Idipulfib
Idipulfib
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Idipulfib: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Idipulfib 267 mg compresse rivestite con film Idipulfib 534 mg compresse rivestite con film Idipulfib 801 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Idipulfib 267 mg compresse rivestite con film Ciascuna compressa rivestita con film contiene 267 mg di pirfenidone.
Idipulfib 534 mg compresse rivestite con film Ciascuna compressa rivestita con film contiene 534 mg di pirfenidone.
Idipulfib 801 mg compresse rivestite con film Ciascuna compressa rivestita con film contiene 801 mg di pirfenidone. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film (compressa)
Idipulfib compresse rivestite con film da 267 mg sono compresse rivestite con film di colore giallo, ovali, di circa 13,5 x 6,15 mm, biconvesse, lisce su entrambi i lati.
Idipulfib compresse rivestite con film da 534 mg sono compresse rivestite con film di colore arancione, ovali, di circa 16,25 x 8,45 mm, biconvesse, lisce su entrambi i lati.
Idipulfib compresse rivestite con film da 801 mg sono compresse rivestite con film di colore marrone, ovali, di circa 20,15 x 9,45 mm, biconvesse, lisce su entrambi i lati.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Idipulfib è indicato negli adulti per il trattamento della fibrosi polmonare idiopatica (Idiopathic Pulmonary Fibrosis – IPF) da lieve a moderata.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Idipulfib deve essere iniziato e monitorato da medici specialisti esperti nella diagnosi e nel trattamento di IPF.
Posologia
Adulti
Dopo l’inizio del trattamento, la dose deve essere aumentata gradualmente fino a raggiungere la dose giornaliera raccomandata di 2403 mg/die nel corso di un periodo di 14 giorni nel modo seguente: dal giorno 1 al giorno 7: una dose di 267 mg somministrata tre volte al giorno (801 mg/die) dal giorno 8 al giorno 14: una dose di 534 mg somministrata tre volte al giorno (1602/mg/die) dal giorno 15 in avanti: una dose di 801 mg somministrata tre volte al giorno (2403 mg/die) La dose giornaliera di mantenimento raccomandata di pirfenidone è di 801 mg tre volte al giorno, assunta con il cibo, per un totale di 2403 mg/die.
Dosi superiori a 2403 mg/die non sono raccomandate per nessun paziente (vedere paragrafo 4.9).
I pazienti che interrompono il trattamento con Idipulfib per 14 giorni consecutivi o più devono ricominciare la terapia partendo dal regime di aumento graduale iniziale di due settimane fino alla dose giornaliera raccomandata.
Per un’interruzione del trattamento inferiore a 14 giorni consecutivi, l’assunzione può essere ripresa alla dose giornaliera raccomandata precedente senza l’aumento graduale.
Aggiustamento della dose e altre considerazioni per l’utilizzo sicuro
Eventi gastrointestinali: ai pazienti che manifestano intolleranza alla terapia a causa di effetti indesiderati gastrointestinali si deve ricordare di assumere il medicinale con il cibo. Se i sintomi persistono, la dose di pirfenidone può essere ridotta a 267 mg – 534 mg, da due a tre volte al giorno, da assumere con il cibo, con aumento alla dose giornaliera raccomandata secondo quanto tollerato. Se i sintomi persistono, è possibile indicare ai pazienti di interrompere il trattamento per una-due settimane per permettere la risoluzione dei sintomi.
Reazione di fotosensibilità o eruzione cutanea: ai pazienti che manifestano una reazione di fotosensibilità da lieve a moderata o eruzione cutanea deve essere ricordato di usare quotidianamente una protezione solare e di evitare l’esposizione al sole (vedere paragrafo 4.4). La dose di pirfenidone può essere ridotta a 801 mg /die (267 mg tre volte al giorno). Se dopo 7 giorni l’eruzione cutanea persiste, Idipulfib deve essere interrotto per 15 giorni, incrementando nuovamente la dose fino a raggiungere la dose giornaliera raccomandata come nel periodo di incremento della dose.
I pazienti che accusano una reazione di fotosensibilità o eruzione cutanea severa devono essere istruiti a interrompere il trattamento e a rivolgersi a un medico (vedere paragrafo 4.4). Quando l’eruzione cutanea si è risolta, Idipulfib può essere nuovamente introdotto incrementando la dose fino a raggiungere la dose giornaliera raccomandata a discrezione del medico.
Funzionalità epatica: nel caso di aumento significativo dei livelli di alanina e/o aspartato aminotransferasi (ALT/AST) con o senza aumento della bilirubina, la dose di pirfenidone deve essere regolata oppure il trattamento deve essere interrotto secondo le linee guida elencate nel paragrafo 4.4.
Popolazioni speciali
Anziani
Per i pazienti a partire da 65 anni di età non è richiesto alcun aggiustamento posologico (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
Per pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vale a dire
Child-Pugh Classe A e B) non è necessario alcun aggiustamento della dose. Tuttavia, dato che alcuni individui con compromissione epatica da lieve a moderata possono presentare un aumento dei livelli di pirfenidone nel plasma, in questa popolazione si deve usare cautela con il trattamento con Idipulfib. La terapia con Idipulfib non deve essere attuata in pazienti con compromissione epatica severa o in caso di malattia epatica allo stadio terminale (vedere paragrafo 4.3, 4.4 e 5.2).
Compromissione renale
Nei pazienti con insufficienza renale lieve non è necessario alcun aggiustamento della dose. Idipulfib deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale moderata (CrCl 30- 50 ml /min). La terapia con Idipulfib non deve essere usata in pazienti con compromissione renale severa (CrCl <30 ml/min) o affetti da malattia renale allo stadio terminale che richiede la dialisi (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).
Popolazione pediatrica
Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Idipulfib nella popolazione pediatrica per l’indicazione dell’IPF.
Modo di somministrazione
Idipulfib è per uso orale. Le compresse devono essere ingerite intere con acqua e assunte con il cibo per ridurre la possibilità di nausea e capogiro (vedere paragrafi 4.8 e 5.2).
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Storia di angioedema con pirfenidone (vedere paragrafo 4.4).
Uso concomitante di fluvoxamina (vedere paragrafo 4.5).
Compromissione epatica severa o malattia epatica allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Compromissione renale severa (CrCl <30 ml/min) o malattia renale allo stadio terminale che richiede la dialisi (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Funzionalità epatica
In pazienti trattati con Idipulfib sono state comunemente segnalate transaminasi elevate. Prima dell’inizio del trattamento con Idipulfib devono essere effettuati gli esami della funzionalità epatica (ALT, AST e bilirubina), e successivamente a intervalli mensili per i primi 6 mesi e in seguito ogni 3 mesi (vedere paragrafo 4.8).
Se un paziente presenta un aumento dei valori di aminotransferasi da >3 a <5 x ULN senza innalzamento dei livelli di bilirubina e senza sintomi o segni di danno epatico farmaco-indotto dopo l’inizio della terapia con Idipulfib, devono essere escluse altre cause e il paziente deve essere monitorato attentamente. Occorre valutare la possibilità di interrompere il trattamento con altri medicinali associati a tossicità epatica. Se appropriato dal punto di vista clinico, la dose di Idipulfib deve essere ridotta o interrotta. Una volta che gli esami della funzionalità epatica rientrano all’interno dei limiti normali, Idipulfib può essere nuovamente incrementato fino alla dose giornaliera raccomandata, se tollerata.
Danno epatico farmaco-indotto
Con frequenza non comune, gli aumenti dei livelli di AST e ALT sono stati associati a innalzamenti concomitanti dei livelli di bilirubina. Sono stati riferiti casi post-marketing di danno epatico farmaco-indotto clinicamente severo, tra i quali casi isolati con esito fatale (vedere paragrafo 4.8).
In aggiunta al regolare monitoraggio raccomandato degli esami della funzionalità epatica, devono essere condotti tempestivamente una valutazione clinica e una misurazione degli esami della funzionalità epatica nei pazienti che riportano sintomi potenzialmente indicativi di danno epatico, tra i quali stanchezza, anoressia, fastidio all’addome nel lato superiore destro, urine scure o ittero.
Se un paziente presenta un aumento dei valori di aminotransferasi da >3 a <5 x ULN accompagnato da iperbilirubinemia oppure segni o sintomi clinici di danno epatico, Idipulfib deve essere interrotto e il paziente non deve più essere esposto a tale farmaco.
Se un paziente presenta un aumento dei valori di aminotransferasi pari a ≥5 x ULN, Idipulfib deve essere interrotto e il paziente non deve più essere esposto a tale farmaco.
Compromissione epatica
In soggetti con compromissione epatica moderata (vale a dire Child-Pugh Classe B), l’esposizione a pirfenidone è aumentata del 60%. Idipulfib deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica pregressa da lieve a moderata (vale a dire Child-Pugh Classe A e B) a motivo del potenziale aumento dell’esposizione a pirfenidone. È necessario monitorare con attenzione l’insorgenza di segni di tossicità, specialmente nei pazienti sottoposti a trattamento concomitante con un inibitore CYP1A2 noto (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). Idipulfib non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa e non deve essere usato in tali pazienti (vedere paragrafo 4.3).
Reazione di fotosensibilità ed eruzione cutanea
L’esposizione alla luce solare diretta (comprese lampade a raggi ultravioletti) deve essere evitata o ridotta al minimo durante il trattamento con Idipulfib. Ai pazienti deve essere indicato di usare quotidianamente una protezione solare, di indossare indumenti che proteggono dall’esposizione al sole, e di evitare altri medicinali noti per provocare fotosensibilità. I pazienti devono essere istruiti a rivolgersi al medico in caso di sintomi di reazione di fotosensibilità o eruzione cutanea. Reazioni di fotosensibilità gravi non sono comuni. In casi di reazione di fotosensibilità o eruzione cutanea da lievi a gravi possono rendersi necessari aggiustamenti della dose o l’interruzione temporanea del trattamento (vedere paragrafo 4.2).
Reazioni cutanee gravi
Casi di sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e di necrolisi epidermica tossica (NET), potenzialmente pericolose per la vita o fatali, sono stati segnalati dopo la commercializzazione in associazione al trattamento con pirfenidone. Se si manifestassero segni e sintomi indicativi di queste reazioni, Idipulfib dovrebbe essere sospeso immediatamente. Se il paziente ha sviluppato SJS o NET con l’uso di Idipulfib, il trattamento con Idipulfib non deve essere ripreso e deve essere interrotto definitivamente.
Angioedema/Anafilassi
Casi di angioedema (alcuni gravi) quali gonfiore del volto, delle labbra e/o della lingua che possono essere associati a difficoltà respiratoria o a respiro sibilante, sono stati riportati in associazione all’utilizzo di Idipulfib nel corso della sorveglianza post-marketing. Sono state inoltre ricevute segnalazioni di reazioni anafilattiche. Pertanto, i pazienti che sviluppano segni o sintomi di angioedema o di reazioni allergiche gravi in seguito alla somministrazione di Idipulfib, devono immediatamente interrompere il trattamento. I pazienti affetti da angioedema o reazioni allergiche gravi devono essere gestiti secondo gli attuali standard terapeutici. Idipulfib non deve essere utilizzato da pazienti con storia di angioedema o ipersensibilità dovuti all’utilizzo di Idipulfib (vedere paragrafo 4.3).
Capogiro
È stato riferito capogiro in pazienti che assumono Idipulfib. Di conseguenza, prima di intraprendere attività che richiedono lucidità mentale o coordinazione, i pazienti devono essere coscienti della propria reazione a questo medicinale (vedere paragrafo 4.7). In studi clinici, la maggior parte dei pazienti che hanno manifestato capogiro ha avuto un singolo evento, e la maggior parte degli eventi si risolveva con una durata mediana di 22 giorni. Se il capogiro non migliora o se peggiora, questo può essere motivo sufficiente per regolare la dose o anche interrompere il trattamento con Idipulfib.
Stanchezza
Nei pazienti che assumono Idipulfib è stata riportata stanchezza. Di conseguenza, prima di intraprendere attività che richiedono lucidità mentale o coordinazione i pazienti devono essere coscienti della propria reazione a questo medicinale (vedere paragrafo 4.7).
Perdita di peso
È stata riportata perdita di peso in pazienti trattati con Idipulfib (vedere paragrafo 4.8). I medici devono monitorare il peso dei pazienti, e se appropriato incoraggiare un’assunzione maggiore di calorie nel caso in cui la perdita di peso sia considerata significativa dal punto di vista clinico.
Iponatriemia
Nei pazienti trattati con Idipulfib è stata riportata iponatremia (vedere paragrafo 4.8). Poiché i sintomi di iponatriemia possono essere lievi e mascherati dalla presenza di morbilità concomitanti, si raccomanda il regolare monitoraggio dei parametri di laboratorio rilevanti, soprattutto in presenza di segni e sintomi evocativi quali nausea, cefalea o capogiro.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Circa il 70-80% di pirfenidone viene metabolizzato da CYP1A2, con contributi minori da parte di altri isoenzimi CYP comprendenti CYP2C9, 2C19, 2D6 e 2E1.
Il consumo di succo di pompelmo è associato all’inibizione di CYP1A2 e deve essere evitato durante il trattamento con pirfenidone.
Fluvoxamina e inibitori di CYP1A2
In uno studio di fase 1, la co-somministrazione di Idipulfib e fluvoxamina (un forte inibitore di CYP1A2 con effetti inibitori su altri isoenzimi CYP [CYP2C9, 2C19 e 2D6]) ha dato come risultato un aumento dell’esposizione a pirfenidone pari a quattro volte in soggetti non fumatori.
Idipulfib è controindicato in pazienti che fanno uso concomitante di fluvoxamina (vedere paragrafo 4.3). La fluvoxamina deve essere interrotta prima dell’inizio della terapia con Idipulfib ed evitata durante la terapia con Idipulfib a causa della clearance ridotta di pirfenidone. Durante il trattamento con pirfenidone devono essere evitate altre terapie che hanno un effetto di inibizione sia di CYP1A2 che di uno o più degli altri isoenzimi CYP coinvolti nel metabolismo di pirfenidone (per esempio CYP2C9, 2C19 e 2D6).
Estrapolazioni in vitro e in vivo indicano che inibitori potenti e selettivi di CYP1A2 (ad esempio, enoxacina) hanno il potenziale di aumentare l’esposizione a pirfenidone di circa 2 – 4 volte. Se l’uso concomitante di Idipulfib con un potente e selettivo inibitore di CYP1A2 non può essere evitato, la dose di pirfenidone deve essere ridotta a 801 mg al giorno (267 mg, tre volte al giorno). I pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di reazioni avverse associate alla terapia con Idipulfib.
Interrompere Idipulfib se necessario (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
La co-somministrazione di Idipulfib e di 750 mg di ciprofloxacina (un inibitore moderato di CYP1A2) ha aumentato l’esposizione a pirfenidone dell’81%. Se non può essere evitata la somministrazione di ciprofloxacina alla dose di 750 mg due volte al giorno, la dose di pirfenidone deve essere ridotta a 1602 mg al giorno (534 mg, tre volte al giorno). Idipulfib deve essere usato con cautela quando ciprofloxacina è usata alla dose di 250 mg o 500 mg una o due volte il giorno.
Idipulfib deve essere usato con cautela in pazienti trattati con altri inibitori moderati di CYP1A2 (per esempio amiodarone, propafenone).
Particolare cautela deve essere adottata se vengono usati inibitori di CYP1A2 in concomitanza con potenti inibitori di uno o più altri isoenzimi CYP coinvolti nel metabolismo di pirfenidone, come CYP2C9 (per esempio amiodarone, fluconazolo), 2C19 (per esempio cloramfenicolo) e 2D6 (per esempio fluoxetina, paroxetina).
Fumo di sigaretta e induttori di CYP1A2
Uno studio di interazione di fase 1 ha preso in esame l’effetto del fumo di sigaretta (induttore di CYP1A2) sulla farmacocinetica di pirfenidone. L’esposizione a pirfenidone in fumatori è risultata essere pari al 50% rispetto a quella osservata in soggetti non fumatori. Il fumo può indurre la produzione di enzimi epatici e in questo modo aumentare la clearance del medicinale e ridurre l’esposizione. Durante la terapia con Idipulfib deve essere evitato l’uso concomitante di forti induttori di CYP1A2 compreso il fumo sulla base della relazione osservata tra il fumo di sigaretta e il suo potenziale di induzione di CYP1A2. I pazienti devono essere spronati a interrompere l’uso di forti induttori di CYP1A2 e a smettere di fumare prima e durante il trattamento con pirfenidone.
Nel caso di induttori moderati di CYP1A2 (per esempio omeprazolo), l’uso concomitante può teoricamente portare a un abbassamento dei livelli di pirfenidone nel plasma.
La co-somministrazione di medicinali che agiscono da potenti induttori sia di CYP1A2 che di altri isoenzimi CYP coinvolti nel metabolismo di pirfenidone (per esempio rifampicina) può portare a un abbassamento significativo dei livelli di pirfenidone nel plasma. Se possibile, tali medicinali devono essere evitati.
04.6 Gravidanza e allattamento
Non vi sono dati relativi all’uso di Idipulfib in donne in gravidanza.
Negli animali avviene il trasferimento di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nella placenta, con il potenziale accumulo di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nel liquido amniotico.
A dosi elevate (≥1.000 mg/kg/giorno) i ratti mostravano un prolungamento della gestazione e una riduzione della vitalità fetale.
A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Idipulfib durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se pirfenidone o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacocinetici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nel latte con il potenziale accumulo di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nel latte (per dettagli vedere paragrafo 5.3). Il rischio per il lattante non può essere escluso.
La decisione se interrompere l’allattamento con latte materno o interrompere la terapia con Idipulfib, deve essere presa considerando il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia con Idipulfib per la madre.
Fertilità
Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità in studi preclinici (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Idipulfib può causare capogiro e stanchezza, che possono alterare moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Pertanto, i pazienti devono usare cautela durante la guida o l’uso di macchinari se avvertono questi sintomi.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse riportate più frequentemente durante l’esperienza degli studi clinici con Idipulfib a una dose di 2.403 mg/die, a confronto con pazienti che ricevevano placebo erano, rispettivamente, nausea (il 32,4% contro il 12,2%), eruzione cutanea (il 26,2% contro il 7,7%), diarrea (il 18,8% contro il 14,4%), stanchezza (il 18,5% contro il 10,4%), dispepsia (il 16,1% contro il 5,0%), diminuzione dell’appetito (20,7% contro l’8,0 %), cefalea (il 10,1% contro il 7,7%) e reazione di fotosensibilità (il 9,3% contro l’1,1%).
Tabella delle reazioni avverse
La sicurezza di Idipulfib è stata valutata in studi clinici comprendenti 1.650 volontari e pazienti. Oltre 170 pazienti sono stati esaminati nell’ambito di studi clinici in aperto per più di cinque anni, e in alcuni casi fino a 10 anni.
La tabella 1 mostra le reazioni avverse riferite con una frequenza di ≥2% in 623 pazienti che ricevevano Idipulfib alla dose raccomandata di 2.403 mg/die nell’analisi pooled dei tre studi registrativi di fase 3. Nella tabella 1 sono elencate anche le reazioni avverse sulla base dell’esperienza derivante dalla sorveglianza post-marketing. Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi (System Organ Class – SOC) e all’interno di ciascun gruppo di frequenza [Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100); rara (≥1/10.000, <1/1.000), non nota (non possono essere determinate in base ai dati disponibili)] le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.
| Tabella 1 Reazioni avverse in base alla SOC e alla frequenza MedDRA | |
| Infezioni ed infestazioni | |
| Molto comune | Infezione del tratto respiratorio superiore |
| Comune | Infezione del tratto urinario |
| Patologie del sangue e del sistema linfatico | |
| Non comune | Agranulocitosi1 |
| Patologie del sistema immunitario | |
| Non comune | Angioedema1 |
| Non nota | Anafilassi1 |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Molto comune | Diminuzione del peso; diminuzione dell’appetito |
| Non comune | Iponatriemia1 |
| Disturbi psichiatrici | |
| Molto comune | Insonnia |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Molto comune | Cefalea: capogiri |
| Comune | Sonnolenza; disgeusia; letargia |
| Patologie vascolari | |
| Comune | Vampate di calore |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Molto comune | Dispnea; tosse |
| Comune | Tosse produttiva |
| Patologie gastrointestinali | |
| Molto comune | Dispepsia; nausea; diarrea; malattia da reflusso gastroesofageo; vomito; stipsi |
| Comune |
Distensione addominale; fastidio addominale; dolore addominale; dolore addominale superiore; fastidio allo stomaco; gastrite; flatulenza |
| Patologie epatobiliari | |
| Comune | Aumento delle ALT; aumento delle AST; aumento della gamma glutamil transferasi |
| Non comune | Aumento dei livelli sierici della bilirubina totale in concomitanza con l’innalzamento di ALT e AST1; danno epatico farmaco-indotto2 |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Molto comune | Eruzione cutanea |
| Comune |
Reazione di fotosensibilità; prurito; eritema; pelle secca; eruzione eritematosa; eruzione cutanea |
| Non nota | Sindrome di Stevens-Johnson1; necrolisi epidermica tossica1 |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Molto comune | Artralgia |
| Comune | Mialgia |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Molto comune | Stanchezza |
| Comune | Astenia; dolore toracico non cardiaco |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | |
| Comune | Eritema solare |
Identificato attraverso la sorveglianza post-marketing
Attraverso la sorveglianza post-marketing sono stati identificati casi di danno epatico severo farmaco-indotto, tra i quali casi con esito fatale (vedere paragrafi 4.3, 4.4).
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Diminuzione dell’appetito
Durante gli studi clinici pivotali, i casi di diminuzione dell’appetito sono stati facilmente gestibili ed in generale non associati a sequele significative. Raramente, i casi di diminuzione dell’appetito sono stati associati ad una significativa perdita di peso e hanno richiesto un intervento medico.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Sono disponibili esperienze cliniche limitate relative al sovradosaggio. Sono state somministrate dosi multiple di pirfenidone per una dose totale di 4.806 mg/die suddivise in sei capsule da 267 mg tre volte al giorno a volontari adulti sani nel corso di un periodo di incremento della dose di 12 giorni. Sono state osservate reazioni avverse lievi, transitorie e in linea con le reazioni avverse riferite con maggiore frequenza per pirfenidone.
In caso di sospetto sovradosaggio deve essere fornita assistenza medica di supporto, comprendente monitoraggio dei segni vitali e osservazione attenta dello stato clinico del paziente.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, altri immunosoppressori, codice ATC: L04AX05.
Il meccanismo d’azione di pirfenidone non è stato ancora completamente determinato. Tuttavia, dati esistenti indicano che pirfenidone esercita sia proprietà antifibrotiche che proprietà antiinfiammatorie in una varietà di sistemi in vitro e di modelli animali di fibrosi polmonare (fibrosi indotta da bleomicina e da trapianto).
La IPF è una malattia polmonare fibrotica e infiammatoria cronica provocata dalla sintesi e dal rilascio di citochine pro-infiammatorie comprendenti fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α) e interleuchina–1–beta (IL-1β), e pirfenidone ha dimostrato di ridurre l’accumulo di cellule infiammatorie in risposta a vari stimoli.
Pirfenidone attenua la proliferazione dei fibroblasti, la produzione di proteine e citochine associate alla fibrosi e l’aumento della biosintesi e l’accumulo di matrice extracellulare in risposta a fattori di crescita delle citochine, come il fattore di crescita trasformante beta (TGF-β) e il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF).
Efficacia clinica
L’efficacia clinica di Idipulfib è stata studiata in quattro studi di fase 3 controllati con placebo, in doppio cieco, randomizzati, multicentro condotti su pazienti affetti da IPF. Tre degli studi di fase 3 (PIPF-004, PIPF-006 e PIPF-016) erano studi multinazionali, e uno (SP3) è stato condotto in Giappone.
Gli studi PIPF-004 e PIPF-006 confrontavano il trattamento con Idipulfib 2.403 mg/die con placebo. Il disegno degli studi era quasi identico, salvo poche eccezioni comprendenti un gruppo a cui veniva somministrata una dose intermedia (1.197 mg/die) nello studio PIPF-004. In entrambi gli studi il trattamento è stato somministrato tre volte al giorno per un minimo di 72 settimane. L’obiettivo principale di entrambi gli studi era il cambiamento della percentuale predetta di capacità vitale forzata (Forced Vital Capacity – FVC) dal valore basale alla settimana 72.
Nello studio PIPF-004, il declino della FVC percentuale predetta dal valore basale alla settimana 72 di trattamento era significativamente ridotto in pazienti che ricevevano Idipulfib (N=174) a confronto con pazienti che ricevevano il placebo (N=174; p=0,001, rank ANCOVA). Il trattamento con Idipulfib riduceva inoltre in modo significativo il declino della FVC percentuale predetta dal valore basale alle settimane 24 (p=0,014), 36 (p<0,001), 48 (p<0,001), e 60 (p<0,001). Alla settimana 72, si osservava un declino dal valore basale della FVC percentuale predetta pari a ≥10% (una soglia che indica il rischio di mortalità in IPF) nel 20% dei pazienti che ricevevano Idipulfib a confronto con il 35% nei pazienti che ricevevano placebo (Tabella 2)
| Tabella 2 Valutazione categorica della variazione della FVC percentuale predetta dal valore basale alla settimana 72 nello studio PIPF-004 | ||
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Pirfenidone 2.403 mg/die (N = 174) |
Placebo (N = 174) | |
| Declino ≥10% o morte o trapianto polmonare | 35 (20%) | 60 (34%) |
| Declino inferiore al 10% | 97 (56%) | 90 (52%) |
| Nessun declino (variazione di FVC >0%) | 42 (24%) | 24 (14%) |
Anche se non vi era differenza tra pazienti che ricevevano Idipulfib rispetto ai pazienti che ricevevano placebo in termini di variazione dal valore basale alla settimana 72 per quanto riguarda la distanza percorsa durante un test del cammino dei sei minuti (6MWT) con il rank ANCOVA prespecificato, nello studio PIPF-004, in un’analisi ad hoc, il 37% dei pazienti che ricevevano Idipulfib mostrava un declino di ≥50 m della distanza percorsa nel test 6MWT, rispetto al 47% nei pazienti che ricevevano placebo.
Nello studio PIPF-006, il trattamento con Idipulfib (N=171) non riduceva il declino della FVC percentuale predetta dal valore basale alla settimana 72 a confronto con placebo (N=173; p=0,501). Tuttavia, il trattamento con Idipulfib riduceva il declino della FVC percentuale predetta dal valore basale alle settimane 24 (p<0,001), 36 (p=0,011), e 48 (p=0,005). Alla settimana 72, si osservava un declino della FVC pari a ≥10% nel 23% dei pazienti che ricevevano Idipulfib e del 27% nei pazienti che ricevevano placebo (Tabella 3).
| Tabella 3 Valutazione categorica della variazione della FVC percentuale predetta dal valore basale alla settimana 72 nello studio PIPF-006 | ||
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Pirfenidone 2.403 mg/die (N = 171) |
Placebo (N = 173) | |
| Declino ≥10% o morte o trapianto polmonare | 39 (23%) | 46 (27%) |
| Declino inferiore al 10% | 88 (52%) | 89 (51%) |
| Nessun declino (variazione di FVC >0%) | 44 (26%) | 38 (22%) |
Il declino della distanza percorsa nel test 6MWT dal valore basale alla settimana 72 era significativamente ridotto rispetto al placebo nello studio PIPF-006 (p <0,001, rank ANCOVA). Inoltre, in un’analisi ad hoc, il 33% dei pazienti che ricevevano Idipulfib mostrava un declino di ≥50 m della distanza percorsa nel test 6MWT, rispetto al 47% nei pazienti che ricevevano placebo nello studio PIPF-006.
In un’analisi cumulativa della sopravvivenza negli studi PIPF-004 e PIPF-006, il tasso di mortalità nel gruppo che assumeva 2.403 mg/die di Idipulfib era del 7,8% rispetto al 9,8% del placebo (HR 0,77 [95% IC, 0,47–1,28]).
Lo studio PIPF-016 ha confrontato il trattamento con Idipulfib 2.403 mg/die rispetto al placebo. Il trattamento è stato somministrato tre volte al giorno per 52 settimane. L’endpoint primario era la variazione della FVC percentuale (%) predetta dal basale alla settimana 52. Su un totale di 555 pazienti, al basale la FVC % predetta mediana e la percentuale di capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO %) predetta mediana erano rispettivamente 68% (range: 48-91%) e 42% (range: 27- 170%). Al basale, il 2% dei pazienti evidenziava una FVC % predetta inferiore a 50%, e il 21% aveva una DLCO % predetta inferiore a 35%.
Nello studio PIPF-016, il declino della FVC percentuale predetta dal valore basale alla settimana 52 di trattamento era significativamente ridotto nei pazienti trattati con Idipulfib (N=278) rispetto ai pazienti che ricevevano placebo (N=277; p <0,000001, rank ANCOVA). Il trattamento con Idipulfib, inoltre, ha ridotto in misura significativa il declino della FVC percentuale predetta dal valore basale alle settimane 13 (p <0,000001), 26 (p <0,000001) e 39 (p=0,000002). Alla settimana 52 è stato osservato un declino dal valore basale della FVC percentuale predetta ≥10% o morte nel 17% dei pazienti trattati con Idipulfib, rispetto al 32% dei pazienti che ricevevano placebo (Tabella 4).
| Tabella 4 Valutazione categorica della variazione della FVC percentuale predetta dal valore basale alla settimana 52 nello studio PIPF-016 | ||
|
Pirfenidone 2.403 mg/die (N = 278) |
Placebo (N = 277) | |
| Declino ≥10% o morte | 46 (17%) | 88 (32%) |
| Declino inferiore al 10% | 169 (61%) | 162 (58%) |
| Nessun declino (variazione di FVC >0%) | 63 (23%) | 27 (10%) |
Il declino della distanza percorsa 6MWT dal valore basale alla settimana 52 era significativamente ridotto nei pazienti trattati con Idipulfib rispetto ai pazienti che ricevevano placebo nello studio PIPF-016 (p=0,036, rank ANCOVA); il 26% dei pazienti in trattamento con Idipulfib mostravano un declino di ≥50 m della distanza percorsa nel test del cammino 6MWT, rispetto al 36% dei pazienti che ricevevano placebo.
In un’analisi cumulativa prespecificata degli studi PIPF-016, PIPF-004 e PIPF-006 al mese 12, la mortalità per tutte le cause era significativamente inferiore nel gruppo che assumeva 2403 mg/die di Idipulfib (il 3,5%, 22 pazienti su 623) rispetto al gruppo placebo (il 6,7%, 42 pazienti su 624), con il risultato di una riduzione del 48% del rischio di mortalità per tutte le cause entro i primi 12 mesi (HR 0,52 [95% IC, 0,31– 0,87]), p=0,0107, test log-rank).
Lo studio (SP3) condotto su pazienti giapponesi confrontava una dose di 1800 mg/die di pirfenidone (paragonabile a una dose di 2403 mg/die nelle popolazioni statunitensi ed europee degli studi PIPF-004/006 sulla base della normalizzazione del peso) con placebo (N=110, N=109, rispettivamente). Il trattamento con pirfenidone riduceva significativamente il declino medio della capacità vitale (VC) alla settimana 52 (l’endpoint primario) a confronto con placebo (-0,09±0,02 l contro il -0,16±0,02 l, rispettivamente, p=0,042).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Idipulfib in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’IPF (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
La somministrazione delle capsule di Idipulfib con il cibo determina un’elevata riduzione della Cmax (pari al 50%) e un effetto inferiore sulla AUC, rispetto allo stato di digiuno. Dopo la somministrazione orale di una singola dose di 801 mg a volontari adulti anziani sani (50-66 anni di età) a stomaco pieno, il tasso di assorbimento di pirfenidone era inferiore, mentre l’AUC a stomaco pieno era approssimativamente pari all’80-85% dell’AUC osservata a digiuno. La bioequivalenza è stata dimostrata a digiuno confrontando la compressa da 801 mg con tre capsule da 267 mg. A stomaco pieno la compressa da 801 mg ha soddisfatto i criteri di bioequivalenza rispetto alle capsule in base alle misurazioni dell’AUC, mentre gli intervalli di confidenza al 90% per il valore Cmax (108,26% – 125,60%) hanno leggermente superato l’estremo superiore del limite standard di bioequivalenza (90% IC: 80,00% – 125,00%). L’effetto del cibo sull’AUC orale di pirfenidone è risultato coerente tra la formulazione in compresse e quella in capsule. Rispetto allo stato di digiuno, la somministrazione di entrambe le formulazioni con il cibo riduce la Cmax di pirfenidone, riducendo poco meno la Cmax con Idipulfib compresse (40%) rispetto a Idipulfib capsule (50%). In soggetti a stomaco pieno si osservava una minore incidenza di eventi avversi (nausea e capogiri) a confronto con il gruppo a digiuno. Di conseguenza, si raccomanda la somministrazione di Idipulfib con il cibo per ridurre l’incidenza di nausea e capogiri.
La biodisponibilità assoluta di pirfenidone nell’uomo non è stata determinata. Distribuzione Pirfenidone si lega alle proteine del plasma umano, principalmente alla sieroalbumina. Il legame medio complessivo andava dal 50% al 58% alle concentrazioni osservate negli studi clinici (da 1 a 100 μg/ml). Il volume di distribuzione medio apparente in stato stazionario nella somministrazione orale è circa di 70 l, il che indica che la distribuzione di pirfenidone ai tessuti è modesta.
Biotrasformazione
Circa il 70-80% di pirfenidone viene metabolizzato attraverso CYP1A2 con contributi minori da parte di altri isoenzimi CYP comprendenti CYP2C9, 2C19, 2D6 e 2E1. Studi in vitro indicano un’attività farmacologicamente rilevante del principale metabolita (5-carbossi-pirfenidone) a concentrazioni superiori alle concentrazioni plasmatiche di picco nei pazienti con IPF. Questo può diventare clinicamente rilevante nei pazienti con compromissione renale moderata in cui l’esposizione plasmatica a 5-carbossi-pirfenidone è aumentata.
Eliminazione
La saturazione della clearance orale di pirfenidone sembra essere modesta. In uno studio a dose multipla con variazione della dose condotto su individui adulti anziani sani ai quali sono state somministrate dosi che variavano da 267 mg a 1.335 mg tre volte al giorno, la clearance media diminuiva approssimativamente del 25% al di sopra di una dose di 801 mg tre volte al giorno. Dopo la somministrazione di una singola dose di pirfenidone in soggetti adulti anziani sani, l’emivita di eliminazione terminale media apparente era approssimativamente pari a 2,4 ore.
Approssimativamente l’80% di una dose somministrata per via orale di pirfenidone viene eliminata nell’urina entro 24 ore dalla somministrazione. Pirfenidone viene escreto per la maggior parte sotto forma di metabolita 5-carbossi-pirfenidone (>95% di quello recuperato), e meno dell’1% di pirfenidone viene escreto senza subire modificazioni nell’urina.
Popolazioni speciali
Compromissione epatica
La farmacocinetica di pirfenidone e del metabolita 5-carbossi-pirfenidone sono state confrontate in soggetti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh Classe B) e in soggetti con funzionalità epatica normale. I risultati mostravano un aumento medio di esposizione a pirfenidone del 60% dopo una singola dose di 801 mg di pirfenidone (3 capsule da 267 mg) in pazienti con compromissione epatica moderata. Pirfenidone deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata ed è necessario monitorare con attenzione l’insorgenza di segni di tossicità, specialmente nei pazienti sottoposti a trattamento concomitante con un inibitore CYP1A2 noto (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Idipulfib è controindicato in pazienti con compromissione epatica severa e con malattia epatica allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).
Compromissione renale
Non sono state osservate differenze significative dal punto di vista clinico nella farmacocinetica del pirfenidone in soggetti con compromissione renale da lieve a severa a confronto con soggetti con funzionalità renale normale. Il metabolita precursore viene metabolizzato in modo predominante producendo 5-carbossi-pirfenidone. La media (Deviazione Standard [SD]) dell’AUC0-∞ (area sotto la curva concentrazione-tempo dal tempo zero all’infinito) del 5-carbossi-pirfenidone è stata significativamente più elevata nei pazienti con compromissione renale moderata (p = 0,009) e severa (p <0,0001) rispetto al gruppo con funzionalità renale normale; rispettivamente 100 (26,3) mg•h/l e 168 (67,4) mg•h/l rispetto al 28,7 (4,99) mg•h/l.
| Gruppo con insufficienza renale | Statistica | AUC0-∞ (mg•hr/l) | |
| Pirfenidone | 5-carbossi-pirfenidone | ||
| Normale n = 6 | Media (SD) Mediana (25–75) |
42,6 (17,9) 42,0 (33,1–55,6) |
28,7 (4,99) 30,8 (24,1–32,1) |
| Leggera n = 6 | Media (SD) Mediana (25–75) |
59,1 (21,5) 51,6 (43,7–80,3) |
49,3a (14,6) 43,0 (38,8–56,8) |
| Moderata n = 6 | Media (SD) Mediana (25–75) |
63,5 (19,5) 66,7 (47,7–76,7) |
100b (26,3) 96,3 (75,2–123) |
|
Severa n = 6 |
Media (SD) Mediana (25–75) |
46,7 (10,9) 49,4 (40,7–55,8) |
168c (67,4) 150 (123–248) |
AUC0-∞ = area sotto la curva dal tempo zero all’infinito.
ap-value rispetto al gruppo con funzionalità renale normale = 1,00 (confronto in coppia con Bonferroni) bp -value rispetto al gruppo con funzionalità renale normale = 0,009 (confronto a coppia con Bonferroni) cp -value rispetto al gruppo con funzionalità renale normale <0,0001 (confronto a coppia con Bonferroni) L’esposizione al 5-carbossi-pirfenidone aumenta di 3,5 volte o più nei pazienti con compromissione renale moderata. Non può essere esclusa l’attività farmacodinamica clinicamente rilevante del metabolita nei pazienti con compromissione renale moderata. In pazienti con compromissione renale lieve che ricevono pirfenidone non è necessario alcun aggiustamento della dose. Pirfenidone deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale moderata. L’uso di pirfenidone è controindicato in pazienti con compromissione renale severa (CrCl <30 ml/min) o malattia renale allo stadio terminale che richiede la dialisi (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).
Analisi farmacocinetiche sulle popolazioni ricavate da 4 studi condotti su soggetti sani o soggetti con compromissione renale e uno studio in pazienti con IPF non mostravano effetti rilevanti dal punto di vista clinico in relazione a età, sesso o stazza sulla farmacocinetica di pirfenidone.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno.
In studi sulla tossicità a dosi ripetute sono stati osservati aumenti del peso del fegato in topi, ratti e cani; questo era spesso accompagnato da ipertrofia epatica centrolobulare. Dopo la cessazione del trattamento è stata osservata la reversibilità. In studi carcinogenici condotti su topi e ratti è stata osservata una maggiore incidenza di tumori epatici. I risultati degli esami sul fegato confermano un’induzione degli enzimi microsomiali epatici, un effetto non osservato in pazienti che ricevevano Idipulfib. Questi risultati non sono considerati rilevanti per gli esseri umani.
Un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di tumori uterini è stato osservato in ratti femmina ai quali sono stati somministrati 1.500 mg/kg/giorno, che corrisponde a 37 volte la dose umana di 2.403 mg/die. I risultati di studi meccanicistici indicano che la comparsa di tumori uterini è probabilmente legata a un disequilibrio cronico degli ormoni sessuali mediati da dopamina che coinvolge un meccanismo endocrino specifico per la specie nel ratto non presente negli esseri umani.
Studi tossicologici sulla riproduzione non hanno mostrato alcun effetto avverso sulla fertilità maschile e femminile o sullo sviluppo post-natale della progenie in ratti e non vi era prova di teratogenicità in ratti (1.000 mg/kg/giorno) o conigli (300 mg/kg/giorno). Negli animali avviene il trasferimento di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nella placenta, con il potenziale accumulo di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nel liquido amniotico. A dosi elevate (≥450 mg/kg/giorno), i ratti mostravano un prolungamento del ciclo estrale e un’elevata incidenza di cicli irregolari. A dosi elevate (≥1.000 mg/kg/giorno), i ratti mostravano un prolungamento della gestazione e una riduzione della vitalità fetale. Studi condotti su ratti durante il periodo di allattamento indicano che pirfenidone e/o i suoi metaboliti vengono escreti nel latte con il potenziale accumulo di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nel latte.
Pirfenidone non mostrava alcuna indicazione di attività mutagenetica o genotossica in una batteria standard di prove e se testato con esposizione agli UV non presentava mutagenicità. Se testato con esposizione agli UV, pirfenidone era positivo in un saggio foto-clastogenico condotto su cellule polmonari di criceto cinese.
Fototossicità e irritazione sono state osservate in porcellini d’India dopo la somministrazione orale di pirfenidone e con esposizione a luce UVA/UVB. La gravità delle lesioni fototossiche si riduceva al minimo con l’applicazione di una protezione solare.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Contenuto delle compresse
Cellulosa microcristallina Sodio croscarmellosio Povidone (K-29/32)
Silice colloidale anidra Magnesio stearato
Rivestimento delle compresse Alcol polivinilico
Titanio biossido (E171)
Macrogol 4000/polietilenglicole Talco
Compressa da 267 mg Ossido di ferro giallo (E172)
Compressa da 534 mg Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172)
Compressa da 801 mg
Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro nero (E172)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
2 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister trasparente in PVC/ Aclar – Alluminio Dimensioni delle confezioni
Compresse rivestite con film da 267 mg
Confezioni contenenti blister trasparenti in PVC/ Aclar – Alluminio
9 blister contenenti ciascuno 7 compresse rivestite con film (63 compresse in totale) o 18 blister contenenti ciascuno 14 compresse rivestite con film (252 compresse in totale) Compresse rivestite con film da 534 mg
Confezioni contenenti blister trasparenti PVC/ Aclar – Alluminio
3 blister contenenti ciascuno 7 compresse rivestite con film (21 compresse in totale)
Compresse rivestite con film da 801 mg
Confezioni contenenti blister trasparenti PVC/ Aclar – Alluminio
6 blister contenenti ciascuno 14 compresse rivestite con film (84 compresse in totale) È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
I medicinali non devono essere gettati nell’acqua di scarico (ad esempio nel lavabo o nel wc) o nei rifiuti domestici. Chiedere al farmacista come eliminare i medicinali che non sono più utilizzati o sono scaduti. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Viatris Healthcare Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN, Irlanda
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
050421015 – "267 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 63 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/AL 050421027 – "267 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 252 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/AL 050421039 – "534 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 21 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/AL 050421041 – "801 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 84 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/AL
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 12/08/2023