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Irinotecan Sun: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Irinotecan Sun

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Irinotecan Sun: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Irinotecan Sun: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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IRINOTECAN 20 MG/ML

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Principio attivo: irinotecan (come cloridrato, triidrato).

Il concentrato contiene 20 mg/ml di irinotecan cloridrato triidrato (equivalente a 17,33 mg/ml di irinotecan). I flaconcini di Irinotecan SUN contengono 40 mg oppure 100 mg di irinotecan cloridrato triidrato.

Eccipienti:

Sorbitolo

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Concentrato per soluzione per infusione

Soluzione chiara, di colore da giallognolo a giallo pallido, con pH tra 3,0 e 3,8.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Irinotecan è indicato per il trattamento di pazienti affetti da carcinoma colorettale in fase avanzata:

in combinazione con 5-fluorouracile e acido folinico in pazienti non sottoposti a precedente chemioterapia per il trattamento della malattia in fase avanzata, come monoterapia in pazienti che non hanno risposto ad un regime di trattamento convenzionale contenente 5-fluorouracile.

Irinotecan in combinazione con cetuximab, è indicato nel trattamento di pazienti affetti da carcinoma metastatico del colon-retto, esprimente il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) con KRAS normale, non sottoposti a precedente trattamento per malattia metastatica o dopo insuccesso della terapia citotossica comprendente irinotecan (vedere paragrafo 5.1).

Irinotecan in combinazione con 5-fluorouracile, acido folinico e bevacizumab è indicato nel trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma metastatico del colon o del retto.

Irinotecan in combinazione con capecitabina con o senza bevacizumab è indicato nel trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Solo per adulti. Dopo diluizione, Irinotecan SUN soluzione per infusione deve essere infuso in una vena periferica o centrale.

Dosaggio raccomandato:

In monoterapia (per pazienti precedentemente trattati):

Il dosaggio raccomandato di Irinotecan SUN è di 350 mg/m², somministrato per infusione endovenosa in 30 – 90 minuti ogni tre settimane (vedere paragrafi 4.4 e 6.6).

In terapia di combinazione (per pazienti precedentemente non trattati):

La sicurezza e l’efficacia di irinotecan in combinazione con il 5-fluorouracile (5FU) e l’acido folinico (FA) sono state valutate sulla base del seguente schema di trattamento (vedere paragrafo 5.1):

irinotecan più 5FU/FA somministrati ogni 2 settimane

La dose raccomandata di Irinotecan SUN è di 180 mg/m², somministrata una volta ogni 2 settimane come infusione endovenosa della durata di 30-90 minuti, seguita dall’infusione di acido folinico e 5-fluorouracile.

Per la posologia e la modalità di somministrazione di cetuximab in combinazione, fare riferimento alle informazioni sul prodotto relative a questo medicinale.

Di norma, viene somministrata la stessa dose di irinotecan impiegata negli ultimi cicli del precedente regime contenente irinotecan. Irinotecan non deve essere somministrato prima che sia trascorsa 1 ora dalla fine dell’infusione di cetuximab.

Per la posologia e la modalità di somministrazione di bevacizumab, vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto di bevacizumab.

Per la posologia e la modalità di somministrazione di capecitabina in associazione, vedere paragrafo 5.1 e fare riferimento ai rispettivi paragrafi del riassunto delle caratteristiche del prodotto di capecitabina.

Adattamenti del dosaggio:

Irinotecan deve essere somministrato dopo la risoluzione di tutti gli eventi avversi al raggiungimento del grado 0 o 1 della scala NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria), e dopo la remissione completa della diarrea correlata al trattamento.

All’inizio della successiva infusione, la dose di irinotecan e di 5FU, se del caso, dovrà essere ridotta secondo il grado peggiore degli eventi avversi osservati nel corso della precedente infusione. Il trattamento deve essere ritardato di 1-2 settimane al fine di permettere la remissione degli eventi avversi correlati al trattamento.

In caso di comparsa dei seguenti eventi avversi, ridurre del 15-20% la dose di irinotecan e/o, se del caso, di 5FU:

ematotossicità (neutropenia di grado 4, neutropenia febbrile (neutropenia di grado 3-4 e febbre di grado 2-4), trombocitopenia e leucopenia (grado 4)), tossicità non ematologica (grado 3-4).

Bisogna attenersi alle raccomandazioni relative alle modifiche del dosaggio di cetuximab quando somministrato in associazione con irinotecan in accordo alle informazioni sul prodotto di questo medicinale.

Consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto di bevacizumab, qualora si dovesse modificare la dose di bevacizumab somministrato in associazione con irinotecan/5FU/FA.

In caso di somministrazione concomitante con capecitabina nei pazienti di 65 anni o più, si raccomanda una riduzione della dose iniziale di capecitabina a 800 mg/m²due volte al giomo, secondo il riassunto delle caratteristiche del prodotto di capecitabina. Consultare anche le raccomandazioni relative alla modificazione del dosaggio in caso di somministrazione combinata, riportate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto di capecitabina.

Durata del trattamento:

Il trattamento con irinotecan deve essere continuato fino alla oggettiva progressione della malattia o fino allo sviluppo di tossicità inaccettabile.

Particolari categorie di pazienti:

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica:

In monoterapia: La dose iniziale di irinotecan sarà determinata dai livelli di bilirubina nel sangue (fino a 3 volte il limite superiore della normalità (ULN)) nei pazienti con performance status < 2. In questi pazienti con iperbilirubinemia e tempo di protrombina superiore al 50%, la clearance di irinotecan è ridotta (vedere paragrafo 5.2) ed il rischio di ematotossicità è maggiore. In questa popolazione di pazienti quindi deve essere eseguito un monitoraggio settimanale completo della conta ematica.

Nei pazienti con livelli di bilirubina fino a 1,5 volte il limite superiore della normalità (ULN), il dosaggio raccomandato di Irinotecan SUN è pari a 350 mg/m²,

Nei pazienti con livelli di bilirubina compresi tra 1,5 e 3 volte l’ULN, il dosaggio raccomandato di Irinotecan SUN è pari a 200 mg/m²,

I pazienti con livelli di bilirubina superiori a 3 volte l’ULN non devono essere sottoposti a trattamento con irinotecan (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Non sono disponibili dati relativi a pazienti con compromissione della funzionalità epatica sottoposti a trattamento combinato con irinotecan.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale:

Non sono stati effettuati studi in pazienti con compromissione della funzionalità renale; l’uso di irinotecan non è quindi raccomandato in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Pazienti anziani:

Nei pazienti anziani non sono stati effettuati studi specifici di farmacocinetica. Tuttavia, la dose da somministrare deve essere scelta attentamente in questa popolazione, data la maggiore frequenza, in questi pazienti, di ridotte funzioni biologiche. Questo gruppo di pazienti richiede un monitoraggio più intenso (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti in età pediatrica:

Irinotecan non deve essere somministrato ai bambini.

04.3 Controindicazioni

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Malattia intestinale infiammatoria cronica e/o occlusione intestinale (vedere paragrafo 4.4).

Storia di gravi reazioni di ipersensibilità a irinotecan cloridrato triidrato o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Gravidanza e allattamento (vedere paragrafi 4.6 e 4.4).

Livelli di bilirubina > 3 volte il limite superiore della norma (vedere paragrafo 4.4).

Grave insufficienza del midollo osseo.

Grado di performance status secondo WHO > 2.

Uso concomitante dell’Erba di S. Giovanni (vedere paragrafo 4.5).

Per ulteriori controindicazioni di cetuximab, bevacizumab o capecitabina, vedere le informazioni dei relativi medicinali.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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L’uso di irinotecan deve essere riservato alle unità specializzate nella somministrazione di chemioterapia citotossica; il medicinale deve essere somministrato unicamente sotto la supervisione di un medico esperto in chemioterapia antitumorale.

Data la natura e l’incidenza degli eventi avversi, irinotecan sarà prescritto nei casi seguenti solo dopo attenta valutazione del rapporto tra i benefici attesi e i possibili rischi terapeutici:

nei pazienti con fattore di rischio, particolarmente in quelli con livello di performance status secondo WHO = 2;

in quei rari casi nei quali si ritiene che i pazienti non siano in grado di rispettare le raccomandazioni relative alla gestione degli eventi avversi (necessità di trattamento antidiarroico immediato e prolungato in concomitanza con un’elevata ingestione di liquidi all’insorgenza di diarrea tardiva). Per tali pazienti si raccomanda un’attenta sorveglianza in ospedale.

Nella monoterapia, irinotecan viene solitamente prescritto con un programma di trattamento che prevede una somministrazione ogni 3 settimane. Tuttavia, lo schema terapeutico comprendente una somministrazione settimanale (vedere paragrafo 5.1) può essere preso in considerazione nei pazienti che richiedono un controllo più severo o che sono particolarmente a rischio di grave neutropenia.

Diarrea tardiva

I pazienti devono essere avvisati circa il rischio di comparsa di diarrea tardiva più di 24 ore dopo la somministrazione di irinotecan e in qualsiasi momento prima del ciclo successivo. Nella monoterapia, il tempo mediano intercorso tra la somministrazione del medicinale e la comparsa della prima evacuazione di feci liquide è stato al quinto giomo dopo la somministrazione di irinotecan. I pazienti devono informare immediatamente il proprio medico dell’insorgenza della diarrea ed iniziare subito una terapia idonea.

I pazienti a maggior rischio di diarrea sono quelli precedentemente sottoposti a radioterapia addominale/pelvica, con iperleucocitosi basale, con performance status 2 e le donne. Se non viene trattata in modo adeguato, la diarrea può rappresentare pericolo di morte, soprattutto se il paziente è anche neutropenico.

Alla prima evacuazione di feci liquide, il paziente dovrà iniziare a bere grandi volumi di bevande contenenti elettroliti; iniziare immediatamente una appropriata terapia antidiarroica. Il trattamento antidiarroico sarà prescritto nel reparto presso il quale è stato somministrato irinotecan. Alle dimissioni dall’ospedale, i pazienti devono avere a disposizione i farmaci prescritti, affinché possano trattare la diarrea non appena essa insorga. Inoltre, i pazienti devono comunicare l’eventuale comparsa di diarrea al proprio medico o al reparto presso il quale è stato loro somministrato irinotecan.

Il trattamento antidiarroico attualmente raccomandato consiste nella somministrazione di dosi elevate di loperamide (4 mg per la prima somministrazione e quindi 2 mg ogni 2 ore). Questa terapia deve continuare per 12 ore dopo l’ultima evacuazione di feci liquide e non deve essere modificata. In nessun caso la loperamide deve essere somministrata a queste dosi per più di 48 ore consecutive a causa del rischio di ileo paralitico, né per meno di 12 ore.

Qualora la diarrea fosse associata a grave neutropenia (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm³), oltre al trattamento antidiarroico deve essere somministrato un antibiotico ad ampio spettro per profilassi.

Nei seguenti casi, oltre al trattamento antidiarroico è raccomandato il ricovero in ospedale del paziente:

diarrea associata a febbre, diarrea grave (che richiede idratazione per via endovenosa), diarrea persistente oltre le 48 ore successive all’inizio della terapia con alte dosi di loperamide.

La loperamide non deve essere somministrata a scopo profilattico, nemmeno nei pazienti che hanno avuto diarrea tardiva nei precedenti cicli di trattamento.

Nei pazienti che hanno avuto diarrea grave, si raccomanda una riduzione del dosaggio nei cicli successivi (vedere paragrafo 4.2).

Ematologia

Si raccomanda il monitoraggio settimanale della conta ematica completa nel corso del trattamento con irinotecan. I pazienti devono essere a conoscenza del rischio di neutropenia e della significatività della febbre. La neutropenia febbrile (temperatura > 38°C e conta dei neutrofili 1,000 cellule/mm³) deve essere trattata urgentemente in ospedale con antibiotici ad ampio spettro per via endovenosa.

Nei pazienti che hanno avuto gravi eventi ematologici, si raccomanda la riduzione della dose per la somministrazione successiva (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti con diarrea grave sussiste un maggior rischio di infezioni e tossicità ematologica. Nei pazienti con grave diarrea deve essere effettuata una conta completa delle cellule ematiche.

Compromissione epatica

Gli esami sulla funzionalità epatica devono essere effettuati in condizioni basali e prima di ogni ciclo di trattamento.

Deve essere effettuato un monitoraggio settimanale della conta ematica completa nei pazienti con livelli di bilirubina inclusi tra 1,5 e 3 volte l’ULN , a causa della ridotta clearance di irinotecan (vedere paragrafo 5.2) e quindi dell’aumentato rischio di ematotossicità in questa popolazione. Per i pazienti con livelli di bilirubina > 3 volte l’ULN, vedere paragrafo 4.3.

Nausea e vomito

Prima di ogni ciclo di trattamento con irinotecan è raccomandato un trattamento profilattico a base di antiemetici. Nausea e vomito sono stati riferiti frequentemente. I pazienti con vomito associato a diarrea tardiva devono essere ricoverati in ospedale al più presto per essere sottoposti a trattamento.

Sindrome colinergica acuta

In caso di comparsa di sindrome colinergica acuta (definita come diarrea precoce e vari altri sintomi, quali sudorazione, crampi addominali, lacrimazione, miosi e salivazione), deve essere somministrata atropina solfato (0,25 mg per via sottocutanea) se non clinicamente controindicato (vedere paragrafo 4.8). Cautela deve essere prestata nei pazienti asmatici. Nel successivo trattamento con irinotecan in pazienti che hanno avuto una sindrome colinergica acuta e grave, si raccomanda l’impiego profilattico di atropina solfato.

Disturbi respiratori

Nel corso della terapia con irinotecan, la malattia polmonare interstiziale che si manifesta con infiltrati polmonari non è comune. La malattia polmonare interstiziale può essere fatale. I fattori di rischio possibilmente associati allo sviluppo di malattia polmonare comprendono l’uso di farmaci pneumotossici, radioterapia e fattori di crescita. I pazienti con fattori di rischio devono essere attentamente monitorati in vista di eventuali sintomi respiratori prima e durante la terapia con irinotecan.

Pazienti anziani

A causa della maggiore frequenza di riduzione delle funzioni biologiche, in particolare della funzionalità epatica, la scelta del dosaggio di irinotecan per il trattamento di questa popolazione di pazienti deve essere effettuata con cautela(vedere paragrafo 4.2).

Pazienti con occlusione intestinale

I pazienti non devono essere trattati con irinotecan fintanto che non si sia risolta l’occlusione intestinale (vedere paragrafo 4.3).

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

Altri

Questo medicinale contiene sorbitolo; non è quindi adatto ai soggetti con intolleranza ereditaria al fruttosio.

Casi non frequenti di insufficienza renale, ipotensione e insufficienza circolatoria sono stati osservati nei pazienti che hanno avuto episodi di disidratazione associata a diarrea e/o vomito, o sepsi.

I pazienti maschi e le donne in età fertile dovranno adottare efficaci misure contraccettive nel corso della terapia e per almeno i tre mesi successivi alla sua interruzione.

La somministrazione concomitante di irinotecan e di un forte inibitore del CYP3A4 (ad esempio, ketoconazolo) o induttore (ad esempio rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, Erba di S. Giovanni) può alterare il metabolismo di irinotecan e deve quindi essere evitata (vedere paragrafo 4.5).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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L’interazione tra irinotecan e gli agenti bloccanti neuromuscolari non può essere esclusa. Irinotecan svolge un’attività anticolinesterasica. I farmaci che svolgono questa attività possono prolungare gli effetti di blocco neuromuscolare del suxametonio e il blocco neuromuscolare dei farmaci non depolarizzanti può essere antagonizzato.

Diversi studi hanno dimostrato che la somministrazione concomitante di farmaci anticonvulsivanti induttori del CYP3A (ad esempio carbamazepina, fenobarbitale o fenitoina) riduce l’esposizione a irinotecan, SN-38 e SN-38 glucuronoconiugatononché gli effetti farmacodinamici. L’effetto di tali anticonvulsivanti si riflette in una riduzione dei valori di AUC per SN-38 e SN-38G del 50% o più. Oltre all’induzione degli enzimi del citocromo P450 3A, l’accentuata glucuronoconiugazione e l’accentuata escrezione biliare possono svolgere un ruolo nella riduzione dell’esposizione a irinotecan e ai suoi metaboliti.

Uno studio ha dimostrato che la somministrazione concomitante di ketoconazolo ha provocato una riduzione dell’87% dell’AUC di APC ed un incremento del 109% dell’AUC di SN-38, in confronto a irinotecan somministrato come monoterapia.

Deve essere prestata cautela nei pazienti che ricevono contemporaneamente farmaci noti per inibire (ad esempio ketoconazolo) o indurre (ad esempio rifampicina, carbamazepina, fenobarbitale o fenitoina) il metabolismo del farmaco attraverso il citocromo P450 3A4. La somministrazione concomitante di irinotecan e di un inibitore/induttore di questa via metabolica può alterare il metabolismo di irinotecan e deve quindi essere evitata (vedere paragrafo 4.4).

In uno studio di farmacocinetica condotto su un numero ridotto di pazienti (n=5), nel quale irinotecan 350 mg/m² è stato somministrato insieme all’Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) 900 mg, è stata osservata una riduzione del 42% delle concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo di irinotecan, SN-38.

L’Erba di S. Giovanni riduce i livelli plasmatici di SN-38; quindi l’Erba di S. Giovanni non deve essere somministrata insieme ad irinotecan (vedere paragrafo 4.3).

In un regime di trattamento in associazione, la somministrazione concomitante di 5-fluorouracile/acido folinico non modifica la farmacocinetica di irinotecan.

Non sussiste alcuna evidenza dell’influenza reciproca del profilo di sicurezza di irinotecan e cetuximab.

In uno studio, le concentrazioni di irinotecan sono state simili nei pazienti che ricevevano irinotecan/5FU/FA da solo ed in associazione con bevacizumab. Le concentrazioni di SN-38, il metabolita attivo di irinotecan, sono state analizzate in un sottogruppo di pazienti (circa 30 per braccio di trattamento). Le concentrazioni di SN-38 sono state in media del 33% superiori nei pazienti che ricevevano irinotecan/5FU/FA in associazione con bevacizumab rispetto ai pazienti che ricevevano irinotecan/5FU/FA da solo. A causa dell’elevata variabilità tra i pazienti ed il limitato campione di casi, è incerto se l’aumento osservato dei livelli di SN-38 sia da attribuire a bevacizumab. Si è riscontrato un lieve aumento dei casi di diarrea e di leucopenia. Nei pazienti trattati con l’associazione irinotecan/5FU/FA e bevacizumab è stato riportato un maggior numero di riduzioni di dose.

Le dosi del trattamento devono essere modificate nei pazienti che sviluppano grave diarrea, leucopenia o neutropenia dopo somministrazione dell’associazione bevacizumab-irinotecan, come specificato al paragrafo 4.2, Posologia e modo di somministrazione.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza:

Non sono disponibili informazioni sull’uso di irinotecan in gravidanza.

Irinotecan si è dimostrato embriotossico, fetotossico e teratogenico nei conigli e nei ratti. Irinotecan non deve quindi essere somministrato in gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Donne in età fertile:

Le donne in età fertile che assumono irinotecan devono essere avvertite affinché evitino la gravidanza; e in caso di gravidanza, devono informare immediatamente il medico curante (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Allattamento:

14C-irinotecan è stato riscontrato nel latte dei ratti. Non è noto se irinotecan viene escreto nel latte umano. Di conseguenza, a causa della potenziale comparsa di reazioni avverse nei lattanti, l’allattamento deve essere interrotto per l’intera durata della terapia con irinotecan (vedere paragrafo 4.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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I pazienti devono essere avvertiti circa la potenziale comparsa di capogiri o disturbi visivi entro le 24 ore successive alla somministrazione di irinotecan; e in caso di comparsa di questi sintomi deve essere sconsigliata la guida e l’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Gli effetti indesiderati riportati dettagliatamente in questo paragrafo si riferiscono a irinotecan. Non è dimostrato che il profilo di sicurezza di irinotecan sia influenzato da cetuximab o viceversa. In combinazione con cetuximab, gli ulteriori effetti indesiderati riferiti sono stati quelli previsti per cetuximab (quali rash acneiforme, 88%).

Per informazioni sugli effetti indesiderati di irinotecan in combinazione con cetuximab, vedere anche i rispettivi riassunti delle caratteristiche di prodotto.

Per informazioni sugli effetti indesiderati dell’associazione con bevacizumab, vedere il riassunto delle caratteristiche di bevacizumab.

Gli effetti indesiderati del farmaco riportati da pazienti trattati con capecitabina in associazione con irinotecan, oltre a quelli osservati nella monoterapia con capecitabina o con maggior frequenza rispetto a capecitabina in monoterapia, comprendono:

Molto comuni, effetti indesiderati di ogni grado:

trombosi/embolia;

Comuni, effetti indesiderati di ogni grado: reazioni di ipersensibilità, ischemia/infarto cardiaco; Comuni, effetti indesiderati di grado 3 e 4: neutropenia febbrile. Per informazioni complete sugli effetti indesiderati di capecitabina, vedere il riassunto delle caratteristiche di capecitabina.

Gli effetti indesiderati del farmaco di grado 3 e 4 riportati da pazienti trattati con capecitabina in associazione con irinotecan e bevacizumab, oltre a quelli osservati nella monoterapia con capecitabina o con maggior frequenza rispetto a capecitabina in monoterapia, comprendono: Comuni, effetti indesiderati di grado 3 e 4: neutropenia, trombosi/embolia, ipertensione e ischemia/infarto cardiaco. Per informazioni complete sugli effetti indesiderati di capecitabina e bevacizumab, vedere i rispettivi riassunti delle caratteristiche di prodotto.

I seguenti effetti indesiderati ritenuti possibilmente o probabilmente correlati alla somministrazione di irinotecan sono stati riferiti da 765 pazienti trattati con la dose raccomandata di 350 mg/m² come monoterapia e da 145 pazienti trattati con irinotecan in associazione con 5FU/FA, somministrati ogni 2 settimane alla dose raccomandata di 180 mg/m².

Stima della frequenza: Molto comuni (≥1/10); Comuni (da ≥1/100 a <1/10); Non comuni (da ≥1/1.000 a <1/100); Rari (da ≥1/10.000 a <1/1.000); Molto rari (<1/10.000).

Patologie gastrointestinali

Diarrea tardiva

La diarrea (che compare più di 24 ore dopo la somministrazione) è un effetto tossico dose-limitante di irinotecan.

In monoterapia:

Molto comuni: Diarrea grave è stata osservata nel 20% dei pazienti che seguivano le raccomandazioni per la gestione della diarrea. Nel 14% dei cicli valutabili si è avuta grave diarrea. Il tempo medio intercorso tra la somministrazione del farmaco e la comparsa della prima evacuazione di feci liquide è stato di 5 giorni dopo l’infusione di irinotecan.

Nella terapia in associazione:

Molto comuni: Diarrea grave è stata osservata nel 13,1% dei pazienti che seguivano le raccomandazioni per la gestione della diarrea. Nel 3,9% dei cicli valutabili si è avuta grave diarrea.

Non comuni: Sono stati riportati casi di colite pseudomembranacea, uno dei quali è stato documentato dal punto di vista batteriologico (Clostridium difficile).

Nausea e vomito

In monoterapia:

Molto comuni: Nausea e vomito sono stati gravi in circa il 10% dei pazienti trattati con antiemetici.

Nella terapia in associazione:

Comuni: È stata osservata una minore incidenza di nausea e vomito di grave entità (rispettivamente 2,1% e 2,8% dei pazienti).

Disidratazione

Comuni: Sono stati riferiti episodi di disidratazione associata a diarrea e/o vomito.

Non comuni: In pazienti con episodi di disidratazione associata a diarrea e/o vomito sono stati osservati casi di insufficienza renale, ipotensione e insufficienza cardiocircolatoria.

Altre patologie gastrointestinali

Comuni: È stata osservata stipsi in concomitanza con irinotecan e/o loperamide, così ripartita:

nella monoterapia: in meno del 10% dei pazienti

nella terapia in associazione: nel 3,4% dei pazienti.

Non comuni: Occlusione intestinale, ileo o emorragia gastrointestinale

Rari: Colite, inclusa tiflite, colite ischemica ed ulcerativa e perforazione intestinale

Casi di pancreatite sintomatica o asintomatica sono stati associati alla terapia a base di irinotecan.

Altri effetti lievi comprendono anoressia, dolore addominale e mucosite.

Patologie del sistema emolifopoietico

La neutropenia è un effetto tossico dose-limitante. La neutropenia è stata reversibile e non cumulativa; il giomo medio al nadir è stato di 8 giorni, indipendentemente dal fatto se si trattava di monoterapia o di terapia in associazione.

In monoterapia:

Molto comuni: Neutropenia è stata osservata nel 78,7% dei pazienti ed è stata di grado severo (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm³) nel 22,6% dei pazienti. Il 18% dei cicli valutabili aveva una conta dei neutrofili inferiore a 1000 cellule/mm³ , inclusi il 7,6% con conta dei neutrofili < 500 cellule/mm³.

La guarigione completa è stata solitamente raggiunta entro il giomo 22.

Anemia è stata riportata in circa il 58,7% dei pazienti (8% con emoglobina < 8 g/dl e 0,9% con emoglobina < 6,5 g/dl).

Episodi infettivi si sono osservati in circa il 10,3% dei pazienti (2,5% dei cicli).

Comuni: Febbre con neutropenia grave è stata riportata nel 6,2% dei pazienti e nell’1,7% dei cicli.

Episodi infettivi associati a grave neutropenia si sono verificati in circa il 5,3% dei pazienti (1,1% dei cicli), e ha provocato il decesso di 2 pazienti.

Trombocitopenia (< 100.000 cellule/mm³) è stata osservata nel 7,4% dei pazienti e nell’1,8% dei cicli, lo 0,9% dei quali con conta delle piastrine 50.000 cellule/mm³, e nello 0,2% dei cicli.

Questi effetti si sono risolti entro il giomo 22 in quasi tutti i pazienti.

Nella terapia in associazione:

Molto comuni: Neutropenia è stata osservata nell’82,5% dei pazienti ed è stata grave (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm³) nel 9,8% dei pazienti.

Nel 67,3% dei cicli valutabili si aveva una conta dei neutrofili inferiore a 1.000 cellule/mm³, incluso il 2,7% con una conta dei neutrofili < 500 cellule/mm³.

La guarigione completa è stata solitamente raggiunta entro 7-8 giorni.

Anemia è stata riportata nel 97,2% dei pazienti (2,1% con emoglobina < 8 g/dl).

Trombocitopenia (<100.000 cellule/mm³) è stata osservata nel 32,6% dei pazienti e nel 21,8% dei cicli. Non è stata osservata trombocitopenia grave (<50.000 cellule/mm³).

Comuni: Febbre con grave neutropenia è stata riportata nel 3,4% dei pazienti e nello 0,9% dei cicli.

Si sono avuti episodi infettivi in circa il 2% dei pazienti (0,5% dei cicli); sono stati associati a grave neutropenia in circa il 2,1% dei pazienti (0,5% dei cicli); si è avuto 1 caso di morte.

Molto rari: Nell’esperienza successiva alla commercializzazione del prodotto è stato riportato un caso di trombocitopenia periferica con anticorpi anti-piastrine.

Infezioni ed infestazioni

Non comuni: Casi di insufficienza renale, ipotensione e insufficienza cardiocircolatoria sono stati osservati nei pazienti con sepsi.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comuni: Febbre in assenza di infezione e senza neutropenia grave concomitante è comparsa nel 12% dei pazienti in monoterapia.

Comuni:Sindrome colinergica acuta

Sindrome colinergica acuta grave temporanea è stata osservata nel 9% dei pazienti in monoterapia e nell’1,4% dei pazienti in terapia in associazione. I sintomi principali sono stati definiti come diarrea precoce e altri vari sintomi, quali dolore addominale, congiuntivite, rinite, ipotensione, vasodilatazione, sudorazione, brividi, malessere, capogiri, disturbi della vista, miosi, lacrimazione e maggior salivazione; questi sintomi sono comparsi durante o entro le prime 24 ore dopo l’infusione di irinotecan. Sono scomparsi dopo somministrazione di atropina (vedere paragrafo 4.4).

Astenia è stata grave in meno del 10% dei pazienti in monoterapia e nel 6,2% dei pazienti in terapia in associazione. La relazione causale con irinotecan non è stata chiaramente definita. Febbre in assenza di infezioni e senza neutropenia grave concomitante è comparsa nel 6,2% dei pazienti in terapia in associazione.

Non comuni: Lievi reazioni al sito di infusione sono state riportate.

Patologie cardiache

Rari: Ipertensione durante o dopo l’infusione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comuni: Malattia polmonare interstiziale con infiltrati polmonari. Sono stati riportati effetti precoci, quali dispnea (vedere paragrafo 4.4).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comuni: Alopecia reversibile.

Non comuni: Lievi reazioni cutanee.

Disturbi del sistema immunitario

Non comuni: Lievi reazioni allergiche.

Rari: Reazioni anafilattiche / anafilattoidi.

Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo

Rari: Effetti precoci, quali contrazioni muscolari o crampi e parestesia sono stati riportati.

Esami diagnostici

Molto comuni: Nella terapia in associazione, nel 15%, 11%, 11% e 10% dei pazienti sono stati osservati livelli sierici transitori (grado 1 e 2) rispettivamente di SGPT, SGOT, fosfatasi alcalina e bilirubina, in assenza di metastasi epatiche progressive.

Comuni: Nella monoterapia sono stati osservati aumenti transitori e da lievi a moderati dei livelli sierici delle transaminasi, della fosfatasi alcalina e della bilirubina, rispettivamente nel 9,2%, 8,1% e 1,8% dei pazienti, in assenza di metastasi epatiche progressive.

Nel 7,3% dei pazienti sono stati osservati aumenti transitori e da lievi a moderati dei livelli sierici della creatinina.

Nella terapia in associazione, nell’1% dei pazienti sono stati osservati livelli sierici transitori di bilirubina di grado 3. Non sono stati osservati livelli di grado 4.

Rari: Ipopotassiemia e iposodiemia, principalmente correlate a diarrea e vomito

Molto rari: Aumenti dell’amilasi e/o della lipasi

Patologie del sistema nervoso

Molto rari:Disturbi transitori della parola, associati alle infusioni di irinotecan.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Sono stati riferiti casi di sovradosaggio a dosi fino a circa il doppio della dose terapeutica raccomandata, che possono essere fatale. Gli effetti indesiderati più significativi riferiti sono stati grave neutropenia e grave diarrea. Non è noto nessun antidoto per irinotecan. Deve essere istituita la massima cura di supporto per prevenire la disidratazione da diarrea e per il trattamento di eventuali complicanze infettive.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: citostatico inibitore della topoisomerasi I

Codice ATC: L01XX19

Dati sperimentali

Irinotecan è un derivato semi-sintetico della camptotecina. È un agente antineoplastico che agisce come inibitore specifico della DNA topoisomerasi I. Nella maggior parte dei tessuti, viene metabolizzato mediante carbossilesterasi in SN-38, che si è dimostrato essere più attivo di irinotecan nella topoisomerasi I purificata e più citotossico di irinotecan contro alcune linee cellulari tumorali murine e umane. L’inibizione della DNA topoisomerasi I mediante irinotecan o SN-38 induce lesioni al DNA a singolo filamento che bloccano la forcella di replicazione del DNA e sono responsabili della citotossicità. Questa attività citotossica è stata dimostrata essere tempo-dipendente e specifica per la fase S.

In vitro, irinotecan e SN-38 non si sono dimostrati essere riconosciuti in modo significativo dalla glicoproteina-p MDR e presentano attività citotossiche nei confronti delle linee cellulari resistenti a doxorubicina e a vinblastina.

Inoltre, irinotecan svolge una vasta attività antitumorale in vivo contro modelli di tumore murino (P03 adenocarcinoma del dotto pancreatico, MA16/C adenocarcinoma mammario, C38 e C51 adenocarcinomi del colon) e contro xenotrapianti umani (Co-4 adenocarcinoma del colon, Mx-1 adenocarcinoma mammario, ST-15 e SC-16 adenocarcinomi gastrici). Irinotecan è anche attivo nei confronti di tumori che esprimono la MDR P-glicoproteina (leucemie P388 resistenti a vincristina e doxorubicina).

Oltre all’attività antitumorale di irinotecan, il suo effetto farmacologico più rilevante è l’inibizione dell’acetilcolinesterasi.

Dati clinici

Nella terapia in associazione per il trattamento di prima linea del carcinoma metastatico del colon-retto.

Nella terapia in associazione con acido folinico e 5-fluorouracile:

È stato condotto uno studio di fase III su 385 pazienti con cancro metastatico del colon-retto mai trattati in precedenza e quindi trattati secondo uno schema terapeutico che prevedeva la somministrazione del farmaco ogni 2 settimane (vedere paragrafo 4.2) o ogni settimana. Nello schema terapeutico con somministrazione ogni 2 settimane, al giomo 1, la somministrazione di irinotecan alla dose di 180 mg/m² una volta ogni 2 settimane è stata seguita dall’infusione di acido folinico (200 mg/m² per infusione endovenosa della durata di 2 ore) e 5-fluorouracile (400 mg/m² in bolo endovenoso, seguito da 600 mg/m² per infusione endovenosa della durata di 22 ore). Al giomo 2, l’acido folinico e il 5-fluorouracile sono stati somministrati con le stesse dosi e secondo lo stesso schema terapeutico. Nello schema terapeutico settimanale, la somministrazione di irinotecan alla dose di 80 mg/m² è stata seguita dall’infusione di acido folinico (500 mg/m² per infusione endovenosa della durata di 2 ore) e quindi da 5-fluorouracile (2300 mg/m² per infusione endovenosa della durata di 24 ore) per 6 settimane.

Nello studio sulla terapia in associazione con i 2 schemi sopra descritti, l’efficacia di irinotecan è stata valutata su 198 pazienti.

Trattamenti in associazione (n=198) Schema settimanale (n=50) Schema ogni 2 settimane (n=148)
Irinotecan +5FU/FA 5FU/FA Irinotecan +5FU/FA 5FU/FA Irinotecan +5FU/FA 5FU/FA
Percentuale di risposta (%) 40,8* 23,1* 51,2* 28,6* 37,5* 21,6*
valore di p p<0,001 P= 0,045 p=0,005
Tempo mediano alla progressione (mesi) 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7
valore di p p<0,001 NS p=0,001
Durata mediana della risposta (mesi) 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5
valore di p NS p=0,043 NS
Durata mediana della risposta e della stabilizzazione (mesi) 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6
valore di p p<0,001 NS p=0,003
Tempo mediano all’insuccesso del trattamento (mesi) 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0
valore di p p=0,0014 NS p<0,001
Sopravvivenza mediana (mesi) 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0
valore di p p=0,028 NS p=0,041

5FU: 5-fluorouracile

FA: acido folinico

NS: Non Significativo

*: Secondo l’analisi della popolazione del protocollo

Nello schema settimanale, l’incidenza di diarrea grave è stata pari al 44,4% nei pazienti trattati con l’associazione di irinotecan e 5FU/FA e al 25,6% nei pazienti trattati solo con 5FU/FA. L’incidenza della neutropenia grave (conta dei neutrofili <500 cellule/mm³) è stata pari al 5,8% nei pazienti trattati con l’associazione di irinotecan e 5FU/FA e al 2,4% nei pazienti trattati solo con 5FU/FA.

Inoltre, il tempo mediano al deterioramento definitivo del performance status è stato significativamente più lungo nel gruppo trattato con l’associazione di irinotecan rispetto al gruppo trattato con il solo 5FU/FA (p=0,046).

La qualità di vita è stata valutata in questo studio di fase III utilizzando il questionario EORTC QLQ-C30. Il tempo intercorso fino al deterioramento definitivo è stato costantemente più lungo nei gruppi di pazienti trattati con irinotecan. L’evoluzione del rapporto Stato Globale di Salute/Qualità di Vita è stata lievemente migliore con il trattamento in associazione con irinotecan, sebbene non in modo significativo, dimostrando che il trattamento con irinotecan in associazione può essere efficace pur senza influire sulla qualità di vita.

In terapia di associazione con bevazicumab:

Uno studio clinico di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con farmaco attivo ha valutato bevacizumab associato a irinotecan/5FU/FA nel trattamento di prima linea del carcinoma metastatico del colon o del retto (Studio AVF2107g). L’aggiunta di bevacizumab all’associazione irinotecan/5FU/FA è risultata in un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza globale. Il beneficio clinico, misurato sulla base della sopravvivenza globale, è stato osservato in tutti i sottogruppi pre-specificati di pazienti, inclusi quelli definiti per età, sesso, performance status, localizzazione del tumore primario, numero di organi coinvolti e durata della malattia metastatica.

Vedere anche il riassunto delle caratteristiche di prodotto di bevacizumab. I risultati relativi all’efficacia tratti dallo Studio AVF2107g sono riassunti nella tabella seguente.

AVF2107g
Braccio 1Irinotecan/5FU/FA + Placebo Braccio 2Irinotecan/5FU/FA + Avastina
Numero di pazienti 411 402
Sopravvivenza globale
Tempo mediano (mesi) 15,6 20,3
Intervallo di confidenza 95% 14,29 – 16,99 18,46 – 24,18
Percentuale di rischiob 0,660
Valore di p 0,00004
Sopravvivenza priva di progressione
Tempo mediano (mesi) 6,2 10,6
Indice di rischio 0,54
Valore di p <0,0001
Percentuale di risposta globale
Percentuale (%) 34,8 44,8
IC 95% 30,2 – 39,6 39,9 – 49,8
Valore di p 0,0036
Durata della risposta
Tempo mediano (mesi) 7,1 10,4
25-75 percentile (mesi) 4,7 – 11,8 6,7 – 15,0

a5 mg/kg ogni 2 settimane

bRelativo al braccio di controllo

In terapia di associazione con cetuximab:

EMR 62 202-013: Questo studio randomizzato condotto in pazienti con cancro metastatico del colon-retto mai sottoposti a trattamento per malattia metastatica ha confrontato il trattamento a base di cetuximab associato ad irinotecan più 5 fluorouracile/acido folinico (5-FU/FA) per infusione (599 pazienti) con la stessa chemioterapia da sola (599 pazienti). La proporzione di pazienti con tumori di tipo KRAS normale rispetto alla popolazione di pazienti valutabili per le condizione di KRAS è stata del 64%. I dati di efficacia generati in questo studio sono riassunti nella tabella seguente:

Popolazione globale Popolazione di tipo KRAS normale
Variabile/statistica Cetuximab più FOLFIRI (N=599) FOLFIRI (N=599) Cetuximab più FOLFIRI (N=172) FOLFIRI (N=176)
ORR
% (IC 95%) 46,9 (42.9; 51,0) 38,7 (34,8; 42,8) 59,3 (51,6; 66.7) 43,2 (35,8; 50,9)
Valore di p 0,0038 0,0025
PFS
Rischio
Rapporto (IC 95%) 0,85 (0,726; 0,998) 0,68 (0,501; 0,934)
Valore di p 0,0479 0,0167

IC = intervallo di confidenza, FOLFIRI = irinotecan più 5-FU/FA per infusione, ORR = percentuale di risposta oggettiva (pazienti con risposta completa o parziale), PFS = tempo di sopravvivenza privo da progressione

In terapia di associazione con capecitabina

I dati derivanti da uno studio randomizzato controllato di fase III (CAIRO) sostengono l’impiego di capecitabina alla dose iniziale di 1000 mg/m²per 2 settimane ogni 3 settimane in associazione con irinotecan per il trattamento di prima linea di pazienti con cancro metastatico del colon-retto. 820 pazienti sono stati assegnati in modo randomizzato a trattamento sequenziale (n=410) o in associazione (n=410). Il trattamento sequenziale consisteva nel trattamento di prima linea con capecitabina (1250 mg/m² due volte al giomo per 14 giorni), di seconda linea con irinotecan (350 mg/m² al giomo 1), e nel trattamento in associazione di terza linea con capecitabina (1000 mg/m² due volte al giomo per 14 giorni) e oxaliplatino (130 mg/m²al giomo 1). Il trattamento in associazione consisteva nel trattamento di prima linea con capecitabina (1000 mg/m²due volte al giomo per 14 giorni) e irinotecan (250 mg /m²al giomo 1) (XELIRI) e di seconda linea con capecitabina (1000 mg/m²due volte al giomo per 14 giorni) più oxaliplatino (130 mg/m²al giomo 1). Tutti i cicli di trattamento sono stati somministrati ad intervalli di 3 settimane. Nel trattamento di prima linea, il tempo mediano di sopravvivenza priva da progressione nella popolazione intent-to-treat è stato di 5,8 mesi (IC 95%, 5,1 – 6,2 mesi) per la monoterapia con capecitabina e di 7,8 mesi (IC 95%, 7,0-8,3 mesi) per XELIRI (p=0,0002).

I dati di un’analisi ad interim di uno studio multicentrico, randomizzato, controllato di fase II (AIO KRK 0604) sostengono l’impiego di capecitabina alla dose iniziale di 800 mg/m²per 2 settimane ogni 3 settimane in associazione con irinotecan e bevacizumab nel trattamento di prima linea di pazienti con cancro metastatico del colon-retto. 115 pazienti sono stati assegnati in modo randomizzato a trattamento con capecitabina associata ad irinotecan (XELIRI) e bevacizumab: capecitabina (800 mg/m²due volte al giomo per due settimane seguita da un periodo di sospensione di 7 giorni), irinotecan (200 mg/m²per infusione della durata di 30 minuti al giomo 1 ogni 3 settimane), e bevacizumab (7,5 mg/kg per infusione della durata di 30-90 minuti al giomo 1 ogni 3 settimane); in tutto, 118 pazienti sono stati assegnati in modo randomizzato a trattamento con capecitabina associata ad oxaliplatino più bevacizumab: capecitabina (1000 mg/m²due volte al giomo per due settimane, seguita da un periodo di sospensione di 7 giorni), oxaliplatino (130 mg/m²per infusione della durata di 2 ore al giomo 1 ogni 3 settimane) e bevacizumab (7,5 mg/kg per infusione della durata di 30-90 minuti al giomo 1 ogni 3 settimane). La sopravvivenza priva da progressione a 6 mesi nella popolazione intent-to-treat è stata pari all’80% (XELIRI più bevacizumab) rispetto al 74% (XELOX più bevacizumab). La percentuale di risposta globale (risposta completa più risposta parziale) è stata pari al 45% (XELOX più bevacizumab) rispetto al 47% (XELIRI più bevacizumab).

Nella monoterapia per il trattamento di seconda linea del carcinoma metastatico del colon-retto:

Studi clinici di fase II/III sono stati condotti in più di 980 pazienti affetti da cancro metastatico del colon-retto, nei quali il precedente trattamento con 5-FU si era dimostrato inefficace. In questi studi i pazienti hanno seguito lo schema terapeutico che prevedeva la somministrazione del trattamento ogni 3 settimane. L’efficacia di CAMPTO è stata valutata in 765 pazienti che all’inizio degli studi presentavano progressione documentata della malattia dopo trattamento con 5-FU.

Fasi III
CAMPTO versus terapia di supporto CAMPTO versus 5FU
CAMPTO n=183 Terapia di supporto n=90 Valori di p CAMPTO n=127 5FU n=129 Valori di p
Sopravvivenza priva da progressione a 6 mesi (%) NA NA 33,5 * 26,7 p=0,03
Sopravvivenza a 12 mesi (%) 36,2 * 13,8 p=0,0001 44,8 * 32,4 p=0,0351
Sopravvivenza mediana (mesi) 9,2* 6,5 p=0,0001 10,8* 8,5 p=0,0351

NA : Non Applicabile

* : Differenza statisticamente significativa

Negli studi di fase II, condotti su 455 pazienti con somministrazione del medicinale ogni 3 settimane, la sopravvivenza priva di progressione a 6 mesi è stata pari al 30% e la sopravvivenza mediana è stata pari a 9 mesi. Il tempo mediano alla comparsa di progressione della malattia è stato di 18 settimane.

Inoltre, studi non comparativi di fase II sono stati condotti su 304 pazienti sottoposti a trattamento settimanale, alla dose di 125 mg/m² somministrata come infusione endovenosa in 90 minuti per 4 settimane consecutive, seguite da 2 settimane di sospensione. In questi studi, il tempo mediano alla progressione della malattia è stato di 17 settimane e la sopravvivenza mediana è stata di 10 mesi. Un profilo di sicurezza simile è stato osservato con la terapia settimanale somministrata a 193 pazienti con dose iniziale di 125 mg/m², in confronto alla terapia somministrata ogni 3 settimane. Il tempo medio della prima comparsa di feci liquide è stato il giomo 11.

In associazione con cetuximab dopo insuccesso della terapia citotossica comprendente irinotecan:

L’efficacia di cetuximab associato a irinotecan è stata valutata in due studi clinici. Un totale di 356 pazienti con cancro metastatico del colon-retto esprimente l’EGFR, per i quali di recente era fallita la terapia citotossica comprendente irinotecan e con performance status minimo secondo Karnofsky pari a 60, ma che per la maggioranza tuttavia aveva performance status secondo Karnofsky 80, sono stati trattati con la terapia in combinazione.

EMR 62 202-007: Questo studio randomizzato ha confrontato l’associazione cetuximab-irinotecan (218 pazienti) con la monoterapia a base di cetuximab (111 pazienti).

IMCL CP02-9923: Questo studio in aperto a braccio singolo ha valutato la terapia in associazione in 138 pazienti.

I dati di efficacia di questi studi sono riassunti nella tabella seguente:

Studio N ORR DCR PFS (mesi) OS (mesi)
n (%) IC95% n (%) 95%CI Mediana IC95% Mediana IC95%
Cetuximab + irinotecan
EMR 62 202-007 218 50 (22,9) 17,5-29,1 121 (55,5) 48,6-62,2 4,1 2,8-4,3 8,6 7,6-9,6
IMCL CP02-9923 138 21 (15,2) 9,7-22,3 84 (60,9) 52,2-69,1 2,9 2,6-4,1 8,4 7,2-10,3
Cetuximab
EMR 62 202-007 111 12 (10,8) 5,7-18,1 36 (32,4) 23,9-42,0 1,5 1,4-2,0 6,9 5,6-9,1

IC = intervallo di confidenza

DCR = Indice di controllo della malattia (pazienti con risposta completa, risposta parziale o malattia stabile per almeno 6 settimane)

ORR = Indice di risposta oggettiva (pazienti con risposta completa o risposta parziale)

OS = tempo di sopravvivenza globale

PFS = sopravvivenza priva da progressione

L’efficacia dell’associazione cetuximab con irinotecan è stata superiore a quella della monoterapia con cetuximab, in termini di indice di risposta oggettiva (ORR), indice di controllo della malattia (DCR) e sopravvivenza priva di progressione (PFS). Nello studio randomizzato non sono stati dimostrati effetti sulla sopravvivenza globale (indice di rischio 0,91, p = 0,48).

Dati di farmacocinetica/farmacodinamica

L’intensità delle principali tossicità indotte da irinotecan (ad esempio, leuconeutropenia e diarrea) è correlata all’esposizione (AUC) al farmaco progenitore ed al metabolita SN-38. Correlazioni significative sono state osservate tra la tossicità ematologica (riduzione dei globuli bianchi e dei neutrofili al nadir) o l’intensità della diarrea e i valori di AUC sia di irinotecan che del metabolita SN-38 nella monoterapia.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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In uno studio di fase I su 60 pazienti ai quali è stata somministrata in 30 minuti un’infusione endovenosa di 100 – 750 mg/m² ogni tre settimane, irinotecan ha dimostrato possedere un profilo di eliminazione bifasico o trifasico. La clearance plasmatica media è stata di 15 L/h/m² ed il volume di distribuzione allo steady state (Vss) è stato di 157 L/m². L’emivita plasmatica media della prima fase del modello trifasico è stata di 12 minuti, della seconda fase 2,5 ore e della fase terminale 14,2 ore. SN-38 ha dimostrato possedere un profilo di eliminazione bifasico con un’emivita di eliminazione terminale media di 13,8 ore. Al termine dell’infusione, alla dose raccomandata di 350 mg/m², le concentrazioni plasmatiche di picco medie di irinotecan e SN-38 sono state rispettivamente pari a 7,7mcg/ml e 56 ng/ml, mentre i valori medi dell’area sotto la curva (AUC) sono stati rispettivamente 34 mcg.h/ml e 451 ng.h/ml. Per SN-38 si osserva generalmente un’ampia variabilità interindividuale dei parametri farmacocinetici.

Su 148 pazienti con cancro metastatico del colon-retto, trattati con vari schemi terapeutici e con diverse dosi di farmaco in studi di fase II, è stata effettuata un’analisi farmacocinetica. I parametri farmacocinetici stimati con un modello a tre comparti sono stati simili a quelli osservati in studi di fase I. Tutti gli studi hanno dimostrato che l’esposizione di irinotecan (CPT-11) e SN-38 aumenta in modo proporzionale con la dose di CPT-11 somministrata; la farmacocinetica è indipendente dal numero dei cicli precedenti e dallo schema di somministrazione.

In vitro, il legame con le proteine plasmatiche di irinotecan e SN-38 è stato pari a circa il 65% e 95%, rispettivamente.

Studi sull’equilibrio della massa ed il metabolismo effettuati con il farmaco marcato con 14C hanno dimostrato che più del 50% di una dose di irinotecan somministrata per via endovenosa viene secreta come farmaco immodificato, con il 33% nelle feci principalmente per via biliare ed il 22% nelle urine.

Due vie metaboliche contano ciascuna almeno per il 12% della dose:

idrolisi attraverso carbossilesterasi nel metabolita attivo SN-38. SN-38 viene eliminato principalmente per glucuronoconiugazione e quindi per secrezione biliare e renale (meno dello 0,5% della dose di irinotecan). Il glucuronoconiugato di SN-38 viene quindi probabilmente idrolizzato nell’intestino.

Ossidazioni dipendenti dagli enzimi del citocromo P450 3A che risultano nell’apertura dell’anello esterno di piperidina con la formazione di APC (derivato dell’acido aminopentanoico) e NPC (derivato dell’amina primaria) (vedere paragrafo 4.5).

L’entità maggiore nel plasma è irinotecan immodificato, seguito da APC, glucuronoconiugato SN-38 e SN-38. Solo SN-38 ha una significativa attività citotossica.

La clearance di irinotecan è ridotta di circa il 40% nei pazienti con valori di bilirubina inclusi tra 1,5 e 3 volte il limite superiore della norma. In questi pazienti, una dose di irinotecan da 200 mg/m² provoca un’esposizione del farmaco nel plasma comparabile a quella osservata alla dose di 350 mg/m² nei pazienti affetti da cancro con parametri epatici normali.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Irinotecan e SN-38 si sono dimostrati mutagenici in vitro nel test di aberrazione cromosomica sulle cellule CHO nonchè in vivo nel test del micronucleo nel topo.

Tuttavia, si sono dimostrati privi di qualsiasi potenziale mutagenico nel test di Ames.

In ratti trattati una volta alla settimana per 13 settimane con la dose massima di 150 mg/m² (ossia meno di metà della dose raccomandata nell’uomo), 91 settimane dopo la fine del trattamento non sono stati riferiti casi di tumore correlato al trattamento.

Studi sulla tossicità dopo somministrazione di dose singola e ripetuta di irinotecan sono stati effettuati nei topi, nei ratti e nei cani. I principali effetti tossici sono stati osservati nei sistemi ematopoietico e linfatico. Nei cani è stata riferita diarrea tardiva associata ad atrofia e necrosi focale della mucosa intestinale. Nei cani è stata osservata inoltre alopecia.

La gravità di questi effetti è stata dose-correlata e reversibile.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Sorbitolo

Acido lattico

Sodio idrossido (per adeguamento del pH)

Acido cloridrico (per adeguamento del pH)

Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

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Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, ad eccezione di quelli riferiti nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità

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2 anni

La soluzione di irinotecan non contiene conservanti antibatterici, deve quindi essere usata immediatamente dopo la diluizione. Se diluita in condizioni rigorosamente asettiche (ad esempio sotto cappa a flusso d’aria laminare) la soluzione di irinotecan deve essere usata (ossia l’infusione deve essere completata) entro 12 ore a temperatura ambiente o 24 ore se conservata a 2°-8°C dopo la prima apertura.

Al fine di ridurre i rischi microbiologici, si raccomanda tuttavia di preparare le soluzioni per infusione immediatamente prima dell’uso ed iniziare l’infusione appena possibile dopo la preparazione. Se la soluzione non viene usata immediatamente, l’utente sarà responsabile dei tempi di conservazione durante l’uso e delle condizioni di conservazione prima dell’uso.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.

Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flaconcino tubolare di tipo I in vetro ambrato da 5 ml con tappo di gomma in bromobutile e sigillo a strappo.

Contenuto della confezione:

1 flaconcino con 2 ml di volume di riempimento

1 flaconcino con 5 ml di volume di riempimento

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Manipolazione

Come con tutti gli agenti antineoplastici, prestare cautela nella manipolazione di Irinotecan. Il prodotto deve essere diluito in condizioni di asepsi da personale specializzato in un’area idonea. Prendere precauzioni per evitare il contatto con la pelle e le mucose.

Istruzioni per la diluizione

Irinotecan concentrato per soluzione per infusione è destinato per infusioni endovenose solo dopo diluizione prima della somministrazione nei diluenti raccomandati, ossia soluzione di sodio cloruro allo 0,9% o soluzione di glucosio al 5% per infusione. Prelevare in condizioni di asepsi la quantità richiesta di Irinotecan concentrato per soluzione dal flaconcino usando una siringa graduata e iniettare in una sacca o flacone di infusione da 250 ml. L’infusione deve essere miscelata completamente mediante rotazione manuale.

Se nelle fiale o dopo la ricostituzione si osservasse traccia di precipitato, eliminare il prodotto secondo le procedure standard previste per gli agenti citotossici.

Istruzioni per la protezione nel corso della preparazione di Irinotecan soluzione per infusione.

Ricorrere ad una camera di protezione ed indossare guanti e abiti di protezione. In mancanza di camera protettiva, usare protezioni per la bocca e occhiali di protezione.

I contenitori aperti, come i flaconcini per iniezione ed i flaconi per infusione, le cannule, le siringhe, i cateteri, i tubicini usati e i residui degli agenti citostatici devono essere considerati come rifiuti pericolosi ed essere eliminati secondo le direttive locali per l’eliminazione dei rifiuti pericolosi.

In caso di fuoriuscita, osservare le istruzioni seguenti:

indossare abiti di protezione

raccogliere i vetri rotti e riporli nel contenitore per rifiuti pericolosi

pulire accuratamente le superfici contaminate con copiose quantità di acqua fredda

le superfici pulite con acqua dovranno quindi essere asciugate con cura ed il materiale utilizzato dovrà essere eliminato tra i rifiuti pericolosi

In caso di contatto di Irinotecan con la pelle, sciacquare la superficie con molta acqua corrente e quindi lavare con sapone ed acqua. In caso di contatto con le mucose, lavare l’area contaminata con molta acqua. In caso di malessere, contattare un medico.

In caso di contatto di Irinotecan con gli occhi, lavarli accuratamente con molta acqua. Contattare immediatamente un oftalmologo.

Eliminazione

Tutti gli oggetti impiegati per la preparazione e somministrazione del medicinale o altrimenti venuti a contatto con irinotecan devono essere eliminati secondo le direttive locali per la gestione dei composti citotossici.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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SUN Pharmaceuticals UK Limited

1200 Century Way – Thorpe Business Park – Colton – Leeds L15 8ZA – United Kingdom

Rappresentante per l’Italia:

SUN Pharmaceuticals Italia Srl – Via Luigi Rizzo, 8 – 20151 Milano

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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20mg/ml concentrato per soluzione per infusione – 1 flaconcino 2 ml : AIC n. 039665017/M

20mg/ml concentrato per soluzione per infusione – 1 flaconcino 5 ml : AIC n. 039665029/M

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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8 Giugno 2010

10.0 Data di revisione del testo

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Giugno 2010

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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    Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983