (per esempio dopo trapianto di organo o chemioterapia oncologica).
Ganciclovir medac è inoltre indicato dalla nascita per:
la prevenzione della malattia da CMV mediante profilassi universale in pazienti con immunosoppressione indotta da farmaci (per esempio dopo trapianto di organo o chemioterapia oncologica).
Devono essere prese in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antivirali.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Trattamento della malattia da CMV in pazienti adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con funzionalità renale normale: Trattamento di induzione: 5 mg/kg somministrati mediante infusione endovenosa nell’arco di un’ora, ogni 12 ore per 14 – 21 giorni.
Trattamento di mantenimento: il trattamento di mantenimento può essere somministrato ai pazienti immunocompromessi a rischio di recidiva. 5 mg/kg somministrati mediante infusione endovenosa nell’arco di un’ora, una volta al giorno per 7 giorni a settimana o 6 mg/kg una volta al giorno per 5 giorni a settimana. La durata del trattamento di mantenimento deve essere stabilita caso per caso. Si deve fare riferimento alle linee guida terapeutiche locali.
Trattamento della progressione della malattia: è possibile sottoporre a ritrattamento con il regime terapeutico di induzione qualsiasi paziente che mostri progressione della malattia da CMV, sia in terapia di mantenimento o sottoposto a sospensione del trattamento con ganciclovir.
Popolazione pediatrica dalla nascita a < 12 anni di età:
I dati pediatrici al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Prevenzione della malattia da CMV in pazienti adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con funzionalità renale normale sottoposti a profilassi o terapia preventiva Terapia di mantenimento:
5 mg/kg somministrati mediante infusione endovenosa nell’arco di un’ora, una volta al giorno per 7 giorni a settimana o 6 mg/kg una volta al giorno per 5 giorni a settimana. La durata della profilassi si basa sul rischio di malattia da CMV. Si deve fare riferimento alle linee guida terapeutiche locali.
Terapia di induzione:
5 mg/kg somministrati mediante infusione endovenosa nell’arco di un’ora, ogni 12 ore per 7 – 14 giorni.
Popolazione pediatrica dalla nascita a < 12 anni di età:
I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Prevenzione della malattia da CMV mediante profilassi universale in pazienti adulti e adolescenti di età superiore a 16 anni 5 mg/kg somministrati mediante infusione endovenosa nell’arco di un’ora, una volta al giorno per 7 giorni a settimana o 6 mg/kg una volta al giorno per 5 giorni a settimana. La durata si basa sul rischio di malattia da CMV. Consultare le linee guida terapeutiche locali.
Popolazione pediatrica dalla nascita a ≤ 16 anni di età:
La dose raccomandata di ganciclovir da somministrarsi una volta al giorno nell’arco di un’ora mediante infusione endovenosa, calcolata con l’ausilio delle seguenti equazioni, si basa sulla superficie corporea (BSA) ottenuta attraverso la formula di Mosteller e sulla clearance della creatinina ricavata con la formula di Schwartz (ClCrS). La durata della profilassi universale dipende dal rischio di malattia da CMV e deve essere determinata su base individuale.
Dose pediatrica (mg) = 3 x BSA x ClCrS (vedere di seguito la formula di Mosteller per la BSA e la formula di Schwartz per la clearance della creatinina).
Se la clearance della creatinina calcolata secondo la formula di Schwartz supera i 150 ml/min/1,73 m2, nell’equazione occorrerà utilizzare un valore massimo di 150 ml/min/1,73 m2: √ BSA secondo la formula di Mosteller ( m
2)= Altezza cm
x Pesokg
3600
Clearance della creatin ina secondo la formula di Schwartz ( ml / min/ 1,73 m2)=
k x Altezza
cm
Creatinina sierica (mg / dl )
dove k = 0,33 per i pazienti di età < 1 anno di basso peso alla nascita, 0,45 per i pazienti di età < 2 anni, 0,55 per i maschi di età compresa tra 2 e < 13 anni e le femmine di età compresa tra 2 e 16 anni, e 0,7 per i maschi di età compresa tra 13 e 16 anni. Per i pazienti di età superiore a 16 anni, consultare il regime posologico indicato per gli adulti.
I valori di k forniti si basano sul metodo di Jaffe per la misurazione della creatinina sierica e, laddove vengano utilizzati metodi enzimatici, potrebbero richiedere una correzione.
Si raccomanda di riesaminare con cadenza regolare i livelli di creatinina sierica, l’altezza e il peso, modificando la dose ove appropriato.
Istruzioni particolari per il dosaggio
Compromissione renale
I pazienti pediatrici (dalla nascita a ≤ 16 anni di età) con compromissione renale, trattati con una dose di ganciclovir calcolata mediante l’algoritmo posologico “3 x BSA x ClCrS” non richiedono ulteriori modifiche del dosaggio in quanto la suddetta dose risulta già corretta per la clearance della creatinina.
Per i pazienti di età pari o superiore a 12 anni con compromissione renale, trattati secondo il regime in mg/kg di peso corporeo per la terapia preventiva e il trattamento della malattia da CMV, la dose di ganciclovir in mg/kg deve essere modificata in funzione della clearance della creatinina, come illustrato nella tabella seguente (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Modifiche della dose in pazienti con compromissione renale trattati secondo il regime posologico in mg/kg:
| ClCr | Dose di induzione | Dose di mantenimento |
| ≥ 70 ml/min | 5,0 mg/kg ogni 12 ore | 5,0 mg/kg/giorno |
| 50 – 69 ml/min | 2,5 mg/kg ogni 12 ore | 2,5 mg/kg/ giorno |
| 25 – 49 ml/min | 2,5 mg/kg/giorno | 1,25 mg/kg/ giorno |
| 10 – 24 ml/min | 1,25 mg/kg/giorno | 0,625 mg/kg/ giorno |
| < 10 ml/min | 1,25 mg/kg 3 volte alla settimana, dopo emodialisi | 0,625 mg/kg 3 volte alla settimana dopo emodialisi |
La clearance della creatinina stimata può essere calcolata a partire dalla creatinina sierica applicando la seguente formula: (140 – età [anni]) x (peso corporeo [kg])
Per soggetti di sesso maschile: (72) x (0,011 x creatinina sierica [micromol/l])
Per soggetti di sesso femminile: 0,85 x valore per gli uomini
In pazienti con compromissione renale si raccomanda l’aggiustamento della dose; pertanto, i livelli di creatinina sierica o di clearance della creatinina stimata devono essere monitorati.
Compromissione epatica
La sicurezza e l’efficacia di ganciclovir non sono state studiate in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).
Severa leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia e pancitopenia
Vedere paragrafo 4.4 prima di iniziare il trattamento.
Se durante la terapia con ganciclovir dovesse verificarsi una significativa riduzione della conta ematica, occorre valutare il trattamento con fattori di crescita ematopoietici e/o l’interruzione del trattamento (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Anziani
Negli anziani non sono stati condotti studi sull’efficacia o sulla sicurezza di ganciclovir. Poiché l’avanzamento dell’età comporta una riduzione della funzionalità renale, ganciclovir deve essere somministrato a pazienti anziani sotto stretto controllo dello stato funzionale dei reni (vedere paragrafo 4.2).
Popolazione pediatrica
Le informazioni relative alla sicurezza e all’efficacia di ganciclovir nei bambini di età inferiore a 12 anni, neonati compresi, sono limitate (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1). I dati pediatrici attualmente disponibili sono riportati nei paragrafi 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Occorre consultare le linee guida terapeutiche.
Modo di somministrazione Attenzione:
ganciclovir deve essere somministrato mediante infusione endovenosa nell’arco di 1 ora a una concentrazione massima di 10 mg/ml. La somministrazione mediante iniezione endovenosa rapida o in bolo deve essere evitata dato il possibile incremento di tossicità di ganciclovir dovuto al raggiungimento di livelli plasmatici troppo elevati.
La somministrazione mediante iniezione intramuscolare o sottocutanea deve essere evitata poiché può provocare severa irritazione tissutale a causa del pH elevato (~11) delle soluzioni di ganciclovir (vedere paragrafo 4.8).
Non si devono superare il dosaggio, la frequenza e la velocità di infusione raccomandati.
Ganciclovir medac è una polvere per soluzione per infusione. Dopo la ricostituzione, Ganciclovir medac si presenta come una soluzione incolore, praticamente priva di particelle visibili.
L’infusione deve essere somministrata in una vena con un flusso ematico sufficiente, preferibilmente utilizzando una cannula di plastica.
Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
o della somministrazione del medicinale: Poiché ganciclovir è ritenuto potenzialmente teratogeno e cancerogeno per l’uomo, è necessario esercitare cautela durante la sua manipolazione (vedere paragrafo 6.6).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Ipersensibilità al principio attivo, a valganciclovir o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Allattamento (vedere paragrafo 4.6).
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Ipersensibilità crociata
Data la stretta somiglianza in termini di struttura chimica tra ganciclovir, aciclovir e penciclovir, è possibile che si sviluppi una reazione di ipersensibilità crociata a tali medicinali. Si deve pertanto esercitare cautela quando si prescrive Ganciclovir medac a pazienti con ipersensibilità nota ad aciclovir o penciclovir (o ai relativi profarmaci, rispettivamente valaciclovir o famciclovir).
Mutagenicità, teratogenicità, cancerogenicità, fertilità e contraccezione
Prima di iniziare il trattamento con ganciclovir, i pazienti devono essere informati dei potenziali rischi per il feto. Negli studi animali, ganciclovir è risultato essere mutageno, teratogeno e cancerogeno, e ha compromesso la fertilità. Si ritiene probabile che ganciclovir causi l’inibizione temporanea o definitiva della spermatogenesi (vedere paragrafi 4.6, 4.8 e 5.3).
Ganciclovir deve essere pertanto considerato un potenziale agente teratogeno e cancerogeno per gli esseri umani, potenzialmente in grado di causare malformazioni congenite e neoplasie. Le donne in età fertile devono quindi adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 30 giorni dopo la sua interruzione. Gli uomini devono utilizzare contraccettivi di barriera durante il trattamento e per almeno 90 giorni dopo la sua interruzione, a meno che non vi sia l’assoluta certezza che la partner non sia a rischio di gravidanza (vedere paragrafi 4.6, 4.8 e 5.3).
L’uso di ganciclovir, soprattutto nella popolazione pediatrica, necessita di estrema cautela a causa della sua possibile cancerogenicità a lungo termine e della potenziale tossicità a livello riproduttivo. I benefici del trattamento devono essere attentamente valutati caso per caso e devono chiaramente superare i relativi rischi (vedere paragrafo 4.2). Fare riferimento alle linee guida terapeutiche.
Mielosoppressione
Ganciclovir medac deve essere usato con cautela nei pazienti con emocitopenia preesistente o con anamnesi positiva per emocitopenia farmaco-correlata e nei pazienti sottoposti a radioterapia.
Nei pazienti trattati con ganciclovir sono state osservate severa leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia e riduzione della funzionalità midollare. Il trattamento non deve essere iniziato nel caso in cui la conta assoluta dei neutrofili sia inferiore a 500 cellule/μl, la conta piastrinica sia inferiore a 25.000/μl oppure il livello di emoglobina sia inferiore a 8 g/dl, (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Durante la terapia si raccomanda di effettuare il monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche, piastrine comprese. Nei pazienti con compromissione renale può rendersi necessario un monitoraggio ematologico più frequente. Durante i primi 14 giorni di somministrazione si raccomanda di eseguire la conta leucocitaria (preferibilmente con formula differenziale) ogni secondo giorno; nei pazienti che presentano bassi livelli di neutrofili (< 1000 neutrofili/μl) al basale, che hanno sviluppato leucopenia nel corso della precedente terapia con altre sostanze mielotossiche o che presentano compromissione renale, questo monitoraggio deve essere effettuato quotidianamente.
Per i pazienti con severa leucopenia, neutropenia, anemia e/o trombocitopenia si raccomanda di utilizzare il trattamento con fattori di crescita ematopoietici e/o l’interruzione della terapia con ganciclovir (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Compromissione renale
I pazienti con compromissione renale sono maggiormente esposti al rischio di tossicità (soprattutto ematologica). È necessaria una riduzione della dose (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Uso con altri medicinali
Nei pazienti in terapia con imipenem-cilastatina e ganciclovir sono state riferite convulsioni. Ganciclovir non deve essere usato in concomitanza con imipenem-cilastatina, a meno che i potenziali benefici non superino i potenziali rischi (vedere paragrafo 4.5).
I pazienti trattati con ganciclovir e didanosina, medicinali dal noto effetto mielosoppressore o che incidono sulla funzionalità renale devono essere monitorati attentamente per rilevare eventuali segni di tossicità additiva (vedere paragrafo 4.5).
Eccipienti
Ogni flaconcino di ganciclovir contiene 46 mg di sodio (4.6 mg per ml della soluzione ricostituita), un fattore da tenere in considerazione nei pazienti che seguono una dieta iposodica.
04.6 Gravidanza e allattamento
Interazioni farmacocinetiche
Probenecid
Probenecid, somministrato unitamente a ganciclovir per via orale, ha determinato una riduzione statisticamente significativa della clearance renale di ganciclovir, con conseguente aumento clinicamente significativo dell’esposizione. Il medesimo effetto è previsto anche con la somministrazione concomitante di ganciclovir e probenecid per via endovenosa. Pertanto, i pazienti che assumono contemporaneamente probenecid e Ganciclovir medac devono essere strettamente monitorati per rilevare un’eventuale tossicità da ganciclovir Didanosina
Le concentrazioni plasmatiche di didanosina sono risultate costantemente aumentate quando è stato somministrato in concomitanza con ganciclovir. Con dosi somministrate per via endovenosa comprese tra 5 e 10 mg/kg/giorno è stato osservato un aumento dell’AUC di didanosina del 38-67%. Non si sono manifestati effetti clinicamente significativi sulle concentrazioni di ganciclovir. I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare un’eventuale tossicità da didanosina (vedere paragrafo 4.4).
Altri antiretrovirali
Gli isoenzimi del citocromo P450 non rivestono alcun ruolo nella farmacocinetica di ganciclovir. Di conseguenza, non si prevedono interazioni farmacocinetiche con gli inibitori della proteasi e gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI).
Interazioni farmacodinamiche
Imipenem-cilastatina
In pazienti trattati con ganciclovir in associazione a imipenem-cilastatina sono state riferite convulsioni. Questi medicinali non devono essere usati in concomitanza, a meno che i potenziali benefici non superino i potenziali rischi (vedere paragrafo 4.4).
Sia zidovudina sia ganciclovir possono determinare l’insorgenza di neutropenia e anemia. Durante la somministrazione concomitante di questi farmaci potrebbe manifestarsi un’interazione farmacodinamica. Alcuni pazienti possono non tollerare la terapia concomitante a dosaggio pieno (vedere paragrafo 4.4).
Altre potenziali interazioni farmacologiche
La tossicità può risultare incrementata quando ganciclovir è somministrato in concomitanza con altri farmaci notoriamente mielosoppressori o associati a compromissione renale. Questi includono agenti anti-infettivi (quali dapsone, pentamidina, flucitosina, amfotericina B, trimetoprim/sulfametazolo), immunosoppressori (per esempio ciclosporina, tacrolimus, micofenolato mofetile), agenti antineoplastici (per esempio vincristina, vinblastina, doxorubicina e idrossiurea), nucleosidi (compresi zidovudina, stavudina e didanosina) e analoghi nucleosidici (inclusi tenofovir e adefovir). Pertanto, l’impiego concomitante di questi farmaci con ganciclovir deve essere preso in considerazione soltanto nel caso in cui i potenziali benefici superino i rischi (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi di interazione soltanto negli adulti.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Fertilità
Uno studio clinico di piccole dimensioni condotto su pazienti che avevano subito un trapianto di rene, trattati per un massimo 200 giorni con Valcyte in profilassi per CMV, ha dimostrato un impatto di valganciclovir/ ganciclovir sulla spermatogenesi, riducendo la densità del liquido seminale e la motilità degli spermatozoi, misurati dopo completamento del trattamento. Tali effetti sembrano essere reversibili circa 6 mesi dopo la sospensione di Valcyte, riportando la densità del liquido seminale e la motilità degli spermatozoi, a livelli comparabili a quelli dei pazienti non trattati nel braccio di controllo.
Negli studi condotti sugli animali, ganciclovir ha compromesso la fertilità nei topi di sesso maschile e femminile. In base all’insorgenza di aspermatogenesi e l’induzione di atrofia dei testicoli ad esposizioni a ganciclovir inferiori ai livelli terapeutici nell’ambito degli studi sugli animali, si ritiene probabile che questo medicinale possa causare un’inibizione, temporanea o permanente, della spermatogenesi umana (vedere paragrafo 4.4 e 5.3).
Non è stata determinata la sicurezza di ganciclovir nelle donne in stato di gravidanza. Tuttavia, ganciclovir si diffonde rapidamente attraverso la placenta umana. Negli studi animali, ganciclovir è stato associato a tossicità a livello della riproduzione e teratogenicità (vedere paragrafi 4.4 e 5.3).
Ganciclovir non deve pertanto essere usato nelle donne in stato di gravidanza a meno che le necessità cliniche terapeutiche della madre non superino il potenziale rischio teratogeno per il feto.
Contraccezione negli uomini e nelle donne
A causa della possibile tossicità a livello della riproduzione e della potenziale teratogenicità, alle donne in età fertile deve essere raccomandato l’utilizzo di metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 30 giorni dopo la sua interruzione. I pazienti di sesso maschile devono utilizzare contraccettivi di barriera durante il trattamento con ganciclovir e per almeno 90 giorni dopo la sua interruzione, a meno che non vi sia l’assoluta certezza che la partner non sia a rischio di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 5.3).
Allattamento
Non è noto se ganciclovir sia escreto nel latte materno, ma tale possibilità, cosi come le conseguenti reazioni avverse gravi che potrebbero determinarsi nei neonati allattati con latte materno, non possono essere escluse. I dati ricavati dagli animali indicano che ganciclovir è escreto nel latte dei ratti in allattamento. Pertanto, durante il trattamento con ganciclovir l’allattamento con latte materno deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.3).
04.8 Effetti indesiderati
Ganciclovir potrebbe avere effetti significativi sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).
04.9 Sovradosaggio
Riassunto del profilo di sicurezza
Poiché valganciclovir e un profarmaco di ganciclovir, e probabile che le reazioni avverse associate a valganciclovir si verifichino anche con ganciclovir. Sebbene ganciclovir per via orale non sia più disponibile, le reazioni avverse segnalate con il suo utilizzo si possono manifestare anche in pazienti trattati con ganciclovir per via endovenosa. La tabella delle reazioni avverse al farmaco (ADR) comprende pertanto sia quelle riferite con ganciclovir per via orale/endovenosa sia quelle segnalate con valganciclovir.
Nei pazienti trattati con ganciclovir/valganciclovir le reazioni avverse più gravi e frequenti sono state quelle ematologiche con neutropenia, anemia e trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4). Altre reazioni avverse sono riportate nella tabella di seguito.
La frequenza indicata nella tabella delle reazioni avverse deriva da una popolazione aggregata di pazienti con HIV (n = 1704) sottoposti a terapia di mantenimento con ganciclovir o valganciclovir.
Fanno eccezione agranulocitosi, granulocitopenia e reazione anafilattica, la cui frequenza è ricavata dall’esperienza post-marketing. Le reazioni avverse sono riportate in base alla classificazione MedDRA per sistemi e organi. Le categorie di frequenza sono definite secondo la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) e molto raro (< 1/10.000).
Il profilo globale di sicurezza di ganciclovir/valganciclovir è consistente nelle popolazioni con HIV e sottoposte a trapianto, eccetto per quanto concerne il distacco della retina, segnalato soltanto nei pazienti con HIV affetti da retinite da CMV. Sussistono tuttavia alcune differenze nella frequenza di determinate reazioni. Ganciclovir per via endovenosa è associato a un minor rischio di diarrea rispetto a valganciclovir per via orale. Nei pazienti con HIV vengono segnalate con maggiore frequenza piressia, infezioni da candida, depressione, neutropenia severa (ANC < 500/μl) e reazioni cutanee. Nei pazienti sottoposti a trapianto d’organo viene invece segnalata più frequentemente disfunzione renale ed epatica.
Tabella delle reazioni avverse
|
ADR (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA) Classificazione per sistemi e organi |
Categoria di frequenza |
| Infezioni ed infestazioni | |
| Infezioni da candida, ivi compresa candidosi orale | Molto comune |
| Infezioni delle vie respiratorie | |
| Sepsi | Comune |
| Cellulite | |
| Infezioni delle vie urinarie | |
| Influenza | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Neutropenia | Molto comune |
| Anemia | |
| Trombocitopenia | Comune |
| Leucopenia | |
| Pancitopenia | |
| Insufficienza midollare | Non comune |
| Agranulocitosi* | Raro |
| Anemia aplastica | |
| Granulocitopenia* | |
| Patologie del sistema immunitario | |
| Ipersensibilità | Comune |
| Reazione anafilattica* | Raro |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Calo dell’appetito | Molto comune |
| Perdita di peso | Comune |
| Disturbi psichiatrici | |
| Depressione | Comune |
| Stato confusionale | |
| Ansia | |
| Agitazione | Non comune |
| Disturbo psicotico | |
| Pensieri anomali | |
| Allucinazioni | |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Mal di testa | Molto comune |
| Insonnia | Comune |
| Neuropatia periferica | |
| Capogiri | |
| Parestesia | |
| Ipoestesia | |
| Crisi convulsive | |
| Disgeusia (alterazione del gusto) | |
| Tremori | Non comune |
| Patologie dell’occhio | |
| Compromissione della vista | Comune |
| Distacco della retina | |
| Mosche volanti (miodesopsie) | |
| Dolore oculare | |
| Congiuntivite | |
| Edema maculare | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | |
| Dolore alle orecchie | Comune |
| Sordità | Non comune |
| Patologie cardiache | |
| Aritmia | Non comune |
| Patologie vascolari | |
| Ipotensione | Comune |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Tosse | Molto comune |
| Dispnea | |
| Patologie gastrointestinali | |
| Diarrea | Molto comune |
| Nausea | |
| Vomito | |
| Dolore addominale | |
| Dispepsia | Comune |
| Flatulenza | |
| Dolore all’addome superiore | |
| Costipazione | |
| Ulcerazione della bocca | |
| Disfagia | |
| Distensione addominale | |
| Pancreatite | |
| Patologie epatobiliari | |
| Aumento dei livelli di fosfatasi alcalina ematica | Comune |
| Alterazione della funzionalità epatica | |
| Aumento dei livelli di aspartato amminotransferasi | |
| Aumento dei livelli di alanina amminotransferasi | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Dermatite | Molto comune |
| Sudorazione notturna | Comune |
| Prurito | |
| Rash | |
| Alopecia | |
| Cute secca | Non comune |
| Orticaria | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Mal di schiena | Comune |
| Mialgia | |
| Artralgia | |
| Spasmi muscolari | |
| Patologie renali e urinarie | |
| Compromissione renale | Comune |
| Riduzione della clearance renale della creatinina | |
| Aumento dei livelli di creatinina ematica | |
| Insufficienza renale | Non comune |
| Ematuria | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | |
| Infertilità maschile | Non comune |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Piressia | Molto comune |
| Affaticamento | |
| Reazioni in corrispondenza della sede di iniezione | Comune |
| Dolore | |
| Brividi | |
| Malessere | |
| Astenia | |
| Dolore toracico | Non comune |
* Le categorie di frequenza di queste reazioni avverse provengono dall’esperienza successiva all’immissione in commercio, mentre tutte le altre si basano sulla frequenza registrata nell’ambito delle sperimentazioni cliniche Descrizione di reazioni avverse selezionate
Neutropenia
Non è possibile prevedere il rischio di neutropenia in base al numero dei neutrofili prima del trattamento. Solitamente, la neutropenia insorge durante la prima o la seconda settimana del trattamento di induzione e dopo la somministrazione di una dose cumulativa ≤ 200 mg/kg. Di norma, la conta cellulare rientra nei valori normali 2-5 giorni dopo la sospensione del farmaco o la riduzione della dose (vedere paragrafo 4.4).
Neutropenia severa
Neutropenia severa e stata riportata più frequentemente nei pazienti HIV (14%) che ricevono terapia di mantenimento con valganciclovir, ganciclovir orale o intravenoso (n = 1704) rispetto ai pazienti con trapianto di organi che ricevono valganciclovir o ganciclovir orale. Nei pazienti che hanno ricevuto valganciclovir o ganciclovir orale fino al giorno 100 dopo il trapianto, l’incidenza di neutropenia severa e stata rispettivamente del 5% e del 3%, mentre nei pazienti che hanno ricevuto valganciclovir fino al giorno 200 dopo il trapianto l’incidenza di neutropenia severa è stata del 10%.
Trombocitopenia
I pazienti con basse conte piastriniche (< 100.000 /ml) al basale presentano un aumento del rischio di sviluppare trombocitopenia. I pazienti con immunosoppressione iatrogena, a causa del trattamento con immunosoppressori, sono esposti a un rischio più elevato di sviluppare trombocitopenia rispetto ai pazienti affetti da AIDS (vedere paragrafo 4.4). La trombocitopenia severa può essere associata a un sanguinamento potenzialmente letale.
Crisi convulsive
Nei pazienti in terapia con imipenem-cilastatina e ganciclovir sono state riferite convulsioni (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Distacco della retina
Questa reazione avversa è stata segnalata soltanto in studi condotti su pazienti affetti da AIDS trattati con Ganciclovir medac per retinite da CMV.
Reazioni in sede di iniezione
Nei pazienti trattati con ganciclovir si verificano comunemente reazioni in sede di iniezione. Per ridurre il rischio di irritazione tissutale locale, Ganciclovir medac deve essere somministrato in base alle raccomandazioni riportate nel paragrafo 4.2.
Popolazione pediatrica
Sebbene non siano stati condotti studi formali di sicurezza su ganciclovir in bambini di età inferiore a 12 anni, ma in base all’esperienza con valganciclovir, un profarmaco di ganciclovir, il profilo di sicurezza del farmaco attivo risulta nel suo complesso simile tra pazienti pediatrici e pazienti adulti. Tuttavia, i tassi di incidenza di alcune reazioni avverse, quali piressia e dolore addominale, potenzialmente caratteristiche della popolazione pediatrica, risultano superiori nei pazienti pediatrici rispetto ai pazienti adulti. Inoltre, sebbene la neutropenia insorga con maggiore frequenza nei pazienti pediatrici, in questa popolazione di soggetti non emerge alcuna correlazione tra neutropenia e reazioni avverse infettive.
Per i neonati o lattanti con HIV/AIDS o infezione da CMV congenita sintomatica trattati con valganciclovir o ganciclovir sono disponibili soltanto dati limitati; tuttavia, il profilo di sicurezza sembra essere coerente con il profilo di sicurezza noto per valganciclovir/ganciclovir.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Sintomi
Durante gli studi clinici e nel periodo successivo all’immissione in commercio sono stati riferiti casi di sovradosaggio di ganciclovir e.v. La maggior parte delle segnalazioni non era associata a reazioni avverse oppure includeva una o più delle reazioni avverse elencate di seguito: Tossicità ematologica: mielosoppressione comprendente pancitopenia, aplasia midollare, leucopenia, neutropenia, granulocitopenia.
Epatotossicità: epatite, alterazione della funzionalità epatica.
Tossicità renale: peggioramento dell’ematuria in un paziente con compromissione renale preesistente, insufficienza renale acuta, aumento dei livelli di creatinina.
Tossicità gastrointestinale: dolore addominale, diarrea, vomito.
Neurotossicità: tremore generalizzato, convulsioni.
Gestione
Dal momento che l’emodialisi abbassa le concentrazioni di ganciclovir, nei pazienti a cui viene somministrata una dose eccessiva di ganciclovir il ricorso all’emodialisi può essere utile per ridurre l’esposizione al medicinale (vedere paragrafo 5.2).
Altre informazioni su popolazioni particolari
Compromissione renale: si prevede che il sovradosaggio di ganciclovir possa determinare un aumento della tossicità renale nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
Nessuna informazione specifica disponibile.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, antivirali ad azione diretta, nucleosidi e nucleotidi, ad esclusione degli inibitori della trascrittasi inversa, codice ATC: J05AB06.
Meccanismo d’azione
Ganciclovir è un analogo sintetico della 2’-deossiguanosina che inibisce la replicazione degli herpes virus sia in vitro sia in vivo. Tra i virus umani sensibili si annoverano i seguenti: citomegalovirus umano (HCMV), virus herpes simplex -1 e -2 (HSV1 e HSV2), herpes virus umani -6, -7 e -8 (HHV6, HHV7, HHV8), virus di Epstein-Barr (EBV), virus varicella-zoster (VZV) e virus dell’epatite B. Gli studi clinici si sono limitati alla valutazione dell’efficacia nei pazienti con infezione da CMV.
Nelle cellule infettate dal CMV, ganciclovir è inizialmente fosforilato in ganciclovir monofosfato per mezzo della protein-chinasi virale, pUL97. Un’ulteriore fosforilazione per mezzo di varie chinasi cellulari porta alla formazione di ganciclovir trifosfato, che viene in seguito metabolizzato lentamente a livello intracellulare. Questo effetto è stato osservato dopo rimozione di ganciclovir extracellulare in cellule infettate da HSV e da HCMV con emivita di rispettivamente 18 ore e 6-24 ore. Poiché la fosforilazione è in gran parte dipendente dalla chinasi virale, la fosforilazione di ganciclovir avviene principalmente nelle cellule infettate dal virus.
L’attività virustatica di ganciclovir è dovuta essenzialmente all’inibizione della sintesi del DNA virale mediante: (1) l’inibizione competitiva dell’incorporazione della deossiguanosina trifosfato nel DNA per mezzo della DNA polimerasi virale e (2) l’incorporazione di ganciclovir trifosfato nel DNA virale, che provoca l’interruzione o una notevole limitazione dell’ulteriore allungamento del DNA virale.
Attività antivirale
L’attività antivirale in vitro, misurata come IC50 di ganciclovir contro il CMV, è compresa tra 0,8 μM (0,02 μg/ml) e 14 μM (3,57 μg/ml).
Efficacia e sicurezza clinica
Resistenza virale
Nei pazienti che ottengono a più riprese una risposta clinica non soddisfacente o per i quali persiste l’escrezione virale durante la terapia, si deve considerare la possibilità di una resistenza del virus.
Possono svilupparsi virus resistenti a ganciclovir per mezzo della selezione di mutazioni del gene della chinasi virale (UL97), responsabile della monofosforilazione di ganciclovir e/o del gene della polimerasi virale (UL54). I virus contenenti mutazioni a livello del gene UL97 sono resistenti al solo ganciclovir, mentre i virus con mutazioni a livello del gene UL54, oltre alla resistenza a ganciclovir, possono presentare anche una resistenza crociata nei confronti di altri antivirali sempre indirizzati contro la polimerasi virale.
Popolazione pediatrica
In uno studio prospettico 36 pazienti pediatrici (età compresa tra 6 mesi e 16 anni) con severa immunocompromissione e affetti da HIV e infezione da CMV sono stati trattati con ganciclovir per via endovenosa alla dose di 5 mg/kg/die per 2 giorni seguiti da ganciclovir per via orale per una mediana di 32 settimane. Ganciclovir si è dimostrato efficace con un profilo di tossicità simile a quello osservato nei pazienti adulti. Ganciclovir è stato associato a una ridotta sensibilità di rilevamento del CMV mediante coltura o saggio di reazione a catena della polimerasi (PCR). La neutropenia è stata l’unica reazione avversa da farmaco severa osservata durante lo studio e, sebbene per nessuno dei bambini sia stato necessario interrompere la terapia, 4 hanno richiesto un trattamento con il fattore di stimolazione delle colonie granulocitarie (G-CSF) per mantenere una conta assoluta dei neutrofili superiore a 400 cellule/mm3.
In uno studio retrospettivo 122 pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di fegato (età compresa tra 16 giorni e 18 anni; età mediana: 2,5 anni) sono stati trattati per un periodo minimo di 14 giorni con ganciclovir per via endovenosa 5 mg/kg/BID, seguiti da monitoraggio preventivo con PCR per l’identificazione del CMV. Quarantatré pazienti sono stati considerati a elevato rischio per CMV, mentre gli altri 79 a rischio normale. L’infezione da CMV asintomatica è stata rilevata mediante PCR nel 34,4% dei pazienti ed è insorta con maggiore probabilità in pazienti trapiantati a elevato rischio rispetto ai pazienti trapiantati a rischio normale (58,1% rispetto al 21,8%, p = 0,0001). Dodici pazienti (9,8%) hanno sviluppato malattia da CMV (8 casi a elevato rischio vs. 4 casi a rischio normale, p = 0,03). Tre pazienti hanno sviluppato rigetto acuto nei 6 mesi in cui è stata rilevata la presenza di CMV; tuttavia, l’identificazione del virus è stata preceduta dal rigetto in 13 pazienti. Non si sono verificati decessi secondari alla malattia da CMV. Al 38,5% dei pazienti in totale non è stato necessario somministrare farmaci antivirali in aggiunta alla loro profilassi post-operatoria iniziale.
Nell’ambito di un’analisi retrospettiva è stato operato un confronto in termini di sicurezza ed efficacia tra ganciclovir e valganciclovir in 92 pazienti pediatrici (età compresa tra 7 mesi e 18 anni; età mediana: 9 anni) sottoposti a trapianto di rene e/o fegato. Tutti i bambini sono stati trattati con ganciclovir per via endovenosa 5 mg/kg/BID per 2 settimane dopo il trapianto. I bambini trattati prima del 2004 hanno ricevuto una dose orale di ganciclovir da 30 mg/kg fino a 1 g/kg tre volte al giorno (n = 41), mentre i bambini trattati dopo il 2004 hanno ricevuto una dose di valganciclovir fino a 900 mg/die (n = 51). L’incidenza complessiva della malattia da CMV è stata pari al 16% (15/92 pazienti). Il tempo all’insorgenza dell’infezione da CMV era sovrapponibile tra i due gruppi.
In uno studio controllato e randomizzato 100 neonati (età ≤1 mese) affetti da malattia da CMV congenita sintomatica con interessamento del SNC sono stati trattati con ganciclovir per via endovenosa 6 mg/kg ogni 12 ore per 6 settimane oppure non hanno ricevuto alcun trattamento. Sui 100 pazienti arruolati, 42 hanno soddisfatto tutti i criteri dello studio e sono stati sottoposti alle valutazioni audiometriche sia al basale sia al follow-up a 6 mesi. Di questi, 25 sono stati trattati con ganciclovir e 17 non hanno ricevuto alcun trattamento. Ventuno pazienti dei 25 trattati con ganciclovir hanno mostrato un miglioramento dell’udito o hanno mantenuto parametri audiometrici normali dal basale a 6 mesi rispetto a 10 pazienti dei 17 del gruppo controllo (rispettivamente 84% e 59%, p = 0,06). Nessuno dei pazienti trattati con ganciclovir ha presentato un peggioramento dell’udito dal basale a 6 mesi rispetto a 7 pazienti nel gruppo controllo (p < 0,01). A un anno dopo il basale, 5 pazienti dei 24 trattati con ganciclovir e 13 pazienti dei 19 inclusi nel gruppo controllo hanno mostrato un peggioramento dell’udito (p < 0,01). Durante lo studio 29 pazienti dei 46 trattati con ganciclovir hanno manifestato neutropenia rispetto a 9 pazienti dei 43 nel gruppo controllo (p < 0,1). Nel corso dello studio si sono verificati 9 decessi, 3 nel gruppo trattato con ganciclovir e 6 nel gruppo controllo. Nessun decesso era correlato al farmaco in studio.
In uno studio di fase III, controllato e randomizzato, 100 neonati (età compresa tra 3 e 33 giorni; età mediana: 12 giorni) affetti da malattia da CMV severa congenita sintomatica con interessamento del SNC sono stati trattati con ganciclovir per via endovenosa 6 mg/kg/BID per 6 settimane (n = 48) oppure non hanno ricevuto alcun trattamento antivirale (n = 52). I lattanti trattati con ganciclovir hanno mostrato un miglioramento degli esiti di neurosviluppo a 6 e 12 mesi rispetto a quelli che non hanno ricevuto alcun trattamento antivirale. Sebbene i pazienti trattati con ganciclovir abbiano presentato una riduzione del ritardo mentale ed esiti neurologici più vicini al range di normalità, la maggior parte dei casi continuava a presentare un ritardo rispetto allo sviluppo considerato normale a 6 settimane, 6 mesi o 12 mesi d’età. Nell’ambito di questo studio non è stata valutata la sicurezza.
Uno studio retrospettivo ha analizzato l’effetto del trattamento antivirale sull’ipoacusia a insorgenza tardiva nei lattanti con infezione da CMV congenita (età compresa tra 4 e 34 mesi; età media 10,3±7,8 mesi; età mediana: 8 mesi). Lo studio ha compreso 21 lattanti con udito normale alla nascita che hanno sviluppato ipoacusia in età più tardiva. Il trattamento antivirale era composto da: ganciclovir per via endovenosa 5 mg/kg/die per 6 settimane seguito da valganciclovir per via orale 17 mg/kg/BID per 6 settimane e, successivamente, una volta al giorno fino a 1 anno di età, oppure valganciclovir per via orale 17 mg/kg/BID per 12 settimane e, successivamente, una volta al giorno per 9 mesi.
Per nessuno dei bambini si è reso necessario un impianto cocleare, e l’ipoacusia è migliorata nell’83% delle orecchie interessate da questa patologia al basale. La neutropenia è stata l’unico effetto indesiderato segnalato, e per nessun paziente è stata necessaria l’interruzione del trattamento.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
L’esposizione sistemica (AUC0-∞) segnalata dopo la somministrazione di un’unica infusione e.v. di 5 mg/kg di ganciclovir della durata di 1 ora nei pazienti adulti sottoposti a trapianto di fegato si è attestata mediamente a 50,6 μg·h/ml (CV% 40). In questa popolazione di pazienti, la concentrazione plasmatica di picco (Cmax) si è attestata mediamente a 12,2 μg/ml (CV% 24).
Distribuzione
Il volume di distribuzione di ganciclovir somministrato per via endovenosa è correlato al peso corporeo. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è compreso nell’intervallo 0,54-0,87 l/kg. La capacità di legame con le proteine plasmatiche è risultata pari circa all’1-2% per concentrazioni di ganciclovir comprese tra 0,5 e 51 μg/ml. Ganciclovir penetra nel liquido cerebrospinale dove le concentrazioni osservate raggiungono il 24%-67% delle concentrazioni plasmatiche.
Biotrasformazione
Ganciclovir non viene metabolizzato in misura significativa. Eliminazione Ganciclovir viene prevalentemente eliminato in forma immodificata per escrezione renale mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. In pazienti con funzionalità renale normale oltre il 90% della dose di ganciclovir somministrato per via endovenosa si ritrova come farmaco immodificato nelle urine entro 24 ore. Il valore medio di clearance sistemica è risultato compreso tra 2,64 ± 0,38 ml/min/kg (N = 15) e 4,52 ± 2,79 ml/min/kg (N = 6), mentre quello di clearance renale è risultato compreso tra 2,57 ± 0,69 ml/min/kg (N = 15) e 3,48 ± 0,68 ml/min/kg (N = 20), pari al 90-101% della dose di ganciclovir somministrata. In pazienti senza compromissione renale l’emivita è risultata compresa tra 2,73 ± 1,29 ore (N = 6) e 3,98 ± 1,78 ore (N = 8).
Linearità/non linearità
Ganciclovir per via endovenosa mostra una farmacocinetica lineare nell’intervallo compreso tra 1,6-5,0 mg/kg.
Pazienti con compromissione renale
La clearance plasmatica totale di ganciclovir è correlata in maniera lineare con la clearance della creatinina. In pazienti con compromissione renale lieve, moderata e severa sono stati osservati valori medi di clearance sistemica pari a 2,1, 1 e 0,3 ml/min/kg. I pazienti con compromissione renale presentano un aumento dell’emivita di eliminazione, che rientra, a seconda dello stato funzionale dei reni, in un intervallo compreso tra circa 6 e 17 ore (vedere paragrafo 4.2 per gli aggiustamenti della dose necessari in pazienti con compromissione renale) Pazienti con compromissione renale sottoposti a emodialisi
Dopo somministrazione endovenosa durante una sessione di emodialisi di 4 ore, le concentrazioni plasmatiche di ganciclovir sono ridotte dall’emodialisi di circa il 50%.
Durante l’emodialisi intermittente i valori stimati per la clearance di ganciclovir sono rientrati in un intervallo compreso tra 42 e 92 ml/min, con conseguenti emivite intradialitiche pari a 3,3-4,5 ore. La frazione di ganciclovir eliminata durante una singola sessione di dialisi variava dal 50% al 63%. I valori stimati per la clearance di ganciclovir in relazione alla dialisi continua sono risultati inferiori (4,0-29,6 ml/min), ma hanno comportato un’eliminazione maggiore di ganciclovir nell’intervallo di dose.
Pazienti con compromissione epatica
La sicurezza e l’efficacia di ganciclovir non sono state esaminate nei pazienti con compromissione epatica. Quest’ultima non dovrebbe incidere sulla farmacocinetica di ganciclovir in quanto il medicinale viene escreto a livello renale. Non è pertanto necessaria alcuna raccomandazione specifica in merito alla dose (vedere paragrafo 4.2).
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica di ganciclovir endovenoso (somministrato alla dose di 200 mg/m2) è stata analizzata in due studi condotti su pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di fegato (n = 18) e rene (n = 25) di età compresa tra 3 mesi e 16 anni, e valutata mediante un modello farmacocinetico di popolazione. La ClCr è stata identificata come una covariata statisticamente significativa della clearance di ganciclovir, mentre l’altezza dei pazienti come una covariata statisticamente significativa della clearance di ganciclovir, del volume di distribuzione allo stato stazionario e del volume periferico di distribuzione. Quando la ClCr e l’altezza del paziente sono incluse nel modello, differenze apparenti nella farmacocinetica di ganciclovir in vari gruppi di età è stato chiarito che in queste popolazioni, l’età, il sesso e la tipologia di trapianto di organo non sono risultati covariate significative. Nella Tabella 1 sono riportati i parametri farmacocinetici stimati in funzione della fascia d’età.
Tabella 1 Parametri farmacocinetici dopo somministrazione endovena di ganciclovir somministrato alla dose di 200 mg/m2 nei pazienti sottoposti a trapianto renale e di fegato (organi solidi) espressi come mediana (valore minimo-valore massimo) < 6 anni Da 6 a < 12 anni Da ≥ 12 anni a < 16 anni
| n = 17 | n = 9 | n = 17 | |
| CL (l/h) | 4,23 (2,11-7,92) | 4,03 (1,88-7,8) | 7,53 (2,89-16,8) |
| Vcent (1) | 1,83 (0,45-5,05) | 6,48 (3,34-9,95) | 12,1 (3,6-18,4) |
| Vperif (1) | 5,81 (2,9-11,5) | 16,4 (11,3-20,1) | 27 (10,6-39,3) |
| Vss (1) | 8.06 (3.35-16 6) | 22.1 (14.6-30.1) | 37.9 (16.5-57.2) |
| AUC0-24h (μg*h/ml) | 24.3 (14.1-38.9) | 40.4 (17.7-48.6) | 37.6 (19.2-80.2) |
| Cmax (μg/ml) | 12.1 (9.17-15) | 13.3 (4.73-15) | 12.4 (4.57-30.8) |
La farmacocinetica di ganciclovir endovenoso somministrato secondo il regime posologico approvato per gli adulti (5 mg/kg mediante infusione e.v. somministrata nell’arco di 1 ora) è stata studiata in un gruppo esiguo di infanti e bambini di età compresa tra 9 mesi e 12 anni con funzionalità renale normale (n = 10, media di 3,1 anni). L’esposizione valutata in base al valore medio dell’AUC0−∞ al Giorno 1 (n = 10) e dell’AUC0−12h al Giorno 14 era pari a 19,4 ± 7,1 e 24,1 ± 14,6 µg*h/ml, con valori di Cmax corrispondenti pari rispettivamente a 7,59 ± 3,21 µg/ml (Giorno 1) e 8,31 ± 4,9 µg/ml (Giorno 14). Con il regime posologico basato sul peso corporeo usato in questo studio è stata osservata una tendenza verso esposizioni più basse nei pazienti pediatrici di età inferiore. Nei pazienti pediatrici di età massima pari a 5 anni, i valori medi dell’AUC0−∞ al Giorno 1 (n = 7) e dell’AUC0−12h al Giorno 14 (n = 4) si sono attestati a 17,7 ± 5,5 e 17,1 ± 7,5 μg*h/ml. Il regime posologico e.v. di ganciclovir basato sulla BSA e sulla funzionalità renale (3 x BSA x ClCrS) deriva dall’algoritmo posologico pediatrico di valganciclovir che, nella popolazione pediatrica dalla nascita a 16 anni di età, garantisce esposizioni a ganciclovir analoghe.
Tabella 2 AUC0-24h (μg*h/ml) simulata* di ganciclovir nei pazienti pediatrici trattati con la dose di ganciclovir (mg) ottenuta con la formula “3 x BSA x ClCrS” e somministrata mediante infusione di 1 ora
| < 4 mesi |
Da 24 mesi a ≤ anni |
2 | Da > 2 a 6 anni | < | Da ≥ 6 a 12 anni | < |
Da ≥ 12 a ≤ 16 anni |
Tutti i pazienti |
| N. di | ||||||||
| pazienti | ||||||||
| simulati | 781 | 384 | 86 | 96 | 126 | 1473 | ||
| Mediana | 55,6 | 56,9 | 54,4 | 51,3 | 51,4 | 55,4 | ||
| Media | 57,1 | 58 | 55,1 | 52,6 | 51,8 | 56,4 | ||
| Min | 24,9 | 243 | 145 | 23,9 | 22,6 | 16.5 | ||
| Max | 124,1 | 133 | 105,7 | 115,2 | 94,1 | 133 | ||
| Pazienti | 89 | 38 | 13 | 23 | 28 | 191 | ||
| AUC < 40 | ||||||||
| μg*h/ml | (11%) | (10%) | (15%) | (24%) | (22%) | (13%) | ||
| Pazienti | 398 | 195 | 44 | 41 | 63 | 741 | ||
| AUC 40-60 | ||||||||
| μg*h/ml | (51%) | (51%) | (51%) | (43%) | (50%) | (50%) | ||
| Pazienti | 294 | 151 | 29 | 32 | 35 | 541 | ||
| AUC > 6 | ||||||||
| μg*h/ml | (38%) | (39%) | (34%) | (33%) | (28%) | (37%) | ||
AUC = area sottesa alla curva concentrazione plasmatica-tempo; BSA = area della superficie corporea; ClCr = clearance della creatinina; max = valore massimo; min = valore minimo.
*Le simulazioni sono state condotte mediante un modello farmacocinetico di popolazione pediatrica validato e con i dati demografici relativi a pazienti pediatrici sottoposti al trattamento con valganciclovir o ganciclovir nell’ambito degli studi clinici (n = 1473 data record).
Anziani
Non sono stati condotti studi in pazienti adulti di età superiore a 65 anni.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Ganciclovir ha dimostrato attività mutagena in cellule linfomatose murine e un effetto clastogenico in cellule di mammifero. Questi risultati sono coerenti con quelli ricavati dallo studio di cancerogenicità su topi positivi condotto con ganciclovir. Ganciclovir è un potenziale cancerogeno.
Negli animali, ganciclovir compromette la fertilità e causa teratogenicità. In base a studi condotti sull’animale in cui si è verificata induzione dell’aspermatogenesi dopo esposizioni sistemiche a ganciclovir inferiori ai livelli terapeutici, è probabile che ganciclovir induca un’inibizione della spermatogenesi umana.
06.2 Incompatibilità
Sodio idrossido per l’aggiustamento del pH Acido Cloridrico per l’aggiustamento del pH
06.3 Periodo di validità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, ad eccezione di quelli riportati nel paragrafo 6.6. Non usare acqua batteriostatica per preparazioni iniettabili contenente parabeni (para-idrossi-benzoati) poiché questi sono incompatibili con Ganciclovir medac e potrebbero causare la precipitazione del principio attivo.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
3 anni.
Dopo ricostituzione:
Per quanto riguarda il medicinale ricostituito, la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 12 ore alla temperatura di 20-25°C dopo dissoluzione con acqua per preparazioni iniettabili. Non congelare.
Dopo diluizione:
La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore alla temperatura di 2-8°C (non congelare).
Da un punto di vista microbiologico, la soluzione per l’infusione di Ganciclovir medac deve essere utilizzata immediatamente. In caso contrario, i tempi di conservazione in uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso rientrano nella responsabilità dell’utilizzatore e di norma non devono superare le 24 ore a 2-8°C, a meno che la ricostituzione e la diluizione non siano avvenute in condizioni asettiche controllate e convalidate.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione per la conservazione.
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Flaconcino in vetro di Tipo I da 10 ml con tappo in gomma bromobutilica e ghiera flip-off in alluminio Confezioni da 1 flaconcino
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate
Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Si deve usare cautela nella manipolazione di Ganciclovir medac.
Poiché Ganciclovir medac è ritenuto potenzialmente teratogeno e cancerogeno per l’uomo, si deve esercitare cautela durante la manipolazione. Evitare l’inalazione o il contatto diretto della polvere contenuta nel flaconcino, o il contatto diretto della soluzione ricostituita, con la pelle o con le mucose. Le soluzioni di Ganciclovir medac sono alcaline (pH ~11). In caso di contatto, lavare abbondantemente con acqua e sapone e sciacquare gli occhi con acqua corrente.
Preparazione del concentrato ricostituito
Per la ricostituzione di Ganciclovir medac liofilizzato deve essere utilizzata una tecnica asettica.
Rimuovere la capsula di chiusura flip-off esponendo la parte centrale del tappo in gomma. Prelevare 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili con una siringa e, successivamente, iniettarli lentamente nel flaconcino inserendo l’ago attraverso il centro del tappo in gomma e orientandolo verso la parete del flaconcino. Non utilizzare acqua batteriostatica per preparazioni iniettabili contenente parabeni (para- idrossi-benzoati) poiché questi sono incompatibili con Ganciclovir medac.
Agitare delicatamente il flaconcino per assicurarsi la completa dissoluzione del medicinale.
Ruotare/agitare delicatamente il flaconcino per qualche minuto allo scopo di ottenere una soluzione ricostituita limpida.
Ispezionare attentamente la soluzione ricostituita per assicurarsi che il medicinale sia completamente disciolto e praticamente privo di particelle visibili prima della diluizione con un solvente compatibile. Il colore delle soluzioni ricostituite di Ganciclovir medac varia da incolore a giallo chiaro.
Per le condizioni di conservazione del concentrato ricostituito, vedere paragrafo 6.3.
Preparazione della soluzione per infusione diluita finale
Prelevare dal flaconcino il volume di concentrato necessario in base al peso del paziente utilizzando una siringa e diluirlo ulteriormente in un’idonea soluzione per infusione. Aggiungere un volume di 100 ml di diluente alla soluzione ricostituita. Si raccomanda di evitare concentrazioni maggiori di 10 mg/ml per la somministrazione tramite infusione.
Le soluzioni di cloruro di sodio, destrosio al 5%, Ringer o Ringer lattato sono considerate chimicamente o fisicamente compatibili con Ganciclovir medac.
Ganciclovir medac non deve essere miscelato con altri prodotti endovenosi.
La soluzione diluita deve essere successivamente somministrata per via endovenosa nell’arco di 1 ora, come indicato nel paragrafo 4.2. Non somministrare mediante iniezione intramuscolare o sottocutanea poiché potrebbe causare severa irritazione tissutale a causa del pH elevato (~11) della soluzione di ganciclovir.
Per le condizioni di conservazione della soluzione per infusione diluita, vedere paragrafo 6.3. Smaltimento Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
medac pharma s.r.l. Via Viggiano 90 00178 Roma
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
047414014 – "500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione” 1 flaconcino in vetro
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
7 Aprile 2021
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 05/09/2023
PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI
Informazioni aggiornate al: 24/01/2024
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Ganciclovir medac – 1 flac 500 mg (Ganciclovir Sodico)
Classe H: Nota AIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Generico Info: Nessuna ATC: J05AB06 AIC: 047414014 Prezzo: 40,36 Ditta: Medac Pharma Srl