Midazolam Aguettant: Scheda tecnica e prescrivibilità

Midazolam Aguettant - Midazolam - Midazolam Aguettant è un sedativo a breve durata d’azione che è indicato:

farmaci compresse
midazolam / Schede Farmaci
GoogleSegui Torrinomedica su GoogleImpostaci come fonte preferita: ci ritrovi più facilmente nei risultati di ricerca

Midazolam Aguettant

Midazolam Aguettant (Midazolam)

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Midazolam Aguettant: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Midazolam Aguettant

Indice della Scheda

01.0 Denominazione del medicinale

Midazolam Aguettant 1 mg/mL, soluzione iniettabile/per infusione Midazolam Aguettant 5 mg/mL, soluzione iniettabile/per infusione

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Midazolam Aguettant 1 mg/mL, soluzione iniettabile/per infusione Ogni mL di soluzione iniettabile/per infusione contiene 1 mg di midazolam. Ogni fiala da 5 mL contiene 5 mg di midazolam.

Midazolam Aguettant 5 mg/mL, soluzione iniettabile/per infusione Ogni mL di soluzione iniettabile/per infusione contiene 5 mg di midazolam. Ogni fiala da 1 mL contiene 5 mg di midazolam. Ogni fiala da 2 mL contiene 10 mg di midazolam. Ogni fiala da 3 mL contiene 15 mg di midazolam. Ogni fiala da 10 mL contiene 50 mg di midazolam.

Eccipiente con effetti noti:

Midazolam Aguettant 5 mg/mL, soluzione iniettabile/per infusione Ogni mL di soluzione iniettabile/per infusione contiene 2,83 mg di sodio equivalenti a 0,12 mmol di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile/per infusione (iniezione/infusione). Soluzione limpida e incolore. pH: 3.0-3.6 Osmolalità: 270-300 mOsm/kg.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Midazolam Aguettant è un sedativo a breve durata d’azione che è indicato:

Negli adulti

  • SEDAZIONE COSCIENTE prima e durante procedure diagnostiche o terapeutiche con o

senza anestesia locale.

  • ANESTESIA

o Premedicazione prima dell’induzione dell’anestesia o Induzione dell’anestesia o Come componente sedativo nell’anestesia combinata

  • SEDAZIONE IN TERAPIA INTENSIVA

Nei bambini

  • SEDAZIONE COSCIENTE prima e durante procedure diagnostiche o terapeutiche con o

senza anestesia locale.

  • ANESTESIA

o Premedicazione prima dell’induzione dell’anestesia

  • SEDAZIONE IN TERAPIA INTENSIVA

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Dosaggio Standard Midazolam è un potente agente sedativo che richiede somministrazione lenta e titolazione. La titolazione è fortemente raccomandata per ottenere il livello di sedazione desiderato in modo sicuro secondo il fabbisogno clinico, lo stato fisico, l’età e le terapie concomitanti. Negli adulti sopra i 60 anni d’età, nei pazienti debilitati o malati cronici e nei pazienti pediatrici, la dose deve essere determinata con attenzione e devono essere presi in considerazione i fattori di rischio correlati ad ogni paziente. I dosaggi standard sono indicati nella tabella sottostante. Ulteriori dettagli sono forniti nel testo sotto la tabella.

Indicazione Adulti < 60 anni Adulti ≥ 60 anni/debilitati o malati cronici Bambini
Sedazione cosciente per via endovenosa Dosaggio iniziale: 2 – 2,5 mg Dosaggi titolati: 1 mg Dosaggio totale: 3,5 – 7,5 mg per via endovenosa Dosaggio iniziale: 0,5 – 1 mg Dosaggi titolati: 0,5 – 1 mg Dosaggio totale: < 3,5 mg per via endovenosa (6 mesi – 5 anni) dose iniziale: 0,05 – 0,1 mg Dose totale: < 6 mg per via endovenosa (6- 12 anni) dose iniziale: 0,025 – 0,5 mg Dose totale: < 10 mg per via rettale (> 6 mesi): 0,3 – 0,5 mg/kg per via intramuscolare (1-15 anni) 0,05 – 0,15 mg/kg
Anestesia premedicazione per via endovenosa 1 – 2 mg ripetuta per via intramuscolare 0,07 – 0,1 mg/kg per via endovenosa Dosaggio iniziale: 0,5 mg Titolazione lenta secondo le necessità per via intramuscolare 0,025 – 0,05 mg/kg per via rettale (> 6 mesi): 0,3 – 0,5 mg/kg per via intramuscolare (1- 11 anni) 0,08 – 0,2 mg/kg per via intramuscolare (12-18 anni) 0,07 – 0,1 mg/kg
Induzione dell’anestesia per via endovenosa 0,15 – 0,2 mg/kg (0,3 – 0,35 mg/kg senza premedicazione) per via endovenosa 0,05 – 0,15 mg/kg (0,15 – 0,3 senza premedicazione)
Componente sedativo in anestesia combinata per via endovenosa Dosaggi intermittenti di 0,03 – 0,1 mg/kg o infusione continua per via endovenosa Dosaggi più bassi di quelli raccomandati per gli adulti < 60 anni
0,03 – 0,1 mg/kg/h
Sedazione in UCI per via endovenosa Dose di carico: 0,03 – 0,3 mg/kg ad incrementi di 1 – 2,5 mg Dose di mantenimento: 0,03 – 0,2 mg/kg/h per via endovenosa (neonati età gestazionale ≤ 32 settimane) 0,03 mg/kg/h per via endovenosa (neonati età gestazionale > 32 settimane e bambini fino a 6 mesi) 0,06 mg/kg/h per via endovenosa (> 6 mesi fino a 11 anni) Dose di carico: 0,05 – 0,2 mg/kg Dose di mantenimento: 0,06 – 0,12 mg/kg/h per via endovenosa (≥ 12 anni) Dose di carico: 0,05 – 0,2 mg/kg Dose di mantenimento: 0,03 – 0,12 mg/kg/h
  • DOSAGGIO IN SEDAZIONE COSCIENTE

Per la sedazione cosciente prima di un intervento diagnostico o chirurgico, il midazolam viene somministrato per via endovenosa. La dose deve essere stabilita individualmente e titolata e non deve essere somministrata per iniezione rapida o in bolo singolo. L’insorgenza della sedazione può variare da individuo a individuo a seconda dello stato fisico del paziente e dalle circostanze dettagliate del dosaggio (ad esempio la velocità di somministrazione, la quantità del dosaggio). Se necessario, possono essere somministrate dosi successive secondo le esigenze individuali. L’effetto si manifesta dopo 2 minuti dall’iniezione. L’effetto massimo è ottenuto da 5 a 10 minuti circa.

Adulti L’iniezione per via endovenosa di midazolam deve essere eseguita lentamente, ad una velocità di circa 1 mg/30 secondi. Negli adulti di età inferiore ai 60 anni la dose iniziale va da 2 a 2,5 mg somministrata dai 5 ai 10 minuti prima dell’inizio dell’intervento. Dosi successive di 1 mg possono essere somministrate secondo le necessità. Le dosi totali medie sono risultate comprese tra 3,5 e 7,5 mg. Una dose totale superiore ai 5 mg non è generalmente necessaria.

Negli adulti di età superiore ai 60 anni , nei pazienti debilitati o nei malati cronici, la dose iniziale deve essere ridotta a 0,5-1,0 mg e somministrata dai 5 ai 10 minuti prima dell’inizio della procedura. Dosi successive da 0,5 a 1 mg possono essere somministrate secondo le necessità. Poiché in questi pazienti l’effetto massimo può essere raggiunto meno rapidamente, ulteriori dosaggi di midazolam devono essere titolati molto lentamente e molto attentamente. Una dose totale superiore a 3,5 mg non è generalmente necessaria.

Popolazione pediatrica Somministrazione per via endovenosa: midazolam deve essere titolato lentamente fino all’effetto clinico desiderato. La dose iniziale di midazolam deve essere somministrata in 23 minuti. Bisogna attendere dai 2 ai 5 minuti in più per valutare completamente l’effetto sedativo prima di iniziare la procedura o di ripetere la dose. Nel caso sia necessaria un’ulteriore sedazione, continuare a titolare con piccoli incrementi fino a che si sia raggiunto il livello adeguato di sedazione. I bambini piccoli al di sotto dei 5 anni di età possono richiedere dosi sostanzialmente più elevate (mg/kg) rispetto ai bambini più grandi e agli adolescenti (vedere paragrafo 5.1).

  • Pazienti pediatrici al di sotto dei 6 mesi di età: i pazienti pediatrici al di sotto dei 6 mesi di età

sono particolarmente vulnerabili all’ostruzione delle vie aree e a ipoventilazione. Per questa ragione. L’uso in sedazione cosciente in bambini al di sotto dei 6 mesi di età non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).

  • Pazienti pediatrici dai 6 mesi ai 5 anni di età: dose iniziale da 0,05 a 0,1 mg/kg. Può essere

necessaria una dose totale fino a 0,6 mg/kg per raggiungere l’endpoint desiderato, ma la dose totale non deve superare 6 mg. Con dosi più elevato possono essere associate sedazione prolungata e rischio di ipoventilazione.

  • Pazienti pediatrici dai 6 ai 12 anni di età: dose iniziale da 0,025 a 0,05 mg/kg. Può essere

necessaria una dose totale fino a 0,4 mg/kg fino a un massimo di 10 mg. Con dosi più elevato possono essere associate sedazione prolungata e rischio di ipoventilazione.

  • Pazienti pediatrici dai 12 ai 18 anni di età: deve essere adottato lo stesso dosaggio

somministrato agli adulti.

Somministrazione rettale: La somministrazione per via rettale della soluzione in fiale viene eseguita per mezzo di un applicatore in plastica fissato sull’estremità della siringa. Se il volume da somministrate è troppo piccolo, può essere aggiunta acqua fino a raggiungere un volume totale di 10 mL. La dose totale deve essere somministrata in una volta sola e la somministrazione ripetuta deve essere evitata.

  • Pazienti pediatrici al di sotto dei 6 mesi di età: l’uso nei bambini al di sotto dei 6

mesi di età non è raccomandato, poiché i dati disponibili in questa popolazione sono limitati (vedere paragrafo 4.4).

  • Popolazione pediatrica dai 6 mesi di età: la dose totale di midazolam varia

solitamente da 0,3 a 0,5 mg/kg.

Somministrazione per via intramuscolare: Questa via di somministrazione deve essere utilizzata solo in casi eccezionali. La somministrazione rettale deve essere preferita poiché l’iniezione intramuscolare è dolorosa..

  • Pazienti pediatrici da 1 a 15 anni di età: le dosi utilizzate vanno da 0,05 a 0,15 mg/kg.

Una dose totale superiore a 10,0 mg non è generalmente necessaria

Nei bambini con peso corporeo inferiore a 15 kg, soluzioni di midazolam con concentrazioni superiori a 1 mg/mL non sono raccomandate. Concentrazioni più elevate deve essere diluite a 1 mg/mL. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

  • DOSAGGIO IN ANESTESIA

o Premedicazione La premedicazione con midazolam somministrato poco prima di una procedura induce sedazione (induzione alla sonnolenza o all’intorpidimento e sollievo dall’apprensione) e compromissione della memoria preoperativa. Midazolam può anche essere somministrato in combinazione con farmaci anticolinergici. Per questa indicazione midazolam deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare, in profondità di una grossa massa muscolare, dai 20 ai 60 minuti prima dell’induzione dell’anestesia o preferibilmente per via rettale nei bambini (vedere sotto). È obbligatorio un monitoraggio stretto e continuo dei pazienti dopo la somministrazione della premedicazione poiché la sensibilità individuale può variare e possono manifestarsi sintomi di sovradosaggio.

Adulti Per la sedazione preoperatoria e per la compromissione della memoria degli eventi preoperatori, la dose raccomandata per gli adulti di Stato Fisico ASA I e II e sotto i 60 anni di età è di 1-2 mg per via endovenosa ripetuta secondo le necessità, o da 0,07 a 0,1 mg/kg somministrata per via intramuscolare profonda. La dose deve essere ridotta e stabilita individualmente quando il midazolam è somministrato in adulti sopra i 60 anni d’età, debilitati o nei malati cronici. La dose iniziale raccomandata per via endovenosa è di 0,5 mg e deve essere titolata lentamente secondo le necessità. È raccomandata una dose da 0,025 a 0,05 mg/kg somministrata in profondità intramuscolare. In caso di contemporanea somministrazione di narcotici la dose di midazolam deve essere ridotta. La dose abituale è compresa tra 2 e 3 mg.

Popolazione pediatrica

Somministrazione rettale: La somministrazione per via rettale della soluzione in fiale viene eseguita mediante un applicatore in plastica fissato sull’estremità della siringa. Se il volume da somministrate è troppo piccolo, può essere aggiunta acqua fino a raggiungere un volume totale di 10 mL.

  • Neonati e bambini fino a 6 mesi di età: L’uso nei bambini al di sotto dei 6 mesi di età non

è raccomandato, poiché i dati disponibili sono limitati (vedere paragrafo 4.4).

  • Pazienti pediatrici dai 6 mesi di età: la dose totale di midazolam, che solitamente varia da

0,3 a 0,5 mg/kg deve essere somministrata 15-30 minuti prima dell’induzione dell’anestesia.

Somministrazione per via intramuscolare: poiché l’iniezione intramuscolare è dolorosa, questa via di somministrazione deve essere usata solo in casi eccezionali. Deve essere preferita la somministrazione rettale. Nei bambini di età compresa tra 1 e 15 anni sono necessarie dosi proporzionalmente più elevate rispetto agli adulti in relazione al peso corporeo.

  • Neonati e bambini fino a 6 mesi di età: l’uso nei bambini al di sotto dei 6 mesi di età non è

raccomandato, poiché i dati disponibili sono limitati (vedere paragrafo 4.4).

  • Pazienti pediatrici da 1 a 11 anni di età: un intervallo di dose da 0,08 a 0,2 mg/kg di

midazolam somministrato per via intramuscolare si è dimostrato essere efficace e sicuro.

  • Pazienti pediatrici da 12 a 18 anni di età: un intervallo di dose da 0,07 a 0,1 mg/kg di

midazolam somministrato per via intramuscolare si è dimostrato essere efficace e sicuro. Nei bambini con peso corporeo inferiore a 15 kg, soluzioni di midazolam con concentrazioni superiori a 1 mg/mL non sono raccomandate. Concentrazioni più elevate deve essere diluite a 1 mg/mL. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

o Induzione Adulti Se il midazolam è utilizzato per l’induzione dell’anestesia prima della somministrazione di altri agenti anestetici, la risposta individuale è variabile. La dose deve essere titolata per ottenere l’effetto desiderato secondo l’età del paziente e lo stato clinico. Quando il midazolam è utilizzato prima o in combinazione ad altri agenti per via endovenosa o per inalazione per l’induzione dell’anestesia, la dose iniziale di ogni agente deve essere significativamente ridotta, fino al 25 % del dosaggio iniziale degli agenti individuali.

Il livello desiderato di anestesia è raggiunto attraverso una titolazione incrementale. La dose di midazolam per via endovenosa per ottenere l’induzione deve essere somministrata lentamente ad incrementi. Ogni incremento di non più di 5 mg deve essere iniettato in 20-30 secondi lasciando 2 minuti tra i successivi incrementi.

  • Negli adulti premedicati di età inferiore ai 60 anni , una dose endovenosa di

0,15 – 0,2 mg/kg sarà generalmente sufficiente.

  • Negli adulti non-premedicati di età inferiore ai 60 anni la dose può essere più elevata (da

0,3 a 0,35 mg/kg per via endovenosa). Se necessario per completare l’induzione, possono essere usati incrementi approssimativamente del 25 % più elevati del dosaggio iniziale del paziente. In alternativa l’induzione può essere completata con anestetici per inalazione. In casi resistenti, per l’induzione può essere somministrata una dose totale fino a 0,6 mg/kg, ma dosi così elevate possono prolungare il recupero.

  • Negli adulti premedicati di età superiore ai 60 anni, nei pazienti debilitati o malati cronici,

la dose deve essere significativamente ridotta, ad es. fino a 0,05-0,15 mg/kg somministrata per via endovenosa in 20-30 secondi e lasciando 2 minuti per l’effetto.

  • Negli adulti non-premedicati di età superiore ai 60 anni generalmente si richiede più

midazolam per l’induzione; è raccomandata una dose iniziale da 0,15 a 0,3 mg/kg. Nei pazienti non- premedicati con gravi malattie sistemiche o con altre debolezze generalmente si richiedono dosi più basse di midazolam per l’induzione. Una dose iniziale da 0,15 a 0,25 mg/kg è generalmente sufficiente.

o Componente Sedativo in Anestesia Combinata Adulti Midazolam può essere somministrato come componente sedativo in anestesia combinata tramite ulteriori piccole dosi intermittenti per via endovenosa (tra 0,03 e 0,1 mg/kg) oppure in infusione continua per via endovenosa di midazolam (tra 0,03 e 0,1 mg/kg/ora) tipicamente in combinazione con analgesici. La dose e gli intervalli tra le dosi variano secondo la reazione individuale del paziente. Negli adulti di età superiore ai 60 anni, nei pazienti debilitati o malati cronici, saranno necessarie dosi di mantenimento più basse.

  • SEDAZIONE IN UNITÀ DI TERAPIA INTENSIVA

Il livello di sedazione desiderato è ottenuto attraverso titolazione incrementale di midazolam seguita da infusione continua oppure in bolo intermittente, secondo il bisogno clinico, lo stato fisico, l’età e le terapie concomitanti (vedere paragrafo 4.5).

Adulti Dose da carico per via endovenosa: da 0,03 a 0,3 mg/kg devono essere somministrati lentamente a incrementi. Ogni incremento da 1 a 2,5 mg deve essere iniettato in 20-30 secondi lasciando 2 minuti tra gli incrementi successivi. Nei pazienti ipovolemici, vasocostretti od ipotermici la dose di carico deve essere ridotta od omessa. Quando midazolam viene somministrato con potenti analgesici, questi ultimi devono essere somministrati per primi di modo che gli effetti sedativi del midazolam possano essere titolati con sicurezza sulla base della massima sedazione provocata dall’analgesico.

Dose di mantenimento per via endovenosa: le dosi possono variare da 0,03 a 0,2 mg/kg/ora. Nei pazienti ipovolemici, vasocostretti o ipotermici la dose di mantenimento deve essere ridotta. Il livello di sedazione deve essere valutato regolarmente. Con la sedazione a lungo termine, può svilupparsi tolleranza e potrebbe essere necessario aumentare la dose.

Popolazione pediatrica

Neonati e bambini fino a 6 mesi di età Midazolam deve essere somministrato come infusione continua per via endovenosa, iniziando con 0,03 mg/kg/h (0,5 µg/kg/min) nei neonati con età gestazionale ≤ 32 settimane, o 0,06 mg/kg/h (1 µg/kg/min) nei neonati con età gestazionale > 32 settimane e nei bambini fino a 6 mesi.

Dosi di carico per via endovenosa non sono raccomandate nei neonati prematuri, nei neonati e nei bambini fino a 6 mesi, piuttosto l’infusione può essere eseguita più rapidamente nelle prime ore per raggiungere livelli plasmatici terapeutici. La velocità di infusione deve essere attentamente e frequentemente rivalutata, in particolare dopo le prime 24 h, in modo da somministrare la dose efficace più bassa possibile e ridurre il potenziale di accumulo del medicinale.

È necessario un attento monitoraggio della frequenza respiratoria e della saturazione di ossigeno (vedere paragrafo 4.4).

Bambini al di sopra dei 6 mesi di età Nei pazienti pediatrici intubati e ventilati, una dose da carico da 0,05 a 0,2 mg/kg e.v. deve essere somministrata lentamente per almeno 2 o 3 minuti per stabilire l’effetto clinico desiderato. Midazolam non deve essere somministrato come dose endovenosa rapida. La dose da carico è seguita da una infusione endovenosa continua da 0,06 a 0,12 mg/kg/h (da 1 a 2 μg/kg/min). La velocità di somministrazione può essere aumentata o diminuita (generalmente del 25% della velocità di infusione iniziale o successiva) secondo necessità, o dosi endovenose supplementari di midazolam possono essere somministrate per aumentare o mantenere l’effetto desiderato.

Quando si inizia un’infusione con midazolam nei pazienti emodinamicamente compromessi, la dose da carico abituale deve essere titolata in piccoli incrementi e il paziente deve essere monitorato per instabilità emodinamica, ad es. ipotensione. Questi pazienti sono anche vulnerabili agli effetti depressivi del midazolam sulla respirazione e richiedono un attento monitoraggio della frequenza respiratoria e della saturazione di ossigeno (vedere paragrafo 4.4).

Nei neonati prematuri, nei neonati e nei bambini di peso corporeo inferiore a 15 kg non sono raccomandate soluzioni di midazolam con concentrazioni superiori a 1 mg/mL. Concentrazioni più elevate deve essere diluite a 1 mg/mL. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Utilizzo in Popolazioni Speciali

Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina al di sotto di 30 mL/min) midazolam può essere accompagnato da una sedazione maggiormente pronunciata e prolungata che possibilmente include depressione respiratoria e cardiovascolare clinicamente rilevante. Midazolam deve quindi essere dosato attentamente in questa popolazione di pazienti e titolato per l’effetto desiderato (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica La compromissione epatica riduce la clearance del midazolam somministrato per via endovenosa con un conseguente aumento dell’emivita terminale. Di conseguenza, con la compromissione epatica gli effetti clinici possono essere più forti e prolungati. La dose di midazolam necessaria può dover essere ridotta e deve essere stabilito un monitoraggio appropriato dei segni vitali (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Vedere sopra e paragrafo 4.4.

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, alle benzodiazepine o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Sedazione cosciente nei pazienti con insufficienza respiratoria severa o depressione respiratoria acuta.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Midazolam deve essere somministrato solo da medici esperti, in ambiente completamente attrezzato per il monitoraggio ed il supporto alla funzione respiratoria e cardiovascolare e da persone specificamente addestrate nel riconoscimento e nella gestione di eventi avversi attesi compresa la rianimazione respiratoria e cardiaca.

Sono state riportate reazioni avverse gravi di tipo cardiorespiratorio. Queste hanno incluso depressione respiratoria, apnea, arresto respiratorio e/o arresto cardiaco. Tali effetti pericolosi per la vita si verificano più facilmente quando l’iniezione viene somministrata troppo rapidamente o quando viene somministrato un alto dosaggio (vedere paragrafo 4.8).

Le benzodiazepine non sono raccomandate per il trattamento primario di patologie psicotiche.

Particolare cautela è necessaria per l’indicazione di sedazione cosciente nei pazienti con funzione respiratoria compromessa.

Quando il midazolam viene utilizzato come premedicazione, è obbligatoria un’adeguata osservazione del paziente dopo la somministrazione, poiché la sensibilità interindividuale varia e possono verificarsi sintomi di sovradosaggio.

Pazienti ad altro rischio Deve essere usata speciale cautela nel somministrare midazolam a pazienti ad alto rischio:

  • adulti di età superiore ai 60 anni
  • pazienti malati cronici o debilitati ad es.

o pazienti con insufficienza respiratoria cronica o pazienti con insufficienza renale cronica, o pazienti con funzionalità epatica compromessa (le benzodiazepine possono fare precipitare o esacerbare l’encefalopatia nei pazienti con compromissione epatica severa) o pazienti con funzionalità cardiaca compromessa.

  • pazienti pediatrici specialmente quelli con instabilità cardiovascolare.

Questi pazienti ad alto rischio richiedono dosi più basse (vedere paragrafo 4.2) e devono essere costantemente monitorati per rilevare i segni precoci di alterazione delle funzioni vitali.

Miastenia grave Come con ogni sostanza con proprietà depressive sul Sistema Nervoso Centrale (SNC) e/o miorilassanti, deve essere usata particolare cautela nel somministrare midazolam a pazienti con miastenia grave.

Tolleranza Una perdita di efficacia è stata riportata quando midazolam è stato somministrato come sedativo a lungo termine nelle unità di cura intensiva (UCI).

Dipendenza Quando midazolam è utilizzato nella sedazione a lungo termine in UCI, deve essere tenuta in considerazione la possibilità che possa svilupparsi dipendenza fisica al midazolam. Il rischio di dipendenza aumenta con la dose e con la durata del trattamento; è inoltre maggiore nei pazienti con anamnesi di abuso di alcool e/o medicinali (vedere paragrafo 4.8).

Sintomi da astinenza Durante il trattamento prolungato con midazolam in UCI, può svilupparsi dipendenza fisica. Di conseguenza, la brusca interruzione del trattamento sarà accompagnata da sintomi di astinenza. Possono verificarsi i seguenti sintomi: cefalea, diarrea, dolore muscolare, ansia estrema, tensione, irrequietezza, confusione, irritabilità, disturbi del sonno, cambiamenti d’umore, allucinazioni e convulsioni. In casi gravi possono manifestarsi i seguenti sintomi: depersonalizzazione, intorpidimento e formicolio delle estremità, ipersensibilità a luce, rumore e contatto fisico. Poiché il rischio di sintomi da astinenza è maggiore dopo una brusca sospensione del trattamento, si raccomanda di diminuire i dosaggi gradualmente.

Amnesia Il midazolam causa amnesia anterograda (spesso questo effetto è alquanto desiderabile in situazioni quali prima e durante le procedure chirurgiche e diagnostiche), la cui durata è direttamente correlata alla dose somministrata. L’amnesia prolungata può presentare dei problemi nei pazienti ambulatoriali, la cui dimissione è prevista dopo l’intervento. Dopo la somministrazione di midazolam per via parenterale, i pazienti devono essere dimessi dall’ospedale o dall’ambulatorio solo se in presenza di un accompagnatore.

Reazioni paradosse In seguito al trattamento con midazolam sono state riportate reazioni paradosse come irrequietezza, agitazione, irritabilità, movimenti involontari (incluse convulsioni toniche/cloniche e tremore muscolare), iperattività, ostilità, delirio, collera, aggressività, ansia, incubi, allucinazioni, psicosi, comportamento inappropriato e altri effetti comportamentali avversi, eccitamento parossistico e assalto. Queste reazioni si possono verificare con alte dosi e/o quando l’iniezione è effettuata rapidamente. L’incidenza più alta di tali reazioni è stata riportata in bambini e anziani. In tal caso deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento.

Eliminazione alterata di midazolam L’eliminazione di midazolam può essere alterata nei pazienti che ricevono medicinali che inibiscono o inducono il CYP3A4 e di conseguenza potrebbe essere necessario aggiustare la dose di midazolam (vedere paragrafo 4.5).

L’eliminazione di midazolam può inoltre essere ritardata nei pazienti con disfunzione epatica, bassa gittata cardiaca e nei neonati (vedere paragrafo 5.2).

Apnea del sonno Midazolam deve essere usato con estrema cautela nei pazienti con sindrome dell’apnea notturna e i pazienti devono essere regolarmente monitorati.

Uso concomitante di alcol/deprimenti del sistema nervoso centrale L’uso concomitante di midazolam con alcol e/o agenti deprimenti il SNC deve essere evitato. Tale uso concomitante può aumentare gli effetti clinici di midazolam, inclusa, potenzialmente una sedazione grave che potrebbe causare coma o morte o una depressione respiratoria clinicamente rilevante (vedere paragrafo 4.5).

Anamnesi di abuso di alcool o di farmaci Il midazolam come altre benzodiazepine deve essere evitato nei pazienti con anamnesi di abuso di alcool o di farmaci.

Criteri per la dimissione Dopo la somministrazione di midazolam, i pazienti devono essere dimessi dall’ospedale o dall’ambulatorio solo dietro raccomandazione del medico curante e in presenza di un accompagnatore. Dopo le dimissioni si raccomanda che il paziente sia accompagnato da qualcuno per far ritorno a casa.

Popolazione pediatrica Sono stati segnalati eventi avversi emodinamici in pazienti pediatrici con instabilità cardiovascolare; in questa popolazione deve essere evitata la somministrazione endovenosa rapida e sono necessari dosaggi più bassi (vedere paragrafo 4.2).

Neonati pretermine e neonati A causa di un aumentato rischio di apnea, si raccomanda estrema cautela nella sedazione di pazienti pretermine o precedentemente prematuri non intubati. È richiesto un attento monitoraggio della frequenza respiratoria e della saturazione di ossigeno. Nella popolazione neonatale deve essere evitata l’iniezione rapida. I neonati hanno una funzione d’organo ridotta e/o immatura e sono anche vulnerabili agli effetti respiratori profondi e/o prolungati di midazolam.

Pazienti pediatrici al di sotto dei 6 mesi In questa popolazione, midazolam è indicato solo per la sedazione in UCI. I pazienti pediatrici al di sotto dei 6 mesi di età sono particolarmente vulnerabili all’ostruzione delle vie aeree e a ipoventilazione, pertanto sono essenziali una titolazione a piccoli incrementi fino all’effetto clinico e un attento monitoraggio della frequenza respiratoria e della saturazione di ossigeno (vedere anche “Neonati pretermine e neonati” sopra).

Eccipienti Questo medicinale contiene sodio.

Midazolam Aguettant 1 mg/mL, soluzione iniettabile/per infusione Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per fiala da 5 mL, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Midazolam Aguettant 5 mg/mL, soluzione iniettabile/per infusione Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per fiala da 1 mL, 2 mL o 3 mL, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Questo medicinale contiene 28,3 mg di sodio per fiala da 10 mL equivalente a 1,4 % dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

lnterazioni farmacocinetiche Il midazolam è metabolizzato dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4 e CYP3A5).

Gli inibitori e gli induttori del CYP3A possono aumentare e diminuire rispettivamente le concentrazioni plasmatiche e, di conseguenza, gli effetti di midazolam richiedendo perciò aggiustamenti della dose.

Le interazioni farmacocinetiche con gli inibitori o gli induttori del CYP3A4 sono più pronunciate per via orale se confrontate con midazolam per via endovenosa, soprattutto perché il CYP3A4 è presente anche nel tratto gastrointestinale superiore. Questo perché per via orale sia la clearance sistemica che la disponibilità saranno alterate mentre per via parenterale diventa effettivo soltanto il cambiamento nella clearance sistemica. Dopo una singola dose di midazolam per via endovenosa, la conseguenza sull’effetto clinico massimo dovuta all’inibizione del CYP3A4 sarà minore mentre la durata dell’effetto può essere prolungata. Tuttavia, dopo il dosaggio prolungato di midazolam, sia l’intensità che la durata dell’effetto saranno aumentate in presenza dell’inibizione di CYP3A4.

Non ci sono studi disponibili sulla modulazione di CYP3A4 sulla farmacocinetica di midazolam dopo somministrazione per via rettale e intramuscolare. Si prevede che queste interazioni siano meno pronunciate per la via rettale rispetto a quella orale perché il tratto gastrointestinale viene bypassato mentre dopo somministrazione per via intramuscolare gli effetti della modulazione del CYP3A4 non dovrebbero sostanzialmente differire da quelli osservati con la somministrazione di midazolam per via endovenosa.

Gli effetti clinici di midazolam possono essere più forti e durare più a lungo dopo cosomministrazione con un inibitore di CYP3A4 e può essere necessaria una dose inferiore. Pertanto si raccomanda di monitorare attentamente gli effetti clinici e i segni vitali durante l’uso di midazolam, tenendo in considerazione che possono essere più forti e durare più a lungo dopo somministrazione concomitante di un inibitore di CYP3A4, anche se somministrato una sola volta. In particolare, la somministrazione di alte dosi o di infusioni a lungo termine di midazolam nei pazienti che ricevono forti inibitori di CYP3A4, ad es. durante terapia intensiva, può risultare in effetti ipnotici di lunga durata, ritardata guarigione e depressione respiratoria, per cui saranno necessari aggiustamenti del dosaggio. Gli effetti di midazolam possono essere più deboli e avere durata più breve dopo co- somministrazione con un induttore di CYP3A4 e può essere necessaria una dose più alta.

Rispetto all’induzione, bisogna considerare che il processo di induzione necessita di diversi giorni per raggiungere l’effetto massimo e di altrettanti giorni per scomparire. Contrariamente ad un trattamento di diversi giorni con un induttore, ci si aspetta che un trattamento a breve termine possa risultare in una DDI (Drug-Drug Interaction, interazione farmaco-farmaco) meno apparente con midazolam. Ad ogni modo, per gli induttori forti non può essere esclusa un’induzione rilevante anche dopo trattamento a breve termine.

Non risulta che midazolam possa modificare la farmacocinetica di altri farmaci.

Farmaci che inibiscono il CYP3A: Antifungini azolici: Si deve tenere presente che se midazolam viene somministrato per via orale, la sua esposizione sarà drasticamente superiore a quelle sopra menzionate, specialmente con ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo.
Ketoconazolo e voriconazolo Il ketoconazolo e il voriconazolo hanno aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam somministrato per via endovenosa rispettivamente di 5 volte e di 3-4 volte mentre l’emivita finale è aumentata di circa 3 volte. Se il midazolam per via parenterale è co- somministrato con questi forti inibitori del CYP3A, ciò deve essere effettuato in una unità di cura intensiva o in un ambiente simile che assicuri uno stretto monitoraggio clinico e una gestione medica appropriata in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Devono essere presi in considerazione una dose ad intervalli ed un aggiustamento del dosaggio, specialmente se viene somministrata più di una singola dose di midazolam per via endovenosa. La stessa raccomandazione può essere applicata anche per altri antifungini azolici (vedere in seguito), poiché, sebbene minori, sono riportati effetti sedativi aumentati di midazolam per via endovenosa.
Fluconazolo e itraconazolo Il fluconazolo e l’itraconazolo hanno entrambi aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di 2-3 volte associate ad un aumento nell’emivita terminale di 2,4 volte per l’itraconazolo e 1,5 volte per il fluconazolo, rispettivamente.
Posaconazolo Il posaconazolo ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam somministrato per via endovenosa di circa 2 volte.
Antibiotici macrolidi
Eritromicina L’eritromicina ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa 1,6-2 volte associato ad un aumento dell’emivita terminale di midazolam di 1,5-1,8 volte.
Claritromicina La claritromicina ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam fino a 2,5 volte associato ad un incremento nell’emivita terminale di 1,5-2 volte.
Informazioni aggiuntive dalla somministrazione di midazolam per via
orale
Midazolam non è indicato per la somministrazione orale.
Telitromicina La telitromicina ha aumentato i livelli plasmatici di midazolam orale di 6 volte.
Roxitromicina Roxitromicina: sebbene non sia disponibile alcuna informazione sulla roxitromicina con midazolam per via endovenosa, l’effetto moderato sull’emivita terminale della compressa di midazolam per via orale, che aumenta del 30%, indica che gli effetti della roxitromicina su midazolam per via endovenosa possano essere minori.
Anestetici endovenosi La disposizione di midazolam per via endovenosa è stata modificata anche dal propofol per via endovenosa (AUC e emivita aumentate di 1,6 volte).
Inibitori della Proteasi Sulla base dei dati per altri inibitori del CYP3A4, ci si aspetta che le concentrazioni plasmatiche di midazolam siano significativamente più alte quando midazolam è somministrato per via orale. Di conseguenza gli inibitori della proteasi non devono essere co- somministrati con midazolam somministrato per via orale.
Saquinavir ed altri inibitori della proteasi dell’HIV (virus dell’immunodeficienza umana) La co-somministrazione di inibitori della proteasi può causare un esteso aumento della concentrazione di midazolam. Durante la co-somministrazione con lopinavir potenziato con ritonavir, le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa sono aumentate di 5,4 volte, associate ad un simile aumento nell’emivita terminale. Se midazolam per via parenterale viene co-somministrato con inibitori della proteasi dell’HIV, l’impostazione del trattamento deve seguire la descrizione riportata nella sezione precedente per antifungini azolici, relativamente al ketoconazolo
Inibitori della proteasi del virus dell’epatite C (HCV) Boceprevir e telaprevir riducono la clearance di midazolam. Questo effetto ha comportato un aumento di 3,4 volte dell’AUC di midazolam dopo somministrazione e.v. e ne ha prolungato l’emivita di eliminazione di 4 volte.
Informazioni aggiuntive dalla somministrazione di midazolam per via orale
Calcio-antagonisti
Diltiazem Una dose singola di diltiazem somministrata a pazienti sottoposti a bypass aorto- coronarico ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa del 25 % circa e l’emivita terminale è stata prolungata del 43 %. Questo effetto è risultato inferiore all’aumento di 4 volte osservato dopo la somministrazione orale di midazolam.
Informazioni aggiuntive dalla somministrazione di midazolam per via orale
Verapamil Verapamil ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via orale di 3 volte. L’emivita terminale di midazolam è stata aumentata del 41 %.
Farmaci vari/Erbe
Atorvastatina Atorvastatina ha determinato un aumento di 1,4 volte delle concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa rispetto al gruppo di controllo
Fentanil Il fentanil per via endovenosa è un debole inibitore dell’eliminazione di midazolam: l’AUC e l’emivita di midazolam e.v. sono aumentate di 1,5 volte in presenza di fentanil
Informazioni aggiuntive dalla somministrazione di midazolam per via orale
Nefazodone Nefazodone ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via orale di 4,6 volte con un aumento della sua emivita terminale di 1,6 volte
Farmaci che inducono il CYP3A Rifampicina Rifampicina ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa il 60 % dopo 7 giorni di rifampicina 600 mg al giorno. L’emivita terminale è diminuita del 50-60 % circa.
Ticagrelor Ticagrelor è un debole induttore CYP3A, ma ha solo effetti ridotti sulle esposizioni di midazolam (- 12 %) e di 4-idrossi-midazolam (- 23 %) somministrati per via endovenosa.
Informazioni aggiuntive dalla somministrazione di midazolam per via orale
Rifampicina Rifampicina ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via orale del 96 % nei soggetti sani e i suoi effetti psicomotori erano quasi del tutto scomparsi.
Carbamazepina / fenitoina Ripetuti dosaggi di carbamazepina o fenitoina hanno determinato una diminuzione nelle concentrazioni plasmatiche di midazolam per via orale fino al 90 % e una riduzione dell’emivita terminale del 60 %.
Mitotano o enzalutamide L’induzione estremamente potente del CYP3A4 osservata dopo mitotano o enzalutamide ha provocato una riduzione profonda e duratura dei livelli di midazolam nei pazienti oncologici. L’AUC di midazolam somministrato per via orale è stata ridotta rispettivamente al 5 % e al 14 % rispetto ai valori normali.
Clobazam ed Efavirenz Clobazam ed efavirenz sono deboli induttori del metabolismo di midazolam e riducono l’AUC del composto originario di circa il 30 %. Vi è un conseguente aumento di 4-5 volte del rapporto tra il metabolita attivo (1-idrossi- midazolam) e il composto originario, ma il significato clinico di tale effetto non è noto.
Vemurafenib Vemurafenib modula gli isoenzimi del CYP e inibisce lievemente il CYP3A4: la somministrazione di dosi ripetute ha comportato una riduzione media dell’esposizione orale al midazolam del 39 % (fino all’80 % nei soggetti).
Erbe ed alimenti Erba di San Giovanni L’erba di San Giovanni ha diminuito le concentrazioni di midazolam di circa il 20 – 40 % associato ad una diminuzione dell’emivita terminale di circa il 15 – 17 %. A seconda dello specifico estratto di Eba di San Giovanni, l’effetto inducente sul CYP3A4 può variare.
Informazioni aggiuntive dalla somministrazione di midazolam per via orale
Quercetina Quercetina (contenuta anche nel ginkgo biloba) e il panax ginseng hanno entrambi effetti deboli inducenti l’enzima e riducono l’esposizione al midazolam dopo la sua somministrazione orale nella misura del 20 – 30 %.
Spiazzamento acuto delle proteine Acido valproico Non è possibile escludere un’aumentata concentrazione di midazolam libero dovuta allo spiazzamento dai siti di legame alle proteine plasmatiche da parte dell’acido valproico, sebbene la rilevanza clinica di tale interazione non sia nota.

Interazioni farmacodinamiche Agenti sedativi/ipnotici e agenti La co-somministrazione di Farmaco-Farmaco (DDI): deprimenti il SNC, incluso midazolam con altri agenti l’alcool sedativi/ipnotici e agenti deprimenti il SNC, incluso l’alcool, può probabilmente risultare in aumentata sedazione e depressione cardio-respiratoria.

Esempi includono derivati oppiacei (usati come analgesici, antitussivi o trattamenti sostitutivi), antipsicotici, altre benzodiazepine usate come ansiolitici o ipnotici, barbiturici, propofol, chetamina, etomidato, antidepressivi sedativi, antistaminici-H1 di prima generazione e medicinali antiipertensivi che agiscono a livello centrale.

L’alcool può aumentare marcatamente l’effetto sedativo di midazolam. L’assunzione di alcolici deve essere assolutamente evitata durante la somministrazione di midazolam (vedere paragrafo 4.4).

Il midazolam diminuisce la concentrazione alveolare minima (MAC) degli anestetici per inalazione.

04.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati disponibili sul midazolam sono insufficienti per valutare la sua sicurezza durante la gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano un effetto teratogeno, ma ne è stata osservata la fetotossicità come con altre benzodiazepine.

Sono state segnalate malformazioni congenite in donne che hanno assunto benzodiazepine, incluso midazolam, durante il primo trimestre di gravidanza. La causa di queste malformazioni non è stata stabilita.

È stato riportato che la somministrazione di alte dosi di midazolam nell’ultimo trimestre di gravidanza, durante il parto o quando utilizzato come agente induttore dell’anestesia per il parto cesareo ha determinato effetti avversi sulla madre o sul feto (rischio di inalazione per la madre, irregolarità nel battito cardiaco del feto, ipotonia, scarsa suzione, ipotermia e depressione respiratoria nel neonato).

Inoltre, neonati da madri che hanno ricevuto cronicamente benzodiazepine durante l’ultimo stadio della gravidanza possono sviluppare dipendenza fisica e possono essere a rischio di manifestare sintomi di astinenza nel periodo postnatale.

Di conseguenza, midazolam può essere usato durante la gravidanza se chiaramente necessario ma è preferibile evitarne l’uso per il parto cesareo. Il rischio per il neonato deve essere tenuto in considerazione nel caso di somministrazione di midazolam in qualsiasi intervento chirurgico vicino al termine della gravidanza. Allattamento Midazolam è escreto nel latte materno in piccole quantità. Le madri che allattano con latte materno devono essere avvisate di interrompere l’allattamento durante le 24 ore successive alla somministrazione di midazolam.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Questo medicinale compromette la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Sedazione, amnesia, compromissione della concentrazione e della funzione muscolare possono influenzare negativamente la capacità di guida o di utilizzo di macchinari. Prima di ricevere midazolam, il paziente deve essere avvisato di non guidare veicoli e di non utilizzare macchinari fino a quando non si sia completamente ristabilito. Il medico deve decidere quando queste attività possono essere riprese. Si raccomanda che il paziente venga accompagnato quando ritorna a casa dopo la dimissione.

Una durata del sonno insufficiente o l’assunzione di alcol possono aumentare la possibilità di una ridotta vigilanza (vedere paragrafo 4.5).

04.8 Effetti indesiderati

Quando midazolam è somministrato per iniezione, sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati (frequenza non nota, non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella delle reazioni avverse Le categorie di frequenza sono le seguenti:

Molto comune: 1/10 Comune: 1/100, < 1/10 Non comune: 1/1.000, < 1/100 Raro: 1/10.000, < 1/1.000 Molto raro: < 1/10.000 Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Disturbi del sistema immunitario
frequenza non nota Ipersensibilità, angioedema, shock anafilattico
Disturbi psichiatrici
frequenza non nota Stato confusionale, disorientamento, disturbi dello stato emotivo e dell’umore, cambiamenti nella libido Agitazione(1), ostilità(1), rabbia(1), aggressività(1), eccitazione(1). Dipendenza fisica da sostanza d’abuso e sindrome da astinenza Abuso
Patologie del sistema nervoso
frequenza non nota Movimenti involontari (compresi movimenti tonico/clonici e tremori muscolari)(1), iperattività(1) Sedazione (prolungata e post-operatoria), vigilanza ridotta, sonnolenza, cefalea, capogiro, atassia, amnesia anterograda(2), la cui durata è direttamente correlata alla dose somministrata. Sono state segnalate convulsioni in neonati prematuri e nei neonati. Convulsioni da sospensione di farmaco
Patologie cardiache
frequenza non nota Arresto cardiaco, bradicardia, sindrome di Kounis(4)
Patologie vascolari
frequenza non nota Ipotensione, vasodilatazione, tromboflebite, trombosi
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
frequenza non nota Depressione respiratoria, apnea, arresto respiratorio, dispnea, laringospasmo, singhiozzo
Patologie gastrointestinali
frequenza non nota Nausea, vomito, stipsi, bocca secca
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
frequenza non nota Eruzione cutanea, orticaria, prurito
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
frequenza non nota Stanchezza, eritema in sede di iniezione, dolore in sede di iniezione
Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura
frequenza non nota Cadute, fratture(3)
Circostanze sociali
frequenza non nota Assalto(1)

(1) Reazioni paradosse da farmaco:

Queste reazioni paradosse al farmaco sono state riportate in particolare nei bambini e negli anziani (vedere paragrafo 4.4). (2) Amnesia anterograda:

L’amnesia anterograda può ancora essere presente al termine della procedura e in pochi casi è stata riportata un’amnesia prolungata (vedere paragrafo 4.4). (3) Cadute e fratture:

Sono state segnalate cadute e fratture negli utilizzatori di benzodiazepine. Il rischio di cadute e di fratture è aumentato nei pazienti che assumono in concomitanza sedativi (incluse bevande alcoliche) e nei pazienti anziani. (4) Sindrome di Kounis:

in particolare dopo somministrazione parenterale.

Dipendenza:

L’utilizzo di midazolam, anche alle dosi terapeutiche, può portare allo sviluppo di dipendenza fisica. Dopo somministrazione endovenosa prolungata, la sua sospensione, in particolare una brusca sospensione, può essere accompagnata da sintomi da astinenza compresa l’insorgenza di convulsioni (vedere paragrafo 4.4). Sono stati segnalati casi di abuso.

Incidenti pericolosi per la vita:

Sono stati riportati gravi eventi avversi cardiorespiratori. È più probabile che si verifichino incidenti fatali nei pazienti adulti di età superiore a 60 anni e nei pazienti con preesistente insufficienza respiratoria o compromissione della funzionalità cardiaca, in particolare quando l’iniezione viene effettuata troppo velocemente o quando si somministra un elevato dosaggio (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

04.9 Sovradosaggio

Sintomi Come altre benzodiazepine, midazolam causa comunemente sonnolenza, atassia, disartria e nistagmo. Un sovradosaggio di midazolam raramente è causa di rischio per la vita se il farmaco viene assunto da solo, ma può portare ad areflessia, apnea, ipotensione, depressione cardiorespiratoria e in rari casi al coma. Se insorge il coma, dura generalmente alcune ore ma può essere più protratto e ciclico, soprattutto nei pazienti anziani. Gli effetti di depressione respiratoria delle benzodiazepine sono più seri nei pazienti con problemi respiratori.

Le benzodiazepine aumentano gli effetti di altri deprimenti del sistema nervoso centrale, incluso l’alcol.

Trattamento Monitorare i segni vitali del paziente e istituire misure integrative come indicato dallo stato clinico del paziente. In particolare, i pazienti possono richiedere un trattamento sintomatico per gli effetti cardiorespiratori o per gli effetti sul sistema nervoso centrale.

Se assunto per via orale l’ulteriore assorbimento deve essere prevenuto utilizzando un metodo appropriato ad es. trattamento entro 1-2 ore con carbone attivo. Se è utilizzato il carbone attivo è obbligatoria la protezione respiratoria dei pazienti con sonnolenza. In caso di ingestione mista può essere considerata la lavanda gastrica, comunque non come misura di routine.

Se la depressione del SNC è grave considerare l’utilizzo di flumazenil, un antagonista delle benzodiazepine. Il flumazenil deve essere somministrato solo in condizioni di stretto monitoraggio. Esso ha una emivita breve (un’ora circa), per cui i pazienti a cui viene somministrato il flumazenil necessiteranno di monitoraggio dopo che i suoi effetti saranno scomparsi. Il flumazenil deve essere utilizzato con estrema cautela in presenza di farmaci che riducono la soglia di crisi epilettica (ad es. antidepressivi triciclici). Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di flumazenil per ulteriori informazioni sul corretto utilizzo di questo medicinale.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Ipnotici e sedativi (derivati delle benzodiazepine), codice ATC:

N05CD08.

Midazolam ha effetti ipnotici e sedativi caratterizzati da una rapida insorgenza e una breve durata. Esercita anche effetti ansiolitici, anticonvulsivanti e miorilassanti. Midazolam altera la funzione psicomotoria dopo dosi singole e/o multiple, ma provoca minime variazioni emodinamiche.

Le azioni centrali delle benzodiazepine sono mediate da un potenziamento della neurotrasmissione GABAergica nelle sinapsi inibitorie. In presenza di benzodiazepine, l’affinità del recettore GABA per il neurotrasmettitore viene potenziata attraverso una modulazione allosterica positiva che si traduce in una maggiore azione del GABA rilasciato sul flusso transmembrana post-sinaptico di ioni cloruro. Chimicamente il midazolam è un derivato del gruppo imidazo-benzodiazepine. Sebbene la base libera sia una sostanza lipofila con bassa solubilità in acqua, l’azoto basico nella posizione 2 del sistema ad anello di imidazo-benzodiazepinico consente alla porzione attiva del midazolam di formare sali idrosolubili con acidi che producono una soluzione iniettabile stabile e ben tollerata. Questo, e la rapida trasformazione metabolica, sono i motivi della rapida insorgenza e della breve durata degli effetti. A causa della sua bassa tossicità, il midazolam ha un ampio intervallo terapeutico.

Dopo somministrazione per via intramuscolare o endovenosa si verifica un’amnesia anterograda di breve durata (il paziente non ricorda gli eventi che si sono verificati al tempo della massima attività della sostanza).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Dopo iniezione per via intramuscolare, l’assorbimento di midazolam dal tessuto muscolare è rapido e completo. Le massime concentrazioni plasmatiche sono raggiunte entro 30 minuti. La biodisponibilità assoluta dopo iniezione per via intramuscolare è di oltre il 90 %.

Assorbimento dopo somministrazione rettale Dopo somministrazione rettale midazolam viene assorbito rapidamente. La massima concentrazione plasmatica viene raggiunta in circa 30 minuti. La biodisponibilità assoluta è di circa 50 %.

Distribuzione Dopo iniezione per via endovenosa di midazolam, la curva concentrazione plasmatica-tempo mostra una o due fasi distinte di distribuzione . Il volume di distribuzione allo stato stazionario è di 0,7-1,2 l/kg. Il 96 – 98 % di midazolam è legato alle proteine plasmatiche. La maggior proteina di legame è l’albumina. Il midazolam passa lentamente ed in modo non significativo nel fluido cerebrospinale. È stato mostrato che nell’uomo il midazolam attraversa la placenta ed entra lentamente nella circolazione del feto. Sono state trovate piccole quantità di midazolam nel latte materno umano. Midazolam non è un substrato per i trasportatori di farmaci.

Biotrasformazione Il midazolam è quasi completamente eliminato tramite biotrasformazione. La frazione di dose estratta dal fegato è stata stimata essere del 30-60 %. Il midazolam viene idrossilato dagli isoenzimi del citocromo P-450 CYP3A4 e CYP3A5 ed il maggior metabolita nelle urine e nel plasma è l’1’-idrossi- midazolam (anche noto come alfa-idrossi-midazolam). Le concentrazioni plasmatiche di 1’-idrossi- midazolam sono pari al 12% del composto originario. L’1’-idrossimidazolam è farmacologicamente attivo ma contribuisce solo in minima parte (circa il 10 %) agli effetti del midazolam somministrato per via endovenosa.

Eliminazione In giovani volontari sani, l’emivita di eliminazione del midazolam varia da 1,5 a 2,5 ore. L’emivita di eliminazione del metabolita è inferiore a 1 ora; di conseguenza, dopo la somministrazione del midazolam, la concentrazione del composto originario e del maggior metabolita diminuiscono in modo parallelo. La clearance plasmatica di midazolam è compresa nell’intervallo 300-500 mL/min. I metaboliti di midazolam vengono eliminati principalmente per via renale (60-80 % della dose iniettata) e vengono recuperati nelle urine come 1’-idrossimidazolam glucuronconiugato . Meno dell’1 % della dose viene recuperato come sostanza non modificata nelle urine. L’emivita di eliminazione di alfa-idrossi- midazolam è inferiore a 1 ora. La somministrazione ripetuta di midazolam non induce gli enzimi metabolizzanti.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Anziani In adulti sopra i 60 anni d’età, l’emivita di eliminazione può prolungarsi fino a quattro volte.

Bambini

La velocità di assorbimento rettale nei bambini è simile a quella degli adulti ma la biodisponibilità è inferiore (5-18 %). L’emivita di eliminazione dopo somministrazione per via endovenosa e rettale è più breve nei bambini dai 3 ai 10 anni (1-1,5 ore) rispetto agli adulti. La differenza corrisponde all’elevata clearance metabolica dei bambini. Neonati

Nei neonati pretermine e a termine l’emivita di eliminazione è in media 6-12 ore, probabilmente a causa di immaturità del fegato e della clearance ridotta. I neonati con compromissione epatica e renale correlate ad asfissia sono a rischio di generare concentrazioni sieriche di midazolam inaspettatamente elevate a causa di una clearance significativamente ridotta e variabile (vedere paragrafo 4.4).

Obesi Nei pazienti obesi, l’emivita media è maggiore che nei pazienti non obesi (5,9 ore rispetto a 2,3 ore). Ciò è dovuto ad un aumento di circa il 50% del volume di distribuzione corretto per peso corporeo totale. La clearance non è significativamente diversa nei pazienti obesi e non obesi.

Pazienti con compromissione epatica Nei pazienti con cirrosi la clearance può essere ridotta e l’emivita di eliminazione può essere prolungata rispetto a quelle dei volontari sani (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con compromissione renale La farmacocinetica di midazolam non legato non è alterata nei pazienti con compromissione renale severa. Il metabolita principale del midazolam farmacologicamente leggermente attivo, l’1’-idrossi- midazolam glucuronide, che viene escreto attraverso il rene, si accumula nei pazienti con compromissione renale severa. Questo accumulo determina una sedazione prolungata. Midazolam deve quindi essere somministrato con cura e titolato per l’effetto desiderato (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti critici Nel caso di pazienti in condizioni critiche, l’emivita di eliminazione del midazolam è prolungata fino a sei volte.

Pazienti con insufficienza cardiaca L’emivita di eliminazione nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia è più lunga di quella nei soggetti sani (vedere paragrafo 4.4).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Non ci sono dati preclinici rilevanti per il medico che si aggiungano a quelli già inclusi nelle altre sezioni del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Cloruro di sodio Sodio idrossido (per l’aggiustamento del pH) Acido cloridrico concentrato (per l’aggiustamento del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

Midazolam Aguettant non deve essere diluito con Destrano 70 al 6 % in destrosio. Midazolam Aguettant non deve essere miscelato con soluzioni alcaline nelle iniezioni. Midazolam precipita nel sodio bicarbonato. Midazolam Aguettant non deve essere diluito a 0,015 mg/mL in siringa in polipropilene da 10 mL con una delle soluzioni menzionate al paragrafo 6.6.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati al paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità

3 anni

La stabilità chimico-fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a 25 °C o per 3 giorni a 2-8 °C con sodio cloruro 9 mg/mL (0,9 %), glucosio 50 mg/mL (5 %) o 100 mg/mL (10 %), fruttosio 50 mg/mL (5 %), soluzione di Ringer o soluzione di Hartmann. Da un punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell’utilizzatore e di norma non superano le 24 ore a 2-8 °C, a meno che la diluzione non abbia avuto luogo in condizioni asettiche controllate e validate.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

Conservare la fiala nel cartone esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Midazolam Aguettant 1 mg/mL, soluzione iniettabile/per infusione 5 mL in fiala di vetro (tipo 1). Ogni confezione contiene 10 o 50 fiale.

Midazolam Aguettant 5 mg/mL, soluzione iniettabile/per infusione 1 mL, 2 mL, 3 mL o 10 mL in fiala di vetro (tipo 1). Ogni confezione contiene 10 o 50 fiale.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Solo per uso singolo. La soluzione deve essere ispezionata visivamente prima dell’uso. Devono essere usate solo soluzioni limpide senza particelle. Il medicinale è compatibile con le seguenti soluzioni per infusione:

  • Sodio cloruro 9 mg/mL (0,9 %)
  • Glucosio 50 mg/mL (10 %)
  • Fruttosio 50 mg/mL (5 %)
  • Soluzione di Ringer
  • Soluzione di Hartmann.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

In caso di infusione endovenosa, Midazolam Aguettant 1 mg/mL, soluzione iniettabile/per infusione o Midazolam Aguettant 5 mg/mL, soluzione iniettabile/per infusione possono essere diluiti nel range da 0,015 a 0,15 mg/mL con una delle soluzioni menzionate sopra.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Laboratoire Aguettant 1 rue Alexander Fleming 69007 Lione

Francia

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

050675038 – “1 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE” 10 FIALE IN VETRO DA 5 ML 050675040 – “1 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE” 50 FIALE IN VETRO DA 5 ML 050675053 – “5 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE” 10 FIALE IN VETRO DA 1 ML 050675065 – “5 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE” 50 FIALE IN VETRO DA 1 ML 050675077 – “5 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE” 10 FIALE IN VETRO DA 2 ML 050675089 – “5 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE” 50 FIALE IN VETRO DA 2 ML 050675091 – “5 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE” 10 FIALE IN VETRO DA 3 ML 050675103 – “5 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE” 50 FIALE IN VETRO DA 3 ML 050675115 – “5 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE” 10 FIALE IN VETRO DA 10 ML 050675127 – “5 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE” 50 FIALE IN VETRO DA 10 ML

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

10.0 Data di revisione del testo