Nuvaxovid
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Nuvaxovid: ultimo aggiornamento pagina: 24/09/2022 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Nuvaxovid dispersione per preparazione iniettabile Vaccino anti-COVID-19 (ricombinante, adiuvato)
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Flaconcino multidose contenente 10 dosi da 0,5 mL.
Una dose (0,5 mL) contiene 5 microgrammi della proteina spike* di SARS-CoV-2 con adiuvante Matrix-M.
L’adiuvante Matrix-M contiene per ogni dose da 0,5 mL: frazione A (42,5 microgrammi) e frazione C (7,5 microgrammi) di estratto di Quillaja saponaria Molina.
* Prodotta mediante tecnologia del DNA ricombinante con sistema di espressione di baculovirus in una linea cellulare di insetto derivata da cellule Sf9 della specie Spodoptera frugiperda.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Dispersione per preparazione iniettabile (iniezione).
Dispersione da incolore a leggermente gialla, da limpida a leggermente opalescente (pH 7,2).
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Nuvaxovid è indicato per l’immunizzazione attiva per la prevenzione di COVID-19, malattia causata dal virus SARS-CoV-2, in soggetti di età pari o superiore a 12 anni.
L’uso di questo vaccino deve essere conforme alle raccomandazioni ufficiali.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Soggetti di età pari o superiore a 12 anni
Nuvaxovid viene somministrato per via intramuscolare come ciclo di 2 dosi da 0,5 mL ciascuna. Si raccomanda di somministrare la seconda dose 3 settimane dopo la prima dose (vedere paragrafo 5.1).
Non ci sono dati disponibili sull’intercambiabilità di Nuvaxovid con altri vaccini anti-COVID-19 per il completamento del ciclo di vaccinazione primario. I soggetti che hanno ricevuto una prima dose di Nuvaxovid devono ricevere la seconda dose di Nuvaxovid per completare il ciclo di vaccinazione.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Nuvaxovid nei bambini di età inferiore a 12 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Popolazione anziana
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei soggetti anziani di età pari o superiore a 65 anni. Modo di somministrazione Nuvaxovid viene somministrato esclusivamente mediante iniezione intramuscolare, preferibilmente nel muscolo deltoide del braccio.
Non iniettare il vaccino per via intravascolare, sottocutanea o intradermica.
Il vaccino non deve essere miscelato nella stessa siringa con altri vaccini o medicinali.
Per le precauzioni da adottare prima della somministrazione del vaccino, vedere paragrafo 4.4. Per le istruzioni sulla manipolazione e lo smaltimento del vaccino, vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Ipersensibilità e anafilassi
Sono stati segnalati eventi di anafilassi con i vaccini anti-COVID-19. In caso di reazione anafilattica a seguito della somministrazione del vaccino devono essere sempre prontamente disponibili un trattamento e una supervisione medica adeguati.
Dopo la vaccinazione si raccomanda un attento monitoraggio per almeno 15 minuti. A coloro che hanno manifestato anafilassi alla prima dose di Nuvaxovid non deve essere somministrata una seconda dose del vaccino.
Reazioni correlate all’ansia
Reazioni correlate all’ansia, tra cui reazioni vasovagali (sincope), iperventilazione o reazioni dovute allo stress, possono verificarsi in associazione alla vaccinazione come risposta psicogena all’iniezione con ago. È importante che vengano adottate precauzioni per evitare lesioni da svenimento.
Malattia concomitante
La vaccinazione deve essere rimandata nei soggetti affetti da malattia febbrile acuta severa o da infezione acuta. La presenza di un’infezione lieve e/o di febbre di lieve entità non deve comportare il rinvio della vaccinazione.
Trombocitopenia e disturbi della coagulazione
Come per le altre iniezioni intramuscolari, il vaccino deve essere somministrato con cautela nei soggetti in terapia anticoagulante o che presentano trombocitopenia o disturbi della coagulazione (come l’emofilia), poiché, a seguito di una somministrazione per via intramuscolare, in questi soggetti possono verificarsi eventi di sanguinamento o lividura.
Soggetti immunocompromessi
L’efficacia, la sicurezza e l’immunogenicità del vaccino sono state valutate in un numero limitato di soggetti immunocompromessi. L’efficacia di Nuvaxovid potrebbe essere inferiore negli soggetti immunodepressi.
Durata della protezione
La durata della protezione offerta dal vaccino non è nota, in quanto ancora in via di determinazione nelle sperimentazioni cliniche in corso.
Limitazioni dell’efficacia del vaccino
La protezione potrebbe non essere completa fino a 7 giorni dopo la somministrazione della seconda dose. Come per tutti i vaccini, la vaccinazione con Nuvaxovid potrebbe non proteggere tutti i soggetti vaccinati.
Eccipienti
Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.
Questo medicinale contiene potassio, meno di 1 mmol (39 mg) per dose, cioè essenzialmente “senza potassio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
La co-somministrazione di Nuvaxovid con vaccini antinfluenzali inattivati è stata valutata in un numero limitato di partecipanti a un sottostudio esplorativo di una sperimentazione clinica (vedere paragrafo 4.8 e paragrafo 5.1).
La risposta anticorpale a SARS-CoV-2 è stata inferiore quando Nuvaxovid è stato somministrato in concomitanza con un vaccino antinfluenzale inattivato. La rilevanza clinica di questo dato non è nota.
La somministrazione concomitante di Nuvaxovid con altri vaccini non è stata studiata.
04.6 Gravidanza e allattamento
I dati relativi all’uso di Nuvaxovid in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrio-fetale, parto o sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).
La somministrazione di Nuvaxovid in gravidanza deve essere considerata solo quando i potenziali benefici superano i potenziali rischi per la madre e per il feto.
Allattamento
Non è noto se Nuvaxovid sia escreto nel latte materno umano.
Non si ritiene che Nuvaxovid possa causare effetti su neonati/lattanti, dal momento che l’esposizione sistemica a Nuvaxovid di donne che allattano è trascurabile.
Fertilità
Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Nuvaxovid non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, alcuni degli effetti menzionati al paragrafo 4.8 possono condizionare in modo temporaneo la capacità di guidare veicoli o usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Partecipanti di età pari o superiore a 18 anni
La sicurezza di Nuvaxovid è stata valutata in un’analisi ad interim dei dati aggregati di 5 sperimentazioni cliniche attualmente condotte in Australia, Sudafrica, Regno Unito, Stati Uniti e Messico. Al momento dell’analisi, un totale di 49.950 partecipanti di età pari o superiore a 18 anni aveva ricevuto almeno una dose di Nuvaxovid (n=30.058) o di placebo (n=19.892). Al momento della vaccinazione, l’età mediana era di 48 anni (range 18-95 anni). La durata mediana del follow-up è stata di 70 giorni dopo la seconda dose e 32.993 partecipanti (66%) avevano superato i 2 mesi di follow-up dopo la seconda dose.
In base ai dati aggregati sulla reattogenicità, relativi a partecipanti di età pari o superiore a 18 anni arruolati nei due studi di Fase III che avevano ricevuto una dose qualsiasi di Nuvaxovid (n=20.055) o di placebo (n=10.561), le reazioni avverse più frequenti sono state: dolorabilità in sede di iniezione (75%), dolore in sede di iniezione (62%), stanchezza (53%), mialgia (51%), cefalea (50%), malessere (41%), artralgia (24%) e nausea o vomito (15%). Le reazioni avverse sono state generalmente di severità da lieve a moderata, con una durata mediana inferiore o uguale a 2 giorni per gli eventi localizzati, e inferiore o uguale a 1 giorno per gli eventi sistemici dopo la vaccinazione.
Complessivamente, è stata osservata un’incidenza più elevata di reazioni avverse nei gruppi di soggetti più giovani: l’incidenza di dolorabilità in sede di iniezione, dolore in sede di iniezione, stanchezza, mialgia, cefalea, malessere, artralgia e nausea o vomito è stata maggiore tra gli adulti di età compresa tra 18 e meno di 65 anni rispetto ai soggetti di età pari o superiore a 65 anni.
Reazioni avverse di tipo locale e sistemico sono state segnalate con maggiore frequenza dopo la seconda dose rispetto alla prima.
Ai 431 partecipanti arruolati in un sottostudio esplorativo di Fase III (2019nCoV-302) sono stati somministrati nel muscolo deltoide del braccio controlaterale vaccini inattivati antinfluenzali stagionali autorizzati in concomitanza il giorno stesso della prima dose di Nuvaxovid (n=217) o di placebo (n=214). La frequenza delle reazioni avverse locali e sistemiche nella popolazione del sottostudio con il vaccino antinfluenzale è stata più elevata rispetto alla popolazione dello studio principale dopo la prima dose, sia tra i vaccinati con Nuvaxovid sia tra coloro che avevano ricevuto il placebo.
Adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni
La sicurezza di Nuvaxovid negli adolescenti è stata valutata in un’analisi ad interim della parte di estensione pediatrica di uno studio in corso multicentrico di Fase III, randomizzato, con osservatore in cieco, controllato con placebo (Studio 2019nCoV-301). Sono stati raccolti dati sulla sicurezza relativi a 2.232 partecipanti statunitensi di età compresa tra 12 e 17 anni, con e senza evidenza di precedente infezione da SARS CoV-2, che hanno ricevuto almeno una dose di Nuvaxovid (n=1.487) o placebo (n=745). Le caratteristiche demografiche erano simili tra i partecipanti che avevano ricevuto Nuvaxovid e coloro che avevano ricevuto il placebo.
Le reazioni avverse più frequenti sono state dolorabilità in sede di iniezione (71%), dolore in sede di iniezione (67%), cefalea (63%), mialgia (57%), stanchezza (54%), malessere (43%), nausea o vomito (23%), artralgia (19%), tumefazione in sede di iniezione (19%), piressia (17%) e arrossamento in sede di iniezione (17%). La febbre è stata osservata più frequentemente negli adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni rispetto agli adulti, con una frequenza che è risultata molto comune negli adolescenti dopo la seconda dose. Le reazioni avverse sono state generalmente di severità da lieve a moderata, con una durata mediana inferiore o uguale a 2 giorni per gli eventi localizzati e inferiore o uguale a 1 giorno per gli eventi sistemici dopo la vaccinazione. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse osservate durante gli studi clinici sono elencate di seguito secondo le seguenti categorie di frequenza: molto comune (≥ 1/10) comune (≥ 1/100, < 1/10)
non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) molto raro (< 1/10.000) non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
In ciascun gruppo di frequenze, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.
Tabella 1. Reazioni avverse negli studi clinici con Nuvaxovid in soggetti di età pari o superiore a 12 anni
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA |
Molto comune (≥ 1/10) |
Comune (≥ 1/100, < 1/10) |
Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) |
|---|---|---|---|
|
Patologie del sistema emolinfopoietico |
Linfoadenopatia | ||
|
Patologie del sistema nervoso |
Cefalea | ||
| Patologie vascolari | Ipertensioned | ||
| Patologie gastrointestinali | Nausea o vomitoa | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Eruzione cutanea Eritema Prurito Orticaria |
||
|
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Mialgiaa Artralgiaa | ||
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Dolorabilità in sede di iniezionea Dolore in sede di iniezionea Stanchezzaa Malesserea,b |
Arrossamento in sede di iniezionea,c Tumefazione in sede di iniezionea Piressiae Brividi |
Prurito in sede di iniezione |
| Dolore a un arto |
|---|
a Questi eventi sono stati osservati con una frequenza maggiore dopo la seconda dose.
b In questo termine sono stati inclusi anche eventi segnalati come malattia simil-influenzale c Questo termine comprende sia l’arrossamento in sede di iniezione sia l’eritema in sede di iniezione (comune). d Non sono stati segnalati casi di ipertensione nella popolazione adolescente dello studio clinico.
e La piressia è stata osservata più frequentemente negli adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni rispetto agli adulti, con una frequenza che è risultata molto comune negli adolescenti dopo la seconda dose.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Nel corso di tutte le sperimentazioni cliniche, dopo il vaccino è stato osservato un aumento dell’incidenza di ipertensione (n=46; 1,0%) rispetto al placebo (n=22; 0,6%) tra gli adulti più anziani nei 3 giorni successivi alla vaccinazione.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V, includendo il numero di lotto, se disponibile.
04.9 Sovradosaggio
Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, si raccomandano il monitoraggio delle funzioni vitali e l’eventuale trattamento sintomatico.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: vaccino, altri vaccini virali, codice ATC: J07BX03 Meccanismo d’azione Nuvaxovid è composto dalla proteina spike (S) ricombinante di SARS-CoV-2 purificata a lunghezza completa e stabilizzata nella conformazione di pre-fusione. L’aggiunta dell’adiuvante Matrix-M, a base di saponina, facilita l’attivazione delle cellule del sistema immunitario innato, potenziando il grado della risposta immunitaria specifica contro la proteina S. I due componenti del vaccino inducono le risposte immunitarie dei linfociti B e dei linfociti T contro la proteina S, inclusi gli anticorpi neutralizzanti, che possono contribuire alla protezione contro COVID-19.
Efficacia clinica
L’efficacia clinica, la sicurezza e l’immunogenicità di Nuvaxovid sono state valutate in due studi cardine di Fase III controllati con placebo, lo Studio 1 (2019nCoV-301) condotto in Nord America e lo Studio 2 (2019nCoV-302) condotto nel Regno Unito, nonché in uno studio di Fase IIa/b, lo Studio 3 condotto in Sudafrica.
Studio 1 (2019nCoV-301)
Lo Studio 1 è uno studio in corso multicentrico di Fase III, randomizzato, con osservatore in cieco, controllato con placebo, con uno studio principale sugli adulti condotto su partecipanti di età pari o superiore a 18 anni negli Stati Uniti e in Messico e un’estensione pediatrica svolta in partecipanti di età compresa tra 12 e 17 anni negli Stati Uniti.
Partecipanti di età pari o superiore a 18 anni
Al momento dell’arruolamento nello studio principale sugli adulti, i partecipanti sono stati stratificati per fasce d’età (18-64 anni e ≥ 65 anni) e assegnati alla somministrazione di Nuvaxovid o placebo in rapporto di 2:1. Lo studio ha escluso i partecipanti immunocompromessi in modo significativo a causa di malattia da immunodeficienza; in chemioterapia per neoplasia in atto; in terapia immunosoppressiva cronica o che avevano ricevuto immunoglobuline oppure emoderivati nei 90 giorni precedenti; in stato di gravidanza o allattamento; o con pregressa diagnosi di COVID-19 confermata da esami di laboratorio. Sono stati inclusi partecipanti con comorbilità di base clinicamente stabili, oltre a partecipanti con infezione da HIV ben controllata.
L’arruolamento degli adulti si è concluso nel febbraio del 2021. I partecipanti saranno seguiti fino a 24 mesi dopo la somministrazione della seconda dose per le valutazioni di sicurezza e di efficacia contro COVID-19. Dopo l’acquisizione di dati sulla sicurezza sufficienti a sostenere la domanda di autorizzazione per uso di emergenza, i destinatari iniziali del placebo sono stati invitati a ricevere due iniezioni di Nuvaxovid a 21 giorni di distanza l’una dall’altra, mentre i destinatari iniziali di Nuvaxovid sono stati invitati a ricevere due iniezioni di placebo a 21 giorni di distanza (“crossover in cieco”). A tutti i partecipanti è stata offerta la possibilità di continuare a essere seguiti nello studio.
La popolazione per l’analisi di efficacia primaria (indicata come serie di analisi di efficacia in base al protocollo [PP-EFF]), composta da 25.452 partecipanti che avevano ricevuto due dosi di Nuvaxovid (n=17.312) o placebo (n=8.140) (Dose 1 al Giorno 0; Dose 2 al Giorno 21, con mediana di 21 giorni [IQR 21-23], range 14-60), non ha presentato deviazioni dal protocollo che comportassero l’esclusione dallo studio, né evidenze di infezione da SARS-CoV-2 fino a 7 giorni dopo la seconda dose.
I dati demografici e le caratteristiche al basale tra i partecipanti che hanno ricevuto Nuvaxovid e coloro che hanno ricevuto il placebo erano equilibrati. Nella serie di analisi PP-EFF, l’età mediana dei partecipanti che hanno ricevuto Nuvaxovid era di 47 anni (range: 18-95 anni); l’88% (n=15.264) aveva un’età compresa tra 18 e 64 anni, mentre il 12% (n=2.048) aveva un’età pari o superiore a 65 anni; il 48% era di sesso femminile; il 94% proveniva dagli Stati Uniti e il 6% dal Messico; il 76% era bianco, l’11% nero o afro-americano, il 6% indiano d’America (compresi i nativi americani) o nativo dell’Alaska e il 4% era asiatico; il 22% era ispanico o latino. In 16.493 partecipanti (95%) era presente almeno una comorbilità preesistente o una caratteristica dello stile di vita associata a un aumento del rischio di COVID-19 in forma severa. Le comorbilità includevano: obesità (indice di massa corporea [IMC] ≥ 30 kg/m2); malattia polmonare cronica; diabete mellito di tipo 2; malattia cardiovascolare; malattia renale cronica; o infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV).
Altre caratteristiche ad alto rischio includevano un’età ≥ 65 anni (con o senza comorbilità) oppure un’età < 65 anni con comorbilità e/o condizioni di vita o di lavoro che prevedevano un’esposizione frequente nota a SARS-CoV-2 o ad ambienti densamente popolati.
I casi di COVID-19 sono stati confermati mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) da un laboratorio centralizzato. L’efficacia del vaccino è riportata nella Tabella 2.
Tabella 2. Efficacia del vaccino nei confronti di COVID-19 confermata da test PCR con insorgenza a partire da 7 giorni dopo la seconda vaccinazione1 – serie di analisi PP-EFF; studio 2019nCoV-301
| Sottogruppo | Nuvaxovid | Placebo | % Efficacia del vaccino (IC al 95%) | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
Parteci- panti N |
Casi di COVID-19 n (%)2 |
Tasso di incidenza per anno per 1.000 persone2 |
Parteci- panti N |
Casi di COVID-19 n (%)3 |
Tasso di incidenza per anno per 1.000 persone2 |
||
| Endpoint primario di efficacia | |||||||
| Tutti i partecipanti | 17.312 | 14 (0,1) | 3,26 | 8.140 | 63 (0,8) | 34,01 |
90,4% (82,9; 94,6)3,4 |
1 Efficacia del vaccino (VE) valutata nei partecipanti senza deviazioni importanti dal protocollo, risultati sieronegativi (per SARS-CoV-2) al basale e attualmente senza infezione da SARS-CoV-2 confermata in laboratorio con insorgenza dei sintomi fino a 6 giorni dopo la seconda dose, e sottoposti al regime completo prescritto con il vaccino sperimentale.
2 Tasso medio di incidenza della malattia per anno in 1.000 persone.
3 Dato basato sul modello lineare-logaritmico del tasso di incidenza di infezione da SARS-CoV-2 confermata da test PCR utilizzando la regressione di Poisson, con gruppo di trattamento e fasce d’età come effetti fissi e varianza di errore robusto, dove VE = 100 × (1 – rischio relativo) (Zou 2004).
4 Criterio dell’endpoint primario di efficacia per il successo soddisfatto con un limite inferiore dell’intervallo di confidenza (LBCI) > 30% all’analisi di conferma primaria programmata.
L’efficacia del vaccino Nuvaxovid per la prevenzione dell’insorgenza di COVID-19 a partire da sette giorni dopo la Dose 2 è stata del 90,4% (IC al 95%, 82,9-94,6). Nessun caso di COVID-19 in forma severa è stato segnalato tra i 17.312 partecipanti che hanno ricevuto Nuvaxovid, rispetto a 4 casi di COVID-19 in forma severa segnalati tra gli 8.140 destinatari del placebo nella serie di analisi PP-EFF.
Le analisi per sottogruppi dell’endpoint primario di efficacia hanno mostrato stime di efficacia sovrapponibili per i partecipanti di sesso maschile e femminile e per i gruppi etnici, nonché tra i partecipanti con comorbilità mediche associate ad alto rischio di COVID-19 severa. Non sono state osservate differenze di rilievo nell’efficacia complessiva del vaccino tra i partecipanti a maggior rischio di COVID-19 severa, compresi coloro con 1 o più comorbilità che aumentano il rischio di COVID-19 severa (ad es. IMC ≥ 30 kg/m2, malattia polmonare cronica, diabete mellito di tipo 2, malattia cardiovascolare e malattia renale cronica).
I risultati di efficacia rispecchiano l’arruolamento che si è svolto nel periodo in cui, nei due paesi (USA e Messico) in cui è stato condotto lo studio, circolavano prevalentemente ceppi classificati come varianti di preoccupazione o varianti di interesse. Il sequenziamento dei dati è stato disponibile per 61 dei 77 casi di endpoint (79%). Di questi, 48 su 61 (79%) sono stati identificati come varianti di preoccupazione o varianti di interesse. Le varianti di preoccupazione più comuni identificate sono state: Alfa con 31/61 casi (51%), Beta (2/61, 4%) e Gamma (2/61, 4%), mentre le varianti di interesse più comuni sono state Iota con 8/61 casi (13%) ed Epsilon (3/61, 5%).
Efficacia negli adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni
La valutazione dell’efficacia e dell’immunogenicità di Nuvaxovid in partecipanti adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni si è svolta negli Stati Uniti nella parte di estensione pediatrica in corso dello studio multicentrico di Fase III, randomizzato, con osservatore in cieco, controllato con placebo 2019nCoV-301. Un totale di 1.799 partecipanti, assegnati in rapporto di 2:1 a ricevere due dosi di Nuvaxovid (n=1.205) o placebo (n=594) mediante iniezione intramuscolare a 21 giorni di distanza l’una dall’altra, costituiva la popolazione per valutare l’efficacia secondo un’analisi Per Protocollo. I partecipanti con conferma di infezione o pregressa infezione dovuta a SARS-CoV-2 al momento della randomizzazione non sono stati inclusi nell’analisi di efficacia primaria.
L’arruolamento degli adolescenti si è concluso nel giugno 2021. I partecipanti saranno seguiti fino a 24 mesi dopo la somministrazione della seconda dose per le valutazioni di sicurezza, efficacia e immunogenicità contro COVID-19. Dopo l’acquisizione dei dati di un periodo di follow-up di sicurezza di 60 giorni, i destinatari adolescenti iniziali del placebo sono stati invitati a ricevere due iniezioni di Nuvaxovid a 21 giorni di distanza l’una dall’altra, mentre i destinatari iniziali di Nuvaxovid sono stati invitati a ricevere due iniezioni di placebo a 21 giorni di distanza l’una dall’altra (“crossover in cieco”). A tutti i partecipanti è stata offerta la possibilità di continuare a essere seguiti nello studio.
La COVID-19 è stata definita come primo episodio di COVID-19 confermata da test PCR lieve, moderata o severa, con almeno uno o più dei sintomi predefiniti in ciascuna categoria di severità. La COVID-19 lieve è stata definita come febbre, tosse di nuova insorgenza o almeno 2 o più sintomi ulteriori di COVID-19.
Ci sono stati 20 casi di COVID-19 sintomatica lieve confermata da test PCR (Nuvaxovid, n=6 [0,5%]; placebo, n=14 [2,4%]), con una conseguente stima puntuale dell’efficacia del 79,5% (IC al 95%: 46,8%, 92,1%).
Al momento di questa analisi, la variante di preoccupazione (VOC) Delta (lignaggi B.1.617.2 e AY) era la variante predominante presente negli Stati Uniti e rappresentava tutti i casi per i quali sono disponibili i dati di sequenziamento (11/20, 55%).
Immunogenicità negli adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni
Un’analisi della risposta anticorpale neutralizzante anti-SARS-CoV-2 14 giorni dopo la Dose 2 (Giorno 35) è stata condotta nei partecipanti adolescenti sieronegativi alla nucleoproteina (NP) anti- SARS-CoV-2 e PCR-negativi al basale. Le risposte anticorpali neutralizzanti sono state confrontate con quelle osservate nei partecipanti adulti sieronegativi/PCR-negativi di età compresa tra 18 e 25 anni dello studio principale sugli adulti (serie di analisi di immunogenicità in base al protocollo [PP- IMM]), come illustrato nella Tabella 3. La non-inferiorità richiedeva che fossero soddisfatti i tre criteri seguenti: limite inferiore dell’IC bilaterale al 95% per il rapporto della media geometrica dei titoli (GMT) (GMT 12-17 anni/GMT 18-25 anni) > 0,67; stima puntuale del rapporto delle GMT ≥ 0,82; e limite inferiore dell’IC bilaterale al 95% per la differenza dei tassi di sieroconversione (SCR) (SCR 12-17 anni meno SCR 18-25 anni) > -10%. Questi criteri di non-inferiorità sono stati soddisfatti.
Tabella 3: Rapporto corretto, complessivo e per gruppo di età, della media geometrica dei titoli anticorpali neutralizzanti dosati mediante test di microneutralizzazione per il virus SARS-CoV- 2 S di tipo selvaggio al Giorno 35 (serie di analisi PP-IMM)1
| Test | Punto temporale |
Estensione pediatrica (da 12 a 17 anni) N=390 |
Studio principale sugli adulti (da 18 a 25 anni) N=416 |
Da 12 a 17 anni rispetto a da 18 a 25 anni |
|---|---|---|---|---|
| GMT IC al 95%2 | GMT IC al 95%2 | GMR IC al 95%2 | ||
| Microneutralizzazione (1/diluizione) |
Giorno 35 (14 giorni dopo la Dose 2) |
3859,6 (3422,8; 4352,1) |
2633,6 (2388,6; 2903,6) |
1,46 (1,25; 1,71)3 |
Abbreviazioni: ANCOVA = analisi della covarianza; GMR = rapporto GMT, che è definito come il rapporto di 2 GMT per il confronto di 2 coorti di età; GMT = media geometrica dei titoli; IC = intervallo di confidenza; LLOQ = limite inferiore di quantificazione; MN = microneutralizzazione; N = numero di partecipanti nella serie di analisi PP-IMM specifica per il test in ciascuna parte dello studio con dati di risposta non mancanti a ciascuna visita; PP-IMM = immunogenicità in base al protocollo; SARS-CoV-2 = sindrome respiratoria acuta severa da coronavirus 2.
1 La tabella include solamente i partecipanti nel gruppo di vaccino attivo.
2 Per stimare il GMR, è stata eseguita un’ANCOVA con coorte di età come effetto principale e anticorpi neutralizzanti al test di MN al basale come covariata. I valori di risposta individuali registrati al di sotto dell’LLOQ sono stati impostati a metà dell’LLOQ.
3 Rappresenta popolazioni (n1, n2) definite come:
nl = numero di partecipanti nello studio principale sugli adulti (da 18 a < 26 anni) con risultato degli anticorpi neutralizzanti non mancante n2 = numero di partecipanti nell’estensione pediatrica (da 12 a < 18 anni) con risultato degli anticorpi neutralizzanti non mancante Studio 2 (2019nCoV-302)
Lo Studio 2 è uno studio multicentrico di Fase III, randomizzato, con osservatore in cieco, controllato con placebo, attualmente condotto su partecipanti di età compresa tra 18 e 84 anni nel Regno Unito. Al momento dell’arruolamento, i partecipanti sono stati stratificati per fasce d’età (18-64 anni; 65-84 anni) per ricevere Nuvaxovid o placebo. Lo studio ha escluso i partecipanti immunocompromessi in modo significativo a causa di malattia da immunodeficienza; diagnosi oncologica o in terapia oncologica; malattia/disturbo autoimmune; in terapia immunosoppressiva cronica o che avevano ricevuto immunoglobuline oppure emoderivati nei 90 giorni precedenti; disturbo emorragico o uso continuo di anticoagulanti; anamnesi di reazioni allergiche e/o anafilassi; stato di gravidanza; o pregressa diagnosi di COVID-19 confermata in laboratorio. Sono stati inclusi i partecipanti con una malattia clinicamente stabile, definita come malattia che non ha richiesto modifiche della terapia né ricovero ospedaliero per aggravamento delle condizioni di salute durante le 4 settimane prima dell’arruolamento. Non sono stati esclusi dall’arruolamento i partecipanti con infezione nota stabile da HIV, virus dell’epatite C (HCV) o virus dell’epatite B (HBV).
L’arruolamento si è concluso nel novembre del 2020. I partecipanti sono stati seguiti fino a 12 mesi dopo il ciclo di vaccinazione primaria per le valutazioni di sicurezza ed efficacia contro COVID-19.
La serie di analisi di efficacia primaria (PP-EFF) è stata condotta su 14.039 partecipanti che hanno ricevuto due dosi di Nuvaxovid (n=7.020) o placebo (n=7.019) (Dose 1 il Giorno 0; Dose 2 a una mediana di 21 giorni (IQR 21-23), range 16-45) e non hanno presentato deviazioni dal protocollo che comportassero l’esclusione dallo studio, né evidenze di infezione da SARS-CoV-2 fino a 7 giorni dopo la somministrazione della seconda dose.
I dati demografici e le caratteristiche al basale tra i partecipanti che hanno ricevuto Nuvaxovid e i partecipanti che hanno ricevuto il placebo erano equilibrati. Nella serie di analisi PP-EFF, l’età mediana dei partecipanti che hanno ricevuto Nuvaxovid era di 56,0 anni (range: 18-84 anni); il 72% (n=5.067) aveva un’età compresa tra 18 e 64 anni, mentre il 28% (n=1.953) aveva un’età compresa tra 65 e 84 anni; il 49% era di sesso femminile; il 94% era bianco; il 3% era asiatico; l’1% era costituito da più etnie, < 1% era nero o afro-americano; e < 1% era ispanico o latino; il 45% presentava almeno una comorbilità.
Tabella 4. Analisi di efficacia del vaccino nei confronti di COVID-19 confermata da test PCR con insorgenza almeno 7 giorni dopo la seconda vaccinazione – (popolazione PP-EFF) Studio 2 (2019nCoV-302)
| Sottogruppo | Nuvaxovid | Placebo | % Efficacia del vaccino (IC al 95%) | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
Parteci- panti N |
Casi di COVID-19 n (%) | Tasso di incidenza per anno per 1.000 persone1 |
Parteci- panti N |
Casi di COVID-19 n (%) | Tasso di incidenza per anno per 1.000 persone1 | ||
| Endpoint primario di efficacia | |||||||
| Tutti i partecipanti | 7.020 | 10 (0,1) | 6,53 | 7.019 | 96 (1,4) | 63,43 |
89,7 (80,2; 94,6)2,3 |
| Analisi per sottogruppi dell’endpoint primario di efficacia | |||||||
| Età da 18 a 64 anni | 5.067 | 9 (0,2) | 12,30 | 5.062 | 87 (1,7) | 120,22 |
89,8 (79,7; 94,9) |
| Età da 65 a 84 anni | 1.953 | 1 (0,10)2 | — | 1.957 | 9 (0,9)2 | — |
88,9 (20,2; 99,7)4 |
1 Tasso medio di incidenza della malattia per anno in 1.000 persone.
2 Dato basato sul modello lineare-logaritmico di occorrenza utilizzando la regressione di Poisson con funzione legame logaritmica, gruppo di trattamento e stratificazioni (fasce d’età e regione aggregata) come effetti fissi e varianza di errore robusto [Zou 2004].
3 Soddisfatto il criterio dell’endpoint primario di efficacia per il successo con un limite inferiore dell’intervallo di confidenza (LBCI) > 30%; efficacia confermata all’analisi ad interim.
4 Dato basato sul modello di Clopper-Pearson (dato il numero esiguo di eventi), IC al 95% calcolati utilizzando il metodo binomiale esatto di Clopper-Pearson aggiustato per il tempo totale di sorveglianza.
Questi risultati rispecchiano l’arruolamento che si è svolto nel periodo in cui, nel Regno Unito, circolava la variante B.1.17 (Alfa). L’identificazione della variante Alfa si è basata sulla mancata rilevazione del gene S bersaglio al test PCR. I dati disponibili hanno riguardato 95 dei 106 casi di endpoint (90%). Di questi, 66 su 95 (69%) sono stati identificati come variante Alfa, mentre gli altri casi sono stati classificati come non-Alfa.
Nessun caso di COVID-19 severa è stato segnalato tra i 7.020 partecipanti che hanno ricevuto Nuvaxovid, rispetto ai 4 casi di COVID-19 severa segnalati tra i 7.019 partecipanti che hanno ricevuto il placebo nella serie di analisi PP-EFF.
Sottostudio sulla co-somministrazione di vaccini antinfluenzali stagionali autorizzati
Complessivamente 431 partecipanti sono stati vaccinati in concomitanza con vaccini antinfluenzali stagionali inattivati; 217 partecipanti del sottostudio hanno ricevuto Nuvaxovid e 214 hanno ricevuto il placebo. I dati demografici e le caratteristiche al basale tra i partecipanti che hanno ricevuto Nuvaxovid e i partecipanti che hanno ricevuto il placebo erano equilibrati. Nella serie di analisi di immunogenicità secondo il protocollo (PP-IMM), l’età mediana dei partecipanti che hanno ricevuto Nuvaxovid (n=191) era di 40 anni (range: 22-70 anni); il 93% (n=178) aveva un’età compresa tra 18 e 64 anni, mentre il 7% (n=13) aveva un’età compresa tra 65 e 84 anni; il 43% era di sesso femminile; il 75% era bianco; il 23% era multietnico o appartenente a minoranze etniche; e il 27% presentava almeno una comorbilità. La somministrazione concomitante non ha comportato una variazione delle risposte immunitarie al vaccino antinfluenzale, misurate dal saggio di emoagglutinoinibizione (HAI). È stata rilevata una riduzione del 30% della risposta anticorpale a Nuvaxovid, valutata da un saggio IgG anti-spike con tassi di sieroconversione simili a quelli dei partecipanti che non avevano ricevuto in concomitanza un vaccino antinfluenzale (vedere paragrafo 4.5 e paragrafo 4.8).
Studio 3 (2019nCoV-501)
Lo Studio 3 è uno studio multicentrico in corso di Fase IIa/b, randomizzato, con osservatore in cieco, controllato con placebo, condotto su partecipanti HIV-negativi di età compresa tra 18 e 84 anni e su soggetti che vivono con HIV (PLWH) di età compresa tra 18 e 64 anni in Sudafrica. I soggetti PLWH erano clinicamente stabili (senza infezioni opportunistiche), in terapia antiretrovirale stabile e altamente attiva e con una carica virale di HIV-1 < 1.000 copie/mL.
L’arruolamento si è concluso nel novembre del 2020.
La serie di analisi di efficacia primaria (PP-EFF) è stata condotta su 2.770 partecipanti che hanno ricevuto due dosi di Nuvaxovid (n=1.408) o placebo (n=1.362), (Dose 1 il Giorno 0; Dose 2 il Giorno 21), non hanno presentato deviazioni dal protocollo che comportassero l’esclusione dallo studio, né evidenze di infezione da SARS-CoV-2 fino a 7 giorni dopo la somministrazione della seconda dose.
I dati demografici e le caratteristiche al basale tra i partecipanti che hanno ricevuto Nuvaxovid e i partecipanti che hanno ricevuto il placebo erano equilibrati. Nella serie di analisi PP-EFF, l’età mediana dei partecipanti che hanno ricevuto Nuvaxovid era di 28 anni (range: 18-84 anni); il 40% era di sesso femminile; il 91% era nero/afro-americano; il 2% era bianco; il 3% era composto da più etnie; l’1% era asiatico; il 2% era ispanico o latino e il 5,5% era HIV-positivo.
In totale sono stati registrati 147 casi sintomatici lievi, moderati o severi di COVID-19 tra tutti i partecipanti adulti, sieronegativi (al SARS-CoV-2) al basale, per l’analisi completa (serie di analisi PP-EFF) dell’endpoint primario di efficacia, di cui 51 (3,62%) si riferivano a Nuvaxovid e 96 (7,05%) al placebo. L’efficacia vaccinale risultante di Nuvaxovid è stata del 48,6% (IC al 95%: 28,4; 63,1).
Questi risultati rispecchiano l’arruolamento che si è svolto nel periodo in cui, in Sudafrica, circolava la variante B.1.351 (Beta).
Popolazione anziana
Nuvaxovid è stato valutato in soggetti di età pari o superiore a 18 anni. L’efficacia di Nuvaxovid è risultata costante tra i soggetti anziani (≥ 65 anni) e i soggetti più giovani (18-64 anni).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Nuvaxovid in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per la prevenzione di COVID-19 (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Autorizzazione subordinata a condizioni
Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale. L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Non pertinente.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute, tolleranza locale e tossicità della riproduzione e dello sviluppo.
Genotossicità e cancerogenicità
Sono stati condotti studi di genotossicità in vitro sull’adiuvante Matrix-M. L’adiuvante si è dimostrato non genotossico. Non sono stati eseguiti studi di cancerogenicità. Non si prevede cancerogenicità.
Tossicità riproduttiva
Uno studio di tossicità riproduttiva e dello sviluppo è stato condotto su ratti femmina a cui sono state somministrate quattro dosi intramuscolari (due prima dell’accoppiamento; due durante la gestazione) di 5 microgrammi di proteina rS di SARS-CoV-2 (una quantità circa 200 volte superiore rispetto alla dose umana di 5 microgrammi su base adattata per peso), con 10 microgrammi di adiuvante Matrix-M (una quantità circa 40 volte superiore rispetto alla dose umana di 50 microgrammi su base adattata per peso). Non sono stati osservati effetti avversi correlati al vaccino su fertilità, gravidanza/allattamento, o sviluppo embrionale/fetale e della prole fino al 21° giorno post-natale.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Disodio idrogeno fosfato eptaidrato Sodio diidrogeno fosfato monoidrato Sodio cloruro
Polisorbato 80
Sodio idrossido (per l’aggiustamento del pH) Acido cloridrico (per l’aggiustamento del pH) Acqua per preparazioni iniettabili Adiuvante (Matrix-M) Colesterolo
Fosfatidilcolina (incluso α-tocoferolo tutto racemico) Potassio diidrogeno fosfato
Disodio idrogeno fosfato diidrato Sodio cloruro
Acqua per preparazioni iniettabili
Per l’adiuvante: vedere anche paragrafo 2.
06.2 Incompatibilità
Questo medicinale non deve essere miscelato né diluito con altri medicinali.
06.3 Periodo di validità
Flaconcino chiuso
9 mesi alla temperatura di 2 °C – 8 °C, protetto dalla luce.
Il flaconcino di Nuvaxovid chiuso si è dimostrato stabile fino a 12 ore a 25 °C. La temperatura di 25 °C non è la condizione di conservazione o spedizione raccomandata ma può orientare le decisioni per l’uso in caso di escursioni termiche temporanee durante i 9 mesi di conservazione a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C.
Flaconcino perforato
La stabilità chimica e fisica durante l’utilizzo è stata dimostrata per 6 ore a temperature comprese tra 2 °C e 25 °C dal momento della prima perforazione con l’ago alla somministrazione.
Dal punto di vista microbiologico, dopo la prima apertura (prima perforazione con l’ago), il vaccino deve essere utilizzato immediatamente. Nel caso in cui non venga utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione sono responsabilità dell’utente.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare.
Tenere i flaconcini nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
5 mL di dispersione in un flaconcino (vetro di Tipo I) con tappo (gomma bromobutilica) e sigillo in alluminio con cappuccio a strappo di plastica blu.
Ogni flaconcino contiene 10 dosi da 0,5 mL Confezione: 10 flaconcini multidose
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Istruzioni per la manipolazione e la somministrazione
Questo vaccino deve essere manipolato da un operatore sanitario con tecniche asettiche per garantire la sterilità di ciascuna dose.
Preparazione per l’uso
Il vaccino viene fornito pronto per l’uso.
Il flaconcino chiuso deve essere conservato a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C e tenuto nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.
Immediatamente prima dell’uso, estrarre il flaconcino di vaccino dalla scatola conservata in frigorifero.
Registrare la data e l’ora di smaltimento sull’etichetta del flaconcino. Usare entro 6 ore dalla prima perforazione.
Ispezione del flaconcino
Far roteare delicatamente il flaconcino multidose prima del prelievo di una dose e tra un prelievo e l’altro. Non agitare.
Ogni flaconcino multidose contiene una dispersione da incolore a leggermente gialla, da limpida a leggermente opalescente, priva di particelle visibili.
Prima della somministrazione, ispezionare visivamente il contenuto del flaconcino per escludere la presenza di particolato visibile e/o alterazioni del colore. In presenza di una di queste condizioni, non somministrare il vaccino.
Somministrazione del vaccino
Ogni flaconcino contiene una quantità in eccesso per garantire il prelievo di un massimo di dieci (10) dosi da 0,5 mL ciascuna.
Ogni dose da 0,5 mL viene aspirata in una siringa sterile attraverso un ago sterile per la somministrazione tramite iniezione intramuscolare, preferibilmente nel muscolo deltoide del braccio.
Il vaccino non deve essere miscelato nella stessa siringa con altri vaccini o medicinali.
Non accumulare il vaccino in eccesso da più flaconcini.
Conservazione dopo la prima perforazione con ago
Nuvaxovid non contiene conservanti. Conservare il flaconcino aperto a una temperatura compresa tra 2 °C e 25 °C per un massimo di 6 ore dopo la prima perforazione (vedere paragrafo 6.3).
Eliminazione
Eliminare il vaccino se non viene utilizzato entro 6 ore dopo la prima perforazione del flaconcino (vedere paragrafo 6.3).
Smaltimento
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Novavax CZ a.s. Bohumil 138 Jevany, 28163 Repubblica ceca
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/21/1618/001
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 20 dicembre 2021
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 02/08/2022