Lamivudina Sandoz 300 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Lamivudina Sandoz 300 mg: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Lamivudina Sandoz “300 mg compresse rivestite con film”

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa rivestita con film contiene 300 mg di lamivudina. Eccipiente con effetto noto: isomalto (E953)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film

Lamivudina Sandoz 300 mg compresse rivestite con film

Compresse rivestite con film di colore bianco, biconvesse, a forma di capsula, di dimensioni 19,1 x 8,9 mm, recanti l’incisione “17” su un lato e “J” sull’altro lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Lamivudina Sandoz è indicato come componente della terapia di associazione antiretrovirale nel trattamento di adulti e bambini con infezione da Virus dell’Immunodeficienza Umana (HIV).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nella gestione dell’infezione da HIV. Lamivudina Sandoz può essere somministrato con o senza cibo.

Al fine di garantire la somministrazione dell’intera dose, la compressa dovrebbe idealmente essere deglutita senza essere rotta. Per i pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse, lamivudina è disponibile in forma di soluzione orale. In alternativa, le compresse possono essere frantumate e aggiunte a una piccola quantità di cibo semi-solido o di liquido: il tutto deve essere assunto immediatamente (vedere il paragrafo 5.2).

Adulti e adolescenti (di età superiore a 12 anni)

La dose raccomandata di Lamivudina Sandoz è di 300 mg al giorno. Questa può essere somministrata sia come 150 mg due volte al giorno sia come 300 mg una volta al giorno (vedere il paragrafo 4.4). La compressa da 300 mg è adatta solo alla somministrazione una volta al giorno.

I pazienti che passano al regime di somministrazione una volta al giorno devono prendere 150 mg due volte al giorno e passare a 300 mg una volta al giorno la mattina seguente. Qualora si preferisca un’unica somministrazione alla sera, devono essere assunti 150 mg di Lamivudina Sandoz solo alla prima mattina, seguiti da 300 mg alla sera. Se ritornano alle due somministrazioni giornaliere, i pazienti devono completare il trattamento giornaliero e iniziare ad assumere 150 mg due volte al giorno la mattina seguente.

Bambini

Età compresa fra 3 mesi e 12 anni: la dose raccomandata è di 4 mg/kg due volte al giorno fino a un massimo di 300 mg al giorno.

Lamivudina è anche disponibile in forma di soluzione orale per i bambini di età superiore ai tre mesi e che pesano meno di 14 kg o per i pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse. Altre formulazioni contenenti una quantità inferiore di lamivudina sono disponibili per il trattamento dei bambini sotto i 12 anni.

Età inferiore a 3 mesi:: i dati disponibili sono limitati e insufficienti per proporre specifiche raccomandazioni sulla posologia (vedere il paragrafo 5.2).

Compromissione renale: nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave, le concentrazioni di lamivudina sono aumentate, a causa della ridotta clearance. Pertanto nei pazienti con clearance della creatinina sotto i 30 ml/min la dose deve essere modificata usando la formulazione di Lamivudina in soluzione orale e usando invece la formulazione in compresse da 150 mg per i pazienti con clearance della creatinina <50 ml/min (vedere tabelle).

Posologia raccomandata in adulti e adolescenti che pesino almeno 30 kg

Clearance della creatinina (ml/min)

Prima dose Dose di

mantenimento

≥50 150 mg 150 mg due volte al

30-<50 150 mg 150 mg una volta al

<30 Si raccomanda l’impiego della soluzione orale quando sono necessarie dosi

Non vi sono dati sull’uso di lamivudina nei bambini con compromissione della funzionalità renale. Presumendo che la clearance della creatinina e quella di lamivudina siano correlate in maniera simile nei bambini e negli adulti, si raccomanda di ridurre la posologia nei bambini con compromissione della funzionalità renale in base alla loro clearance della creatinina secondo la stessa proporzione adottata negli adulti.

Posologia raccomandata in bambini di almeno 3 mesi e di peso inferiore ai 30 kg

Clearance della
creatinina (ml/min)
Prima dose Dose di
mantenimento
≥50 4 mg/kg 4 mg/kg due volte al
da 30 a <50 4 mg/kg 4 mg/kg una volta al
da 15 a <30 4 mg/kg 2,6 mg/kg una volta al
da 5 a <15 4 mg/kg 1,3 mg/kg una volta al
<5 1,3 mg/kg 0,7 mg/kg una volta al

Compromissione epatica: i dati ottenuti nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica di grado damoderato a grave mostrano che la farmacocinetica di lamivudina non è significativamente influenzata dalla disfunzione epatica. In base a tali dati, non è necessario un aggiustamento della posologia nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica di grado da moderato a grave, a meno che non sia accompagnata da compromissione della funzionalità renale.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Lamivudina Sandoz non è raccomandato per l’impiego in monoterapia.

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Compromissione della funzionalità renale: nei pazienti con compromissione della funzionalità renale da moderata a grave l’emivita plasmatica terminale della lamivudina è aumentata a causa della diminuzione della clearance, pertanto la dose deve essere opportunamente modificata(vedere il paragrafo 4.2).

Terapia con tre nucleosidi: sono stati segnalati casi di un’elevata frequenza di fallimento virologico e di comparsa di resistenza in fase precoce di trattamento quando lamivudina è stata associata sia a tenofovir disoproxil fumarato e abacavir sia a tenofovir disoproxil fumarato e didanosina, a regimi di somministrazione una volta al giorno.

Infezioni opportunistiche: i pazienti in terapia con Lamivudina Sandoz, o con altri farmaci antiretrovirali, possono ugualmente essere soggeti a infezioni opportunistiche o altre complicazioni dell’infezione da HIV, pertanto devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con patologie correlate all’HIV.

Trasmissione dell’HIV: i pazienti devono essere informati che la terapia antiretrovirale attualmente in uso, compresa quella con Lamivudina Sandoz, non ha dimostrato di essere in grado di prevenire il rischio di trasmissione dell’HIV ad altri soggetti attraverso i contatti sessuali o attraverso il sangue infetto. Pertanto devono continuare ad essere prese adeguate precauzioni.

Pancreatite: osservati rari casi di pancreatite. Tuttavia non è chiaro se tali casi siano dovuti al trattamento con antiretrovirali o alla patologia da HIV di base. Il trattamento con Lamivudina Sandoz deve essere sospeso immediatamente se compaiono segni clinici, sintomi o anomalie nei dati di laboratorio che possono essere indicativi di pancreatite.

Acidosi lattica: con l’uso di analoghi nucleosidici è stata riportata acidosi lattica, in genere associata a epatomegalia e steatosi epatica. I sintomi precoci (iperlattacidemia sintomatica) includono sintomi non gravi a carico dell’apparato digerente (nausea, vomito e dolore addominale), malessere non specifico, perdita dell’appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (respirazione accelerata e/o profonda) o sintomi neurologici (compresa debolezza motoria).

L’acidosi lattica presenta un’elevata mortalità e può essere associata a pancreatite, insufficienza epatica o insufficienza renale.

L’acidosi lattica è stata in genere osservata sia dopo i primi mesi di trattamento sia dopo diversi mesi .

Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto in caso di comparsa di iperlattacidemia sintomatica e acidosi metabolica/lattica, epatomegalia progressiva o rapido incremento dei livelli di aminotransferasi.

Si deve prestare cautela nel somministrare analoghi nucleosidici a qualsiasi paziente (in particolare alle donne obese) con epatomegalia, epatite o altri noti fattori di rischio di malattia epatica e steatosi epatica (compresi alcuni medicinali e alcool). I pazienti con infezione concomitante da epatite C e trattati con alfa interferone e ribavirina possono essere ad alto rischio.

I pazienti a rischio aumentato devono essere seguiti attentamente.

Disfunzione mitocondriale: è stato dimostrato che gli analoghi nucleosidici e nucleotidici sia in vivo sia in vitro causano un grado variabile di danno mitocondriale. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita. I principali eventi avversi riportati sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia), disturbi metabolici (iperlattatemia e iperlipasemia). Questi eventi sono spesso transitori. Sono stati riportati disturbi neurologici a insorgenza ritardata (ipertonia, convulsioni, anomalie comportamentali). Al momento non è noto se i disturbi neurologici siano transitori o permanenti. In caso di comparsa dei segni e sintomi correlati, ogni bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici, anche se HIV-negativo, deve essere sottoposto a un follow-up clinico e di laboratorio e deve essere controllato a fondo per una possibile disfunzione mitocondriale. Queste osservazioni non hanno effetto sulle linee guida nazionali attuali relative all’uso della terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza per prevenire la trasmissione verticale dell’HIV.

Lipodistrofia: la terapia antiretrovirale di associazione è stata correlata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute. La conoscenza del meccanismo è incompleta. È stata ipotizzata un’associazione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi (PI) e lipoatrofia e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI). Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l’età avanzata, e di fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e i disturbi metabolici associati. L’esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso. Si deve prendere in considerazione la misurazione dei lipidi serici e della glicemia a digiuno. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere trattati in modo clinicamente appropriato (vedereparagrafo 4.8).

Sindrome da riattivazione immunitaria: nei pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’istituzione della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali, la quale può causare condizioni cliniche gravi, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Esempi rilevanti sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere istituito un trattamento.

Malattia epatica: se lamivudina viene usata in concomitanza per il trattamento dell’HIV e dell’HBV, nel Riassunto delle Caratteristiche del

Prodotto (RCP) di Lamivudina Sandoz100 mg compresse rivestite con film sono disponibili ulteriori informazioni relative all’uso di lamivudina nel trattamento dell’infezione da epatite B.

I pazienti con epatite cronica B o C trattati con una terapia di combinazione antiretrovirale sono considerati a aumentato rischio di eventi avversi epatici gravi e potenzialmente fatali. In caso di terapia antivirale concomitante per l’epatite B o C, fare riferimento alle relative informazioni di tali medicinali.

Se Lamivudina Sandoz viene sospeso nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B, si raccomanda un controllo periodico sia della funzionalità epatica siadei marker di replicazione dell’HBV, poiché la sospensione di lamivudina può provocare un’esacerbazione dell’epatite (vedere l’RCP di Lamivudina Sandoz 100 mg compresse rivestite con film).

I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, inclusa l’epatite cronica attiva, presentano un aumento della frequenza di anomalie della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati secondo la prassi consueta. Se in tali pazienti insorgono prove di un peggioramento della malattia epatica, si deve prendere in considerazione l’interruzione o la sospensione del trattamento (vedereparagrafo 4.8).

Osteonecrosi: sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (inclusi l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico se sperimentano fitte e dolori articolari, rigidità articolare o difficoltà nel movimento.

Intolleranza al fruttosio: i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono prendere questo prodotto medicinale.

Lamivudina Sandoz non deve essere preso con qualsiasi altro medicinale contenente lamivudina o con medicinali contenenti emtricitabina.

La combinazione di lamivudina con cladribina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

La probabilità di interazioni metaboliche è bassa, a causa del limitato metabolismo , del basso legame con le proteine plasmatiche e della clearance renale pressoché completa.

La somministrazione di trimetoprim/sulfametossazolo 160 mg/800 mg determina un aumento del 40% dell’esposizione alla lamivudina, dovuto al componente trimetoprim; il componente sulfametossazolo non ha interagito. Tuttavia, nessuna modifica posologica della lamivudina è necessaria, a meno che il paziente non soffra di compromissione della funzionalità renale (vedere il paragrafo 4.2). La lamivudina non ha alcun effetto sulla farmacocinetica del trimetoprim o del sulfametossazolo. Quando è necessaria la somministrazione concomitante, i pazienti devono essere monitorati clinicamente. Deve essere evitata la somministrazione di lamivudina in concomitanza con dosi elevate di cotrimossazolo per il trattamento della polmonite da Pneumocystis (PCP) e della toxoplasmosi.

Deve essere tenuta in considerazione la possibilità di interazioni con altri medicinali somministrati in concomitanza, in particolare quando la via di eliminazione principale è la secrezione renale attiva, attraverso il sistema di trasporto dei cationi organici, come per esempio nel caso di trimetoprim. Altri medicinali (per esempio ranitidina, cimetidina) vengono eliminati solo in parte per mezzo di questo sistema e non hanno mostrato di interagire con la lamivudina. Gli analoghi nucleosidici (per esempio didanosina o zidovudina) non vengono eliminati tramite questo sistema ed è improbabile che interagiscano con lamivudina.

È stato osservato un lieve aumento (28%) della Cmax di zidovudina quando questa è stata somministrata in associazione a lamivudina, tuttavia l’esposizione complessiva (AUC) non viene alterata in modo significativo. Zidovudina non ha alcun effetto sulla farmacocinetica di lamivudina (vedere il paragrafo 5.2).

Il metabolismo di lamivudina non coinvolge il CYP3A, rendendo improbabili le interazioni con prodotti medicinali metabolizzati attraverso questo sistema (per esempio i PI ).

Cladribina:

in studi in vitro la lamivudina inibisce la fosforilazione intracellulare della cladribina determinando potenzialmente una perdita di efficacia della cladribina in caso di associazione in ambito clinico. Parimenti alcune evidenze cliniche sostengono la possibile interazione tra lamivudina e cladribina.

Pertanto l’utilizzo concomitante di lamivudina e cladribina non è raccomandato( vedere paragrafo 4.4)

04.6 Gravidanza e allattamento

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Una grande quantità di dati relativi a donne in gravidanza (oltre 1000 casi di esposizione) non indicano alcuna tossicità relativa a malformazioni . Se clinicamente necessario, Lamivudina Sandoz può essere usato in gravidanza.

Per le pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite che vengono trattate con lamivudina e successivamente in iniziano una gravidanza, si

deve considerare la possibilità di una ricomparsa dell’epatite in seguito alla sospensione della lamivudina.

Disfunzione mitocondriale

Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici hanno dimostrato sia in vivo sia in vitro di causare un grado variabile di danno mitocondriale. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita (vedere il paragrafo 4.4).

Dopo la somministrazione orale, la lamivudina è stata escreta nel latte materno a concentrazioni simili a quelle ritrovate nel siero. Poiché la lamivudina e il virus passano nel latte materno, si raccomanda che le madri in terapia con Lamivudina Sandoz non allattino al seno i loro bambini. Si raccomanda che le donne con infezione da HIV in nessun caso allattino al seno i loro bambini, al fine di evitare la trasmissione dell’HIV.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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i Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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In corso di terapia per la malattia da HIV con lamivudina sono state riportate le seguenti reazioni avverse.

Le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate al trattamento sono elencate di seguito, suddivise per sistema organico, classe organica e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a

<1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000). Nell’ambito di ciascun gruppo di frequenza gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: neutropenia e anemia (entrambe occasionalmente gravi), trombocitopenia

Molto raro: aplasia eritrocitaria pura

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, insonnia

Molto raro: neuropatia periferica (o parestesia)

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse, sintomatologia nasale

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, vomito, dolori o crampi addominali, diarrea

Raro: pancreatite, aumenti dell’amilasi sierica

Patologie epatobiliari

Non comune: aumenti transitori degli enzimi epatici (AST, ALT)

Raro: epatite

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea, alopecia

Raro: angioedema

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgia, disturbi muscolari

Raro: rabdomiolisi

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: affaticamento, malessere, febbre.

Con l’uso degli analoghi nucleosidici sono stati riferiti casi, a volte fatali, di acidosi lattica, di solito associati a grave epatomegalia e steatosi epatica (vedere paragrafo 4.4).

La terapia antiretrovirale di combinazione è stata correlata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l’aumento del grasso addominale e viscerale, l’ipertrofia mammaria e l’accumulo di grasso dorso- cervicale (“gobba di bufalo”).

La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata ad anomalie metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino-resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti affetti da HIV con grave deficienza immunitaria all’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART) può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedereparagrafo 4.4).

Sono stati riportati casi di osteonecrosi, in particolare nei pazienti con fattori di rischio generalmente riconosciuti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili”.

04.9 Sovradosaggio

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La somministrazione di lamivudina a dosaggi molto elevati nel corso di studi di tossicità acuta condotti sugli animali non ha provocato alcuna tossicità d’organo . I dati disponibili sulle conseguenze del sovradosaggio acuto per via orale nell’uomo sono limitati. Non si sono verificati decessi e i pazienti si sono ristabiliti. Non è stato identificato alcun segno o sintomo specifico a seguito di un sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio il paziente deve essere monitorato e sottoposto a un adeguato trattamento standard di supporto. Poiché lamivudina è dializzabile, l’emodialisi continua, sebbene non sia stata studiata, potrebbe essere usata nel trattamento del sovradosaggio.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: analoghi nucleosidici Codice ATC: J05AF05.

La lamivudina è un analogo dei nucleosidi dotato di attività contro il virus dell’immunodeficienza umana (HIV) e dell’epatite B (HBV). Lamivudina viene metabolizzata all’interno delle cellule nella porzione attiva, lamivudina 5’- trifosfato. Il suo meccanismo d’azione principale è basato sulla terminazione della catena della trascrizione inversa virale. Il trifosfato possiede un’attività inibitoria selettiva verso la replicazione in vitro dell’HIV-1 e dell’HIV-2 ed è anche attivo verso isolati clinici di HIV zidovudina-resistenti. Lamivudina in associazione con zidovudina mostra attività sinergica anti-HIV contro gli isolati clinici nelle colture cellulari.

La resistenza HIV-1 alla lamivudina comporta lo sviluppo di una modifica dell’aminoacido M184V vicino al sito attivo della trascrittasi inversa virale (RT). Tale variante si presenta sia in vitro sia nei pazienti con infezione da

HIV-1 trattati con una terapia antiretrovirale contenente lamivudina. I mutanti M184V presentano una sensibilità alla lamivudina estremamente ridotta e mostrano una diminuita capacità replicativa virale in vitro. Studi in vitro indicano che gli isolati di virus resistenti a zidovudina possono diventare sensibili a zidovudina quando acquisiscono simultaneamente resistenza alla lamivudina. La rilevanza clinica di tali osservazioni rimane tuttavia non ben definita.

I dati in vitro tendono a suggerire che l’uso continuato della lamivudina nel regime anti-retrovirale nonostante lo sviluppo della mutazione M184V potrebbe conferire un’attività anti-retrovirale residua (probabilmente a seguito di una alterata fitness virale ). La rilevanza clinica di questi dati non è stata stabilita. In effetti i dati clinici disponibili sono molto limitati e

precludono qualsiasi conclusione attendibile in materia. Comunque, l’avvio di una terapia con NRTI ai quali il virus è sensibile è sempre da preferirsi al mantenimento della terapia con lamivudina. Pertanto il mantenimento della terapia con lamivudina, nonostante l’insorgenza della mutazione M184V, deve essere preso in considerazione solo nei casi in cui non è disponibile alcun altro NRTI attivo.

La resistenza crociata conferita dalla mutazione M184V nella trascrittasi inversa è limitata all’ambito della classe degli inibitori nucleosidici degli agenti antiretrovirali. La zidovudina e la stavudina mantengono la loro attività antiretrovirale contro i ceppi dell’HIV-1 resistenti a lamivudina.

Abacavir mantiene la sua attività antiretrovirale contro i ceppi HIV-1 resistenti alla lamivudina che contengono solo la mutazione M184V. I virus con mutazione M184V della RT mostrano una diminuzione di 4 volte della sensibilità a didanosina; il significato clinico di queste osservazioni non è noto. I test di sensibilità in vitro non sono stati standardizzati e i risultati possono variare a seconda dei fattori metodologici.

La lamivudina mostra bassa citotossicità sui linfociti del sangue periferico, sulle linee cellulari linfocitarie mature e monocitarie-macrofagiche e su una varietà di cellule progenitrici del midollo osseo in vitro.

Esperienza clinica

Negli studi clinici la lamivudina in associazione con la zidovudina ha mostrato di ridurre la carica virale dell’HIV-1 e di incrementare la conta delle cellule CD4. I dati clinici di end-point indicano che la lamivudina in associazione con la zidovudina provoca una riduzione significativa del rischio di progressione della malattia e di mortalità.

L’evidenza dagli studi clinici mostra che lamivudina più zidovudina ritarda l’insorgenza di ceppi virali resistenti alla zidovudina negli individui mai sottoposti in precedenza a terapia antiretrovirale.

Lamivudina è stata largamente impiegata come componente della terapia antiretrovirale di associazione con altri agenti antiretrovirali della stessa classe (NRTI) o di classi differenti (PI, inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa).

La terapia antiretrovirale multi-farmacologica contenente lamivudina ha dimostrato di essere efficace nei pazienti mai sottoposti a terapie antiretrovirali cosi come nei pazienti che presentano virus contenenti le mutazioni M184V.

La relazione tra la sensibilità dell’HIV a lamivudina in vitro e la risposta clinica alla terapia contenente lamivudina rimane investigazione sotto osservazione.

La lamivudina al dosaggio di 100 mg una volta al giorno ha dimostrato anche di essere efficace per il trattamento dei pazienti adulti con infezione cronica da HBV (per i dettagli degli studi clinici vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Lamivudina Sandoz 100 mg). Tuttavia, per il trattamento dell’infezione da HIV solo una dose quotidiana di 300 mg di lamivudina (in associazione con altri agenti antiretrovirali) ha mostrato essere efficace.

Lamivudina non è stata specificatamente studiata nei pazienti HIV con infezione concomitante da HBV.

Dosaggio una volta al giorno (300 mg una volta al giorno): uno studio clinico ha dimostrato la non inferiorità tra i regimi basati su lamivudina 300 mg una volta al giorno e lamivudina 150 mg due volte al giorno. Questi risultati sono stati ottenuti in popolazioni naïve agli antiretrovirali, costituite per la maggior parte da pazienti con infezione da HIV asintomatica (CDC in stadio A).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento: la lamivudina viene ben assorbita nel tratto gastrointestinale e la biodisponibilità di lamivudina orale negli adulti è normalmente tra l’80 e l’85%. In seguito alla somministrazione orale, il tempo medio (tmax) alle concentrazioni sieriche massime (Cmax) è di circa un’ora. Sulla base dei dati provenienti da uno studio condotto su volontari sani, alla dose terapeutica di 150 mg due volte al giorno le medie (CV) allo steady-state della Cmax e della Cmin di lamivudina nel plasma sono rispettivamente pari a 1,2 µg/ml (24%) e 0,09 µg/ml (27%). La media (CV) dell’AUC nell’ambito di un intervallo di somministrazione di 12 ore è pari a 4,7 µg.h/ml (18%). Alla dose terapeutica di 300 mg una volta al giorno le medie (CV) allo steady-state della Cmax e della Cmin e l’AUC a 24 ore sono rispettivamente pari a 2,0 µg/ml (26%), 0,04 µg/ml (34%) e 8,9 µg.h/ml (21%).

La compressa da 150 mg è bioequivalente e dose-proporzionale alla compressa da 300 mg per quanto riguarda AUC, Cmax e tmax.

La somministrazione di lamivudina in concomitanza con il cibo determina un ritardo del tmax e una diminuzione della Cmax (ridotta del 47%). Tuttavia, il tasso di lamivudina assorbita (calcolato in base alla AUC) non viene influenzato.

La somministrazione delle compresse frantumate con una piccola quantità di cibo semi-solido o di liquido non dovrebbe influenzare la qualità del farmaco e pertanto non ci si dovrebbe attendere un’alterazione dell’effetto clinico.

Questa conclusione si basa su dati chimico-fisici e farmacocinetici,

presumendo che il paziente frantumi la compressa, la utilizzi al 100% e la ingerisca immediatamente.

La somministrazione contemporanea di zidovudina determina un aumento del 13% dell’esposizione a zidovudina e un aumento del 28% dei livelli plasmatici di picco. Questo dato non viene ritenuto significativo per la sicurezza del paziente e pertanto non è necessario alcun aggiustamento posologico.

Distribuzione: come risulta dagli studi per via endovenosa, il volume di distribuzione medio è di 1,3 l/kg. L’emivita di eliminazione osservata è di 5-7 ore. La clearance sistemica media di lamivudina è di circa 0,32 l/h/kg, con clearance renale predominante (>70%) attraverso il sistema di trasporto dei cationi organici.

La lamivudina esibisce una farmacocinetica di tipo lineare nell’intervallo delle dosi terapeutiche e mostra una ridotta capacità di legame con le principali proteine plasmatiche (<16-36% con l’albumina sierica negli studi in vitro).

Dati limitati mostrano che lamivudina penetra nel sistema nervoso centrale e raggiunge il fluido cerebrospinale (FCS). In media il rapporto tra la concentrazione di lamivudina nel FCS e nel siero 2-4 ore dopo la somministrazione orale è stato circa 0,12. Non è nota la reale entità di tale penetrazione né il suo rapporto con un’eventuale efficacia clinica.

Metabolismo: la parte attiva, lamivudina trifosfato intracellulare, ha un’emivita finale prolungata nella cellula (da 16 a 19 ore) rispetto all’emivita di lamivudina nel plasma (da 5 a 7 ore). In 60 adulti volontari sani lamivudina 300 mg una volta al giorno ha dimostrato di possedere una farmacocinetica allo steady-state equivalente a lamivudina 150 mg due volte al giorno, per quanto riguarda l’AUC24 e la Cmax del trifosfato intracellulare.

La lamivudina viene principalmente escreta immodificata per via renale. A causa del limitato metabolismo epatico (5-10%) e del ridotto legame con le proteine plasmatiche, le probabilità di interazioni metaboliche della lamivudina con altri medicinali sono scarse.

Eliminazione: studi condotti su pazienti con compromissione della funzionalità renale dimostrano che l’eliminazione di lamivudina è influenzata dalla disfunzione renale. Il regime posologico raccomandato per i pazienti con clearance della creatinina inferiore ai 50 ml/min è riportato nel paragrafo relativo alla posologia (vedereparagrafo 4.2).

Un’interazione con trimetoprim, un costituente del co-trimossazolo, causa un aumento del 40% dell’esposizione a lamivudina, somministrata alle dosi terapeutiche. Questo non richiede alcun aggiustamento posologico, a meno che il paziente non soffra anche di compromissione della funzionalità renale

(vedere i paragrafi 4.5 e 4.2). La somministrazione di co-trimossazolo con lamivudina nei pazienti con compromissione della funzionalità renale deve essere valutata attentamente.

Farmacocinetica nei bambini: in generale, la farmacocinetica della lamivudina nei pazienti pediatrici è simile a quella degli adulti. Tuttavia, la biodisponibilità assoluta (circa 55-65%) è risultata ridotta nei pazienti pediatrici sotto i 12 anni. Inoltre, i valori della clearance sistemica sono risultati superiori nei pazienti pediatrici più giovani e diminuivano con l’età, avvicinandosi ai valori dell’adulto intorno ai 12 anni. A causa di queste differenze, la dose raccomandata di lamivudina nei bambini (di età superiore ai 3 mesi e di peso inferiore a 30 kg) è 4 mg/kg due volte al giorno. Questo dosaggio consentirà di ottenere una AUC0-12 media compresa tra circa 3800 e 5300 ng.h/ml. Recenti osservazioni indicano che l’esposizione nei bambini di età <6 anni può essere ridotta di circa il 30% rispetto ad altri gruppi di età. Si attendono ulteriori informazioni che confermino questo dato. Al momento i dati disponibili non suggeriscono che la lamivudina sia meno efficace in questo gruppo di età.

Nei pazienti di età inferiore a 3 mesi esistono dati farmacocinetici limitati. Nei neonati di una settimana la clearance della lamivudina orale è risultata ridotta in confronto a quella dei pazienti pediatrici e questa è probabilmente una conseguenza dell’immaturità della funzionalità renale e dell’assorbimento variabile. Pertanto, per raggiungere esposizioni simili a quelle degli adulti e dei pazienti pediatrici, nei neonati si raccomanda una dose di 4 mg/kg/giorno. La valutazione della filtrazione glomerulare suggerisce che per ottenere esposizioni simili a quelle degli adulti e dei pazienti pediatrici, la dose raccomandata per i bambini di età di sei settimane e oltre potrebbe essere di 8 mg/kg/giorno.

Farmacocinetica in gravidanza: in seguito alla somministrazione orale, la farmacocinetica di lamivudina nell’ultimo periodo della gravidanza è stata simile a quella delle donne non gravide.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Negli studi di tossicità condotti sull’animale, la somministrazione di lamivudina a dosi elevate non è stata associata ad alcuna rilevante tossicità d’organo. Alle dosi più elevate sono stati osservati effetti minori sugli indicatori della funzionalità epatica e renale, oltre a occasionali riduzioni nel peso del fegato. Gli effetti clinicamente rilevanti comparsi sono stati una riduzione nella conta eritrocitaria e neutropenia.

Lamivudina non si è dimostrata mutagena nei test sui batteri ma, come molti analoghi nucleosidici, ha mostrato attività in un test citogenetico in vitro e

nel test sul linfoma del topo. Lamivudina non si è dimostrata genotossica in vivo a dosi che inducono concentrazioni plasmatiche circa 40-50 volte più alte dei livelli plasmatici previsti in ambito clinico. Poiché l’attività mutagena in vitro di lamivudina non è stata confermata dai test in vivo, si conclude che lamivudina non dovrebbe rappresentare un rischio genotossico per i pazienti in trattamento.

Uno studio di genotossicità transplacentare condotto nelle scimmie ha confrontato zidovudina da sola con l’associazione di zidovudina e lamivudina a livelli di esposizioni equivalenti a quelli umani. Tale studio ha dimostrato che i feti esposti in utero all’associazione hanno subito un livello maggiore di incorporazione degli analoghi nucleosidici del DNA all’interno di vari organi fetali e hanno mostrato prove di un maggior accorciamento dei telomeri rispetto a quanto osservato in quelli esposti a zidovudina da sola. Il significato clinico di questi dati non è noto.

I risultati degli studi a lungo termine di cancerogenesi nel ratto e nel topo non hanno mostrato alcun potenziale cancerogeno rilevante per l’uomo.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa:

Isomalto (E953) Crospovidone Tipo A Magnesio stearato (E572)

Rivestimento della compressa:

Ipromellosa 3cp (E464) Ipromellosa 6cp (E464) Titanio diossido (E171) Macrogol 400

Polisorbato 80 (E433)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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30 mesi.

Periodo di validità del flacone nelle condizioni di utilizzo Dopo la prima apertura: 3 mesi.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Confezioni di blister in Alu-Alu: 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 e 120 compresse rivestite con film

Flacone in HDPE con tappo in polipropilene a prova di bambino: 30, 60, 90 compresse rivestite con film

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna precauzione particolare per lo smaltimento.

Il prodotto medicinale eventualmente non utilizzato o il materiale di scarto da questo derivato devono essere smaltiti in osservanza con le vigenti normative locali.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Sandoz Spa

Largo U. Boccioni 1 21040 Origgio VA

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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042777209 – "300 Mg Compresse Rivestite Con Film" 14 Compresse In Blister Al/Al

042777211 – "300 Mg Compresse Rivestite Con Film" 28 Compresse In Blister Al/Al

042777223 – "300 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister Al/Al

042777235 – "300 Mg Compresse Rivestite Con Film" 56 Compresse In Blister Al/Al

042777247 – "300 Mg Compresse Rivestite Con Film" 60 Compresse In Blister Al/Al

042777250 – "300 Mg Compresse Rivestite Con Film" 84 Compresse In Blister Al/Al

042777262 – "300 Mg Compresse Rivestite Con Film" 90 Compresse In Blister Al/Al

042777274 – "300 Mg Compresse Rivestite Con Film" 120 Compresse In Blister Al/Al

042777286 – "300 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Contenitore Hdpe

042777298 – "300 Mg Compresse Rivestite Con Film" 60 Compresse In Contenitore Hdpe

042777300 – "300 Mg Compresse Rivestite Con Film" 90 Compresse In Contenitore Hdpe

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-


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