Jemperli
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Jemperli: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
JEMPERLI 500 mg concentrato per soluzione per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Un flaconcino da 10 mL di concentrato per soluzione per infusione contiene 500 mg di dostarlimab. Ogni mL di concentrato per soluzione per infusione contiene 50 mg di dostarlimab.
Dostarlimab è un anticorpo monoclonale (mAb) umanizzato anti-PD-1 (recettore di morte cellulare programmata 1, programmed death-1), della classe delle immunoglobuline G4 (IgG4), prodotto con tecnologia del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese (CHO).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile).
Soluzione da limpida a leggermente opalescente, da incolore a gialla, essenzialmente priva di particelle visibili.
Il concentrato per soluzione per infusione ha un pH di circa 6,0 e un’osmolalità di circa 300 mOsm/kg.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
JEMPERLI è indicato come monoterapia per il trattamento di pazienti adulte affette da cancro endometriale avanzato o ricorrente, con deficit del sistema di mismatch repair (dMMR)/elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H), progredito durante o dopo un precedente trattamento con un regime a base di platino.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
La terapia deve essere iniziata e monitorata da medici specialisti, esperti nel trattamento del cancro.
La determinazione dello stato dMMR/MSI-H del tumore deve essere effettuata utilizzando un test convalidato, quale IHC, PCR oppure NGS* (vedere paragrafo 5.1 per informazioni sui test utilizzati negli studi).
*IHC = immunoistochimica; PCR = reazione a catena della polimerasi; NGS = sequenziamento di nuova generazione.
Posologia
La dose raccomandata in monoterapia è di 500 mg di dostarlimab ogni 3 settimane per 4 cicli, seguita da 1 000 mg ogni 6 settimane per tutti i cicli successivi.
Il regime posologico è illustrato nella Tabella 1.
Tabella 1. Regime posologico per le pazienti trattate con JEMPERLI
| 500 mg una volta ogni 3 settimane (1 ciclo = 3 settimane) |
1 000 mg una volta ogni 6 settimane fino al verificarsi di progressione di malattia o tossicità inaccettabile (1 ciclo = 6 settimane) |
||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Ciclo | Ciclo 1 | Ciclo 2 | Ciclo 3 | Ciclo 4 | Ciclo 5 | Ciclo 6 | Ciclo 7 | Proseguire la somministrazione Q6W | |
| Settimana | 1 | 4 | 7 | 10 | 13 | 19 | 25 | ||
3 settimane fra il ciclo 4 e il ciclo 5
La somministrazione di dostarlimab deve proseguire secondo lo schema raccomandato fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile (vedere paragrafo 5.1).
Modifiche della dose
Non è raccomandata una riduzione della dose. Può essere necessario posticipare la somministrazione o interrompere il trattamento in base alla sicurezza e alla tollerabilità individuali. Le modifiche raccomandate per la gestione delle reazioni avverse sono indicate nella Tabella 2.
Le linee guida dettagliate per il trattamento delle reazioni avverse immuno-correlate e delle reazioni correlate a infusione sono descritte nel paragrafo 4.4.
| Tabella 2. Modifiche raccomandate della dose di JEMPERLI | ||
|---|---|---|
| Reazioni avverse immuno-correlate | Grado di severitàa | Modifica della dose |
|
Colite |
2 o 3 | Sospendere la somministrazione. Riprendere la somministrazione in seguito a risoluzione della tossicità a grado 0 o 1. |
| 4 | Interrompere la somministrazione in modo permanente. | |
| Epatite |
Grado 2 con ASTb o ALTc > 3 e fino a 5 × ULNd oppure bilirubina totale > 1,5 e fino a 3 × ULN |
Sospendere la somministrazione. Riprendere la somministrazione in seguito a risoluzione della tossicità a grado 0 o 1. |
|
Grado ≥ 3 con AST o ALT > 5 × ULN oppure bilirubina totale > 3 × ULN |
Interrompere la somministrazione in modo permanente (vedere l’eccezione indicata di seguito)e. | |
| Diabete mellito di tipo 1 (DMT1) | 3 o 4 (iperglicemia) | Sospendere la somministrazione. Riprendere la somministrazione nelle pazienti stabili dal punto di vista clinico e metabolico, opportunamente gestite. |
| Tabella 2. Modifiche raccomandate della dose di JEMPERLI | ||
|---|---|---|
| Reazioni avverse immuno-correlate | Grado di severitàa | Modifica della dose |
| Ipofisite o insufficienza surrenalica | 2, 3 o 4 | Sospendere la somministrazione. Riprendere la somministrazione in seguito a risoluzione della tossicità a grado 0 o 1. Interrompere la somministrazione in modo permanente in caso di recidiva o peggioramento in corso di adeguata terapia ormonale. |
| Ipotiroidismo o ipertiroidismo | 3 o 4 |
Sospendere la somministrazione. Riprendere la somministrazione in seguito a risoluzione della tossicità a grado 0 o 1. |
| Polmonite | 2 |
Sospendere la somministrazione. Riprendere la somministrazione in seguito a risoluzione della tossicità a grado 0 o 1. In caso di recidiva di grado 2, interrompere la somministrazione in modo permanente. |
| 3 o 4 |
Interrompere la somministrazione in modo permanente. |
|
| Nefrite | 2 |
Sospendere la somministrazione. Riprendere la somministrazione in seguito a risoluzione della tossicità a grado 0 o 1. |
| 3 o 4 |
Interrompere la somministrazione in modo permanente. |
|
| Condizioni dermatologiche esfoliative (es. SJS, TEN, DRESS) | Sospetto |
Sospendere la somministrazione qualsiasi sia il grado. Riprendere la somministrazione se non confermato e in seguito a risoluzione della tossicità a grado 0 o 1. |
| Confermato |
Interrompere la somministrazione in modo permanente. |
|
| Miocardite | 2, 3 o 4 |
Interrompere la somministrazione in modo permanente. |
|
Tossicità neurologiche severe (sindrome miastenica/miastenia gravis, sindrome di Guillain- Barré, encefalite, mielite trasversa) |
2, 3 o 4 | Interrompere la somministrazione in modo permanente. |
| Tabella 2. Modifiche raccomandate della dose di JEMPERLI | ||
|---|---|---|
| Reazioni avverse immuno-correlate | Grado di severitàa | Modifica della dose |
|
Altre reazioni avverse immuno-correlate (incluse ma non limitate a miosite, sarcoidosi, anemia emolitica autoimmune, pancreatite, iridociclite, uveite, chetoacidosi diabetica, artralgia, rigetto di trapianto di organo solido, malattia da trapianto contro l’ospite) |
3 |
Sospendere la somministrazione. Riprendere la somministrazione in seguito a risoluzione della tossicità a grado 0 o 1. |
| 4 | Interrompere la somministrazione in modo permanente. | |
| Recidiva di reazioni avverse immuno-correlate in seguito a risoluzione a ≤ grado 1 (ad eccezione della polmonite, vedere sopra) | 3 o 4 | Interrompere la somministrazione in modo permanente. |
| Altre reazioni avverse | Grado di severitàa | Modifica della dose |
| Reazioni da infusione | 2 |
Sospendere la somministrazione. In caso di risoluzione entro un’ora dall’interruzione, è possibile riprendere la somministrazione al 50% della velocità di infusione originale, oppure riprendere in seguito a risoluzione dei sintomi con la premedicazione. In caso di recidiva di grado 2 nonostante un’adeguata premedicazione, interrompere la somministrazione in modo permanente. |
| 3 o 4 | Interrompere la somministrazione in modo permanente. | |
a Tossicità classificata secondo i criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events) del National Cancer Institute, versione 5.0.
b AST = aspartato aminotransferasi
c ALT = alanina aminotransferasi
d ULN = limite superiore della norma
e Per le pazienti con metastasi epatiche che iniziano il trattamento con un aumento di AST o ALT di grado 2, il trattamento dovrà essere interrotto in caso di incremento di AST o ALT ≥ 50% rispetto al basale protratto per almeno 1 settimana.
Scheda paziente
Tutti i medici che prescrivono JEMPERLI devono informare le pazienti in merito alla Scheda paziente, spiegando loro come comportarsi qualora dovessero manifestare qualsiasi sintomo di reazioni avverse immuno-correlate. Il medico consegnerà una Scheda paziente a ciascuna paziente.
Popolazioni speciali
Anziani
Non sono raccomandati aggiustamenti della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.
Vi sono dati clinici limitati relativi all’uso di dostarlimab in pazienti di età pari o superiore a 75 anni (vedere paragrafo 5.1).
Compromissione renale
Non sono raccomandati aggiustamenti della dose nelle pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Vi sono dati limitati su pazienti con compromissione renale severa o patologia renale allo stadio terminale sottoposte a dialisi (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
Non sono raccomandati aggiustamenti della dose nelle pazienti con compromissione epatica lieve. Vi sono dati limitati su pazienti con compromissione epatica moderata e non sono disponibili dati su pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di JEMPERLI nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
JEMPERLI è destinato esclusivamente all’infusione endovenosa. JEMPERLI deve essere somministrato tramite infusione endovenosa della durata di 30 minuti utilizzando una pompa per infusione endovenosa.
JEMPERLI non deve essere somministrato per via endovenosa rapida o con somministrazione in bolo. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome commerciale e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Reazioni avverse immuno-correlate
Nei pazienti trattati con anticorpi che bloccano la via della proteina di morte cellulare programmata-1 / del ligando di morte cellulare programmata-1 (PD-1/PD-L1), incluso dostarlimab, è possibile che si verifichino reazioni avverse immuno-correlate, che possono essere severe o fatali. Benché, generalmente, le reazioni avverse immuno-correlate si presentino durante il trattamento con anticorpi anti-PD-1/PD-L1, i sintomi possono manifestarsi anche dopo l’interruzione del trattamento. Le reazioni avverse immuno-correlate possono interessare qualsiasi organo o tessuto e coinvolgere più di un apparato/sistema contemporaneamente. Le reazioni avverse immuno-correlate importanti elencate in questo paragrafo non comprendono tutte le possibili reazioni avverse immuno-correlate severe o fatali.
L’identificazione e la gestione tempestive delle reazioni avverse immuno-correlate sono fondamentali per garantire un utilizzo sicuro degli anticorpi anti-PD-1/PD-L1. I pazienti devono essere monitorati per l’eventuale presenza di segni e sintomi di reazioni avverse immuno-correlate. I parametri ematologici e chimico-clinici, inclusi i test di funzionalità epatica, renale e tiroidea, devono essere valutati al basale e periodicamente durante il trattamento. Per le sospette reazioni avverse immuno-correlate, si deve garantire un’adeguata valutazione, compreso un consulto specialistico.
In base alla severità della reazione avversa, il trattamento con dostarlimab deve essere sospeso o interrotto in modo permanente e si devono somministrare corticosteroidi (da 1 a 2 mg/kg/die di prednisone o equivalente) o altra terapia appropriata (vedere di seguito e paragrafo 4.2)Al miglioramento dei sintomi a Grado ≤ 1, iniziare una riduzione graduale dei corticosteroidi, continuandola per almeno 1 mese. In base a dati limitati emersi dagli studi clinici su pazienti nei quali non è stato possibile ottenere il controllo delle reazioni avverse immuno-correlate con l’uso di corticosteroidi, può essere valutata la somministrazione di altri immunosoppressori sistemici. Se necessario, istituire una terapia sostitutiva ormonale per le endocrinopatie.
Il trattamento con dostarlimab deve essere interrotto definitivamente in presenza di una qualsiasi reazione avversa immuno-correlata di Grado 3 recidivante e in presenza di una qualsiasi tossicità per reazioni avverse immuno-correlate di Grado 4, ad eccezione delle endocrinopatie controllate tramite terapia ormonale sostitutiva e salvo diversamente specificato nella Tabella 2.
Polmonite immuno-correlata
Nei pazienti in trattamento con dostarlimab è stata segnalata polmonite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’insorgenza di segni e sintomi di polmonite. I casi di sospetta polmonite devono essere confermati tramite indagini radiologiche e devono essere escluse altre cause. I pazienti devono essere gestiti con modifiche del trattamento con dostarlimab e con somministrazione di corticosteroidi (vedere paragrafo 4.2).
Colite immuno-correlata
Dostarlimab può causare colite immuno-correlata (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’insorgenza di segni e sintomi di colite e devono essere gestiti con modifiche del trattamento con dostarlimab, con somministrazione di antidiarroici e con corticosteroidi (vedere paragrafo 4.2).
Epatite immuno-correlata
Dostarlimab può causare epatite immuno-correlata (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati periodicamente per rilevare alterazioni della funzionalità epatica secondo quanto indicato, sulla base della valutazione clinica, e devono essere gestiti con modifiche del trattamento con dostarlimab e con somministrazione di corticosteroidi (vedere paragrafo 4.2).
Endocrinopatie immuno-correlate
Nei pazienti in trattamento con dostarlimab sono state segnalate endocrinopatie immuno-correlate, tra cui ipotiroidismo, ipertiroidismo, tiroidite, ipofisite, diabete mellito di tipo 1, chetoacidosi diabetica e insufficienza surrenalica (vedere paragrafo 4.8).
Ipotiroidismo e ipertiroidismo
Nei pazienti in trattamento con dostarlimab si sono verificati ipotiroidismo e ipertiroidismo immuno-correlati (compresa tiroidite) e l’ipotiroidismo può presentarsi successivamente all’ipertiroidismo. I pazienti devono essere monitorati per rilevare risultati anomali dei test della funzionalità tiroidea prima di iniziare la terapia e periodicamente durante il trattamento, e come indicato in base alla valutazione clinica. L’ipotiroidismo e l’ipertiroidismo immuno-correlati (compresa tiroidite) devono essere gestiti come raccomandato nel paragrafo 4.2.
Insufficienza surrenalica
Nei pazienti in trattamento con dostarlimab si è verificata insufficienza surrenalica immuno-correlata. I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’insorgenza di segni clinici e sintomi di insufficienza surrenalica. In caso di insufficienza surrenalica sintomatica, i pazienti devono essere gestiti come raccomandato nel paragrafo 4.2.
Nefrite immuno-correlata
Dostarlimab può causare nefrite immuno-correlata (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare alterazioni della funzionalità renale e gestiti con modifiche del trattamento con dostarlimab e con somministrazione di corticosteroidi (vedere paragrafo 4.2).
Eruzione cutanea immuno-correlata
Nei pazienti in trattamento con dostarlimab sono state segnalate eruzioni cutanee immuno-correlate, compreso pemfigoide (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’insorgenza di segni e sintomi di eruzione cutanea. Le condizioni dermatologiche esfoliative devono essere gestite come raccomandato nel paragrafo 4.2. In pazienti trattati con inibitori di PD-1 sono stati segnalati casi di Sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi tossica epidermica.
Deve essere usata cautela nel valutare l’utilizzo di dostarlimab in un paziente che abbia in precedenza manifestato una reazione avversa cutanea severa o potenzialmente fatale durante un precedente trattamento con altri agenti antitumorali immunostimolanti.
Artralgia immuno-correlata
Nei pazienti in trattamento con dostarlimab è stata segnalata artralgia immuno-correlata (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare segni e sintomi di artralgia. Una sospetta artralgia immuno-correlata deve essere confermata e devono essere escluse altre cause. I pazienti devono essere gestiti con modifiche del trattamento con dostarlimab e con somministrazione di corticosteroidi (vedere paragrafo 4.2).
Altre reazioni avverse immuno-correlate
Considerato il meccanismo d’azione di dostarlimab, possono verificarsi altre potenziali reazioni avverse immuno-correlate, inclusi eventi potenzialmente gravi [ad es. miosite, miocardite, encefalite, neuropatia demielinizzante (inclusa sindrome di Guillain-Barré), sarcoidosi]. Le reazioni avverse immuno-correlate clinicamente significative segnalate in meno dell’1% dei pazienti in trattamento con dostarlimab in monoterapia negli studi clinici comprendono encefalite, anemia emolitica autoimmune, pancreatite, iridociclite e uveite. I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’insorgenza di segni e sintomi di reazioni avverse immuno-correlate e devono essere gestiti come descritto nel paragrafo 4.2. In pazienti in trattamento con inibitori di PD-1 sono stati segnalati casi di rigetto di trapianto di organo solido nella fase successiva all’immissione in commercio. Il trattamento con dostarlimab può aumentare il rischio di rigetto nei soggetti sottoposti a trapianto di organo solido. In questi pazienti deve essere valutato il beneficio del trattamento con dostarlimab rispetto al rischio di possibile rigetto di organo.
Altre complicanze gravi o fatali possono insorgere in pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) prima o dopo il trattamento con un anticorpo anti-PD-1/PD- L1. Le complicanze correlate al trapianto comprendono malattia del trapianto contro l’ospite (GvHD) iperacuta, GvHD acuta, GvHD cronica, patologia veno-occlusiva epatica in seguito a condizionamento a intensità ridotta, e sindrome febbrile con necessità di trattamento steroideo (senza una causa infettiva identificata). Tali complicanze possono insorgere nonostante terapia intermedia tra il blocco PD-1/PD- L1 e l’HSCT allogenico. I pazienti dovranno essere monitorati attentamente per rilevare evidenze di complicanze correlate al trapianto e istituire un intervento tempestivo. Valutare il beneficio rispetto ai rischi del trattamento con un anticorpo anti-PD-1/PD-L1 prima o dopo HSCT allogenico.
Reazioni correlate a infusione
Dostarlimab può causare reazioni da infusione, che possono essere severe (vedere paragrafo 4.8). In caso di reazioni da infusione severe (di grado 3) o potenzialmente fatali (di grado 4), sospendere l’infusione e interrompere definitivamente il trattamento (vedere paragrafo 4.2).
Pazienti esclusi dagli studi clinici
Sono stati esclusi dallo studio GARNET i pazienti che presentavano le seguenti condizioni: performance status ECOG al basale ≥ 2; metastasi non controllate del sistema nervoso centrale o meningite carcinomatosa; altre neoplasie maligne nel corso degli ultimi 2 anni; immunodeficienza o somministrazione di terapia immunosoppressiva nei 7 giorni precedenti; infezione attiva da HIV, epatite B o epatite C; patologia autoimmune attiva che abbia richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni, a eccezione della terapia sostitutiva; anamnesi di pneumopatia interstiziale; o somministrazione di un vaccino vivo nei 14 giorni precedenti.
Contenuto di sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose da 500 mg, cioè essenzialmente “senza sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non sono stati effettuati studi d’interazione. Gli anticorpi monoclonali (mAb) quali dostarlimab non sono substrati del citocromo P450 o dei trasportatori dei principi attivi. Dostarlimab non è una citochina ed è improbabile che agisca come modulatore delle citochine. Inoltre, non sono attese interazioni farmacocinetiche (PK) tra dostarlimab e principi attivi di piccole dimensioni molecolari. Non vi sono evidenze di interazioni mediate da clearance non specifica della degradazione lisosomiale per gli anticorpi.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile/Contraccezione
Vi è un rischio associato alla somministrazione di dostarlimab per le donne potenzialmente fertili. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con dostarlimab e fino a 4 mesi dopo l’ultima dose di dostarlimab.
I dati relativi all’uso di dostarlimab in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Sulla base del meccanismo d’azione, dostarlimab può causare effetti farmacologici dannosi sul feto quando somministrato durante la gravidanza
Non sono stati condotti studi con dostarlimab sullo sviluppo o sulla riproduzione negli animali; tuttavia, l’inibizione della via PD-1/PD-L1 può aumentare il rischio di rigetto immuno-correlato del feto in via di sviluppo, con conseguente morte fetale (vedere paragrafo 5.3)Come noto, le immunoglobuline umane (IgG4) attraversano la barriera placentare. Pertanto, è possibile che dostarlimab, essendo una IgG4, venga trasmesso dalla madre al feto in via di sviluppo.
JEMPERLI non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci.
Allattamento
Non è noto se dostarlimab/metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.
JEMPERLI non deve essere utilizzato durante l’allattamento e l’allattamento deve essere evitato per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose di dostarlimab.
Fertilità
Non sono stati condotti studi di fertilità con dostarlimab (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
JEMPERLI non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
La sicurezza di dostarlimab è stata valutata in 605 pazienti con cancro endometriale o altri tumori solidi in stadio avanzato trattati con dostarlimab in monoterapia nel corso dello studio GARNET, fra i quali 153 pazienti affette da cancro endometriale dMMR/MSI-H avanzato o recidivante. I pazienti hanno ricevuto dosi da 500 mg ogni 3 settimane per 4 cicli, seguite da 1 000 mg ogni 6 settimane per tutti i cicli successivi.
Dostarlimab è più comunemente associato a reazioni avverse immuno-correlate. La maggior parte di queste, comprese le reazioni severe, si è risolta con l’impiego di una terapia medica appropriata o la sospensione di dostarlimab (vedere di seguito “Descrizione di reazioni avverse selezionate”).
Nei pazienti con tumori solidi avanzati o recidivanti (N = 605), le reazioni avverse più comuni (> 10%) sono state anemia (28,6%), diarrea (26,0%), nausea (25,8%), vomito (19,0%), artralgia (17,0%), prurito (14,2%), eruzione cutanea (13,2%), piressia (12,4%), aspartato aminotransferasi aumentata (11,2%) e ipotiroidismo (11,2%). Il trattamento con JEMPERLI è stato interrotto definitivamente a causa delle reazioni avverse in 38 pazienti (6,3%). Per la maggior parte, si è trattato di eventi immuno-correlati. Si sono verificate reazioni avverse gravi nell’11,2% delle pazienti; le reazioni avverse più gravi sono state reazioni avverse immuno-correlate (vedere paragrafo 4.4).
Il profilo di sicurezza per le pazienti con cancro endometriale dMMR/MSI-H nello studio GARNET (N = 153) non è stato diverso da quello della popolazione complessiva in monoterapia presentato in Tabella 3.
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse segnalate nelle sperimentazioni cliniche sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Se non diversamente indicato, le frequenze delle reazioni avverse sono basate sulla frequenza degli eventi avversi di tutte le cause, identificati in 605 pazienti affetti da tumori solidi avanzati o recidivanti dello studio GARNET esposti a monoterapia con dostarlimab per una durata mediana di trattamento di 24 settimane (intervallo (range): da 1 settimana a 229 settimane).
Queste reazioni sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e in base alla frequenza. Le categorie di frequenza sono le seguenti: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 3: Reazioni avverse nelle pazienti trattate con dostarlimab
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza (tutti i gradi) | Frequenza (gradi 3-4) |
|---|---|---|
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
Molto comune Anemiaa |
Comune Anemiaa |
| Patologie endocrine |
Molto comune Ipotiroidismo*b Comune Ipertiroidismo*, insufficienza surrenalica Non comune Tiroiditec , ipofisited |
Non comune Insufficienza surrenalica, ipertiroidismo |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Non comune Diabete mellito di tipo 1, chetoacidosi diabetica |
Non comune Diabete mellito di tipo 1, chetoacidosi diabetica |
| Patologie del sistema nervoso |
Non comune Encefalite, miastenia gravis, sindrome miastenicae |
Non comune Encefalite, sindrome miastenica e |
| Patologie dell’occhio |
Non comune Uveitef |
|
| Patologie cardiache |
Non comune Miocarditee, g |
Non comune Miocarditee, g |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Comune Polmonite*h |
Comune Polmonitei |
|---|---|---|
| Patologie gastrointestinali |
Molto comune Diarrea, nausea, vomito Comune Colite*j, pancreatitek, gastrite1 Non comune Esofagite |
Comune Nausea, vomito, diarrea Non comune Pancreatitek, colitem, gastrite1, esofagite |
| Patologie epatobiliari |
Comune Epatiten |
Non comune Epatiten |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Molto comune Eruzione cutaneao, prurito |
Comune Eruzione cutaneap Non comune Prurito |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Molto comune Artralgia Comune Mialgia Non comune Artrite immuno-mediata, polimialgia reumatica, miositeq |
Non comune Artralgia, artrite immuno- mediata, miositeq |
| Patologie renali e urinarie |
Non comune Nefrite*r |
|
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Molto comune Piressia Comune Brividi Non comune Sindrome da risposta infiammatoria sistemicas |
Non comune Piressia, brividi, sindrome da risposta infiammatoria sistemicas |
| Esami diagnostici |
Molto comune Transaminasi aumentatet |
Comune Transaminasi aumentateu |
|
Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura |
Comune Reazione da infusionev |
Non comune Reazione da infusione |
* Vedere paragrafo “Descrizione di reazioni avverse selezionate”
a Include anemia e anemia emolitica autoimmune
b Include ipotiroidismo e ipotiroidismo autoimmune
c Include tiroidite e tiroidite autoimmune
d Include ipofisite e ipofisite linfocitica
e Segnalato da studi clinici in corso in cieco di dostarlimab in combinazione; categoria di frequenza stimata fInclude uveite e iridociclite
g Include miocardite e miocardite immuno-mediata
h Include polmonite, pneumopatia interstiziale e malattia polmonare immuno-mediata
i Include polmonite e patologia interstiziale polmonare
j Include colite, enterocolite ed enterocolite immuno-mediata (pool in monoterapia), ed enterite segnalata da uno studio in corso in cieco di dostarlimab in combinazione; categoria di frequenza stimata k Include pancreatite e pancreatite acuta
l Include gastrite (pool in monoterapia) e gastrite immuno-mediata e vasculite gastrointestinale segnalate da uno studio clinico in corso in cieco di dostarlimab in combinazione; categoria di frequenza stimata.
m Include colite e enterocolite immuno-mediata (pool in monoterapia), e enterite segnalata da uno studio clinico in corso in cieco di dostarlimab in combinazione; categoria di frequenza stimata.
n Include epatite, epatite autoimmune e citolisi epatica
o Include eruzione cutanea, eruzione cutanea maculo-papulare, eritema, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione eritematosa, eruzione cutanea papulare, eritema multiforme, tossicità cutanea, eruzione da farmaco, eruzione cutanea tossica, eruzione esfoliativa e pemfigoide p Include eruzione cutanea, eruzione cutanea maculo-papulare ed eruzione da farmaco
q Include miosite segnalata in uno studio clinico in corso di dostarlimab in combinazione e miosite immuno- mediata (pool in monoterapia); categoria di frequenza stimata r Include nefrite e nefrite tubulo-interstiziale
s Segnalata in uno studio clinico in corso di dostarlimab in combinazione; categoria di frequenza stimata t Include transaminasi aumentate, alanina aminotransferasi aumentate, aspartato aminotransferasi aumentate e ipertransaminasemia u Include alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata e transaminasi aumentate v Include reazioni da infusione e ipersensibilità
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Le reazioni avverse selezionate descritte di seguito si basano sui dati di sicurezza di dostarlimab in monoterapia in pazienti affetti da tumore dell’endometrio o altri tumori solidi in fase avanzata, secondo un database combinato su una popolazione di 605 pazienti arruolati nello studio GARNET. Le reazioni avverse immuno-correlate erano definite come eventi di grado 2 e superiore; le frequenze riportate di seguito escludono gli eventi di grado 1. Le linee guida per la gestione di queste reazioni avverse sono illustrate nel paragrafo 4.2.
Reazioni avverse immuno-correlate (vedere paragrafo 4.4) Polmonite immuno-correlata
Si è verificata polmonite immuno-correlata in 14 pazienti (2,3%), compresi casi di polmonite di grado 2 (1,3%), di grado 3 (0,8%) e di grado 4 (0,2%). La polmonite ha portato all’interruzione di dostarlimab in 8 pazienti (1,3%).
L’uso di corticosteroidi sistemici (≥ 40 mg di prednisone/die o equivalente) si è reso necessario in 11 pazienti (78,6%) che avevano manifestato polmonite. La polmonite si è risolta in 11 pazienti (78,6%).
Colite immuno-correlata
Si è verificata colite in 8 pazienti (1,3%), compresi casi di colite di grado 2 (0,7%) e di grado 3 (0,7%). La colite non ha comportato l’interruzione di dostarlimab in alcuno dei pazienti.
L’uso di corticosteroidi sistemici (≥ 40 mg di prednisone/die o equivalente) si è reso necessario in 5 pazienti (62,5%). La colite si è risolta in 5 (62,5%) dei pazienti che avevano manifestato colite.
Epatite immuno-correlata
Si è verificata epatite in 3 pazienti (0,5%), in tutti i casi di grado 3. Sono stati necessari corticosteroidi sistemici (prednisone ≥ 40 mg/die o equivalente) in 2 pazienti (66,7%). L’epatite ha portato a interruzione di dostarlimab in 1 paziente (0,2%) e si è risolta in 2 su 3 pazienti.
Endocrinopatie immuno-correlate
Si è verificato ipotiroidismo in 46 pazienti (7,6%), tutti di grado 2. L’ipotiroidismo non ha portato a interruzione di dostarlimab e si è risolto in 17 pazienti (37,0%).
Si è verificato ipertiroidismo in 14 pazienti (2,3%), che ha incluso casi di grado 2 (2,1%) e di grado 3 (0,2%). L’ipertiroidismo non ha portato a interruzione di dostarlimab e si è risolto in 10 pazienti (71,4%).
Si è verificata tiroidite in 3 pazienti (0,5%), in tutti i casi di grado 2. Nessuno dei casi di tiroidite si è risolto; non vi sono state interruzioni di dostarlimab a causa della tiroidite.
Si è verificata insufficienza surrenalica in 7 pazienti (1,2%), compresi casi di grado 2 (0,5%) e di grado 3 (0,7%). L’insufficienza surrenalica ha portato all’interruzione di dostarlimab in 1 paziente (0,2%) e si è risolta in 4 pazienti (57,1%).
Nefrite immuno-correlata
Si è verificata nefrite, compresa nefrite tubulo-interstiziale, in 3 pazienti (0,5%), tutti di grado 2. Sono stati necessari corticosteroidi sistemici (prednisone ≥ 40 mg/die o equivalente) in 2 pazienti (66,7%) che avevano manifestato nefrite. La nefrite ha portato all’interruzione di dostarlimab in 1 paziente (0,2%) e si è risolta in tutti e 3 i pazienti.
Eruzione cutanea immuno-correlata
Nei pazienti in trattamento con dostarlimab, si è verificata eruzione cutanea immuno-correlata (eruzione cutanea, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea pruriginosa, pemfigoide, eruzione da farmaco, tossicità cutanea, eruzione cutanea tossica) in 31 pazienti (5,1%), di cui 9 casi (1,5%) di grado 3. Il tempo mediano all’insorgenza dell’eruzione cutanea è stato di 57 giorni (intervallo (range): da 2 giorni a 1 485 giorni). L’uso di corticosteroidi sistemici (prednisone ≥ 40 mg/die o equivalente) si è reso necessario in 9 pazienti (29,0%) che avevano manifestato eruzione cutanea. L’eruzione cutanea ha portato all’interruzione di dostarlimab in 1 paziente (0,2%) e si è risolta in 24 pazienti (77,4%).
Artralgia immuno-correlata
Si è verificata artralgia immuno-correlata in 34 pazienti (5,6%). Artralgia immuno-correlata di grado 3 è stata segnalata in 5 pazienti (0,8%) in trattamento con dostarlimab. Il tempo mediano all’insorgenza dell’artralgia è stato di 94,5 giorni (intervallo (range): da 1 giorno a 840 giorni). Sono stati necessari corticosteroidi sistemici (prednisone ≥ 40 mg/die o equivalente) in 3 pazienti (8,8%) che avevano manifestato artralgia. L’artralgia ha portato all’interruzione di dostarlimab in 1 paziente (0,2%) e si è risolta in 19 pazienti (55,9%) che avevano manifestato artralgia.
Reazioni da infusione
Si sono verificate reazioni da infusione, compresa ipersensibilità, in 6 pazienti (1,0%), comprese reazioni da infusione di grado 2 (0,3%) e di grado 3 (0,2%). Tutti i pazienti si sono ristabiliti dalle reazioni correlate a infusione.
Immunogenicità
La presenza di anticorpi anti-farmaco (Anti-Drug Antibodies, ADA) è stata valutata in 315 pazienti in trattamento con dostarlimab e l’incidenza di ADA diretti contro dostarlimab emersi durante il trattamento è risultata pari al 2,5%. Nell’1,3% dei pazienti sono stati rilevati anticorpi neutralizzanti. Nei pazienti che avevano sviluppato anticorpi anti-dostarlimab non sono emerse evidenze di alterazioni dell’efficacia o della sicurezza di dostarlimab.
Popolazione anziana
Dei 605 pazienti trattati con dostarlimab in monoterapia, il 51,6% aveva un’età inferiore a 65 anni, il 36,9% un’età compresa fra 65 e meno di 75 anni e l’11,5% un’età pari o superiore a 75 anni.
Complessivamente non sono state riscontrate differenze nel profilo di sicurezza nei pazienti anziani (≥ 65 anni) rispetto ai soggetti più giovani (< 65 anni). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Se si sospetta un sovradosaggio, la paziente deve essere sottoposta a monitoraggio per individuare segni o sintomi di reazioni o effetti avversi e deve essere istituito un appropriato trattamento sintomatico.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: farmaci antineoplastici, anticorpi monoclonali e coniugati farmaco- anticorpo, codice ATC: L01FF07 Meccanismo d’azione
Dostarlimab è un anticorpo monoclonale (mAB) umanizzato, della classe delle immunoglobuline G4 (IgG4), che si lega ai recettori PD-1 e ne blocca le interazioni di legame con i ligandi PD-L1 e PD-L2. L’inibizione della risposta immunitaria mediata dalla via di PD-1 determina l’inibizione delle funzioni dei linfociti T, quali proliferazione, produzione di citochine e attività citotossica. Dostarlimab potenzia le risposte dei linfociti T, comprese le risposte immunitarie antitumorali, impedendo il legame di PD-1 a PD-L1 e a PD-L2. In modelli tumorali murini singenici, il blocco dell’attività di PD-1 ha portato a riduzione della crescita tumorale.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia e la sicurezza di JEMPERLI sono state valutate nello studio GARNET, uno studio multicentrico, non controllato, in aperto, a coorti multiple parallele. Lo studio GARNET comprendeva coorti di espansione in soggetti con tumori solidi avanzati o ricorrenti con limitate opzioni terapeutiche disponibili. Nella coorte A1 sono state arruolate pazienti affette da CE con deficit del sistema di mismatch repair (dMMR)/elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H), in progressione durante o dopo il trattamento con un regime a base di platino.
Le pazienti hanno ricevuto 500 mg di dostarlimab ogni 3 settimane per 4 cicli, seguiti da 1 000 mg di dostarlimab ogni 6 settimane. Il trattamento è proseguito fino al verificarsi di tossicità inaccettabile o fino a progressione di malattia, fino a due anni.
Le principali misure di efficacia erano il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la durata della risposta (DOR), valutati secondo revisione radiologica centrale indipendente in cieco in base ai criteri RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours), versione 1.1. La popolazione di efficacia era definita come pazienti che al basale presentavano malattia misurabile secondo BICR (Blinded Independent Central Review) e avevano un follow-up di almeno 24 settimane oppure avevano un follow-up inferiore alle 24 settimane e avevano interrotto il trattamento a causa di eventi avversi o progressione di malattia.
In totale, 143 pazienti affette da CE dMMR/MSI-H sono state valutate ai fini dell’efficacia nello studio GARNET. Le caratteristiche al basale delle 143 pazienti sono riassunte di seguito: età mediana di 65 anni (il 52% aveva un’età pari o superiore a 65 anni); il 77% erano bianche, il 3,5% asiatiche e l’2,8% nere; e il performance status (PS) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) era pari a 0 (39%) oppure 1 (61%). Al momento della diagnosi, il 21% delle pazienti affette da CE dMMR/MSI-H erano allo stadio IV secondo i criteri della Federazione Internazionale di Ginecologia e Ostetricia (International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO). All’ingresso dello studio (lo stadio FIGO più recente), il 67% delle pazienti era allo stadio IV secondo la classificazione FIGO. Il numero mediano di linee di terapia precedenti era pari a uno: il 63% delle pazienti aveva ricevuto una linea precedente, il 37% aveva avuto due o più linee precedenti. Quarantanove pazienti (34%) avevano ricevuto il trattamento solo nel setting neoadiuvante o adiuvante prima di partecipare allo studio.
L’identificazione dello stato dMMR/MSI-H del tumore è stata effettuata in via prospettica sulla base di test locali. Per determinare l’espressione di dMMR/MSI-H nel materiale tumorale sono stati utilizzati i test diagnostici (IHC, PCR o NGS) disponibili localmente presso i diversi centri. La maggior parte dei centri ha utilizzato IHC essendo questo il test più comunemente disponibile.
La Tabella 4 riporta i dati di efficacia relativi alle 143 pazienti. La durata complessiva mediana del trattamento, espressa in settimane, è stata 34 (intervallo da 2 a 220). Il 24% dei soggetti che hanno ricevuto dostarlimab a qualsiasi dose hanno ricevuto un trattamento > 102 settimane (2 anni)..
| Tabella 4. Risultati di efficacia dello studio GARNET per le pazienti con cancro endometriale dMMR/MSI-H | |
|---|---|
| Endpoint |
Risultati (N = 143)a |
| Tasso di risposta obiettiva (Objective response rate, ORR) | |
| ORR n (%) (IC 95%) |
65 (45,5) (37,1; 54,0) |
| Tasso di risposta completa n (%) | 23 (16,1) |
| Tasso di risposta parziale n (%) | 42 (29,4) |
| Durata della risposta (Duration of response, DOR)b | |
| Mediana in mesi (intervallo, (range)) | Non raggiunta |
| Pazienti con durata ≥ 12 mesi, n (%) | 52 (80,0) |
| Pazienti con durata ≥ 24 mesi, n (%) | 29 (44,6) |
| Tasso di controllo della malattia (Disease control rate, DCR)c | |
| DCR n (%) | 86 (60,1) |
| (IC 95%) | (51,6; 68,2) |
IC: intervallo di confidenza
a Dati di efficacia con un follow-up mediano di 27,6 mesi (data di cut-off 01 Nov 2021)
b Per pazienti con una risposta parziale o completa.
c Comprendente pazienti con risposta completa, risposta parziale e malattia stabile per almeno 12 settimane Efficacia e stato PD-L1
È stata osservata attività clinica all’IHC indipendentemente dal PD-L1 Combined Positive Score (CPS) del tumore. La relazione tra stato PD-L1 ed efficacia è stata valutata post-hoc (data cut-off 1 marzo 2020) nelle pazienti della popolazione di efficacia nella Coorte A1 per le quali erano disponibili campioni di tessuto (N = 81). Fra le 23 pazienti con PD-L1 CPS < 1%, l’ORR è risultato pari a 30,4% (7/23, IC 95%: 13,2; 52,9) e fra le 58 pazienti con PD-L1 CPS ≥ 1%, l’ORR è risultato pari a 55,2% (32/58, IC 95%: 41,5; 68,3).
Pazienti anziani
Delle 108 pazienti trattate con dostarlimab nella popolazione di efficacia, il 50,0% aveva un’età superiore a 65 anni.
I risultati osservati nella popolazione anziana sono stati coerenti, con ORR secondo BIRC (IC 95%) del 42,6% (29,2%; 56;8%) nelle pazienti di età ≥ 65 anni.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con dostarlimab in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento di tutte le patologie comprese nella categoria delle neoplasie maligne, ad eccezione delle neoplasie ematopoietiche e del tessuto linfoide (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Autorizzazione subordinata a condizioni
Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale.
L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Dostarlimab è stato caratterizzato utilizzando un’analisi farmacocinetica di popolazione in 477 pazienti che presentavano diversi tumori solidi, fra cui 267 pazienti affette da CE. Quando somministrato alla dose terapeutica raccomandata (500 mg somministrati per via endovenosa ogni 3 settimane per 4 somministrazioni, seguiti da 1 000 mg ogni 6 settimane), dostarlimab mostra un accumulo di circa 2 volte (Cmin) a partire dal ciclo 4 e fino al ciclo 12, coerente con il valore di emivita terminale (t1/2).
Assorbimento
Dostarlimab viene somministrato per via endovenosa, pertanto le stime di assorbimento non sono pertinenti.
Distribuzione
Il volume di distribuzione medio di dostarlimab allo stato stazionario è circa di 5,3 L (CV%: 12,3%). Biotrasformazione Dostarlimab è un mAb terapeutico IgG4 che si ritiene venga catabolizzato in piccoli peptidi, aminoacidi e piccoli carboidrati da parte dei lisosomi tramite pinocitosi oppure endocitosi mediata da recettori. I prodotti di degradazione sono escreti per via renale oppure reimmessi nell’insieme delle sostanze nutritive senza produrre effetti biologici.
Eliminazione
La clearance media allo stato stazionario è pari a 0,007 L/h (CV%: 31,3%). Il valore di t1/2 allo stato stazionario è di 25,4 giorni (CV%: 24,0%).
Linearità/Non linearità
L’esposizione (sia in termini di concentrazione massima [Cmax] che di area sotto la curva di concentrazione-tempo, [AUC0-tau] e [AUC0-inf]) è risultata approssimativamente proporzionale alla dose.
Relazione farmacocinetica/farmacodinamica
Sulla base dell’efficacia e della sicurezza in rapporto all’esposizione, non risultano differenze clinicamente significative di efficacia e di sicurezza quando si raddoppia l’esposizione a dostarlimab. È stata mantenuta un’occupazione recettoriale completa, misurata sia tramite legame diretto a PD-1 che con test funzionale della produzione di interleuchina 2 (IL-2), per l’intero intervallo di somministrazione al regime posologico raccomandato.
Popolazioni speciali
Un’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati dei pazienti indica che non vi sono effetti clinici importanti dell’età (intervallo (range): 24-86 anni), sesso, razza, etnia o tipo di tumore sulla clearance di dostarlimab.
Compromissione renale
La compromissione renale è stata valutata sulla base della clearance stimata della creatinina [CLCR mL/min] (normale: CLCR ≥ 90 mL/min, n = 173; lieve: CLCR = 60-89 mL/min, n = 210; moderata: CLCR = 30-59 mL/min, n = 90; severa: CLCR = 15-29 mL/min, n = 3; ESRD: CLCR < 15 mL/min, n = 1). L’effetto della compromissione renale sulla clearance di dostarlimab è stato valutato mediante analisi farmacocinetiche di popolazione in pazienti con compromissione renale lieve o moderata rispetto a pazienti con funzionalità renale normale. Non sono state riscontrate differenze clinicamente importanti in termini di clearance di dostarlimab tra pazienti con compromissione renale lieve o moderata e pazienti con funzionalità renale normale. I dati su pazienti con compromissione renale severa sono limitati.
Compromissione epatica
La compromissione epatica, definita secondo i criteri di disfunzione epatica del US National Cancer Institute, è stata valutata mediante bilirubina totale e AST (normale: bilirubina totale (TB) e AST ≤ limite superiore della norma (ULN), n = 425; lieve: TB > ULN fino a 1,5 ULN o AST > ULN, n = 48; moderata: TB > 1,5-3 ULN, qualsiasi valore di AST, n = 4). L’effetto della compromissione epatica sulla clearance di dostarlimab è stato valutato mediante analisi farmacocinetiche di popolazione in pazienti con compromissione epatica lieve rispetto a pazienti con funzionalità epatica normale. Non sono state riscontrate differenze clinicamente importanti in termini di clearance di dostarlimab tra pazienti con compromissione epatica lieve e con funzionalità epatica normale. I dati su pazienti con compromissione epatica moderata sono limitati e non sono disponibili dati su pazienti con compromissione epatica severa.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi di tossicità a dosi ripetute di durata fino a 3 mesi in scimmie cynomolgus. Non sono stati condotti studi per determinare il potenziale cancerogeno o genotossico di dostarlimab. Non sono stati condotti studi sulla tossicità della riproduzione e dello sviluppo negli animali con dostarlimab. Il blocco della trasmissione dei segnali PD-L1 ha mostrato in modelli murini di gravidanza di compromettere la tolleranza nei confronti del feto e di portare a un aumento delle perdite fetali. Questi risultati indicano un rischio potenziale che la somministrazione di dostarlimab durante la gravidanza possa causare danni al feto, compreso un aumento della percentuale di aborti o feti nati morti.
In studi tossicologici a dosi ripetute a 1 mese e a 3 mesi condotti sulle scimmie, non sono stati riscontrati effetti evidenti sugli organi riproduttivi maschili e femminili. Tuttavia, questi risultati possono non essere rappresentativi del potenziale rischio clinico a causa dell’immaturità degli apparati riproduttivi degli animali utilizzati negli studi. La tossicità sulla fertilità, pertanto, è ancora sconosciuta.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Trisodio citrato diidrato Acido citrico monoidrato L-arginina cloridrato Sodio cloruro Polisorbato 80 Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
06.3 Periodo di validità
Flaconcino chiuso 3 anni.
Dopo diluizione Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente, la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C e per 6 ore a temperatura ambiente (fino a 25 °C) dal momento della preparazione/diluizione fino al termine della somministrazione.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flaconcino da 10 mL in vetro borosilicato trasparente di tipo I, con tappo in elastomero clorobutilico grigio laminato con fluoropolimero, sigillato da capsula in alluminio rimovibile, contenente 500 mg di dostarlimab.
Ogni scatola contiene un flaconcino.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Preparazione/diluizione
I medicinali per uso parenterale devono essere ispezionati visivamente prima della somministrazione per valutare la presenza di particelle e alterazioni di colore. JEMPERLI è una soluzione leggermente opalescente, da incolore a gialla. Eliminare il flaconcino se si osservano particelle visibili.
JEMPERLI è compatibile con sacche per infusione EV in polivinil cloruro (PVC) con o senza di(2- etilesil)ftalato (DEHP), etilen vinil acetato, polietilene (PE), polipropilene (PP) o miscela di poliolefine (PP+PE) e siringhe in PP.
Per la dose da 500 mg, prelevare 10 mL di JEMPERLI da un flaconcino e trasferirli in una sacca per infusione endovenosa contenente una soluzione iniettabile di sodio cloruro da 9 mg/mL (0,9%) o una soluzione iniettabile di glucosio da 50 mg/mL (5%). La concentrazione finale della soluzione diluita deve essere compresa tra 2 mg/mL e 10 mg/mL. Può essere necessario eliminare un determinato volume del diluente dalla sacca per infusione endovenosa prima di aggiungervi il corrispondente volume di JEMPERLI.
Ad esempio, nella preparazione di una dose da 500 mg in una sacca per infusione endovenosa di diluente da 250 mL, per ottenere una concentrazione di 2 mg/mL si dovrebbero eliminare 10 mL di diluente dalla sacca infusionale da 250 mL. Successivamente sarebbe necessario prelevare 10 mL di JEMPERLI dal flaconcino e trasferirli nella sacca infusionale Per la dose da 1 000 mg, prelevare 10 mL di JEMPERLI da due flaconcini (prelevare 20 mL in totale) e trasferirli in una sacca per infusione endovenosa contenente una soluzione iniettabile di sodio cloruro da 9 mg/mL (0,9%) o una soluzione iniettabile di glucosio da 50 mg/mL (5%). La concentrazione finale della soluzione diluita deve essere compresa tra 2 mg/mL e 10 mg/mL. Può essere necessario eliminare un determinato volume del diluente dalla sacca per infusione EV prima di aggiungervi il corrispondente volume di JEMPERLI.
Ad esempio, nella preparazione di una dose da 1 000 mg in una sacca per infusione endovenosa di diluente da 500 mL, per ottenere una concentrazione di 2 mg/mL si dovrebbero eliminare 20 mL di diluente dalla sacca infusionale da 500 mL. Successivamente sarebbe necessario prelevare da ciascuno dei due flaconcini 10 mL di JEMPERLI, per un totale di 20 mL, e transferirli nella sacca infusionale Mescolare la soluzione diluita capovolgendola delicatamente. Non agitare la sacca per infusione cosi ottenuta. Eliminare l’eventuale porzione non utilizzata rimasta nel flaconcino.
Conservazione
Conservare nella confezione originale fino al momento della preparazione per proteggere il medicinale dalla luce. La dose preparata può essere conservata: a temperatura ambiente fino a 25 °C per un massimo di 6 ore dal momento della diluizione fino al termine dell’infusione; in frigorifero a temperatura da 2 °C a 8 °C per un massimo di 24 ore dal momento della diluizione fino al termine dell’infusione. Se è stata conservata in frigorifero, attendere che la soluzione diluita raggiunga la temperatura ambiente prima della somministrazione.
Somministrazione
JEMPERLI deve essere somministrato da un operatore sanitario tramite infusione endovenosa della durata di 30 minuti utilizzando una pompa per infusione endovenosa. I tubi devono essere realizzati in PVC, silicone polimerizzato al platino o PP; i raccordi devono essere realizzati in PVC o policarbonato e gli aghi devono essere realizzati in acciaio inossidabile. Durante la somministrazione di JEMPERLI deve essere utilizzato un filtro in linea da 0,2 o 0,22 micron in polietersulfone (PES).
JEMPERLI non deve essere somministrato per via endovenosa rapida o con iniezione in bolo. Non somministrare altri medicinali in concomitanza attraverso la stessa linea di infusione.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Irlanda
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/21/1538/001
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 21 aprile 2021 Data del rinnovo più recente: 16 febbraio 2022
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 16/03/2023