Macitentan Tecnigen
Macitentan Tecnigen (Macitentan)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Macitentan Tecnigen: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Macitentan Tecnigen
01.0 Denominazione del medicinale
Macitentan Tecnigen 10 mg compresse rivestite con film.
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di macitentan. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film. Compresse rivestite con film rotonde, bianche.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Adulti Macitentan Tecnigen è indicato, sia in monoterapia che in associazione, per il trattamento a lungo termine dell’ipertensione arteriosa polmonare (pulmonary arterial hypertension, PAH) in pazienti adulti in classe funzionale II e III dell’OMS (vedere paragrafo 5.1).
Popolazione pediatrica Macitentan Tecnigen, in monoterapia o in associazione, è indicato per il trattamento a lungo termine dell’ipertensione arteriosa polmonare (PAH) nei pazienti pediatrici di età inferiore a 18 anni e peso corporeo ≥ 40 kg con classe funzionale (FC) OMS da II a III (vedere paragrafo 5.1).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento va iniziato e monitorato solo da un medico che ha esperienza nel trattamento della PAH.
Posologia
Adulti e pazienti pediatrici di età inferiore a 18 anni e peso corporeo di almeno 40 kg
La dose raccomandata è di 10 mg una volta al giorno. Macitentan Tecnigen deve essere assunto ogni giorno più o meno alla stessa ora.
Se il paziente dimentica una dose di Macitentan Tecnigen, deve essere informato di assumerla il prima possibile e quindi di assumere la dose successiva all’orario regolarmente programmato. Al paziente deve essere comunicato di non assumere due dosi contemporaneamente se una dose è stata dimenticata.
Le compresse rivestite con film da 10 mg sono raccomandate solo nei pazienti pediatrici che pesano almeno 40 kg.
Popolazioni speciali
Anziani Non è necessario modificare la dose in pazienti di oltre 65 anni (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica Sulla base dei dati di farmacocinetica (PK), non è necessario modificare la dose in pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o severa (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Tuttavia, non esiste alcuna esperienza clinica sull’utilizzo di macitentan in pazienti PAH con compromissione epatica moderata o severa. Macitentan Tecnigen non deve essere utilizzato in pazienti con compromissione epatica severa o con un incremento clinicamente significativo delle aminotransferasi epatiche (oltre 3 volte il limite superiore della normalità (>3 x ULN); vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Compromissione renale Sulla base dei dati di PK, non è necessario modificare la dose in pazienti con compromissione renale. Non esiste esperienza clinica sull’uso di macitentan in pazienti PAH con compromissione renale severa. L’uso di Macitentan Tecnigen non è raccomandato in pazienti sottoposti a dialisi (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Popolazione pediatrica Il dosaggio e l’efficacia di macitentan nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono stati stabiliti. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione sulla posologia.
Modo di somministrazione Le compresse rivestite con film non possono essere divise e devono essere deglutite intere con acqua. Possono essere prese a digiuno o a stomaco pieno.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Donne in età fertile che non usano un metodo di contraccezione efficace (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Allattamento (vedere paragrafo 4.6). Pazienti con severa compromissione epatica (con o senza cirrosi) (vedere paragrafo 4.2). Valori di base delle aminotransferasi epatiche (aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanino aminotransferasi (ALT) > 3 x ULN) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Il rapporto beneficio/rischio di macitentan non è stato stabilito nei pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare in classe funzionale I dell’OMS.
Funzionalità epatica
Aumenti delle aminotransferasi epatiche (AST, ALT) sono stati associati sia alla PAH che agli antagonisti recettoriali dell’endotelina (ERA). Macitentan Tecnigen non deve essere iniziato in pazienti con severa compromissione epatica o aminotransferasi elevate (> 3 × ULN) (vedere paragrafi 4.2 e 4.3), inoltre non è raccomandato in pazienti con moderata compromissione epatica. Prima di iniziare il trattamento con Macitentan Tecnigen si devono effettuare dei test degli enzimi epatici.
I pazienti devono essere monitorati per i segni di danno epatico ed è raccomandato un controllo mensile di ALT e AST. Se si manifestano aumenti protratti nel tempo, inspiegati e clinicamente rilevanti delle aminotransferasi, oppure se gli incrementi sono accompagnati da un aumento della bilirubina > 2 × ULN, o da sintomi clinici di danno epatico (ad es. ittero), il trattamento con Macitentan Tecnigen deve essere interrotto. Si può considerare di riprendere il trattamento con Macitentan Tecnigen, in pazienti che non hanno manifestato sintomi clinici di danno epatico, quando i livelli degli enzimi epatici rientrano nei valori normali. Si raccomanda di consultare un epatologo.
Concentrazione emoglobinica Una diminuzione nella concentrazione dell’emoglobina è stata associata agli antagonisti recettoriali dell’endotelina (ERA) incluso macitentan (vedere paragrafo 4.8). Negli studi placebo-controllati le diminuzioni della concentrazione emoglobinica correlate al macitentan non hanno avuto tendenza ad aggravarsi, si sono stabilizzate dopo le prime 4-12 settimane di trattamento e sono rimaste stabili durante il trattamento cronico. Con macitentan e altri ERA sono stati riportati casi di anemia che hanno richiesto trasfusioni ematiche. Non è raccomandato iniziare il trattamento con Macitentan Tecnigen in pazienti affetti da anemia severa. Si raccomanda di controllare le concentrazioni emoglobiniche prima di iniziare il trattamento e di ripetere i test durante il trattamento quando clinicamente appropriato.
Malattia veno-occlusiva polmonare Episodi di edema polmonare sono stati segnalati in pazienti con malattia veno-occlusiva polmonare che utilizzavano vasodilatatori (soprattutto prostacicline). Di conseguenza, se compaiono segni di edema polmonare quando macitentan è somministrato in pazienti con PAH, deve essere considerata la possibilità di malattia veno-occlusiva polmonare.
Uso in donne in età fertile Il trattamento con Macitentan Tecnigen in donne in età fertile può essere iniziato solo dopo aver verificato l’assenza di una gravidanza, aver fornito alla paziente le appropriate indicazioni sulla contraccezione e aver messo in pratica un metodo di contraccezione efficace (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Le donne non devono iniziare una gravidanza per un mese dopo l’interruzione del trattamento con Macitentan Tecnigen. Durante il trattamento con Macitentan Tecnigen si raccomanda di effettuare ogni mese il test di gravidanza, per poter accertare con tempestività un’eventuale gravidanza.
Uso concomitante con forti induttori del CYP3A4 In presenza di forti induttori del CYP3A4 può verificarsi una riduzione dell’efficacia di macitentan. Si deve evitare l’associazione di macitentan con forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, erba di San Giovanni, carbamazepina e fenitoina) (vedere paragrafo 4.5).
Uso concomitante con forti inibitori del CYP3A4 Si deve prestare particolare attenzione se macitentan è somministrato in concomitanza con forti inibitori del CYP3A4 (es.: itraconazolo, chetoconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, nefazodone, ritonavir e saquinavir) (vedere paragrafo 4.5).
Uso concomitante con inibitori moderati duplici o combinati del CYP3A4 e del CYP2C9 Si deve prestare particolare attenzione se macitentan è somministrato in concomitanza con inibitori moderati duplici del CYP3A4 e del CYP2C9 (ad es. fluconazolo e amiodarone) (vedere paragrafo 4.5).
Si deve prestare particolare attenzione anche se macitentan è somministrato in concomitanza sia con un inibitore moderato del CYP3A4 (ad es. ciprofloxacina, ciclosporina, diltiazem, eritromicina, verapamil) che con un inibitore moderato del CYP2C9 (ad es. miconazolo, piperina) (vedere paragrafo 4.5).
Compromissione renale I pazienti con compromissione renale hanno maggiori probabilità di soffrire di ipotensione ed anemia durante il trattamento con macitentan. Pertanto, si dovrà considerare un monitoraggio della pressione sanguigna e dell’emoglobina. Non si hanno esperienze cliniche sull’uso di macitentan in pazienti con PAH con compromissione renale severa, si raccomanda prudenza in questa popolazione. Non si hanno esperienze con l’uso di macitentan in pazienti sottoposti a dialisi; pertanto, Macitentan Tecnigen non è raccomandato in questa popolazione (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Studi in vitro
Il citocromo P450 3A4 è l’enzima principale coinvolto nel metabolismo di macitentan e nella formazione del suo metabolita attivo, con un contributo secondario degli enzimi CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19 (vedere paragrafo 5.2). Macitentan e il suo metabolita attivo non hanno effetti induttori o inibitori clinicamente rilevanti sugli enzimi del citocromo P450.
A concentrazioni clinicamente rilevanti macitentan e il suo metabolita attivo non sono inibitori dei trasportatori di assorbimento epatico o renale e dei polipeptidi di trasporto di anioni organici (OATP1B1 e OATP1B3). Macitentan e il suo metabolita attivo non sono substrati rilevanti di OATP1B1 e OATP1B3, ma entrano nel fegato per diffusione passiva.
A concentrazioni clinicamente rilevanti, macitentan e il suo metabolita attivo non sono inibitori delle pompe di efflusso epatico o renale, compresa la proteina di resistenza multi-farmaco (P-gp, MDR-1), e trasportatori per l’estrusione multifarmaco e di tossine (MATE1 e MATE2-K). Macitentan non è un substrato per P-gp/MDR-1.
A concentrazioni clinicamente rilevanti, macitentan e il suo metabolita attivo non interagiscono con le proteine coinvolte nel trasporto dei sali biliari epatici, ossia la pompa di esportazione dei sali biliari (BSEP) e il polipeptide co-trasportatore del sodio taurocolato (NTCP).
Studi in vivo
Forti induttori di CYP3A4: trattamenti concomitanti con 600 mg al giorno di rifampicina, potente induttore di CYP3A4, hanno ridotto l’esposizione allo stato stazionario (steady-state) di macitentan del 79%, ma non hanno influito sull’esposizione al metabolita attivo. Deve essere considerata una ridotta efficacia di macitentan in presenza di un potente induttore del CYP3A4 come la rifampicina. L’associazione di macitentan con forti induttori di CYP3A4 deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4).
Chetoconazolo: con la somministrazione di 400 mg di chetoconazolo una volta al giorno, un forte inibitore del CYP3A4, l’esposizione a macitentan è aumentata di circa due volte. Utilizzando un modello di farmacocinetica su base fisiologica (PBPK) si prevede che l’aumento dell’esposizione al macitentan in presenza di chetoconazolo 200 mg due volte al giorno sia di circa tre volte. Deve essere tenuta in considerazione l’incertezza di tale modello. L’esposizione al metabolita attivo di macitentan è stata ridotta del 26%. Si deve prestare particolare attenzione quando macitentan è somministrato in concomitanza con forti inibitori del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.4).
Fluconazolo: con la somministrazione giornaliera di 400 mg di fluconazolo, un inibitore moderato duplice del CYP3A4 e del CYP2C9, l’esposizione a macitentan può aumentare di circa 3,8 volte sulla base del modello PBPK. Tuttavia, non vi è stato un cambiamento clinicamente rilevante nell’esposizione al metabolita attivo di macitentan. Deve essere tenuta in considerazione l’incertezza di tale modello. Si deve prestare particolare attenzione quando macitentan è somministrato in concomitanza con inibitori moderati duplici del CYP3A4 e del CYP2C9 (ad es. fluconazolo e amiodarone) (vedere paragrafo 4.4).
Si deve prestare particolare attenzione anche quando macitentan è somministrato in concomitanza sia con un inibitore moderato del CYP3A4 (ad es. ciprofloxacina, ciclosporina, diltiazem, eritromicina, verapamil) che con un inibitore moderato del CYP2C9 (ad es. miconazolo, piperina) (vedere paragrafo 4.4). Warfarin: La somministrazione di macitentan in dosi multiple da 10 mg una volta al giorno non ha prodotto alcun effetto sull’esposizione a S-warfarin (un substrato di CYP2C9) o a R-warfarin (un substrato di CYP3A4) dopo una dose singola di 25 mg di warfarin. L’effetto farmacodinamico del warfarin sull’International Normalised Ratio (INR) non è stato influenzato dal macitentan. La farmacocinetica di macitentan e del suo metabolita attivo non è stata influenzata dal warfarin.
Sildenafil: allo stato stazionario (steady-state), l’esposizione a sildenafil 20 mg tre volte al giorno è stata incrementata del 15% quando co-somministrato con macitentan 10 mg una volta al giorno. Sildenafil, un substrato di CYP3A4, non ha influenzato la farmacocinetica di macitentan, mentre si è assistito ad una riduzione del 15% nell’esposizione al metabolita attivo di macitentan. Queste variazioni non sono considerate clinicamente rilevanti. In un trial controllato con placebo condotto in pazienti affetti da PAH, sono state dimostrate l’efficacia e la sicurezza di macitentan in associazione con sildenafil.
Ciclosporina A: la co-somministrazione di ciclosporina A 100 mg due volte al giorno, un inibitore combinato di CYP3A4 e OATP, non ha alterato l’esposizione allo stato stazionario (steady-state) di macitentan e del suo metabolita attivo in maniera clinicamente rilevante.
Contraccettivi ormonali: macitentan 10 mg una volta al giorno non ha influenzato la farmacocinetica di un contraccettivo orale (noretisterone 1 mg ed etinilestradiolo 35 μg).
Medicinali substrato della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP): macitentan 10 mg una volta al giorno non ha influenzato la farmacocinetica di medicinali substrato della BCRP (riociguat 1 mg; rosuvastatina 10 mg).
Popolazione pediatrica
Gli studi di interazione sono stati eseguiti solo negli adulti.
04.6 Gravidanza e allattamento
Uso in donne in età fertile/Contraccezione in maschi e femmine
Il trattamento con Macitentan Tecnigen in pazienti di sesso femminile in età fertile deve essere iniziato solo dopo aver verificato l’assenza di una gravidanza, aver fornito alla paziente le appropriate indicazioni sulla contraccezione e aver messo in pratica un metodo di contraccezione efficace (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Le donne non devono iniziare una gravidanza per almeno un mese dopo l’interruzione del trattamento con Macitentan Tecnigen. Durante il trattamento con Macitentan Tecnigen si raccomanda di effettuare ogni mese il test di gravidanza, per poter accertare con tempestività un’eventuale gravidanza.
Gravidanza
I dati relativi all’uso di macitentan in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli umani è ancora sconosciuto. Macitentan Tecnigen è controindicato in gravidanza e in donne in età fertile che non utilizzino misure contraccettive efficaci (vedere paragrafo 4.3).
Allattamento
Non è noto se macitentan sia escreto nel latte materno. Nei ratti, macitentan e i suoi metaboliti sono escreti nel latte durante l’allattamento (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i bambini allattati con latte materno non può essere escluso. Macitentan Tecnigen è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).
Fertilità maschile Negli animali maschi dopo il trattamento con macitentan si è osservato lo sviluppo di atrofia tubolare testicolare (vedere paragrafo 5.3). Nei pazienti che assumono antagonisti recettoriali dell’endotelina (ERA) è stata osservata una diminuzione della conta spermatica. Al pari di altri ERA, macitentan può avere un effetto avverso sulla spermatogenesi negli uomini.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Macitentan altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Non sono stati eseguiti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, possono presentarsi delle reazioni avverse (come cefalea, ipotensione) che possono influenzare la capacità di guidare veicoli e l’uso di macchinari (vedere paragrafo 4.8).
04.8 Effetti indesiderati
Sintesi del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comunemente riportate sono nasofaringite (14%), cefalea (13,6%) ed anemia (13,2%) (vedere paragrafo 4.4).
Tabella delle reazioni avverse
La sicurezza di macitentan è stata valutata in uno studio di lungo termine controllato con placebo condotto su 742 pazienti affetti da PAH sintomatica (studio SERAPHIN). La durata media del trattamento è stata di 103,9 settimane nel gruppo macitentan 10 mg e di 85,3 settimane nel gruppo placebo. Le reazioni avverse associate a macitentan provenienti da questo studio clinico sono elencate di seguito. Sono incluse anche le reazioni avverse post-marketing.
Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Reazione avversa |
| Infezioni ed infestazioni | Molto comune | Nasofaringite |
| Molto comune | Bronchite | |
| Comune | Faringite | |
| Comune | Influenza | |
| Comune | Infezione del tratto urinario | |
| Patologie del Sistema emolinfopoietico | Molto comune | 5 Anemia, emoglobina diminuita |
| Comune | 6 Leucopenia | |
| Comune | 7 Trombocitopenia | |
| Disturbi del sistema immunitario | Non comune | Reazioni di ipersensibilità (es. angioedema, prurito, 1 eruzione cutanea) |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune | Cefalea |
| Patologie vascolari | Comune | 2 Ipotensione ,rossore |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Comune | 1 Congestione nasale |
| Patologie epatobiliari | Comune | 4 Aminotransferasi aumentate |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune | 3 Edema, ritenzione idrica |
Dati ottenuti da un gruppo di studi placebo-controllati 8 Include I seguenti termini di sanguinamento mestruale abbondante, sanguinamento uterino anomalo, sanguinamento intermestruale, emorragia uterina/vaginale, polimennorrea e mestruazioni irregolari. La frequenza è basata sull’esposizione nelle donne.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
L’uso di ERA, incluso macitentan, è stato associato a ipotensione. In uno studio in doppio cieco a lungo termine condotto su pazienti affetti da PAH, l’ipotensione è stata riferita per il 7,0% e il 4,4% dei pazienti che ricevevano rispettivamente macitentan 10 mg e placebo. Ciò corrisponde a 3,5 eventi / 100 anni-paziente per macitentan 10 mg rispetto a 2,7 eventi/100 anni-paziente per placebo.
Edema/ritenzione idrica sono state associate all’uso di ERA, incluso macitentan. In uno studio in doppio cieco a lungo termine condotto su pazienti affetti da PAH, l’incidenza di edema come reazione avversa nei gruppi di trattamento con macitentan 10 mg e placebo è stata di 21,9% e 20,5% rispettivamente. In uno studio in doppio cieco in pazienti con fibrosi polmonare idiopatica, l’incidenza di edema periferico come reazione avversa nei gruppi di trattamento con macitentan e placebo è stata rispettivamente di 11,8% e 6,8%. In due studi clinici in doppio cieco in pazienti con ulcere digitali associate a sclerosi sistemica, le incidenze di edema periferico come reazione avversa sono risultate comprese tra 13,4% e 16,1% nei gruppi macitentan 10 mg e tra 6,2% e 4,5% nei gruppi placebo.
Anomalie negli esami di laboratorio
Aminotransferasi epatiche L’incidenza degli innalzamenti delle aminotransferasi (ALT/AST) > 3 × ULN è stata del 3,4% per macitentan 10 mg e 4,5% per il placebo in uno studio in doppio cieco in pazienti affetti da PAH. Innalzamenti > 5 × ULN si sono verificati nel 2,5% dei pazienti trattati con macitentan 10 mg rispetto al 2% dei pazienti trattati con placebo.
Emoglobina In uno studio in doppio cieco condotto su pazienti affetti da PAH, macitentan 10 mg è stato associato ad una riduzione media dell’emoglobina rispetto a placebo di 1 g/dL. Una riduzione rispetto alla condizione all’inizio dello studio della concentrazione emoglobinica ad un valore inferiore a 10 g/dL è stata riferita nell’8,7% dei pazienti trattati con macitentan 10 mg e nel 3,4% dei pazienti trattati con placebo.
Leucociti In uno studio in doppio cieco condotto in pazienti affetti da PAH, macitentan 10 mg è stato associato ad una riduzione, rispetto alla condizione all’inizio dello studio, della conta leucocitaria media di 0,7 x 109/L, rispetto a nessuna variazione nei pazienti trattati con placebo.
Piastrine In uno studio in doppio cieco condotto in pazienti affetti da PAH, macitentan 10 mg è stato associato ad una riduzione della conta piastrinica media di 17 x 109/L, rispetto ad una riduzione media di 11 × 109/L nei pazienti trattati con placebo. Sicurezza a lungo termine Dei 742 pazienti che hanno partecipato allo studio registrativo in doppio cieco SERAPHIN, 550 pazienti sono entrati in uno studio di estensione in aperto a lungo termine (la coorte in aperto ha incluso 182 pazienti che hanno continuato con macitentan 10 mg e 368 pazienti che avevano ricevuto placebo o macitentan 3 mg e sono passati a macitentan 10 mg).
Il follow-up a lungo termine di questi 550 pazienti per un’esposizione mediana di 3,3 anni e un’esposizione massima di 10,9 anni ha mostrato un profilo di sicurezza che è stato in linea con quanto sopra descritto durante la fase in doppio cieco di SERAPHIN.
Popolazione pediatrica (di età ≥ 2 anni a meno di 18 anni)
La sicurezza di macitentan è stata valutata in TOMORROW, uno studio di fase 3 su pazienti pediatrici con PAH. Un totale di 72 pazienti di età compresa da ≥ 2 anni a meno di 18 anni sono stati randomizzati e hanno ricevuto macitentan. L’età media all’arruolamento era di 10,5 anni (intervallo 2,1 anni-17,9 anni). La durata mediana del trattamento nello studio randomizzato è stata di 168,4 settimane (intervallo 12,9 settimane-312,4 settimane) nel braccio macitentan.
Nel complesso, il profilo di sicurezza in questa popolazione pediatrica è stato coerente con quello osservato nella popolazione adulta. Oltre alle reazioni avverse elencate nella tabella sopra riportata, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse pediatriche: infezione delle vie respiratorie superiori (31,9%), rinite (8,3%) e gastroenterite (11,1%).
Popolazione pediatrica (di età ≥ 1 mese a meno di 2 anni)
Altri 11 pazienti, di età ≥ 1 mese a meno di 2 anni sono stati arruolati per ricevere macitentan senza randomizzazione, 9 pazienti dal braccio in aperto dello studio TOMORROW e 2 pazienti giapponesi dallo studio PAH3001. All’arruolamento, l’intervallo di età dei pazienti dello studio TOMORROW era compreso tra 1,2 anni e 1,9 anni e la durata mediana del trattamento era di 37,1 settimane (intervallo 7,0-72,9 settimane). All’arruolamento, l’età dei 2 pazienti dello studio PAH3001 era di 21 mesi e 22 mesi.
Nel complesso, il profilo di sicurezza in questa popolazione pediatrica era coerente con quello osservato nella popolazione adulta e nella popolazione pediatrica di età compresa tra ≥ 2 anni e meno di 18 anni, tuttavia, sono disponibili dati di sicurezza clinica molto limitati per stabilire una conclusione di sicurezza solida nella popolazione pediatrica di età inferiore a 2 anni.
La sicurezza del macitentan nei bambini di età inferiore a 2 anni non è stata stabilita (vedere paragrafo 4.2).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Macitentan è stato somministrato a soggetti sani in dose singola fino a 600 mg. Come reazioni avverse sono state osservate cefalea, nausea e vomito. In caso di sovradosaggio, si devono adottare misure di supporto standard secondo quanto necessario. A causa dell’alta affinità di macitentan con le proteine, è improbabile che la dialisi sia efficace.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antipertensivi, antipertensivi per l’ipertensione arteriosa polmonare. Codice ATC: C02KX04
Meccanismo d’azione
L’endotelina (ET)-1 e i suoi recettori (ETA e ETB) mediano una gamma di effetti come la vasocostrizione, la fibrosi, la proliferazione, l’ipertrofia e l’infiammazione. In presenza di patologie come la PAH, il sistema ET locale è sovraespresso ed è coinvolto nell’ipertrofia vascolare e nel danno d’organo.
Macitentan è un potente antagonista dei recettori dell’endotelina attivo per via orale su entrambi i recettori ETA e ETB, e in vitro risulta approssimativamente 100 volte più selettivo per il recettore ETA che per il recettore ETB. Macitentan presenta elevata affinità e occupazione protratta nel tempo dei recettori ET delle cellule muscolari lisce delle arterie polmonari umane. Questo impedisce l’attivazione mediata dall’endotelina dei secondi messaggeri intracellulari che determinano vasocostrizione e proliferazione delle cellule muscolari lisce.
Efficacia e sicurezza clinica
Efficacia in pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare
Uno studio di outcome multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, event-driven, di Fase III (AC-055-302/SERAPHIN) è stato condotto su 742 pazienti affetti da PAH sintomatica, che sono stati randomizzati in tre gruppi di trattamento (placebo [N = 250], 3 mg [N = 250] o 10 mg [N = 242] di macitentan una volta al giorno) per valutare l’effetto a lungo termine su morbilità o mortalità.
All’inizio dello studio, la maggioranza dei pazienti arruolati (64%) era trattata con una dose stabile di terapia specifica per la PAH, costituita da inibitori orali della fosfodiesterasi (61%) e/o prostanoidi orali/inalati (6%).
L’endpoint primario è stato di misurare il periodo intercorso tra l’inizio e la fine del trattamento in doppio cieco determinata dal verificarsi del primo evento di morbilità o di mortalità definito come:
decesso o settostomia atriale o trapianto polmonare o inizio di un trattamento con prostanoidi per via endovenosa (e.v.) o sottocutanea (s.c.) oppure altra forma di peggioramento della PAH. L’altra forma di peggioramento della PAH è stata definita come la presenza di tutte e tre le componenti seguenti: una riduzione protratta nel tempo nella distanza percorsa nel test dei 6 minuti di marcia (6MWD) di almeno il 15% rispetto all’inizio dello studio; peggioramento dei sintomi di PAH (peggioramento della classe funzionale dell’OMS o scompenso cardiaco destro); e necessità di aggiungere un nuovo trattamento per PAH. Tutti gli eventi sono stati confermati da un comitato di aggiudicazione indipendente tenuto in cieco rispetto al gruppo di trattamento.
Tutti i pazienti sono stati seguiti fino alla fine dello studio (end-of-study EOS) per lo stato vitale. La fine dello studio è stata dichiarata al raggiungimento del numero predefinito di eventi di endpoint primario. Nel periodo tra la fine del trattamento (end-of-treatment EOT) e la fine dello studio, ai pazienti è stato somministrato macitentan 10 mg in aperto o una terapia PAH alternativa. La durata media complessiva del trattamento in doppio cieco è stata di 115 settimane (fino ad un massimo di 188 settimane con macitentan).
L’età media dei pazienti era di 46 anni (età compresa tra 12 e 85 anni includendo 20 pazienti al di sotto dei 18 anni, 706 pazienti tra 18 e 74 anni e 16 pazienti di età uguale o superiore a 75 anni) con la maggioranza dei soggetti di origine caucasica (55%) e sesso femminile (77%). Circa il 52%, 46%, e 2% dei pazienti erano rispettivamente in classe funzionale II, III e IV dell’OMS. La PAH idiopatica o ereditabile è stata l’eziologia più comune nella popolazione di studio (57%), seguita da PAH associata a malattie del tessuto connettivo (31%), PAH associata a cardiopatia congenita semplice corretta (8%), e PAH associata ad altre eziologie (prodotti medicinali e tossine [3%] e HIV [1%]).
Risultati
Il trattamento con macitentan 10 mg ha determinato una riduzione del rischio del 45% (rapporto di rischio [HR] 0,55; 97,5% CI: da 0,39 a 0,76; log-rank p < 0,0001) dell’endpoint composito di morbilità-mortalità fino a EOT rispetto al placebo [Figura 1 e Tabella 1]. L’effetto del trattamento si è manifestato precocemente ed è stato protratto nel tempo.
L’efficacia di macitentan 10 mg sull’endpoint primario è stata coerente tra sottogruppi di età, sesso, origine etnica, regione geografica, eziologia, sia in monoterapia che in associazione con un’altra terapia PAH e per classe funzionale dell’OMS (I/II e III/IV).
Figura 1 Stime di Kaplan-Meier del primo evento di morbilità/mortalità in SERAPHIN
Tabella 1 Sintesi dei risultati
| Endpoints e statistiche | Pazienti con eventi | Confronto trattamento: macitentan 10 mg vs placebo | ||||
| Placebo (N = 250) | Macitentan 10 mg (N = 242) | Riduzione del rischio assoluto | Riduzione del rischio relativo (97,5% CI) | a HR (97,5% CI) | Valore p log-rank | |
| Evento di Morbilità- b Mortalità | 53% | 37% | 16% | 45% (24%; 61%) | 0,55 (0,39; 0,76) | < 0,0001 |
| c Decesso n (%) | 19 (7,6%) | 14 (5,8%) | 2% | 36% (-42%; 71%) | 0,64 (0,29; 1,42) | 0,20 |
| Peggioramento di PAH n (%) | 93(37,2%) | 59 (24,4%) | 13% | 49% (27%; 65%) | 0,51 (0,35; 0,73) | < 0,0001 |
| Inizio prostanoide i.v./s.c. n (%) | 6 (2,4%) | 1(0,4%) | 2% | |||
| a = Basato su modello di Cox dei rischi proporzionali b = % di pazienti con un evento a 36 mesi = 100 x (1 – valore della stima secondo Kaplan Meier) c = mortalità ogni causa fino EOT indipendentemente da un precedente deterioramento |
Il numero di decessi per tutte le cause prima dell’EOS con macitentan 10 mg è stato di 35 rispetto a 44 con placebo (HR 0,77; 97,5% CI: da 0,46 a 1,28).
Il rischio di decesso o ospedalizzazione correlati alla PAH fino a EOT si è ridotto del 50% (HR 0,50; 97,5% CI: da 0,34 a 0,75; log-rank p < 0,0001) in pazienti sottoposti a trattamento con macitentan 10 mg (50 eventi) rispetto a placebo (84 eventi). A 36 mesi, il 44,6% dei pazienti con placebo ed il 29,4% dei pazienti con macitentan 10 mg (Riduzione Rischio Assoluto = 15,2%) sono stati ospedalizzati per la PAH o sono deceduti per una causa correlata alla PAH.
Endpoint sintomatici
La capacità di esercizio è stata valutata come endpoint secondario. Il trattamento con macitentan 10 mg ha comportato un incremento medio corretto con placebo della distanza percorsa nel test dei 6 minuti di marcia (6MWD) al sesto mese di 22 metri (97,5% CI: da 3 a 41; p = 0,0078). La valutazione della 6MWD per classe funzionale ha evidenziato un incremento medio corretto con placebo dall’inizio dello studio al sesto mese di 37 metri nei pazienti in classe funzionale III/IV (97,5% CI: da 5 a 69) e di 12 metri per i pazienti in classe funzionale I/II (97.5% CI: 8 to 33). L’incremento della 6MWD realizzato con macitentan è stato mantenuto per tutta la durata dello studio.
Al sesto mese, il trattamento con macitentan 10 mg ha determinato una probabilità del 74% più alta rispetto al placebo, di miglioramento di classe funzionale dell’OMS (rapporto di rischio 1,74; 97,5% CI: da 1,10 a 2,74; p = 0,0063).
Macitentan 10 mg ha migliorato la qualità di vita sulla base della valutazione effettuata con il questionario SF-36.
Endpoint emodinamici
I parametri emodinamici sono stati valutati dopo 6 mesi di trattamento in un sottogruppo di pazienti (placebo [N = 67], macitentan 10 mg [N = 57]). I pazienti trattati con macitentan 10 mg hanno raggiunto una riduzione mediana del 36,5% (97,5% CI: da 21,7 a 49,2%) delle resistenze 2 2 vascolari polmonari e un incremento dello 0,58 L/min/m (97,5% CI: da 0,28 a 0,93 L/min/m ) dell’indice cardiaco rispetto a placebo.
Dati a lungo termine sulla PAH
Nel follow-up a lungo termine di 242 pazienti che erano stati trattati con macitentan 10 mg nella fase in doppio cieco (DB) dello studio SERAPHIN, 182 dei quali hanno continuato con macitentan nello studio di estensione in aperto (OL) (SERAPHIN OL) (coorte DB/OL), le stime di KaplanMeier di sopravvivenza a 1, 2, 5, 7 e 9 anni sono state rispettivamente del 95%, 89%, 73%, 63% e 53%. La durata mediana del follow-up è stata di 5,9 anni.
Popolazione pediatrica L’efficacia nella popolazione pediatrica si basa principalmente su un esercizio di estrapolazione basato sull’abbinamento dell’esposizione all’intervallo di dose efficace per adulti data la somiglianza della malattia nei bambini e negli adulti, nonché su dati di supporto sull’efficacia e sulla sicurezza da uno studio di fase 3 descritto di seguito.
È stato condotto uno studio di fase 3 multicentrico, in aperto, randomizzato con un periodo di estensione a braccio singolo in aperto per valutare la farmacocinetica, l’efficacia e la sicurezza del macitentan nei pazienti pediatrici con PAH sintomatica.
L’endpoint primario era la caratterizzazione della farmacocinetica (vedere paragrafo 5.2).
L’endpoint secondario combinato chiave era il tempo alla prima progressione della malattia confermata dal Comitato per gli eventi clinici (Clinical Events Committee,CEC) verificatasi tra la randomizzazione e la visita di fine periodo di base (End Of the Core Period, EOCP), definita come decessi (tutte le cause), o settostomia atriale o anastomosi di Potts, I registrazione nella lista dei trapianti polmonari o ricovero ospedaliero dovuto a peggioramento della PAH o peggioramento clinico della PAH. Il peggioramento clinico della PAH è stato definito come:
necessità o inizio di una nuova terapia specifica per la PAH o diuretici EV o uso continuo di ossigeno E almeno 1 dei seguenti: peggioramento della classe funzionale dell’OMS, nuova insorgenza o peggioramento della sincope, nuova insorgenza o peggioramento di almeno 2 sintomi della PAH,o nuova insorgenza o peggioramento dei segni di insufficienza cardiaca destra non responsiva ai diuretici orali.
Altri endpoint secondari includevano il tempo alla prima ospedalizzazione confermata da CEC per PAH, il tempo alla morte confermata da CEC per PAH sia tra randomizzazione che EOCP, il tempo alla morte per tutte le cause tra randomizzazione e EOCP, la variazione della FC dell’OMS e i dati del proormone N-terminale del peptide natriuretico cerebrale (NT-proBNP).
Popolazione pediatrica (di età ≥ 2 anni a meno di 18 anni)
Un totale di 148 pazienti di età ≥ 2 anni a < 18 anni sono stati randomizzati 1:1 a ricevere macitentan o lo standar di cura (Standard of Care,SoC). SoC includeva il trattamento non specifico per PAH e/o fino a 2 farmaci specifici per PAH (incluso un altro ERA) ed escludendo macitentan e prostanoidi EV/SC. L’età media era di 9,8 anni (intervallo 2,1 anni-17,9 anni), con 35 (23,6%) di età compresa tra ≥ 2 e < 6 anni, 61 (41,2%) di età compresa tra ≥ 6 e < 12 anni e 52 (35,1%) di età compresa tra ≥ 12 e < 18 anni. La maggior parte dei pazienti era di razza bianca (51,4%) e di sesso femminile (59,5%). I pazienti erano in in classe funzionale dell’OMS I (25,0%), II (56,1%) o III (18,9%).
La PAH idiopatica era l’eziologia più comune nella popolazione dello studio (48,0%), seguita dalla PAH associata a cardiopatia congenita post-operatoria (28,4%), dalla PAH con cardiopatia congenita coincidente (17,6%), dalla PAH ereditaria (4,1%) e dalla PAH associata a malattia del tessuto connettivo (2,0%). La cardiopatia congenita coincidente includeva solo difetti coincidenti di solito di piccole dimensioni come shunt pre-tricuspide, post-tricuspide, difetto del setto interatriale, difetto del setto ventricolare, dotto arterioso pervio, nessuno considerato causale del grado di PAH.
La durata media del trattamento nello studio randomizzato è stata di 183,4 settimane nel braccio macitentan e 130,6 settimane nel braccio SoC.
Sono stati osservati un numero inferior di eventi per l’endpoint secondario principale di progressione della malattia confermata da CEC nel braccio macitentan (21 eventi/73 pazienti, 29%) rispetto al braccio SoC (24 eventi/75 pazienti, 32%), con una riduzione del rischio assoluto del 3%. Il rappporto di rischio (hazard ratio, HR) era 0,828 (IC 95% 0,460; 1,492; valore p 2sided = 0,567). La tendenza numerica al beneficio è risultata principalmente correlata al peggioramento clinico della PAH. Altre analisi di efficacia secondaria
Lo stesso numero di eventi per la prima ospedalizzazione confermata per PAH è stato osservato in entrambi i gruppi (macitentan 11 vs. SoC 11; HR aggiustato=0,912, IC 95%= [0,393; 2,118]). In termini di tempo alla morte a causa di PAH, confermata dal CEC e morte per tutte le cause, sono stati osservati un totale di 7 decessi (6 dei quali dovuti a PAH secondo il CEC) nel braccio macitentan rispetto a 6 decessi (4 dei quali dovuti a PAH secondo il CEC) nel braccio SoC.
È stata riportata una percentuale numericamente maggiore di pazienti in classe funzionale I o II dell’OMS alla settimana 12 nel braccio macitentan rispetto al braccio SoC (88,7% nel braccio macitentan contro l’81,7% nel braccio SoC) e alla settimana 24 (90,0% nel braccio macitentan contro l’82,5% nel braccio SoC).
Il trattamento con macitentan ha evidenziato una tendenza a ridurre la percentuale di NT-proBNP basale (pmol/L) alla settimana 12 rispetto al braccio SoC (rapporto medio geometrico: 0,72; IC al 95%: da 0,49 a 1,05), ma i risultati non erano statisticamente significativi (valore p 2-sided di 0,086). La tendenza non significativa era meno pronunciata alla settimana 24 (rapporto medio geometrico: 0,97; IC al 95%: da 0,66 a 1,43; valore p 2-sided di 0,884).
I risultati di efficacia nei pazienti di età compresa tra ≥ 2 anni e meno di 18 anni erano simili a quelli dei pazienti adulti.
Popolazione pediatrica (di età ≥ 1 mese a meno di 2 anni)
Altri 11 pazienti, di età ≥ 1 mese a meno di 2 anni sono stati arruolati per ricevere macitentan senza randomizzazione, 9 pazienti dal braccio in aperto di uno studio e 2 pazienti giapponesi da un secondo studio. Il secondo studio era uno studio multicentrico, in aperto, a braccio singolo, di fase 3 su partecipanti pediatrici giapponesi (di età compresa tra ≥ 3 mesi e < 15 anni) con PAH, condotto per valutare la farmacocinetica e l’efficacia del macitentan.
Al basale, 6 pazienti del primo studio erano in terapia con PDE5i. All’arruolamento, l’intervallo di età dei pazienti variava da 1,2 anni a 1,9 anni. I pazienti erano in classe funzionale II (4) o I (5) dell’OMS. La PAH associata a cardiopatia congenita era l’eziologia più comune (5 pazienti), seguita dalla PAH idiopatica (4 pazienti). La dose giornaliera inizialmente somministrata era di 2,5 mg di macitentan fino al raggiungimento dei 2 anni di età dei pazienti. Dopo un follow-up mediano di 37,3 settimane, nessuno dei pazienti aveva manifestato un evento di progressione della malattia confermato dal CEC, un’ospedalizzazione per PAH confermata dal CEC, un decesso per PAH confermato dal CEC o un evento di decesso per tutte le cause. L’NT-proBNP è stato ridotto del 42,9% (n=6) alla settimana 12, del 53,2% (n=5) alla settimana 24 e del 26,1% (n=6) alla settimana 36.
Al basale, 1 paziente giapponese del secondo studio era in terapia con PDE5i. Entrambi i pazienti giapponesi erano maschi e le loro età al momento dell’arruolamento erano di 21 mesi e 22 mesi. Entrambi i pazienti erano in Panama FC I e II e l’eziologia principale era la PAH post-operatoria. Alla settimana 24, è stata osservata una riduzione nei livelli basali di NT-proBNP di -3,894 pmol/L e -16,402 pmol/L.
La corrispondenza dell’esposizione rispetto ai pazienti adulti non è stata stabilita in questa fascia di età (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
La farmacocinetica di macitentan e del suo metabolita attivo è stata documentata principalmente in soggetti sani. L’esposizione a macitentan in pazienti affetti da PAH è stata maggiore di circa 1,2 volte rispetto ai soggetti sani. L’esposizione al metabolita attivo, che è circa 5 volte meno potente del macitentan, nei pazienti è stata circa 1,3 volte superiore rispetto ai soggetti sani. La farmacocinetica di macitentan nei pazienti affetti da PAH non è stata influenzata dalla severità della patologia. In seguito a somministrazione ripetuta, per una dose pari o inferiore a 30 mg, la farmacocinetica di macitentan è risultata proporzionale alla dose.
Assorbimento
Le concentrazioni plasmatiche massime di macitentan si raggiungono dopo 8-9 ore circa dalla somministrazione con le compresse rivestite con film e le compresse dispersibili. Successivamente, le concentrazioni plasmatiche di macitentan e del suo metabolita attivo diminuiscono lentamente, con un’emivita di eliminazione apparente rispettivamente di 16 ore e 48 ore circa.
In soggetti sani, l’esposizione a macitentan e al suo metabolita attivo è invariata in presenza di cibo, quindi macitentan può essere assunto sia a digiuno che a stomaco pieno.
Distribuzione
Macitentan e il suo metabolita attivo sono per la maggior parte legati alle proteine plasmatiche (> 99%), soprattutto all’albumina e in misura minore all’alfa-1-glicoproteina acida. Macitentan e il suo metabolita attivo ACT-132577 sono ben distribuiti nei tessuti come indicato da un volume di distribuzione apparente (Vss/F) di circa 50 L e 40 L rispettivamente per macitentan e ACT-132577.
Biotrasformazione
Macitentan ha quattro vie metaboliche primarie. La depropilazione ossidativa della sulfamide produce un metabolita farmacologicamente attivo. Questa reazione dipende dal sistema del citocromo P450, principalmente CYP3A4 (circa il 99%) con un contributo secondario di CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19. Il metabolita attivo circola nel plasma umano e può contribuire all’effetto farmacologico. Altre vie metaboliche determinano la formazione di prodotti senza attività farmacologica. Per tali vie metaboliche, CYP2C9 riveste un ruolo predominante con contributi secondari di CYP2C8, CYP2C19 e CYP3A4.
Eliminazione
Macitentan viene escreto esclusivamente dopo un esteso metabolismo. La principale via di escrezione è quella urinaria che rappresenta circa il 50% della dose.
Popolazioni speciali
Non si riscontra alcun effetto clinicamente rilevante di età, sesso od origine etnica sulla farmacocinetica di macitentan e del suo metabolita attivo.
Compromissione renale
L’esposizione a macitentan e al suo metabolita attivo è aumentata, rispettivamente di 1,3 e 1,6 volte nei pazienti con compromissione renale severa. Questo incremento non è considerato clinicamente rilevante (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Compromissione epatica
L’esposizione a macitentan è diminuita del 21%, 34% e 6% e, per il metabolita attivo del 20%, 25% e 25% in soggetti rispettivamente con compromissione epatica lieve, moderata e severa. Questa diminuzione non è considerata clinicamente rilevante (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Popolazione pediatrica (di età ≥ 1 mese a meno di 18 anni) La farmacocinetica del macitentan e del suo metabolita attivo aprocitentan è stata caratterizzata in 47 pazienti pediatrici di età ≥ 2 anni e in 11 pazienti di età ≥ 1 mese a meno di 2 anni. I regimi posologici di macitentan basati sul peso hanno determinato esposizioni osservate/simulate in pazienti pediatrici di età compresa tra 2 anni e meno di 18 anni che erano paragonabili alle esposizioni osservate in pazienti adulti con PAH e soggetti sani che hanno ricevuto 10 mg una volta al giorno. Non sono state raggiunte esposizioni a macitentan comparabili a quelle dei pazienti adulti affetti da PAH trattati con 10 mg una volta al giorno per la fascia di età compresa tra ≥ 1 mese e meno di 2 anni (vedere paragrafo 4.2).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Nei cani, macitentan ha determinato una riduzione della pressione sanguigna a esposizioni simili all’esposizione terapeutica nell’uomo. Un ispessimento intimale delle arterie coronarie è stato osservato con un’esposizione pari a 17 volte l’esposizione umana dopo un periodo di trattamento compreso tra 4 e 39 settimane. Per effetto della sensibilità specie-specifica e del margine di sicurezza, questo risultato non è considerato rilevante per l’uomo.
In seguito a trattamento di topi, ratti e cani con macitentan è stato riscontrato un incremento del peso epatico ed ipertrofia epatocellulare. Queste alterazioni sono state ampiamente reversibili e sono state considerate degli adattamenti del fegato alla maggiore richiesta metabolica e non eventi avversi.
A tutte le dosi nello studio sulla cancerogenicità nel topo macitentan ha indotto un’iperplasia della mucosa da minima a lieve e un’infiltrazione infiammatoria nella sottomucosa della cavità nasale. Nello studio sulla tossicità nel topo a tre mesi e negli studi sui ratti e sui cani non sono stati osservate alterazioni a livello della cavità nasale.
Macitentan non si è dimostrato genotossico in una batteria standard di analisi in vitro e in vivo. Macitentan non si è dimostrato fototossico in vivo dopo dose singola ad esposizioni fino a 24 volte l’esposizione nell’uomo. Studi sulla cancerogenicità della durata di 2 anni non hanno evidenziato alcun potenziale cancerogeno ad esposizioni in ratti e topi pari, rispettivamente, a 18 e 116 volte l’esposizione nell’uomo.
In studi sulla tossicità cronica condotti su ratti e cani maschi è stata osservata una dilatazione tubolare testicolare con margini di sicurezza, rispettivamente, di 11,6 e 5,8. La dilatazione tubolare è stata completamente reversibile. Nei ratti sottoposti a un’esposizione quadrupla rispetto a quella umana, dopo due anni di trattamento, è stata osservata atrofia tubolare testicolare. Ipospermatogenesi è stata osservata nei ratti in uno studio sulla cancerogenicità condotto per tutta la vita e nei cani in studi di tossicità con dosi ripetute ad esposizioni che hanno evidenziato margini di sicurezza di 9,7 nei ratti e 23 nei cani. I margini di sicurezza per la fertilità sono stati 18 per i ratti di sesso maschile e 44 per i ratti di sesso femminile. Non sono state osservate alterazioni a livello testicolare nei topi in seguito a trattamenti fino a 2 anni.
Macitentan si è dimostrato teratogeno in conigli e ratti a tutte le dosi testate. In entrambe le specie si sono riscontrate anomalie cardiovascolari e di fusione dell’arco mandibolare.
La somministrazione di macitentan a ratti femmine in avanzato stadio di gravidanza fino all’allattamento con esposizioni materne pari a 5 volte l’esposizione nell’uomo ha causato: una riduzione nella sopravvivenza dei cuccioli e un’alterazione della capacità riproduttiva delle progenie che sono state esposte a macitentan durante l’ultimo periodo di vita intrauterina e tramite il latte durante l’allattamento.
Il trattamento di ratti giovani dal 4° giorno dopo la nascita al 114° giorno ha causato una riduzione dell’aumento ponderale e successivi effetti secondari sullo sviluppo (leggero ritardo nella discesa dei testicoli, riduzione reversibile della lunghezza delle ossa lunghe, ciclo estrale prolungato). Un leggero incremento della perdita pre- e post-impianto, una riduzione del numero medio di cuccioli e una riduzione del peso dei testicoli e dell’epididimo sono stati osservati ad esposizioni pari a 7 volte l’esposizione nell’uomo. L’atrofia tubolare testicolare ed effetti minimi sulle variabili riproduttive e sulla morfologia spermatica sono stati registrati ad esposizioni pari a 3,8 volte l’esposizione nell’uomo.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa Mannitolo (tipo 160C) Cellulosa microcristallina (tipo 101) Crospovidone (tipo A) Povidone (tipo K25) Polisorbato 80 Cellulosa microcristallina (tipo 302) Magnesio stearato
Rivestimento con film Alcool polivinilico Talco Biossido di titanio (E171) Gliceril monocaprylocaprate tipo I Sodio laurilsolfato
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Il medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister OPA/Alu grigio opaco in astucci contenenti 30 compresse rivestite con film.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Tutti i medicinali non utilizzati o i rifiuti devono essere smaltiti in conformità alle normative locali.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Farmoz – Sociedade Técnico Medicinal, S.A. Rua da Tapada Grande 2, Abrunheira, 2710-228 Sintra, Portogallo
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
051901015 – “10 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister OPA/Al
9. 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Data della prima autorizzazione:
