Lacosamide Hikma
Lacosamide Hikma (Lacosamide)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Lacosamide Hikma: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Lacosamide Hikma
01.0 Denominazione del medicinale
Lacosamide Hikma 10 mg/ml soluzione per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni ml di soluzione per infusione contiene 10 mg di lacosamide. Ogni flaconcino da 20 ml di soluzione per infusione contiene 200 mg di lacosamide.
Eccipienti con effetto noto:
Ogni ml di soluzione per infusione contiene 2,99 mg di sodio.
Per la lista completa degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione per infusione. Soluzione limpida ed incolore con pH 3,8-5,0 e Osmolalità 250-375 mOsml/kg nel periodo di validità.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Lacosamide Hikma è indicato come monoterapia nel trattamento delle crisi ad esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria in adulti, adolescenti e bambini a partire dai 2 anni di età con epilessia.
Lacosamide Hikma è indicato come terapia aggiuntiva:
nel trattamento delle crisi ad esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria in adulti, adolescenti e bambini a partire dai 2 anni di età con epilessia; nel trattamento delle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie in adulti, adolescenti e bambini a partire dai 4 anni di età con epilessia generalizzata idiopatica.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Il medico deve prescrivere la formulazione e il dosaggio più appropriati in base al peso e alla dose. La terapia con lacosamide può essere iniziata sia con la somministrazione orale sia per via endovenosa. La soluzione per infusione rappresenta un’alternativa per quei pazienti in cui non è temporaneamente possibile la somministrazione orale. La durata complessiva del trattamento con lacosamide per via endovenosa è a discrezione del medico; durante gli studi clinici lacosamide è stata somministrata tramite due infusioni giornaliere per un periodo massimo di 5 giorni in terapia aggiuntiva. Il passaggio dalla somministrazione endovenosa alla terapia orale o viceversa può essere effettuato direttamente, senza titolazione della dose. La dose complessiva giornaliera e la somministrazione suddivisa in due volte al giorno devono essere mantenute. Monitorare attentamente i pazienti con difetti preesistenti della conduzione cardiaca, in trattamento concomitante con farmaci che prolungano l’intervallo PR o con cardiopatia grave (per es. ischemia del miocardio, insufficienza cardiaca) quando la dose di lacosamide è superiore a 400 mg/die (vedere “Modo di somministrazione” qui sotto e il paragrafo 4.4). Lacosamide deve essere somministrata due volte al giorno (approssimativamente ogni 12 ore).
Adolescenti e bambini di peso pari o superiore ai 50 kg e adulti la posologia raccomandata per gli adulti, adolescenti e i bambini dai 2 anni di età è riassunta nella tabella seguente. .
| Adolescenti e bambini con peso uguale o superiore a 50 kg, e adulti | ||
| Dose iniziale | Titolazione (incremento della dose) | Dose massima raccomandata |
| Monoterapia: 50 mg due volte al giorno (100 mg/die) or 100 mg due volte al giorno (200 mg/die) Terapia aggiuntiva: 50 mg due volte al giorno (100 mg/die) | 50 mg due volte al giorno (100 mg/die) a intervalli settimanali | Monoterapia: fino a 300 mg due volte al giorno (600 mg/die) Terapia aggiuntiva: fino a 200 mg due volte al giorno (400 mg/die) |
| Dose iniziale alternata* (se applicabile): 200 mg singola dose di carico seguita da 100 mg due volte al giorno (200 mg/die) | ||
| * Una dose di carico può essere somministrata nei pazienti in situazioni in cui il medico ritiene che sia giustificato un rapido raggiungimento della concentrazione plasmatica di lacosamide allo stato stazionario e dell’effetto terapeutico. Deve essere somministrato sotto controllo medico in considerazione del potenziale aumento dell’incidenza di aritmia cardiaca grave e di reazioni avverse a carico del sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione di una dose di carico non è stata studiata in condizioni acute come lo stato epilettico. |
| Bambini a partire da 2 anni di età e adolescenti con peso inferiore a 50 kg | ||
| Dose iniziale | Titolazione (incremento della dose) | Dose massima raccomandata |
| Monoterapia e terapia aggiuntiva: 1 mg/kg due volte al giorno (2 mg/kg/die) | 1 mg/kg due volte al giorno (2 mg/kg/die) a intervalli settimanali | Monoterapia: – fino a 6 mg/kg due volte al giorno – (12 mg/kg/die) in pazienti da ≥ 10 kg a – < 40 kg – – fino a 5 mg/kg due volte al giorno – (10 mg/kg/die) in pazienti da ≥ 40 kg a – < 50 kg |
| Terapia aggiuntiva: – fino a 6 mg/kg due volte al giorno (12 mg/kg/die) in pazienti da ≥ 10 kg a < 20 kg – fino a 5 mg/kg due volte al giorno (10 mg/kg/die) in pazienti da ≥ 20 kg a < 30 kg – fino a 4 mg/kg due volte al giorno (8 mg/kg/die) in pazienti da ≥ 30 kg a < 50 kg |
Adolescenti e bambini di peso pari o superiore ai 50 kg e adulti Monoterapia (nel trattamento delle crisi ad esordio parziale) La dose iniziale raccomandata è di 50 mg due volte al giorno (100 mg/die), che dopo una settimana deve essere aumentata ad una dose terapeutica iniziale di 100 mg due volte al giorno (200mg/die). La terapia con lacosamide può essere iniziata anche alla dose di 100 mg due volte al giorno (200mg/die) in base alla valutazione da parte del medico sulla necessità di ridurre le crisi rispetto ai potenziali effetti indesiderati. La dose di mantenimento può essere ulteriormente aumentata di 50 mg due volte al giorno (100 mg/die) a intervalli settimanali a seconda della risposta clinica e della tollerabilità, fino ad una dose massima giornaliera raccomandata di 300 mg due volte al giorno (600 mg/die). In pazienti che hanno raggiunto una dose superiore a 200 mg due volte al giorno (400 mg/die) e che necessitano di un ulteriore medicinale antiepilettico, si deve seguire la posologia sottostante che è raccomandata per la terapia aggiuntiva.
Terapia aggiuntiva (nel trattamento delle crisi ad esordio parziale o nel trattamento delle crisi tonicocloniche generalizzate primarie) La dose iniziale raccomandata è di 50 mg due volte al giorno (100mg/die), che dopo una settimana deve essere aumentata ad una dose terapeutica iniziale di 100 mg due volte al giorno (200mg/die). La dose di mantenimento può essere ulteriormente aumentata di 50 mg due volte al giorno (100 mg/die) a intervalli settimanali a seconda della risposta clinica e della tollerabilità, fino ad una dose massima giornaliera raccomandata di 200 mg due volte al giorno (400 mg/die).
Bambini dai 2 anni di età e adolescenti con peso minore di 50 kg
La dose è stabilita in base al peso corporeo.
Monoterapia (nel trattamento delle crisi ad esordio parziale) La dose iniziale raccomandata è 1 mg/kg due volte al giorno (2 mg/kg/die) che deve essere aumentata alla dose terapeutica iniziale di 2 mg/kg due volte al giorno (4 mg/kg/die) dopo una settimana. Sulla base della risposta e della tollerabilità, la dose di mantenimento può essere ulteriormente aumentata di 1 mg/kg due volte al giorno (2 mg/kg/die) ogni settimana. La dose deve essere aumentata gradualmente fino al raggiungimento della risposta ottimale. Deve essere usata la dose efficace più bassa. Nei bambini con peso da 10 kg a meno di 40 kg si raccomanda una dose massima fino a 6 mg/kg due volte al giorno (12 mg/kg/die). Nei bambini con peso da 40 kg a meno di 50 kg si raccomanda una dose massima di 5 mg/kg due volte al giorno (10 mg/kg/die).
Le tabelle riportate di seguito forniscono esempi del volume di soluzione per infusione per ciascuna somministrazione, a seconda della dose prescritta e del peso corporeo. Il volume preciso della soluzione per infusione deve essere calcolato sulla base dell’esatto peso corporeo del bambino.
Dosi di monoterapia nel trattamento delle crisi ad esordio parziale da assumere due volte al giorno, per bambini di almeno 2 anni di età con peso da 10 kg a meno di 40 kg
| Settimana | Settimana 1 | Settimana 2 | Settimana 3 | Settimana 4 | Settimana 5 | Settimana 6 | |
| Dose prescritta | 0,1 ml/kg (1 mg/kg) Dose iniziale | 0,2 ml/kg (2 mg/kg) | 0,3 ml/kg (3 mg/kg) | 0,4 ml/kg (4 mg/kg) | 0,5 ml/kg (5 mg/kg) | 0,6 ml/kg (6 mg/kg) Dose massima raccomandata | |
| Peso | Volume somministrato | ||||||
| 10 kg | 1 ml (10 mg) | 2 ml (20 mg) | 3 ml (30 mg) | 4 ml (40 mg) | 5 ml (50 mg) | 6 ml (60 mg) | |
| 15 kg | 1,5 ml (15 mg) | 3 ml (30 mg) | 4,5 ml (45 mg) | 6 ml (60 mg) | 7,5 ml (75 mg) | 9 ml (90 mg) | |
| 20 kg | 2 ml (20 mg) | 4 ml (40 mg) | 6 ml (60 mg) | 8 ml (80 mg) | 10 ml (100 mg) | 12 ml (120 mg) | |
| 25 kg | 2,5 ml (25 mg) | 5 ml (50 mg) | 7,5 ml (75 mg) | 10 ml (100 mg) | 12,5 ml (125 mg) | 15 ml (150 mg) | |
| 30 kg | 3 ml (30 mg) | 6 ml (60 mg) | 9 ml (90 mg) | 12 ml (120 mg) | 15 ml (150 mg) | 18 ml (180 mg) | |
| 35 kg | 3,5 mL | 7 ml | 10,5 ml | 14 ml | 17,5 ml | 21 ml |
(35 mg) (70 mg) (105 mg) (140 mg) (175 mg) (210 mg)
Dosi di monoterapia nel trattamento delle crisi ad esordio parziale da assumere due volte al giorno, per bambini e adolescenti con peso compreso tra 40 kg e meno di 50 kg(1)
| Settimana | Settimana 1 | Settimana 2 | Settimana 3 | Settimana 4 | Settimana 5 |
| Dose prescritta | 0.1 ml/kg (1 mg/kg) Dose iniziale | 0.2 ml/kg (2 mg/kg) | 0.3 ml/kg (3 mg/kg) | 0.4 ml/kg (4 mg/kg) | 0.5 ml/kg (5 mg/kg) Dose massima raccomandata |
| Peso | Volume somministrato | ||||
| 40 kg | 4 ml (40 mg) | 8 ml (80 mg) | 12 ml (120 mg) | 16 ml (160 mg) | 20 ml (200 mg) |
| 45 kg | 4.5 ml (45 mg) | 9 ml (90 mg) | 13.5 ml (135 mg) | 18 ml (180 mg) | 22.5 ml (225 mg) |
(1) La dose per gli adolescenti con peso ≥ 50 kg è la stessa di quella per gli adulti.
Terapia aggiuntiva (nel trattamento di crisi tonico-cloniche generalizzate primarie dai 4 anni di età o nel trattamento di crisi a esordio parziale dai 2 anni di età) La dose iniziale raccomandata è 1 mg/kg due volte al giorno (2 mg/kg/die) che deve essere aumentata alla dose terapeutica iniziale di 2 mg/kg due volte al giorno (4 mg/kg/die) dopo una settimana. Sulla base della risposta e della tollerabilità, la dose di mantenimento può essere ulteriormente aumentata di 1 mg/kg due volte al giorno (2 mg/kg/die) ogni settimana. La dose deve essere aumentata gradualmente fino al raggiungimento della risposta ottimale. Deve essere usata la dose efficace più bassa. A causa di una clearance aumentata rispetto agli adulti, si raccomanda una dose massima fino a 6 mg/kg due volte al giorno (12 mg/kg/die) nei bambini con peso compreso tra 10 kg e meno di 20 kg. Si raccomanda una dose massima di 5 mg/kg due volte al giorno (10 mg/kg/die) nei bambini con peso compreso tra 20 e meno di 30 kg e una dose massima di 4 mg/kg due volte al giorno (8 mg/kg/die) nei bambini con peso compreso tra 30 e meno di 50 kg, sebbene negli studi in aperto (vedere paragrafi 4.8 e 5.2) sia stata usata da un piccolo numero di bambini di quest’ultimo gruppo una dose fino a 6 mg/kg due volte al giorno (12 mg/kg/die).
Le tabelle riportate sotto forniscono esempi di volume di soluzione per infusione per somministrazione, a seconda della dose prescritta e del peso corporeo. Il volume preciso della soluzione per infusione deve essere calcolato sulla base dell’esatto peso corporeo del bambino.
Dosi di terapia aggiuntiva da assumere due volte al giorno per bambini a partire dai 2 anni di età, con peso da 10 kg a meno di 20 kg
| Settimana | Settimana 1 | Settimana 2 | Settimana 3 | Settimana 4 | Settimana 5 | Settimana 6 |
| Dose prescritta | 0.1 ml/kg (1 mg/kg) Dose iniziale | 0.2 ml/kg (2 mg/kg) | 0.3 ml/kg (3 mg/kg) | 0.4 ml/kg (4 mg/kg) | 0.5 ml/kg (5 mg/kg) | 0.6 ml/kg (6 mg/kg) Dose massima raccomandata |
| Peso | Volume somministrato | |||||
| 10 kg | 1 ml (10 mg) | 2 ml (20 mg) | 3 ml (30 mg) | 4 ml (40 mg) | 5 ml (50 mg) | 6 ml (60 mg) |
| 15 kg | 1.5 ml (15 mg) | 3 ml (30 mg) | 4.5 ml (45 mg) | 6 ml (60 mg) | 7.5 ml (75 mg) | 9 ml (90 mg) |
Dosi di terapia aggiuntiva da assumere due volte al giorno per bambini e adolescenti con peso compreso tra 20 kg e meno di 30 kg.
Settimana Settimana 1 Settimana 2 Settimana 3 Settimana 4 Settimana 5
| Dose prescritta | 0.1 ml/kg (1 mg/kg) Starting dose | 0.2 ml/kg (2 mg/kg) | 0.3 ml/kg (3 mg/kg) | 0.4 ml/kg (4 mg/kg) | 0.5 ml/kg (5 mg/kg) Dose massima raccomandata |
| Peso | Volume somministrato | ||||
| 20 kg | 2 ml (20 mg) | 4 ml (40 mg) | 6 ml (60 mg) | 8 ml (80 mg) | 10 ml (100 mg) |
| 25 kg | 2.5 ml (25 mg) | 5 ml (50 mg) | 7.5 ml (75 mg) | 10 ml (100 mg) | 12.5 ml (125 mg) |
Dosi di terapia aggiuntiva da assumere due volte al giorno per bambini e adolescenti con peso compreso tra 30 kg e meno di 50 kg.
| Settimana | Settimana 1 | Settimana 2 | Settiman 3 | Settimana 4 |
| Dose prescritta | 0.1 ml/kg (1 mg/kg) Dose iniziale | 0.2 ml/kg (2 mg/kg) | 0.3 ml/kg (3 mg/kg) | 0.4 ml/kg (4 mg/kg) Dose massima raccomandata |
| Peso | Volume somministrato | |||
| 30 kg | 3 ml (30 mg) | 6 ml (60 mg) | 9 ml (90 mg) | 12 ml (120 mg) |
| 35 kg | 3.5 ml (35 mg) | 7 ml (70 mg) | 10.5 ml (105 mg) | 14 ml (140 mg) |
| 40 kg | 4 ml (40 mg) | 8 ml (80 mg) | 12 ml (120 mg) | 16 ml (160 mg) |
| 45 kg | 4.5 ml (45 mg) | 9 ml (90 mg) | 13.5 ml (135 mg) | 18 ml (180 mg) |
Inizio del trattamento con lacosamide con una dose di carico (monoterapia iniziale o conversione alla monoterapia nel trattamento delle crisi ad esordio parziale oppure terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi ad esordio parziale oppure terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie) Negli adolescenti e bambini con peso superiore o uguale a 50 kg, e negli adulti, il trattamento con lacosamide può anche essere iniziato con una singola dose di carico di 200 mg, seguita, approssimativamente 12 ore più tardi, da una dose di mantenimento di 100 mg due volte al giorno (200 mg/die). Successivi aggiustamenti della dose devono essere effettuati in base alla risposta e alla tollerabilità individuali, come descritto sopra. Una dose di carico può essere utilizzata per iniziare il trattamento dei pazienti in quelle situazioni in cui il medico stabilisce che debba essere garantito un rapido raggiungimento della concentrazione plasmatica di lacosamide allo steady state e dell’effetto terapeutico. Questa deve essere somministrata sotto la supervisione medica tenendo in considerazione il potenziale incremento dell’incidenza di grave aritmia cardiaca e delle reazioni avverse a carico del sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione di una dose di carico non è stata studiata in condizioni acute come lo stato epilettico.
Interruzione del trattamento Se lacosamide deve essere sospesa, si raccomanda di ridurre la dose gradualmente con riduzioni settimanali di 4 mg/kg/die (per i pazienti con un peso corporeo inferiore ai 50 kg) o di 200 mg/die (per i pazienti con un peso corporeo pari o superiore ai 50 kg) rispettivamente per i pazienti che hanno raggiunto una dose di lacosamide ≥ 6 mg/kg/die o di ≥ 300 mg/kg/die. Si può prendere in considerazione una riduzione graduale più lenta con diminuzioni settimanali di 2 mg/kg/die o 100 mg/die, se necessario dal punto di vista medico.
Nei pazienti che sviluppano una grave aritmia cardiaca deve essere eseguita una valutazione sul rapporto rischio/beneficio clinico e, se necessario, il trattamento con lacosamide deve essere interrotto.
Popolazioni speciali Anziani (oltre i 65 anni di età) Non è necessaria alcuna riduzione della dose in pazienti anziani. Nei pazienti anziani deve essere presa in considerazione una riduzione della clearance renale, associata all’età, con aumento dei livelli di AUC (vedere il paragrafo seguente “Compromissione renale” ed il paragrafo 5.2). Ci sono dati clinici limitati nei pazienti anziani con epilessia, in particolare a dosi superiori a 400 mg/die (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1).
Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti adulti e pediatrici con compromissione renale di grado lieve e moderato (CL > 30 ml/min). Nei pazienti pediatrici di peso pari o superiore a CR 50 kg e nei pazienti adulti con compromissione renale di grado lieve o moderato, può essere presa in considerazione una dose di carico di 200 mg, ma deve essere eseguita con cautela una successiva titolazione della dose (> 200 mg al giorno). Nei pazienti pediatrici di peso pari o superiore ai 50 kg e nei pazienti adulti con compromissione renale ≤ 30 ml/min) o con nefropatia allo stadio terminale, si raccomanda una dose massima di grave (CL CR 250 mg/die e la titolazione della dose deve essere eseguita con cautela. Qualora fosse indicata una dose di carico, deve essere utilizzata una dose iniziale di 100 mg seguita da un regime di 50 mg due volte al giorno per la prima settimana. Nei pazienti pediatrici di peso inferiore ai 50 kg con compromissione renale grave (CL CR ≤ 30 ml/min) e in quelli con nefropatia allo stadio terminale, è raccomandata una riduzione del 25 % della dose massima. Per tutti i pazienti che richiedono emodialisi si raccomanda la somministrazione di una dose supplementare, fino al 50 % della singola dose utilizzata per raggiungere la dose giornaliera, al termine di ogni seduta di dialisi. Il trattamento dei pazienti con nefropatia allo stadio terminale deve essere effettuato con cautela, poiché ci sono studi clinici limitati e bisogna considerare la possibilità di accumulo di un metabolita (privo di attività farmacologica nota).
Compromissione epatica È raccomandata una dose massima di 300 mg/die nei pazienti pediatrici di peso pari o superiore ai 50 kg e nei pazienti adulti con compromissione epatica di grado da lieve a moderato. La titolazione in questi pazienti deve essere effettuata con cautela, tenendo in considerazione un’eventuale compromissione renale coesistente. Negli adolescenti e negli adulti di peso pari o superiore a 50 kg si può prendere in considerazione una dose di carico di 200 mg, ma deve essere eseguita con cautela una successiva titolazione della dose (> 200 mg al giorno). Sulla base dei dati negli adulti, nei pazienti pediatrici di peso inferiore ai 50 kg con compromissione epatica di grado da lieve a moderato, si deve applicare una riduzione del 25 % della dose massima. La farmacocinetica di lacosamide non è stata valutata in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafo 5.2). Lacosamide deve essere somministrata in pazienti adulti e pediatrici con compromissione epatica grave solo quando si prevede che i benefici terapeutici attesi superino i possibili rischi. Può risultare necessario un aggiustamento della dose, mentre si osservano con attenzione l’attività della malattia e i potenziali eventi avversi nel paziente.
Popolazione pediatrica L’uso di lacosamide non è raccomandato in bambini di età inferiore ai 4 anni nel trattamento di crisi tonicocloniche generalizzate primarie e in bambini di età inferiore ai 2 anni nel trattamento di crisi ad esordio parziale, dal momento che i dati su sicurezza ed efficacia in questi gruppi di età sono limitati
Dose di carico La somministrazione di una dose di carico non è stata studiata nei bambini. L’uso di una dose di carico non è raccomandato negli adolescenti e nei bambini di peso inferiore ai 50 kg.
Modo di somministrazione
La soluzione per infusione viene somministrata in un periodo di tempo compreso fra 15 e 60 minuti, due volte al giorno. Per somministrazioni superiori a 200 mg per infusione (ovvero superiori a 400 mg/die) è preferibile una durata dell’infusione di almeno 30 minuti. Lacosamide Hikma soluzione per infusione può essere somministrata per via endovenosa senza ulteriore diluizione oppure p uò essere diluita con sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) soluzione iniettabile, glucosio 50 mg/ml (5 %) soluzione iniettabile o Ringer lattato soluzione iniettabile.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Preesistente blocco atrioventricolare (AV) di secondo o terzo grado.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Idea e comportamento suicida
Sono stati riportati casi di idea e comportamento suicida in pazienti trattati con medicinali antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta-analisi di studi clinici randomizzati e controllati verso placebo, eseguiti con medicinali antiepilettici, ha anche evidenziato un lieve incremento del rischio di idea e comportamento suicida. Il meccanismo di questo rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumentato rischio con lacosamide. Pertanto, i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni di idea e comportamento suicida e deve essere preso in considerazione un trattamento appropriato. I pazienti (e coloro che se ne prendono cura) devono essere avvisati di consultare il medico nel caso in cui emergano segni di idea o comportamento suicida (vedere paragrafo 4.8).
Ritmo e conduzione cardiaca
Durante gli studi clinici con lacosamide, è stato osservato un prolungamento dose-dipendente dell’intervallo PR. Lacosamide deve essere somministrata con cautela in pazienti con condizioni proaritmiche preesistenti come pazienti con disturbi noti della conduzione cardiaca o con cardiopatie severe (per es. infarto/ischemia del miocardio, insufficienza cardiaca, cardiopatia strutturale o canalopatia cardiaca da difetti del canale del sodio) o pazienti trattati con medicinali che influenzano la conduzione cardiaca, tra cui medicinali antiaritmici e antiepilettici bloccanti i canali del sodio (vedere paragrafo 4.5), così come in pazienti anziani.
In questi pazienti bisogna considerare di eseguire un ECG prima di un aumento della dose di lacosamide oltre 400 mg/die e dopo la titolazione di lacosamide allo steady state.
Negli studi clinici di lacosamide controllati con placebo in pazienti con epilessia, non sono stati riportati fibrillazione o flutter atriale; tuttavia, entrambi sono stati riportati negli studi sull’epilessia in aperto e nell’esperienza post-marketing.
Nell’esperienza post-marketing, è stato riportato blocco AV (incluso blocco AV di secondo grado o superiore). In pazienti con patologie proaritmiche è stata segnalata tachiaritmia ventricolare. In casi rari questi eventi hanno portato ad asistolia, arresto cardiaco e morte in pazienti con patologie proaritimiche preesistenti
I pazienti devono essere messi a conoscenza dei sintomi dell’aritmia cardiaca (per es. battito lento, accelerato o irregolare, palpitazioni, respiro affannoso, sensazione di stordimento, svenimento). I pazienti devono essere avvisati di consultare immediatamente il medico, se si manifestano questi sintomi.
Capogiro
Il trattamento con lacosamide è stato associato alla comparsa di capogiro, che può aumentare il rischio di lesioni accidentali o cadute. Pertanto i pazienti devono essere informati di prestare cautela fino a quando non hanno familiarizzato con i potenziali effetti del medicinale (vedere paragrafo 4.8).
Eccipienti
Questo medicinale contiene 59,8 mg di sodio per flaconcino, equivalente al 3% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.
Possibilità di nuovo esordio o di peggioramento di crisi miocloniche Sono stati segnalati casi di nuovo esordio o peggioramento di crisi miocloniche sia in pazienti adulti che pediatrici con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie (PGTCS), in particolare in fase di titolazione. Nei pazienti che presentano più tipologie di crisi, il beneficio osservato che deriva dal controllo di un tipo di crisi deve essere valutato alla luce di un eventuale peggioramento osservato in un altro tipo di crisi.
Possibilità di peggioramento elettroclinico in determinate sindromi epilettiche pediatriche
La sicurezza e l’efficacia di lacosamide in pazienti pediatrici con sindromi epilettiche, in cui crisi focali e generalizzate possono coesistere, non è stata determinata
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Lacosamide deve essere somministrata con cautela in pazienti trattati con medicinali noti per essere associati ad un prolungamento dell’intervallo PR (inclusi medicinali antiepilettici bloccanti i canali del sodio), e in pazienti trattati con antiaritmici. Tuttavia, l’analisi dei sottogruppi negli studi clinici non ha evidenziato un prolungamento più marcato dell’intervallo PR nei pazienti in trattamento concomitante con carbamazepina o lamotrigina.
Dati in vitro I dati sperimentali suggeriscono che lacosamide ha un ridotto potenziale di interazione. Gli studi effettuati i n vitro indicano che lacosamide, alle concentrazioni plasmatiche osservate negli studi clinici, non determina induzione dei citocromi CYP1A2, CYP2B6 e CYP2C9 né inibizione dei citocromi CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 e CYP2E1. Uno studio condotto in vitro ha dimostrato che lacosamide non viene trasportata dalla P-glicoproteina a livello intestinale. Dati in vitro dimostrano che i citocromi CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 sono in grado di catalizzare la formazione del metabolita O-demetilato.
Dati in vivo
Lacosamide non inibisce o induce i citocromi CYP2C19 e CYP3A4 in maniera clinicamente rilevante. Lacosamide non ha influenzato l’AUC di midazolam (metabolizzato dal citocromo CYP3A4, lacosamide somministrata alla dose di 200 mg due volte al giorno), ma la C di midazolam è risultata max lievemente incrementata (30%). Lacosamide non ha influenzato la farmacocinetica di omeprazolo (metabolizzato dai citocromi CYP2C19 e CYP3A4, lacosamide somministrata alla dose di 300 mg due volte al giorno). L’inibitore del CYP2C19 omeprazolo (40 mg una volta al giorno) non ha dato luogo ad una variazione clinicamente rilevante durante l’esposizione a lacosamide. Di conseguenza, è improbabile che inibitori moderati del CYP2C19 influenzino l’esposizione sistemica a lacosamide in maniera clinicamente rilevante. Si raccomanda cautela nel trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP2C9 (ad es. fluconazolo) e del CYP3A4 (ad es. itraconazolo, ketoconazolo, ritonavir, claritromicina), che possono portare ad un incremento nell’esposizione sistemica a lacosamide. Tali interazioni non sono state accertate in vivo, ma sono possibili sulla base dei dati in vitro.
Potenti induttori enzimatici quali rifampicina o l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) possono ridurre moderatamente l’esposizione sistemica di lacosamide. Di conseguenza, ogni trattamento con questi induttori enzimatici deve essere iniziato o sospeso con cautela.
Medicinali antiepilettici
Negli studi di interazione, lacosamide non ha alterato significativamente le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina ed acido valproico. I livelli plasmatici di lacosamide non sono stati influenzati da carbamazepina e da acido valproico. Analisi farmacocinetiche di popolazione in gruppi di età diversi hanno stimato che il trattamento concomitante con altri medicinali antiepilettici conosciuti per essere degli induttori enzimatici (carbamazepina, fenitoina, fenobarbitale, a diversi dosaggi) ha ridotto l’esposizione sistemica complessiva di lacosamide del 25% negli adulti e del 17 % nei pazienti pediatrici. Contraccettivi orali
In uno studio di interazione non è stata riscontrata alcuna interazione clinicamente rilevante tra lacosamide e i contraccettivi orali etinilestradiolo e levonorgestrel. Le concentrazioni di progesterone non sono state influenzate quando i due medicinali sono stati somministrati contemporaneamente.
Altre
Studi di interazione hanno mostrato che lacosamide non ha alcun effetto sulla farmacocinetica di digossina. Non vi è alcuna interazione clinicamente rilevante tra lacosamide e metformina. La somministrazione contemporanea di warfarin e lacosamide non detemina un cambiamento clinicamente rilevante nella farmacocinetica e nella farmacodinamica di warfarin. Sebbene non siano disponibili dati relativi all’interazione di lacosamide con l’alcol, non si può escludere un effetto farmacodinamico. Lacosamide presenta un basso legame con le proteine plasmatiche (meno del 15%). Di conseguenza, la presenza di interazioni clinicamente rilevanti con altri medicinali mediante competizione per i siti di legame con le proteine è considerata improbabile.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile
In caso di donne in età fertile che assumono lacosamide i medici devono discutere di pianificazione famigliare e contraccezione (vedere Gravidanza). Se una donna decide di intraprendere una gravidanza, l’uso di lacosamide dovrà essere attentamente rivalutato.
Gravidanza
Rischio correlato all’epilessia ed ai medicinali antiepilettici in generale Per tutti i medicinali antiepilettici, è stato dimostrato che nella progenie delle donne con epilessia sottoposte a trattamento, la prevalenza di malformazioni è da due a tre volte superiore rispetto a quella della popolazione generale, approssimativamente del 3%. Nella popolazione trattata, è stato osservato un incremento delle malformazioni nelle donne sottoposte a politerapia; tuttavia, non è stato possibile determinare fino a che punto il trattamento e/o la patologia fossero responsabile di tali malformazioni. Inoltre, una terapia antiepilettica efficace non deve essere interrotta, in quanto il peggioramento della malattia può essere nociva sia per la madre che per il feto.
Rischio correlato a lacosamide Non esistono dati adeguati riguardanti l’utilizzo di lacosamide in donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali, non evidenziano effetti teratogeni nei ratti o nei conigli, mentre sono stati osservati effetti embriotossici nei ratti e nei conigli in seguito alla somministrazione di dosi tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3). Il potenziale rischio per la specie umana non è noto. Lacosamide non deve essere somministrata durante la gravidanza, a meno che non sia chiaramente necessario (se il beneficio per la madre supera effettivamente il potenziale rischio per il feto). Se una donna sta pianificando una gravidanza, l’utilizzo di questo medicinale deve essere accuratamente rivalutato.
Allattamento La lacosamide è escreta nel latte materno umano. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Si raccomanda che l’allattamento al seno venga interrotto durante la terapia con lacosamide.
Fertilità
Nei ratti non sono state osservate reazioni avverse sulla fertilità maschile o femminile o sulla riproduzione a dosi che hanno comportato una esposizione plasmatica (AUC) fino a circa 2 volte l’AUC plasmatica nell’uomo conseguente alla somministrazione della dose massima raccomandata per l’uomo (MRHD).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Lacosamide esercita un’influenza da lieve a moderata sulla capacità di guidare e di utilizzare macchinari. Il trattamento con lacosamide può portare a capogiro e visione offuscata. Di conseguenza, i pazienti devono essere informati di non guidare o utilizzare macchinari potenzialmente pericolosi, fino a che non hanno familiarizzato con gli effetti di lacosamide sulla loro abilità di eseguire queste attività.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
In base ad una metanalisi degli studi clinici controllati verso placebo in terapia aggiuntiva, condotti in 1308 pazienti con crisi ad esordio parziale, il 61,9% dei pazienti randomizzati al gruppo lacosamide e del 35,2% di quelli randomizzati al gruppo placebo hanno riportato almeno una reazione avversa. Le reazioni avverse più frequentemente riportate (≥10%) in seguito a trattamento con lacosamide sono state: capogiro, cefalea, nausea e diplopia. Tali reazioni erano solitamente di intensità da lieve a moderata. Alcune erano dose-dipendenti e miglioravano con la riduzione della dose. L’incidenza e la gravità delle reazioni avverse riguardanti il sistema nervoso centrale (SNC) ed il tratto gastrointestinale (GI) normalmente diminuivano nel tempo. In tutti questi studi controllati, la percentuale di pazienti che ha interrotto la terapia a causa delle reazioni avverse è stata del 12,2% per i pazienti randomizzati al gruppo lacosamide e dell’1,6% per i pazienti randomizzati al gruppo placebo. La reazione avversa che più comunemente ha determinato l’interruzione della terapia è stata il capogiro. L’incidenza delle reazioni avverse a carico del sistema nervoso centrale, come il capogiro, può essere più elevata a seguito di una dose di carico.
Sulla base dell’analisi dei dati provenienti da uno studio clinico di non-inferiorità sulla monoterapia che poneva a confronto lacosamide a carbamazepina a rilascio controllato (RC), le reazioni avverse più frequentemente riportate (≥10%) per lacosamide sono state cefalea e capogiro. Il tasso di interruzione dovuta a reazioni avverse è stato del 10,6% per i pazienti trattati con lacosamide e del 15,6% per i pazienti trattati con carbamazepina RC.
Il profilo di sicurezza di lacosamide in uno studio condotto in pazienti di età ≥ 4 anni con epilessia generalizzata idiopatica e crisi tonico-cloniche generalizzate primarie (PGTCS) è risultato coerente con il profilo di sicurezza di una metanalisi degli studi clinici controllati verso placebo su crisi ad esordio parziale. Ulteriori reazioni avverse segnalate nei pazienti con PGTCS sono state epilessia mioclonica (2,5% nel gruppo lacosamide e 0% nel gruppop lacebo) e atassia (3,3% nel gruppo lacosamide e 0% nel gruppo placebo). Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state capogiro e sonnolenza. Le reazioni avverse più comuni che hanno determinato l’interruzione della terapia con lacosamide sono state capogiro e idea suicida. Il tasso di interruzione dovuta a reazioni avverse è stato del 9,1% nel gruppo lacosamide e del 4,1% nel gruppo placebo.
Tabella delle reazioni avverse La seguente tabella mostra le frequenze delle reazioni avverse segnalate nel corso degli studi clinici e nell’esperienza post-marketing. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 <1/10); non comune (≥1/1000 <1/100) e non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli eventi avversi sono riportati in ordine decrescente di gravità.
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune | Comune | Non comune | Non nota |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Agranulocitosi(1) | |||
immunitario eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)(1,2)
| Disturbi psichiatrici | Depressione Stato confusionale Insonnia(1) | Aggressività Agitazione(1) Umore euforico(1) Disturbo psicotico(1) Tentato suicidio(1) Idea suicida Allucinazione(1) | ||
| Patologie del sistema nervoso | Capogiro Cefalea | Crisi miocloniche(3) Atassia Disturbo dell’equilibrio Compromissione della memoria Disturbo cognitivo Sonnolenza Tremore Nistagmo Ipoestesia Disartria Disturbo dell’attenzione Parestesia | Sincope(2) Coordinazione anormale Discinesia | Convulsione(3) |
| Patologie dell’occhio | Diplopia | Visione offuscata | ||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Vertigine Tinnito | |||
| Patologie cardiache | Blocco atrioventricolare(1,2) Bradicardia(1,2) Fibrillazione atriale(1,2) Flutter atriale(1,2) | Tachiaritmia ventricolare (1) | ||
| Patologie gastrointestinali | Nausea | Vomito Stipsi Flatulenza Dispepsia Bocca secca Diarrea | ||
| Patologie epatobiliari | Test di funzionalità epatica anormali (2) Aumento degli enzimi epatici (> 2x LSN) (1) | |||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Prurito Eruzione cutanea(1) | Angioedema(1) Orticaria(1) | Sindrome di Stevens- Johnson(1) Necrolisi epidermica tossica(1) | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Spasmi muscolari | |||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Disturbo della deambulazione Astenia Stanchezza Irritabilità Sentirsi ubriaco Dolore o fastidio al sito di iniezione(4) Irritazione(4) | Eritema (4) | ||
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | Cadute Lacerazione della cute Contusione |
(1) Reazioni avverse riportate nell’esperienza post-marketing. (2) Vedere Descrizione di reazioni avverse selezionate. (3) Riportate in studi su PGTCS (4) Reazioni averse locali correlate alla via di somministrazione endovenosa.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
L’utilizzo di lacosamide è associato ad un prolungamento dose-dipendente dell’intervallo PR. Possono manifestarsi reazioni avverse (es. blocco atrioventricolare, sincope, bradicardia) correlate al prolungamento dell’intervallo PR.. Negli studi clinici sulla terapia aggiuntiva in pazienti con epilessia, il tasso di incidenza del blocco atrioventricolare (AV) di primo grado riportato è non comune, dello 0,7%, 0%, 0,5% e 0% nei gruppi lacosamide 200 mg, 400 mg, 600 mg o placebo, rispettivamente. Non sono stati osservati episodi di blocco AV di secondo grado o maggiore in questi studi. Tuttavia, casi di blocco AV di secondo e terzo grado associati al trattamento con lacosamide sono stati riportati nell’esperienza post-marketing. Nello studio clinico sulla monoterapia nel quale lacosamide è stata messa a confronto con carbamazepina RC, l’entità dell’aumento dell’intervallo PR è stato paragonabile tra lacosamide e carbamazepina. Il tasso di incidenza della sincope riportato nei dati aggregati degli studi clinici sulla terapia aggiuntiva è non comune e non differisce nei pazienti con epilessia del gruppo lacosamide (n=944) (0,1%) e del gruppo placebo (n=364) (0,3%). Nello studio clinico sulla monoterapia nel quale lacosamide è stata messa a confronto con carbamazepina RC, la sincope è stata riportata in 7/444 (1,6%) pazienti trattati con lacosamide e in 1/442 (0,2%) pazienti trattati con carbamazepina RC. Negli studi clinici di breve durata non sono stati riportati fibrillazione o flutter atriale; tuttavia, entrambi sono stati riportati negli studi clinici in aperto in pazienti con epilessia e nell’esperienza postmarketing.
Anomalie nei test di laboratorio Negli studi clinici con lacosamide controllati verso placebo sono state osservate anomalie nei test di funzionalità epatica in pazienti adulti con crisi ad esordio parziale che assumevano in concomitanza da 1 a 3 medicinali antiepilettici. Incrementi della ALT fino a ≥3x LSN (Limite Superiore della Norma) si sono verificati nello 0,7% (7/935) dei pazienti trattati con lacosamide e nello 0% (0/356) deip azienti trattati con placebo.
Reazioni di ipersensibilità multiorgano Sono state riportate reazioni di ipersensibilità multiorgano (anche note come Reazione a Farmaco con Eosinofilia e Sintomi Sistemici, DRESS) in pazienti trattati con alcuni medicinali antiepilettici. Queste reazioni si manifestano in maniera variabile, ma tipicamente si presentano con febbre ed eruzione cutanea e possono essere associate con il coinvolgimento di diversi sistemi di organi. Se si sospetta una reazione di ipersensibilità multiorgano, il trattamento con lacosamide deve essere interrotto.
Popolazione pediatrica
Il profilo di sicurezza di lacosamide in studi clinici controllati con placebo (255 pazienti di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni e 343 pazienti di età compresa tra 4 e meno di 17 anni) e in aperto (847 pazienti di età compresa tra 1 mese e 18 anni) in terapia aggiuntiva nei pazienti pediatrici con crisi ad esordio parziale è risultato coerente con il profilo di sicurezza osservato negli adulti. Poiché i dati disponibili nei pazienti pediatrici di età inferiore a 2 anni sono limitati, il trattamento con lacosamide non è indicato in questa fascia di età. Le reazioni avverse aggiuntive osservate nella popolazione pediatrica sono state piressia, nasofaringite, faringite, appetito ridotto, comportamento anormale e letargia. La sonnolenza è stata riportata più frequentemente nella popolazione pediatrica (≥ 1/10) rispetto a quella adulta (da ≥ 1/100 a < 1/10).
Popolazione anziana
Nello studio sulla monoterapia che ha messo a confronto lacosamide con carbamazepina RC, le tipologie di reazioni avverse correlate a lacosamide in pazienti anziani (≥ 65 anni di età) sembrano essere simili a quelle osservate in pazienti con meno di 65 anni di età. Tuttavia, è stata segnalata una più alta incidenza (con una differenza ≥5%) di cadute, diarrea e tremore nei pazienti anziani rispetto ai pazienti adulti più giovani. La reazione avversa a livello cardiaco più frequentemente riportata negli anziani rispetto alla popolazione adulta più giovane è stata il blocco atrioventricolare di primo grado. Questo è stato riportato con lacosamide nel 4,8% (3/62) dei pazienti anziani contro l’1,6% (6/382) dei pazienti adulti più giovani. Il tasso di interruzione dovuta a eventi avversi osservato con lacosamide è stato del 21,0% (13/62) nei pazienti anziani contro il 9,2% (35/382) nei pazienti adulti più giovani. Queste differenze tra pazienti anziani e pazienti adulti più giovani sono risultate simili a quelle osservate nel gruppo di confronto attivo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’indirizzo http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Sintomi
I sintomi osservati dopo un sovradosaggio accidentale o intenzionale di lacosamide sono associati principalmente al SNC e al sistema gastrointestinale. I tipi di reazioni avverse che si sono manifestate nei pazienti esposti a dosi di lacosamide superiori a 400 mg fino a 800 mg non erano clinicamente diversi da quelli dei pazienti trattati con le dosi raccomandate di lacosamide. Le reazioni riportate dopo un’assunzione superiore a 800 mg sono capogiro, nausea, vomito, crisi (crisi tonico-cloniche generalizzate, stato epilettico). Sono stati anche osservati disturbi della conduzione cardiaca, shock e coma. Sono stati riportati decessi in pazienti in seguito all’assunzione di un singolo sovradosaggio acuto di diversi grammi di lacosamide.
Gestione
Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di lacosamide. La gestione del sovradosaggio deve comprendere misure generali di supporto e, se necessario, può includere l’emodialisi (vedere paragrafo 5.2).
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antiepilettici, altri antiepilettici, codice ATC: N03AX18
Meccanismo d’azione
Il principio attivo, lacosamide (R-2-acetamido-N-benzil-3-metossipropionamide) è un aminoacido a cui sono stati aggiunti altri gruppi funzionali. Il preciso meccanismo d’azione attraverso cui lacosamide esercita l’effetto antiepilettico nell’uomo non è stato ancora del tutto spiegato. Studi di elettrofisiologia condotti in vitro hanno dimostrato che lacosamide potenzia selettivamente l’inattivazione lenta dei canali del sodio voltaggio-dipendenti, dando luogo ad una stabilizzazione delle membrane neuronali ipereccitabili.
Effetti farmacodinamici
Lacosamide ha mostrato un effetto protettivo nei confronti delle crisi in un ampio spettro di modelli animali di crisi parziali e generalizzate primarie ed ha ritardato l’insorgere del kindling. In studi pre-clinici, lacosamide, in associazione con levetiracetam, carbamazepina, fenitoina, valproato, lamotrigina, topiramato o gabapentin, ha mostrato effetti anticonvulsivanti sinergici o additivi.
Efficacia e sicurezza clinica (crisi ad esordio parziale) Popolazione adulta
Monoterapia L’efficacia di lacosamide come monoterapia è stata stabilita in un confronto di non-inferiorità in doppio cieco, a gruppi paralleli, verso carbamazepina RC in 886 pazienti di età pari o superiore a 16 anni con epilessia di nuova o recente diagnosi. I pazienti dovevano presentare crisi ad esordio parziale non provocate con o senza generalizzazione secondaria. I pazienti sono stati randomizzati a carbamazepina RC o a lacosamide, fornite in compresse, in un rapporto 1:1. La dose era basata sulla risposta alle dosi e variava da 400 a 1200 mg/die per carbamazepina RC e da 200 a 600 mg/die per lacosamide. La durata del trattamento è stata fino a 121 settimane a seconda della risposta clinica. I tassi di libertà dalle crisi stimati a 6 mesi sono stati del 89,8 % per i pazienti trattati con lacosamide e del 91,1 % per i pazienti trattati con carbamazepina RC utilizzando il metodo di analisi di sopravvivenza Kaplan-Meier. La differenza assoluta aggiustata tra i trattamenti era -1,3 % (95 % CI: – 5,5, 2,8). Le stime Kaplan-Meier dei tassi di libertà dalle crisi a 12 mesi sono state 77,8 % per i pazienti trattati con lacosamide e 82,7 % per i pazienti trattati con carbamazepina RC. I tassi di libertà dalle crisi a 6 mesi nei pazienti anziani di 65 anni e oltre (62 pazienti nel braccio lacosamide, 57 pazienti nel braccio carbamazepina RC) sono risultati simili tra i due gruppi di trattamento. I tassi erano anche simili a quelli osservati nella popolazione generale. Nella popolazione anziana, la dose di mantenimento di lacosamide è stata di 200 mg/die in 55 pazienti (88,7 %), di 400 mg/die in 6 pazienti (9,7 %) e la dose è stata aumentata oltre i 400 mg/die in 1 paziente (1,6 %).
Conversione alla monoterapia L’efficacia e la sicurezza di lacosamide nella conversione alla monoterapia sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con controllo storico. In questo studio, 425 pazienti di età compresa tra 16 e 70 anni, con crisi epilettiche ad esordio parziale non controllate, in trattamento con dosi stabili di 1 o 2 medicinali antiepilettici disponibili in commercio, sono stati randomizzati per essere convertiti alla monoterapia con lacosamide (400 mg/die o 300 mg/die in un rapporto 3:1). Nei pazienti trattati che hanno completato la titolazione e hanno iniziato a sospendere i medicinali antiepilettici (rispettivamente 284 e 99), si è mantenuta la monoterapia nel 71,5 % e nel 70,7 % dei soggetti rispettivamente per 57-105 giorni (mediana di 71 giorni), oltre il periodo di osservazione mirata di 70 giorni.
Terapia aggiuntiva L’efficacia di lacosamide come terapia aggiuntiva alle dosi raccomandate (200 mg/die, 400 mg/die) è stata valutata in 3 studi clinici multicentrici, randomizzati, controllati verso placebo, con un periodo di mantenimento di 12 settimane. Negli studi controllati verso placebo in cui è stato utilizzato come terapia aggiuntiva, lacosamide ha dimostrato di essere efficace anche alla dose di 600 mg/die, anche se l’efficacia si è dimostrata simile a quella ottenuta con 400 mg/die e la dose è stata meno tollerata dai pazienti a causa delle reazioni avverse a carico del SNC e del tratto gastrointestinale. Perciò la dose di 600 mg/die non è raccomandata. La dose massima raccomandata è di 400 mg/die. Questi studi. che hanno coinvolto un totale di 1308 pazienti con un’anamnesi media di 23 anni di crisi ad esordio parziale, sono stati disegnati al fine di valutare l’efficacia e la sicurezza di lacosamide, quando somministrata in associazione con 1-3 medicinali antiepilettici, in pazienti con crisi ad esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria non ben controllate dalla terapia. Complessivamente, la percentuale di soggetti che hanno ottenuto una riduzione della frequenza delle crisi pari al 50 % è stata del 23 %, 34 % e 40 % per il placebo, per lacosamide 200 mg/die e lacosamide 400 mg/die. La farmacocinetica e la sicurezza di una singola dose di carico di lacosamide per via endovenosa sono state determinate in uno studio multicentrico in aperto disegnato per valutare la sicurezza e la tollerabilità di un rapido inizio del trattamento con lacosamide utilizzando una singola dose di carico per via endovenosa (inclusa la dose di 200 mg) seguita dalla somministrazione di due dosi orali giornaliere (equivalenti alla dose per via endovenosa) come terapia aggiuntiva in soggetti adulti dai 16 ai 60 anni di età con crisi ad esordio parziale.
Popolazione pediatrica
Le crisi ad esordio parziale hanno una fisiopatologia ed espressione clinica simili nei bambini a partire dai 2 anni di età e negli adulti. L’efficacia di lacosamide nei bambini a partire dai 2 anni di età è stata Commentato [BM1]: Alligned to common texts estrapolata da dati di adolescenti e adulti con crisi ad esordio parziale, per i quali si prevedeva una risposta simile, a condizione che fossero stabiliti gli adattamenti della dose pediatrica (vedere paragrafo 4.2) e che ne fosse stata dimostrata la sicurezza (vedere paragrafo 4.8). L’efficacia, supportata dal principio di estrapolazione descritto sopra, è stata confermata da uno studio controllato con placebo, randomizzato, in doppio cieco. Lo studio consisteva in un periodo basale di 8 settimane seguito da un periodo di titolazione di 6 settimane. I pazienti idonei, con regime posologico stabile costituito da 1 a ≤ 3 medicinali antiepilettici, e che ancora presentavano almeno 2 crisi epilettiche ad esordio parziale durante le 4 settimane precedenti lo screening con una fase libera da crisi epilettiche non superiore a 21 giorni nel periodo delle 8 settimane prima dell’ingresso nel periodo del basale, sono stati randomizzati a ricevere il placebo (n=172) o lacosamide (n=171). La somministrazione è stata iniziata con una dose di 2 mg/kg/die nei soggetti con peso inferiore a 50 kg o 100 mg/die nei soggetti con peso pari o superiore a 50 kg suddivisa in 2 dosi. Nel corso del periodo di titolazione le dosi di lacosamide sono state aggiustate con incrementi di 1 o 2 mg/kg/die nei soggetti con peso inferiore a 50 kg o 50 o 100 mg/die nei soggetti con peso pari o superiore a 50 kg, a intervalli settimanali per raggiungere il range di dosaggio target per il periodo di mantenimento. Per essere idonei ad entrare nel periodo di mantenimento di 10 settimane, i soggetti dovevano aver raggiunto la dose target minima per la categoria corrispondente al loro peso corporeo negli ultimi 3 giorni del periodo di titolazione. I soggetti dovevano rimanere su dose stabile di lacosamide durante l’intero periodo di mantenimento o essere ritirati e inseriti nel periodo di riduzione graduale in cieco. Tra il gruppo lacosamide e quello placebo è stata osservata una riduzione clinicamente rilevante e statisticamente significativa (p=0,0003) nella frequenza delle crisi epilettiche ad esordio parziale nei 28 giorni compresi dal basale fino al periodo di mantenimento. La riduzione percentuale rispetto al placebo, basata sull’analisi della covarianza, è stata pari al 31,72 % (IC al 95 %: 16,342, 44,277).
Complessivamente, la percentuale di soggetti con almeno un 50 % di riduzione nella frequenza delle crisi epilettiche ad esordio parziale nei 28 giorni intercorsi dal basale fino al periodo di mantenimento è stata del 52,9 % per il gruppo lacosamide rispetto al 33,3 % del gruppo placebo. La qualità della vita, valutata tramite il Pediatric Quality of Life Inventory, ha mostrato come, per l’intero periodo di trattamento, i soggetti di entrambi i gruppi lacosamide e placebo avevano una qualità della vita correlata alla salute simile e stabile.
Efficacia e sicurezza clinica (crisi tonico-cloniche generalizzate primarie)
L’efficacia di lacosamide come terapia aggiuntiva in pazienti di età pari o superiore a 4 anni con epilessia generalizzata idiopatica che presentano crisi tonico-cloniche generalizzate primarie (PGTCS) è stata stabilita in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, a gruppi paralleli, della durata di 24 settimane. Lo studio consisteva in un periodo basale storico di 12 settimane, un periodo basale prospettico di 4 settimane e un periodo di trattamento di 24 settimane (che comprende un periodo di titolazione di 6 settimane e un periodo di mantenimento di 18 settimane). I pazienti idonei in terapia con una dose stabile di 1-3 medicinali antiepilettici e con almeno 3 PGTCS documentate durante il periodo basale combinato di 16 settimane sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere lacosamide o placebo (pazienti nel gruppo completo di analisi:
lacosamide n=118, placebo n=121; di questi, 8 pazienti nella fascia d’età da ≥ 4 a < 12 anni e 16 pazienti nella fascia d’età da ≥ 12 a < 18 anni sono stati trattati con lacosamide, e rispettivamente 9 e 16 pazienti con placebo).
I pazienti sono stati sottoposti a titolazione per raggiungere la dose target del periodo di mantenimento di 12 mg/kg/die pazienti di peso inferiore a 30 kg, 8 mg/kg/die in caso di peso compreso tra 30 kg e meno di 50 kg o 400 mg/die pazienti di peso pari o superiore a 50 kg.
| Parametro variabile di efficacia | Placebo N=121 | Lacosamide N=118 |
| Tempo alla seconda PGTCS | ||
| Mediana (giorni) | 77,0 | – |
| IC al 95% | 49,0; 128,0 | – |
| Lacosamide – Placebo | ||
| Rapporto di rischio | 0,540 | |
| IC al 95% | 0,377; 0,774 |
| valore p | < 0,001 | |
| Libertà dalle crisi | ||
| Stima Kaplan-Meier stratificata (%) | 17,2 | 31,3 |
| IC al 95% | 10,4; 24,0 | 22,8; 39,9 |
| Lacosamide – Placebo | 14,1 | |
| IC al 95% | 3,2; 25,1 | |
| valore p | 0,011 |
Nota: per il gruppo lacosamide. il tempo mediano alla seconda PGTCS non può essere calcolato con il metodo Kaplan-Meier perché ˃ 50% dei pazienti non aveva avuto una seconda PGTCS al Giorno 166.
I dati del sottogruppo di pazienti pediatrici erano coerenti con i risultati della popolazione generale per gli endpoint primari, secondari e per altri endpoint di efficacia.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assobimento
In seguito a somministrazione endovenosa, C viene raggiunta al termine dell’infusione. La max concentrazione plasmatica aumenta proporzionalmente alla dose in seguito a somministrazione orale (100800 mg) ed endovenosa (50-300 mg).
Distribuzione
Il volume di distribuzione è approssimativamente 0,6 L/Kg. Il legame di lacosamide con le proteine plasmatiche è inferiore al 15%.
Biotransformazione
Il 95% della dose somministrata viene escreta nelle urine come lacosamide e metaboliti. Il metabolismo di lacosamide non è stato completamente caratterizzato. I principali composti escreti con le urine sono lacosamide immodificata (approssimativamente il 40% della dose) e il suo metabolita O-demetilato (meno del 30%). Una frazione polare ipotizzata essere un derivato della serina si riscontra approssimativamente per il 20% nelle urine, ma è stata rilevata solo in piccole quantità (0-2%) nel plasma di alcuni soggetti. Piccole quantità di ulteriori metaboliti (0,5–2%) sono state trovate nelle urine. Dati in vitro mostrano che i citocromi CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 sono in grado di catalizzare la formazione del metabolita O-demetilato, tuttavia non si ha la conferma in vivo del principale isoenzima coinvolto. Non sono emerse differenze clinicamente rilevanti nell’esposizione a lacosamide confrontando la sua farmacocinetica in soggetti definiti “metabolizzatori rapidi” (con CYP2C19 funzionale) e “metabolizzatori lenti” (mancanti di un CYP2C19 funzionale). Inoltre, uno studio di interazione con omeprazolo (un inibitore del CYP2C19) non ha mostrato alterazioni clinicamente rilevanti nelle concentrazioni plasmatiche di lacosamide, indicando quindi che tale via metabolica è di minore importanza. La concentrazione plasmatica di O-demetil-lacosamide è approssimativamente pari al 15% della concentrazione plasmatica di lacosamide. Questo metabolita principale non ha alcuna attività farmacologica nota.
Eliminazione
Le principali vie di eliminazione di lacosamide dal circolo sistemico sono rappresentate dall’escrezione renale e dalla biotrasformazione. In seguito a somministrazione orale ed endovenosa di lacosamide marcata, approssimativamente il 95% della radioattività somministrata è stata riscontrata nelle urine, e meno dello 0,5% nelle feci. L’emivita di lacosamide è di circa 13 ore. La farmacocinetica è dose-dipendente e costante nel tempo, con scarsa variabilità intra- ed inter-paziente. In seguito a doppia somministrazione giornaliera, lo steady state è raggiunto nell’arco di 3 giorni. La concentrazione plasmatica aumenta con un fattore di accumulazione approssimativamente pari a 2.
Una singola dose di carico di 200 mg determina concentrazioni allo steady-state paragonabili a quelle della somministrazione giornaliera di due dosi orali di 100 mg.
Relazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche
Sesso Studi clinici indicano che il sesso non influenza in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di lacosamide.
Compromissione renale L’AUC di lacosamide aumenta approssimativamente del 30% in pazienti con compromissione renale lieve e moderata e del 60% in pazienti con compromissione renale grave e in pazienti con nefropatia allo stadio terminale che richiedono emodialisi, rispetto ai soggetti sani, mentre la C rimane invariata. max L’emodialisi è in grado di rimuovere efficacemente lacosamide dal plasma. A seguito di un trattamento di emodialisi di 4 ore l’AUC di lacosamide risulta ridotta di circa il 50 %. Di conseguenza, si raccomanda una dose supplementare in pazienti sottoposti ad emodialisi (vedere paragrafo 4.2). L’esposizione al metabolita O-demetilato è risultata aumentata di diverse volte in pazienti con compromissione renale moderata e grave. Nei pazienti con nefropatia allo stadio terminale, in assenza di emodialisi, i livelli del metabolita erano aumentati ed in continua crescita durante le 24 ore di campionamento. Non è noto se l’aumentata concentrazione plasmatica del metabolita nei soggetti con nefropatia allo stadio terminale possa dar luogo ad eventi avversi, ma non è stata identificata alcuna attività farmacologica di tale metabolita.
Compromissione epatica I soggetti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) hanno presentato concentrazioni plasmatiche di lacosamide più elevate (AUCnorm incrementata approssimativamente del 50%). L’esposizione più elevata è risultata essere in parte dovuta ad una ridotta funzionalità renale nei soggetti studiati. Si stima che la riduzione della clearance non renale in tali pazienti sia responsabile di un incremento del 20% della AUC di lacosamide. La farmacocinetica di lacosamide non è stata valutata in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafo 4.2).
Anziani (oltre i 65 anni di età) In uno studio in soggetti anziani di entrambi i sessi, che ha incluso 4 pazienti con età superiore di 75 anni, l’AUC è risultata aumentata circa del 30% negli uomini e del 50% nelle donne, rispetto a soggetti giovani. Ciò è dovuto in parte al minor peso corporeo. La differenza normalizzata per il peso corporeo è del 26% e del 23%, rispettivamente. È stato inoltre osservato un aumento nella variabilità dell’esposizione al medicinale. In questo studio, la clearance renale di lacosamide è risultata solo lievemente ridotta nei pazienti anziani. Non è ritenuta necessaria una riduzione generale della dose, a meno che non sia indicata a causa di una ridotta funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2).
Popolazione pediatrica Il profilo farmacocinetico di lacosamide nella popolazione pediatrica è stato determinato in un’analisi farmacocinetica di popolazione utilizzando dati sparsi sulla concentrazione plasmatica, ottenuti in 6 studi randomizzati, controllati con placebo e 5 studi in aperto su 1655 adulti e pazienti pediatrici con epilessia, di età compresa tra i 1 mese e i 17 anni. Tre di questi studi sono stati effettuati su adulti ,7 in pazienti pediatrici e 1 su popolazione mista. Le dosi di lacosamide somministrate variavano da 2 a 17,8 mg/kg/die somministrate due volte al giorno, con un massimo di 600 mg/die. La clearance plasmatica tipica era stimata essere di 0.46 L/h, 0.81 L/h, 1.03 L/h and 1.34 L/h rispettivamente per i bambini di peso di 10 kg, 20 kg,30 kg e 50 kg. A confronto, la clearance plasmatica è stata stimata a 1,74 l/h negli adulti (70 kg di peso corporeo). L’analisi farmacocinetica di popolazione eseguita su pochi campioni farmacocinetici provenienti dallo studio su PGTCS ha evidenziato un’esposizione analoga tra pazienti con PGTCS e pazienti con crisi ad esordio parziale.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Negli studi di tossicità, le concentrazioni plasmatiche di lacosamide ottenute erano simili o di poco superiori a quelle osservate nei pazienti, lasciando margini bassi o non lasciando margine ulteriore per quanto riguarda l’esposizione nell’uomo. Uno studio di farmacologia sulla sicurezza in cui lacosamide è stata somministrata per via endovenosa a cani anestetizzati ha mostrato incrementi transitori dell’intervallo PR e della durata del complesso QRS e diminuzioni della pressione sanguigna dovute molto probabilmente ad un effetto cardiodepressivo. Queste alterazioni transitorie hanno avuto inizio nello stesso intervallo di concentrazioni ottenuto in seguito alla somministrazione della dose massima raccomandata. In cani anestetizzati e in scimmie Cynomolgus sono stati osservati un rallentamento della conduzione atrio-ventricolare, blocco atrio- ventricolare e dissociazione atrio-ventricolare a dosi comprese tra 15-60 mg/kg, somministrate per via endovenosa. In studi di tossicità a dosi ripetute, alterazioni epatiche lievi e reversibili sono state osservate nei ratti a partire da dosi 3 volte superiori ai livelli clinici di esposizione. Tali modifiche includevano un aumento di peso del fegato, ipertrofia degli epatociti, aumento dei livelli sierici degli enzimi epatici ed incremento dei livelli di colesterolo totale e trigliceridi. Ad eccezione dell’ipertrofia degli epatociti, non sono state rilevate ulteriori alterazioni istopatologiche. In studi della tossicità riproduttiva e dello sviluppo nei roditori e nei conigli, gli unici effetti teratogeni riscontrati riguardavano un aumento nel numero di cuccioli nati morti e di morti perinatali, e una leggera riduzione delle dimensioni della figliata viva e del peso corporeo nei ratti a dosi tossiche per la madre corrispondenti ad un’esposizione sistemica simile a quella riscontrata nella pratica clinica. Dal momento che non è stato possibile testare livelli di esposizione più elevati negli animali a causa della materno-tossicità di queste dosi, i dati non sono sufficienti per stabilire il potenziale embrio-fetotossico e teratogenico di lacosamide. Studi effettuati nei ratti indicano che lacosamide e/o i suoi metaboliti attraversano prontamente la placenta. Nei ratti e cani giovani, i tipi di tossicità non differiscono qualitativamente da quelli osservati negli animali adulti. Nei ratti giovani è stato osservato un peso corporeo ridotto a livelli di esposizione sistemica simili all’esposizione clinica prevista. Nei cani giovani si iniziavano ad osservare segni clinici a carico del SNC transitori correlati alla dose a livelli di esposizione sistemica al di sotto dell’esposizione clinica prevista
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Acido cloridrico (per aggiustamento del pH) Sodio cloruro Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
06.3 Periodo di validità
2 anni.
La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 24 ore a temperature fino a 25°C se miscelata con i diluenti elencati nel paragrafo 6.6 e conservata in flaconi di vetro o sacche di PVC. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo l’apertura. Se non utilizzato immediatamente, le condizioni e la durata di conservazione del prodotto fino al suo utilizzo sono di responsabilità dell’utilizzatore e non deve essere superiore a 24 ore a temperatura tra 2 e 8°C, a meno che la diluizione non sia stata effettuata in condizioni asettiche, controllate e validate.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flaconcino di vetro chiaro di tipo I con un tappo di chiusura di gomma butilica e capsula flip-off di alluminio.
Confezione da 1×20 ml
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il prodotto contenente corpi estranei o con un’alterazione del colore non deve essere usato.
Questo medicinale è solo per uso singolo, la soluzione inutilizzata deve essere gettata via. Qualsiasi quantitativo di medicinale inutilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito in accordo con la normativa locale.
Lacosamide Hikma soluzione per infusione è fisicamente compatibile e chimicamente stabile per almeno 24 ore quando miscelata con i seguenti diluenti e conservata in flaconi di vetro o sacche di PVC a temperature non superiori ai 25°C. Diluenti:
- Sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) soluzione iniettabile
- Glucosio 50 mg/mL (l %) soluzione iniettabile
- Ringer lattato soluzione iniettabile.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A. Estrada do Rio da Mó 8, 8A e 8B 2705-906 Terrugem SNT, Portogallo
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
A.I.C. 049978012 Lacosamide Hikma “10 mg/ml soluzione per infusione “ 1 flaconcino in vetro da 20 ml
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione:
10.0 Data di revisione del testo
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