Luveris 450 UI
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Luveris 450 UI: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Luveris 450 UI soluzione iniettabile in penna preriempita.
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Un ml di soluzione contiene 625 UI di lutropina alfa*.
Una penna preriempita multidose contiene 450 UI in 0,72 ml e consente la somministrazione di 6 dosi da 75 UI.
* ormone umano luteinizzante ricombinante (r-hLH) prodotto mediante la tecnologia del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese (CHO).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
e iniettabile in penna preriempita. Soluzione limpida incolore.
Il pH della soluzione è 7,5 – 8,5. L’osmolarità è 250 – 450 mOsm/kg.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Luveris, in associazione con una preparazione a base di ormone follicolo stimolante (Follicle Stimulating Hormone, FSH), è raccomandato per la stimolazione dello sviluppo follicolare in donne adulte con grave insufficienza di ormone luteizzante (Luteinising Hormone, LH) ed FSH.
Negli studi clinici tali pazienti venivano identificate in base a livelli sierici di LH endogeno <1,2 UI/l.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Luveris deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dell’infertilità.
Alle pazienti deve essere fornito il numero esatto di penne per il ciclo di trattamento a cui devono sottoporsi e devono essere loro illustrate le tecniche di iniezione corrette.
Posologia
In donne con insufficienza di LH ed FSH, l’obiettivo della terapia con Luveris in associazione con FSH è lo sviluppo di un singolo follicolo di Graff maturo dal quale verrà liberato l’ovocita dopo la somministrazione di gonadotropina corionica umana (human Chorionic Gonadotropin, hCG). Luveris deve essere somministrato con iniezioni giornaliere simultaneamente ad FSH. Poiché queste pazienti sono amenorroiche e hanno una ridotta secrezione endogena di estrogeni, il trattamento può iniziare in qualsiasi momento.
Luveris deve essere somministrato in concomitanza con follitropina alfa.
Il trattamento deve essere adattato in base alla risposta individuale della paziente che va valutata attraverso il monitoraggio ecografico delle dimensioni del follicolo e mediante il dosaggio degli estrogeni. Lo schema posologico raccomandato comincia con 75 UI di lutropina alfa al giorno e 75 – 150 UI di FSH.
Negli studi clinici è stato dimostrato che Luveris aumenta la sensibilità ovarica alla follitropina alfa. Se si ritiene opportuno un aumento della dose di FSH, l’adattamento del dosaggio dovrà essere effettuato preferibilmente con incrementi di 37,5 UI – 75 UI ad intervalli di 7 – 14 giorni. La durata della stimolazione di un ciclo può essere estesa fino a 5 settimane.
Una volta ottenuta la risposta ottimale, 24 – 48 ore dopo l’ultima iniezione di Luveris ed FSH, è necessario somministrare 250 microgrammi di r-hCG oppure da 5.000 a 10.000 UI di hCG in dose unica. Si raccomanda alla paziente di avere rapporti sessuali il giorno della somministrazione dell’hCG e il giorno successivo.
In alternativa, può essere eseguita una inseminazione intrauterina (IUI).
Al fine di evitare una insufficienza precoce del corpo luteo dopo l’ovulazione, dovuta alla carenza di sostanze ad attività luteotropa (LH/hCG), deve essere valutata l’opportunità di un supporto della
fase luteale.
In caso di risposta eccessiva, il trattamento deve essere interrotto e l’hCG non deve essere somministrato. Nel ciclo successivo il trattamento deve essere ripreso con dosaggi di FSH più bassi rispetto al ciclo precedente.
Popolazioni speciali
Popolazione anziana
Non esistono indicazioni per l’uso specifico di Luveris nella popolazione anziana. La sicurezza e l’efficacia di Luveris nelle pazienti anziane non sono state stabilite.
Compromissione renale ed epatica
Sicurezza, efficacia e farmacocinetica di Luveris in pazienti con compromissione renale o epatica non sono state stabilite.
Popolazione pediatrica
Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Luveris nella popolazione pediatrica.
Modo di somministrazione
Luveris va utilizzato per via sottocutanea. La prima iniezione di Luveris deve essere eseguita sotto la supervisione diretta di un medico. L’autosomministrazione del medicinale deve essere eseguita solo da pazienti ben motivate, adeguatamente istruite e che possano consultarsi con un esperto.
Per le istruzioni sulla somministrazione con la penna preriempita, vedere paragrafo 6.6 e le “Istruzioni per l’uso”.
04.3 Controindicazioni
Luveris è controindicato in pazienti con:
ipersensibilità alle gonadotropine o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1
tumori dell’ipotalamo e dell’ipofisi
ingrossamento ovarico o cisti ovariche non dovute alla sindrome dell’ovaio policistico e di origine sconosciuta
emorragie ginecologiche ad eziologia sconosciuta
carcinoma dell’ovaio, dell’utero o della mammella
Luveris non deve essere impiegato laddove vi siano condizioni in cui sia impossibile condurre una gravidanza normale, ad esempio in caso di:
insufficienza ovarica primitiva
malformazioni degli organi sessuali incompatibili con la gravidanza
fibromi dell’utero incompatibili con la gravidanza
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Prima di iniziare il trattamento deve essere adeguatamente studiata l’infertilità di coppia e devono essere valutate le eventuali controindicazioni per la gravidanza. Inoltre, le pazienti devono essere valutate per verificare l’eventuale presenza di ipotiroidismo, insufficienza corticosurrenale e iperprolattinemia ed essere opportunamente trattate per tali patologie.
Porfiria
In pazienti con porfiria o anamnesi familiare di porfiria, Luveris potrebbe aumentare il rischio di un attacco acuto. Il peggioramento o una prima manifestazione di questa condizione potrebbe richiedere la cessazione del trattamento.
Sindrome da iperstimolazione ovarica (Ovarian Hyperstimulation Syndrome, OHSS)
Un determinato grado di ingrossamento ovarico è un effetto previsto della stimolazione ovarica controllata. È più comunemente osservato nelle donne con sindrome dell’ovaio policistico e di solito regredisce senza trattamento.
A differenza dell’ingrossamento ovarico senza complicazioni, OHSS è una condizione che può manifestarsi con livelli crescenti di gravità. Comprende marcato ingrossamento ovarico, livello sierico elevato di steroidi sessuali e aumento della permeabilità vascolare che può comportare un accumulo di liquido nelle cavità peritoneali, pleuriche e, raramente, in quelle pericardiche.
Manifestazioni lievi di OHSS possono comprendere dolori addominali, distensione e disagio addominale, oppure ingrossamento ovarico. L’OHSS moderata può inoltre presentarsi con nausea, vomito, evidenza ecografica di ascite o marcato ingrossamento ovarico.
L’OHSS grave inoltre include sintomi quali grave ingrossamento ovarico, aumento di peso, dispnea o oliguria. La valutazione clinica potrebbe rivelare segni quali ipovolemia, emoconcentrazione, squilibrio elettrolitico, ascite, effusioni pleuriche o insufficienza polmonare acuta. Molto raramente, l’OHSS grave può essere complicata da torsione ovarica o eventi tromboembolici, come embolia polmonare, ictus ischemico o infarto del miocardio.
Fattori di rischio indipendenti per lo sviluppo di OHSS includono l’età giovanile, la massa corporea magra, la sindrome dell’ovaio policistico, dosi più elevate di gonadotropine esogene, livelli sierici di estradiolo elevati in modo assoluto o in rapido aumento ed episodi precedenti di OHSS, numero elevato di follicoli ovarici in sviluppo e numero elevato di ovociti recuperati nei cicli di
riproduzione assistita.
L’aderenza al dosaggio raccomandato di Luveris e di FSH e allo schema posologico può minimizzare il rischio di iperstimolazione ovarica. Per un’identificazione precoce dei fattori di rischio si consiglia il monitoraggio dei cicli di stimolazione tramite ecografie e dosaggi dell’estradiolo.
Esistono evidenze che suggeriscono che hCG gioca un ruolo chiave nell’indurre l’OHSS e che la sindrome potrebbe essere più grave e più prolungata in caso di gravidanza. Per questo motivo, se si verificano segni di iperstimolazione ovarica, si raccomanda di evitare la somministrazione di hCG e di consigliare alla paziente di astenersi dal coito o di utilizzare metodi contraccettivi di barriera per almeno 4 giorni. Poiché l’OHSS potrebbe progredire rapidamente (entro 24 ore) o in diversi giorni e diventare un grave evento medico, le pazienti vanno seguite per almeno due settimane dopo la somministrazione di hCG.
L’OHSS lieve o moderata di solito si risolve spontaneamente. Se si verifica OHSS grave, si raccomanda di interrompere il trattamento con gonadotropine se è ancora in corso e di ospedalizzare la paziente e avviare una terapia appropriata.
Torsione ovarica
La torsione ovarica è stata riportata dopo il trattamento con altre gonadrotopine. Ciò può essere associato ad altri fattori di rischio, come OHSS, gravidanza, operazione chirurgica addominale precedente, precedenti di torsione ovarica, ciste ovarica precedente o attuale, sindrome dell’ovaio policistico. Danni all’ovario causati da un limitato afflusso di sangue possono essere limitati mediante diagnosi precoce ed immediata detorsione.
Gravidanza multipla
Nelle pazienti sottoposte ad induzione dell’ovulazione, l’incidenza di gravidanza e nascite multiple è maggiore rispetto al concepimento naturale. Nella maggior parte dei casi i concepimenti multipli sono gemellari. Le gravidanze multiple, specialmente di ordine elevato, sono a maggiore rischio di esiti avversi materni e perinatali.
Per minimizzare il rischio di gravidanze multiple di ordine superiore, si raccomanda di monitorare attentamente la risposta ovarica.
In pazienti sottoposte a tecniche di riproduzione assistita (Assisted Reproductive Technology, ART) il rischio di gravidanza multipla è correlato principalmente al numero di embrioni trasferiti, alla loro qualità e all’età della paziente.
Interruzione della gravidanza
L’incidenza di interruzione della gravidanza per aborto spontaneo o indotto è maggiore nelle pazienti che si sottopongono a stimolazione dello sviluppo follicolare per indurre l’ovulazione, rispetto al concepimento naturale.
Gravidanza ectopica
Le donne con storia di precedenti disturbi alle tube sono a rischio di gravidanza ectopica, sia se la gravidanza è ottenuta con concepimento spontaneo, sia con trattamenti per l’infertilità. È stata riportata una prevalenza di gravidanze ectopiche superiore dopo ART rispetto alla popolazione generale.
Malformazioni congenite
La prevalenza di malformazioni congenite dopo l’ART potrebbe essere leggermente maggiore che dopo i concepimenti spontanei. Ciò potrebbe essere correlato a differenti caratteristiche dei genitori (età materna, fattori genetici) o alle procedure ART e alle gravidanze multiple.
Eventi tromboembolici
Nelle donne con sindrome tromboembolica recente o in corso o nelle donne con fattori di rischio generalmente riconosciuti per eventi tromboembolici, ad esempio anamnesi personale o familiare, trombofilia o obesità grave (indice di massa corporea >30 Kg/m²), il trattamento con gonadotropine potrebbe ulteriormente aumentare il rischio di peggioramento o di manifestazione di tali eventi. In tali pazienti deve essere valutato il beneficio della somministrazione di gonadotropine in rapporto al rischio. Tuttavia va notato che la gravidanza stessa, come la OHSS, induce un incremento del rischio di eventi tromboembolici.
Neoplasie dell’apparato riproduttivo
Sono stati segnalati casi di neoplasie, sia benigne che maligne, dell’ovaio o altre neoplasie dell’apparato riproduttivo in donne sottoposte a ripetuti cicli di trattamento dell’infertilità. Non è stato ancora stabilito se il trattamento con gonadotropine incrementi o meno il rischio di questi tumori nelle donne infertili.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non sono stati effettuati studi di interazione.
La somministrazione concomitante di lutropina alfa e follitropina alfa non altera significativamente l’attività, la stabilità, le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche dei principi attivi.
04.6 Gravidanza e allattamento
Gravidanza
Non esistono indicazioni per l’uso di Luveris durante la gravidanza.
I dati su un numero limitato di gravidanze esposte non indicano alcuna reazione avversa delle gonadotropine sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale o fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale a seguito di stimolazione ovarica controllata. Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto teratogeno di Luveris. In caso di esposizione durante la gravidanza, i dati clinici non sono sufficienti ad escludere un effetto teratogeno di Luveris.
Allattamento
Luveris non è indicato in fase di allattamento.
Fertilità
Luveris è indicato per la stimolazione dello sviluppo follicolare in associazione con FHS (vedere paragrafo 4.1).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Luveris non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Luveris viene utilizzato per la stimolazione dello sviluppo follicolare in associazione a follitropina alfa. In questo contesto è difficile attribuire gli eventi avversi all’una o all’altra sostanza utilizzata.
In uno studio clinico sono state riportate reazioni locali al sito di iniezione (ematoma, dolore, arrossamento, prurito o gonfiore) di grado lieve o moderato, rispettivamente nella percentuale del 7,4% e dello 0,9% delle iniezioni. Non sono state riportate reazioni locali di grado severo.
La sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS) è stata osservata in una percentuale inferiore al 6% delle pazienti trattate con Luveris. Non è stato riportato alcun caso di OHSS di grado severo (paragrafo 4.4).
In rare circostanze, alla terapia con gonadotropina umana della menopausa, sono stati associati torsione degli annessi (una complicazione dell’ingrossamento ovarico) ed emoperitoneo. Sebbene queste reazioni avverse non sono state osservate, esiste la possibilità che esse si verifichino anche con il Luveris.
Si possono verificare anche gravidanze ectopiche, soprattutto in donne con storia di precedenti disturbi alle tube.
Elenco delle reazioni avverse
La frequenza è espressa secondo la seguente convenzione:
molto comune (≥1/10) comune (≥1/100, <1/10)
non comune (≥1/1.000, <1/100) raro (≥1/10.000, <1/1.000)
molto raro (<1/10.000)
non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Le seguenti reazioni avverse potrebbero essere osservate dopo la somministrazione di Luveris:
Disturbi del sistema immunitario
Molto rari: reazioni di ipersensibilità da lieve a grave, tra cui reazioni anafilattiche e shock.
Patologie del sistema nervoso
Comuni: cefalea.
Patologie vascolari
Molto rari: tromboembolia, di solito associata ad OHSS grave.
Patologie gastrointestinali
Comuni: dolore addominale, disagio addominale, nausea, vomito, diarrea.
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Comuni: OHSS lieve o moderata (compresa la sintomatologia associata), ciste ovarica, dolore al seno, dolore pelvico.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Comuni: reazione al sito di iniezione (ad es. dolore, eritema, ematoma, gonfiore e/o irritazione al sito di iniezione).
04.9 Sovradosaggio
Gli effetti di un sovradosaggio di Luveris non sono noti. Tuttavia potrebbe verificarsi una OHSS, come descritto ulteriormente nel paragrafo 4.4.
La somministrazione di dosi singole fino a 40.000 UI di lutropina alfa in volontarie sane non ha causato reazioni avverse gravi ed è stata ben tollerata.
Trattamento
Il trattamento è diretto ai sintomi.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: ormoni sessuali e modulatori del sistema genitale, gonadotropine. Codice ATC: G03GA07
La lutropina alfa è un ormone umano luteinizzante ricombinante (r-hLH), una glicoproteina composta dalle subunità α e β unite da legami non covalenti. L’ormone luteinizzante (LH) si lega, sulle cellule ovariche della teca (e della granulosa) e sulle cellule testicolari di Leydig, ad un recettore che condivide con l’ormone gonadotropina corionica umana (hCG). Questo recettore transmembranario LH/CG fa parte della superfamiglia dei recettori accoppiati alle proteine G; nello specifico, questo recettore ha un grande dominio extracellulare. In vitro l’affinità di legame dell’hLH ricombinante ai recettori LH/CG su cellule tumorali di Leydig (MA-10) è intermedia tra quella dell’hCG e quella dell’hLH ipofisario, ma entro lo stesso ordine di magnitudo.
Nelle ovaie, durante la fase follicolare, l’LH stimola le cellule della teca alla secrezione degli androgeni, che verranno usati come substrati dall’enzima aromatasi della cellula della granulosa per produrre estradiolo, supportando lo sviluppo follicolare indotto dall’FSH. A metà ciclo, alti livelli di LH provocano la formazione del corpo luteo e l’ovulazione. Dopo l’ovulazione, l’LH stimola la produzione di progesterone nel corpo luteo incrementando la conversione del colesterolo in pregnenolone.
Nella stimolazione dello sviluppo follicolare nelle donne anovulatorie con deficit di LH ed FSH, l’effetto primario dovuto alla somministrazione di lutropina alfa è un incremento della secrezione di estradiolo da parte dei follicoli, la cui crescita è stimolata dall’FSH.
Negli studi clinici le pazienti venivano identificate in base a livelli sierici di LH endogeno <1,2 UI/l dosati da un laboratorio centrale. Tuttavia è opportuno tenere conto della variabilità della misurazione dell’LH eseguita da differenti laboratori.
Il tasso di ovulazione ottenuto in questi studi è stato il 70 – 75% per ciclo.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
La farmacocinetica della lutropina alfa è stata studiata in donne volontarie sottoposte a desensibilizzazione ipofisaria con dosaggi da 75 UI fino a 40.000 UI. Il profilo di farmacocinetica della lutropina alfa è simile a quello dell’hLH di origine urinaria.
Assorbimento
Dopo somministrazione sottocutanea, la biodisponibilità assoluta è di circa il 60%.
Distribuzione
Dopo somministrazione endovenosa, la lutropina alfa viene rapidamente distribuita con un’emivita iniziale di circa un’ora. Allo stadio stazionario il volume di distribuzione è di circa 10-14 l. Il tempo medio di permanenza è di circa 5 ore.
La lutropina alfa mostra una farmacocinetica lineare, come valutato con l’area sotto la curva (AUC), che è direttamente proporzionale alla dose somministrata. La farmacocinetica della lutropina alfa dopo somministrazione singola e ripetuta di Luveris è confrontabile ed il tasso di accumulo della lutropina alfa è minimo. Non esiste interazione farmacocinetica con la follitropina alfa se somministrata simultaneamente.
Eliminazione
Dopo somministrazione sottocutanea di Luveris, la lutropina alfa viene eliminata dall’organismo con un’emivita terminale di circa 10-12 ore. Dopo somministrazione sottocutanea, l’emivita terminale è leggermente prolungata. La clearance corporea totale è di circa 2 l/h e meno del 5% della dose viene escreta nelle urine.
Uno studio comparativo effettuato tra la formulazione in polvere e solvente già registrata e la soluzione iniettabile ha dimostrato la bioequivalenza delle due formulazioni.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno. Come atteso in base alla natura di proteina eterologa dell’ormone, lutropina alfa ha evocato, dopo qualche tempo, negli
animali da esperimento, una risposta anticorpale che ha ridotto i livelli di LH misurabili nel siero senza però prevenire completamente la sua azione biologica. Non sono stati osservati segni di tossicità riconducibili allo sviluppo di anticorpi contro la lutropina alfa.
La somministrazione ripetuta di lutropina alfa a ratte e coniglie gravide, alle dosi di 10 UI/kg/die ed oltre, ha causato alterazioni delle funzioni riproduttive con riassorbimento del feto e riduzione dell’acquisto di peso corporeo da parte delle gestanti. Comunque, non è stato osservato alcun effetto teratogenico correlato al farmaco in entrambi i modelli animali.
Altri studi hanno dimostrato che la lutropina alfa non è mutagenica.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
L-arginina HCl
sodio fosfato dibasico diidrato
sodio fosfato monobasico monoidrato sodio idrossido (per aggiustamento del pH) acido fosforico (per aggiustamento del pH) polisorbato 20
L-metionina fenolo
acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
2 anni.
Dopo l’apertura: 28 giorni (entro il periodo di validità).
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in frigorifero (2C – 8C). Non congelare.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Dopo l’apertura, la penna preriempita deve essere conservata per un massimo di 28 giorni in frigorifero (2C – 8C). (Vedere paragrafo 6.3.)
06.5 Natura e contenuto della confezione
Cartuccia (vetro di tipo I) contenente 0,72 ml di soluzione iniettabile, con stantuffo in gomma bromobutilica grigia scura e capsula di chiusura modellata, realizzata con un tappo a setto in gomma e alluminio.
Confezione da 1 penna preriempita e 12 aghi da usare con la penna per la somministrazione.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Vedere le “Istruzioni per l’uso”.
La soluzione non deve essere somministrata se contiene particelle o se non è limpida. La penna deve essere gettata non più tardi di 28 giorni dopo la prima apertura.
La penna preriempita Luveris non è progettata per poter rimuovere la cartuccia. Eliminare gli aghi utilizzati subito dopo l’iniezione.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Merck Serono Europe Limited 56 Marsh Wall
Londra E14 9TP Regno Unito
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
“450 UI-SOLUZIONE INIETTABILE IN PENNA PRERIEMPITA-USO SOTTOCUTANEO-CARTUCCIA (VETRO) IN PENNA PRERIEMPITA 0,72ML”1 PENNA PRERIEMPITA+12 AGHI – 034951071
EU/1/00/155/007
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 29 novembre 2000. Data del rinnovo più recente: 30 novembre 2005.
10.0 Data di revisione del testo
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