Octreotide Teva
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Octreotide Teva: ultimo aggiornamento pagina: 06/03/2020 (Fonte: A.I.FA.)
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Octreotide Teva</p
01.0 Denominazione del medicinale
Octreotide Teva 10 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato Octreotide Teva 20 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato Octreotide Teva 30 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni flaconcino contiene octreotide acetato equivalente a 10 mg di octreotide Ogni flaconcino contiene octreotide acetato equivalente a 20 mg di octreotide Ogni flaconcino contiene octreotide acetato equivalente a 30 mg di octreotide
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato.
Polvere: Polvere di colore da bianco a biancastro, priva di particelle estranee. Solvente: Soluzione limpida incolore, praticamente priva di particelle.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento di pazienti con acromegalia in cui l’intervento chirurgico risulta inappropriato o non efficace o in attesa che la radioterapia raggiunga la massima efficacia (vedere paragrafo 4.2).
Trattamento di pazienti con sintomi associati a tumori endocrini funzionanti gastro-entero- pancreatici come tumori carcinoidi con caratteristiche della sindrome carcinoide (vedere paragrafo 5.1).
Trattamento di pazienti con tumori neuroendocrini in stadio avanzato dell’intestino medio o con localizzazione del tumore primitivo non nota in cui sono stati esclusi i siti estranei all’intestino medio.
Trattamento di adenomi ipofisari secernenti TSH:
quando la secrezione non si è normalizzata dopo chirurgia e/o radioterapia;
in pazienti in cui la chirurgia non è appropriata;
in pazienti irradiati, fino a quando la radioterapia raggiunga l’efficacia.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Acromegalia
Si raccomanda di iniziare il trattamento con la somministrazione di Octreotide Teva 20 mg a intervalli di 4 settimane per 3 mesi. I pazienti in trattamento con octreotide per via sottocutanea possono iniziare il trattamento con Octreotide Teva il giorno dopo l’ultima dose di octreotide per via sottocutanea. Successive modifiche del dosaggio devono basarsi sulle concentrazioni sieriche di ormone della crescita (GH) e del fattore di crescita insulino-simile1/somatomedina C (IGF-1) e sulla sintomatologia clinica.
Nei pazienti in cui, entro il periodo di 3 mesi, sia la sintomatologia clinica che i parametri biochimici (GH; IGF-1) non risultassero controllati in modo soddisfacente (concentrazioni di GH ancora superiori a 2,5 microgrammi/L), la dose può essere aumentata a 30 mg ogni 4 settimane. Se, dopo 3 mesi, GH, IGF-1 e/o la sintomatologia non risultassero ancora adeguatamente controllati alla dose di 30 mg, la dose può essere aumentata a 40 mg ogni 4 settimane.
Nei pazienti in cui le concentrazioni di GH si mantengono costantemente al di sotto di 1 microgrammo/L, le concentrazioni sieriche di IGF-1 si normalizzano e si ha la scomparsa della maggior parte dei segni/sintomi reversibili dell’acromegalia dopo 3 mesi di trattamento con 20 mg, può essere somministrato Octreotide Teva 10 mg ogni 4 settimane. Comunque, particolarmente in questo gruppo di pazienti per i quali si usa questo basso dosaggio di Octreotide Teva, si raccomanda un adeguato monitoraggio delle concentrazioni sieriche di GH e IGF-1 e dei segni e sintomi clinici.
Nei pazienti trattati con una dose stabile di Octreotide Teva, si devono effettuare i controlli di GH e IGF-1 ogni 6 mesi.
Tumori endocrini gastro-entero-pancreatici
Trattamento di pazienti con sintomi associati a tumori neuroendocrini gastro-entero-pancreatici funzionali
Si raccomanda di iniziare il trattamento con la somministrazione di Octreotide Teva 20 mg a intervalli di 4-settimane. I pazienti in trattamento con octreotide per via sottocutanea devono continuare il trattamento alla dose risultata in precedenza efficace per 2 settimane dopo la prima iniezione di Octreotide Teva.
Nei pazienti in cui sia la sintomatologia clinica che i parametri biologici risultassero ben controllati dopo 3 mesi di trattamento, la dose può essere ridotta a Octreotide Teva 10 mg ogni 4 settimane.
Nei pazienti in cui la sintomatologia clinica risultasse solo parzialmente controllata dopo 3 mesi di trattamento, la dose può essere aumentata a Octreotide Teva 30 mg ogni 4 settimane.
Nei giorni in cui, durante il trattamento con Octreotide Teva, i sintomi associati ai tumori gastro- entero-pancreatici dovessero peggiorare, si raccomanda la somministrazione addizionale di octreotide per via sottocutanea alla dose usata prima dell’inizio del trattamento con Octreotide Teva. Questa evenienza può verificarsi soprattutto nei primi 2 mesi di trattamento, fino a quando non vengono raggiunte le concentrazioni terapeutiche di octreotide.
Trattamento di pazienti con tumori neuroendocrini in stadio avanzato dell’intestino medio o con localizzazione del tumore primitivo non nota in cui sono stati esclusi i siti estranei all’intestino medio
La dose raccomandata di Octreotide Teva è 30 mg somministrata ogni 4 settimane (vedere paragrafo 5.1). Il trattamento con Octreotide Teva per il controllo del tumore deve essere continuato anche in assenza di progressione del tumore.
Trattamento di adenomi ipofisari secernenti TSH
Il trattamento con Octreotide Teva deve essere iniziato alla dose di 20 mg a intervalli di 4 settimane per 3 mesi prima di considerare un aggiustamento della dose. La dose sarà poi regolata sulla base della risposta del TSH e dell’ormone tiroideo.
Uso in pazienti con funzionalità renale compromessa
Una funzionalità renale compromessa non modifica l’esposizione totale a octreotide (AUC) se somministrato per via sottocutanea. Di conseguenza, non è necessario modificare la dose di Octreotide Teva.
Uso in pazienti con funzionalità epatica compromessa
In uno studio in cui octreotide è stato somministrato sia per via sottocutanea che endovenosa, si è visto che la capacità di eliminazione del farmaco può essere ridotta in pazienti con cirrosi epatica,
ma non in quelli con steatosi epatica. In alcuni casi in pazienti con funzione epatica compromessa può essere richiesto un aggiustamento del dosaggio.
Uso negli anziani
In uno studio con octreotide somministrato per via sottocutanea, non è stata necessaria alcuna modifica del dosaggio in soggetti con età ≥ 65 anni. Di conseguenza, non è richiesta alcuna modifica del dosaggio di Octreotide Teva in questo gruppo di pazienti.
Uso nei bambini
L’esperienza nell’uso di Octreotide Teva nei bambini è limitata.
Modo di somministrazione
Octreotide Teva può essere somministrato solo tramite iniezione in sede intramuscolare profonda. La sede per le iniezioni intramuscolari ripetute deve essere alternata tra il gluteo sinistro e quello destro (vedere paragrafo 6.6).
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Generali
Poiché i tumori ipofisari GH-secernenti possono talvolta espandersi causando serie complicazioni (ad es. alterazioni del campo visivo), è essenziale un attento monitoraggio di tutti i pazienti. Se si riscontrano evidenze di un ingrossamento della massa tumorale, si consigliano procedure alternative.
I benefici terapeutici di una riduzione dei livelli di ormone della crescita (GH) e la normalizzazione della concentrazione del fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1) nelle pazienti acromegaliche possono potenzialmente ripristinare la fertilità. Durante il trattamento con octreotide, le pazienti in età fertile devono essere informate di utilizzare, se necessario, un’adeguata contraccezione (vedere anche paragrafo 4.6).
Nei pazienti in trattamento prolungato con octreotide deve essere monitorata la funzione tiroidea. Durante la terapia con octreotide deve essere monitorata la funzionalità epatica.
Eventi cardiovascolari correlati
Sono stati riportati casi comuni di bradicardia. Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di farmaci quali beta-bloccanti, calcio-antagonisti o agenti per il controllo del bilancio idro- elettrolitico (vedere paragrafo 4.5).
Colecisti ed eventi correlati
La calcolosi biliare è un evento molto comune durante il trattamento con octreotide e può essere associata a colecistite e dilatazione del dotto biliare (vedere paragrafo 4.8).
Un controllo ecografico della colecisti è consigliabile sia prima del trattamento che a intervalli di 6 mesi durante il trattamento con octreotide preparazione iniettabile a rilascio prolungato.
Metabolismo del glucosio
Per l’azione inibitoria sull’ormone della crescita, sul glucagone e sul rilascio di insulina, Octreotide Teva può influenzare la regolazione del metabolismo del glucosio. La tolleranza glucidica postprandiale può essere alterata. Come segnalato in pazienti trattati con octreotide per via sottocutanea, in alcuni casi può essere indotto uno stato di iperglicemia persistente come conseguenza della somministrazione cronica del farmaco. È stata riportata anche ipoglicemia.
Nei pazienti con concomitante diabete mellito Tipo I, è probabile che Octreotide Teva influisca sulla regolazione del glucosio e il fabbisogno di insulina potrebbe essere ridotto. Nei pazienti non diabetici e nei pazienti con diabete Tipo II con riserve di insulina parzialmente intatte, la somministrazione per via sottocutanea di octreotide potrebbe provocare un aumento della glicemia
postprandiale. Si raccomanda quindi di monitorare la tolleranza al glucosio e il trattamento antidiabetico.
Nei pazienti con insulinoma, poiché octreotide ha una maggiore potenza relativa di inibizione della secrezione di GH e di glucagone rispetto all’insulina e poiché la durata dell’effetto inibitorio sull’insulina è minore, octreotide potrebbe aumentare la severità e prolungare la durata dell’ipoglicemia. Questi pazienti devono essere controllati attentamente.
Alimentazione
In alcuni pazienti, octreotide può alterare l’assorbimento di grassi alimentari.
Sono stati riscontrati scarsi livelli di vitamina B12 e anomalie nei test di Schilling in alcuni pazienti in trattamento con octreotide. Si raccomanda di effettuare il monitoraggio dei livelli di vitamina B12 durante la terapia con Octreotide Teva in pazienti che abbiano avuto in precedenza episodi di carenza di vitamina B12.
Contenuto di sodio
Octreotide Teva contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di farmaci quali beta-bloccanti, calcio antagonisti o agenti per il controllo del bilancio idro-elettrolitico quando Octreotide Teva è somministrato contemporaneamente (vedere paragrafo 4.4).
Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di insulina e farmaci antidiabetici quando Octreotide Teva è somministrato contemporaneamente (vedere paragrafo 4.4)
È stato dimostrato che octreotide riduce l’assorbimento intestinale di ciclosporina e ritarda quello di cimetidina.
La somministrazione contemporanea di octreotide e bromocriptina aumenta la biodisponibilità della bromocriptina.
Limitati dati pubblicati indicano che gli analoghi della somatostatina potrebbero diminuire la clearance metabolica di composti che notoriamente sono metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450, ciò può essere causato dalla soppressione dell’ormone della crescita. Poiché non si può escludere che octreotide abbia questo effetto, si deve pertanto prestare cautela nell’uso di altri farmaci prevalentemente metabolizzati dal CYP3A4 e che hanno un basso indice terapeutico (ad es. chinidina, terfenadina).
04.6 Gravidanza e allattamento
I dati relativi all’uso di octreotide in donne in gravidanza sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte) e in circa un terzo dei casi i risultati della gravidanza sono sconosciuti. La maggior parte delle segnalazioni sono pervenute dopo la commercializzazione di octreotide e oltre il 50% di gravidanze esposte sono state riportate in pazienti acromegaliche. La maggior parte delle donne è stata esposta a octreotide durante il primo trimestre di gravidanza a dosi variabili da 100 a 1200 microgrammi/die di octreotide somministrato per via sottocutanea o iniezione di octreotide a lunga durata d’azione 10-40 mg/mese. In circa il 4% delle gravidanze con esito noto sono state riportate anomalie congenite. Per questi casi non è stata sospettata una relazione causale con l’octreotide.
Gli studi condotti su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Come misura precauzionale, è preferibile evitare di usare Octreotide Teva durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.4).
Allattamento
Non è noto se octreotide sia escreto nel latte materno. Studi condotti su animali hanno dimostrato l’escrezione di octreotide nel latte materno. I pazienti non devono allattare durante il trattamento con Octreotide Teva.
Fertilità
Non è noto se l’octreotide abbia un effetto sulla fertilità umana. Nei maschi nati da madri trattate durante la gravidanza e l’allattamento è stato osservato un ritardo nella discesa dei testicoli.
L’octreotide comunque non ha compromesso la fertilità nei ratti maschi e femmine a dosi fino a 1 mg/kg di peso corporeo al giorno (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Octreotide Teva non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati di usare cautela quando guidano o usano macchinari se manifestano capogiri, astenia/affaticamento o mal di testa durante il trattamento con Octreotide Teva.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più frequentemente riportate durante la terapia con octreotide comprendono disturbi gastrointestinali, disturbi del sistema nervoso, disturbi epatobiliari e disturbi del metabolismo e della nutrizione.
Le reazioni avverse più comunemente riportate negli studi clinici con somministrazione di octreotide sono state diarrea, dolore addominale, nausea, flatulenza, cefalea, colelitiasi, iperglicemia e costipazione. Altre reazioni avverse riportate comunemente sono state capogiro, dolore localizzato, fango biliare, disfunzione tiroidea (ad es. diminuzione dell’ormone tireotropo [TSH], diminuzione del T4 totale e del T4 libero), feci liquide, alterata tolleranza al glucosio, vomito, astenia e ipoglicemia.
Tabella delle reazioni avverse
Le seguenti reazioni avverse al farmaco, elencate nella Tabella 1, sono state ricavate dagli studi clinici con octreotide:
Le reazioni avverse al farmaco (Tabella 1) sono elencate secondo la categoria di frequenza, riportando per prima la reazione più frequente, usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), comprese le segnalazioni isolate. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1: Reazioni avverse al farmaco riportate negli studi clinici
| Patologie gastrointestinali | |
| Molto comune: | Diarrea, dolore addominale, nausea, stipsi, flatulenza. |
| Comune: |
Dispepsia, vomito, gonfiore addominale, steatorrea, feci liquide, feci chiare. |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Molto comune: | Cefalea. |
| Comune: | Capogiro. |
| Patologie endocrine | |
| Comune: |
Ipotiroidismo, disturbi della tiroide (diminuzione del TSH, diminuzione del T4 totale e del T4 libero). |
| Patologie epatobiliari | |
| Molto comune: | Colelitiasi. |
| Comune: | Colecistite, fango biliare, iperbilirubinemia. |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Molto comune: | Iperglicemia. |
| Comune: | Ipoglicemia, tolleranza al glucosio alterata, anoressia. |
| Non comune: | Disidratazione. |
| Disturbi generali e alterazioni del sito di somministrazione | |
| Molto comuni: | Reazioni in sede d’iniezione. |
| Comune: | Astenia. |
| Esami diagnostici | |
| Comune: | Aumento dei livelli di transaminasi. |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Comune: | Prurito, eruzione cutanea, alopecia. |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Comune: | Dispnea. |
| Patologie cardiache | |
| Comune: | Bradicardia. |
| Non comune: | Tachicardia. |
Post-marketing
Le reazioni avverse al farmaco riportate spontaneamente, presentate nella Tabella 2, sono state segnalate su base volontaria e non è sempre possibile determinare in modo affidabile la frequenza o una relazione causale con l’esposizione al farmaco.
Tabella 2: Reazioni avverse al farmaco provenienti da segnalazioni spontanee
| Disturbi del sistema ematico e linfatico |
| Trombocitopenia. |
| Disturbi del sistema immunitario |
| Anafilassi, reazioni allergiche/da ipersensibilità. |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| Orticaria. |
| Patologie epatobiliari |
| Pancreatite acuta, epatite acuta senza colestasi, epatite colestatica, colestasi, ittero, ittero colestatico. |
| Patologie cardiache |
| Aritmie. |
| Esami diagnostici |
| Aumento dei livelli di fosfatasi alcalina, aumento dei livelli di gamma glutamiltransferasi. |
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Colecisti ed eventi correlati
Gli analoghi della somatostatina hanno dimostrato di inibire la contrattilità della colecisti e di diminuire la secrezione biliare, eventi che possono portare ad anomalie della colecisti o sabbia biliare. Lo sviluppo di calcoli biliari è stato riscontrato nel 15-30% dei pazienti trattati a lungo termine con octreotide somministrato per via sottocutanea. L’incidenza nella popolazione generale (dai 40 ai 60 anni) è di circa 5-20%. L’esposizione protratta a octreotide preparazione iniettabile a rilascio prolungato di pazienti con acromegalia o tumori gastro-entero-pancreatici mostra che il trattamento con octreotide preparazione iniettabile a rilascio prolungato non aumenta l’incidenza della formazione di calcoli biliari rispetto al trattamento per via sottocutanea Se si formano calcoli biliari, di solito sono asintomatici; i calcoli sintomatici devono essere trattati o con terapia di dissoluzione con acidi biliari o con intervento chirurgico.
Patologie gastrointestinali
In rari casi gli eventi avversi a carico dell’apparato gastrointestinale possono presentare le caratteristiche di un’occlusione intestinale acuta, con progressiva distensione addominale, grave dolore in sede epigastrica, dolorabilità addominale e reazione di difesa addominale.
La frequenza degli effetti indesiderati gastrointestinali è nota diminuire nel tempo con la continuazione del trattamento.
Ipersensibilità e reazioni anafilattiche
Durante l’esperienza post-marketing sono state riscontrate ipersensibilità e reazioni allergiche. Quando questi eventi si verificano, interessano prevalentemente la pelle, raramente la bocca e le vie respiratorie. Sono stati segnalati casi isolati di shock anafilattico.
Reazioni al sito di iniezione
Nei pazienti in trattamento con octreotide preparazione iniettabile a rilascio prolungato sono state comunemente riportate reazioni correlate alla sede di iniezione comprendenti dolore, rossore, emorragia, prurito, gonfiore o indurimento; comunque questi eventi non hanno richiesto, nella maggior parte dei casi, nessun intervento clinico.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Benché l’escrezione di grassi fecali misurati possa aumentare, non esiste a tutt’oggi alcuna evidenza che il trattamento a lungo termine con octreotide abbia provocato una deficienza nutrizionale dovuta a malassorbimento.
Enzimi pancreatici
In casi molto rari è stata riportata pancreatite acuta entro le prime ore o i primi giorni di trattamento con octreotide per via sottocutanea che si è risolta con la sospensione del farmaco. Inoltre, è stata riportata pancreatite indotta da colelitiasi nei pazienti in trattamento a lungo termine con octreotide per via sottocutanea.
Patologie cardiache
La bradicardia è una reazione avversa comune con gli analoghi della somatostatina. Sia in pazienti con acromegalia sia in pazienti con sindrome carcinoide sono state osservate alterazioni elettrocardiografiche come prolungamento del QT, deviazione assiale, ripolarizzazione precoce, basso voltaggio, transizione R/S, progressione precoce dell’onda R e alterazioni non specifiche dell’onda ST-T. Non è ancora stata comunque stabilita la relazione fra questi eventi e il trattamento con octreotide acetato, in quanto molti pazienti presentano malattie cardiache concomitanti (vedere paragrafo 4.4).
Trombocitopenia
Durante l’esperienza post-marketing è stata riportata trombocitopenia, in particolare durante il trattamento con octreotide preparazione iniettabile a rilascio prolungato per via endovenosa in pazienti con cirrosi epatica e durante il trattamento con octreotide preparazione iniettabile a rilascio prolungato. Questa condizione è reversibile con l’interruzione del trattamento.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato disponibile all’indirizzo: www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
È stato riportato un numero limitato di casi di sovradosaggio accidentale di octreotide preparazione iniettabile a rilascio prolungato. Le dosi variavano da 100 mg a 163 mg/mese di octreotide preparazione iniettabile a rilascio prolungato. L’unico evento avverso riportato sono state le vampate di calore.
Sono stati segnalati pazienti con cancro in trattamento con dosi di octreotide preparazione iniettabile a rilascio prolungato fino a 60 mg/mese e fino a 90 mg/2 settimane. Questi dosaggi sono di solito ben tollerati, tuttavia sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati: minzione frequente, stanchezza, depressione, ansia e mancanza di concentrazione.
La gestione del sovradosaggio è sintomatica.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Somatostatina e analoghi, codice ATC: H01CB02. Meccanismo d’azione
L’octreotide è un derivato octapeptidico sintetico della somatostatina naturale, con simili effetti farmacologici ma con durata d’azione considerevolmente più lunga. Inibisce l’aumento patologico della secrezione dell’ormone della crescita (GH), dei peptidi e della serotonina prodotta nel sistema endocrino gastroenteropancreatico (GEP).
Negli animali, l’octreotide è un inibitore del rilascio di GH, di glucagone e di insulina più potente della somatostatina, con maggior selettività per la soppressione di GH e di glucagone.
Nei soggetti normali sani l’octreotide, analogamente alla somatostatina, ha dimostrato di inibire:
il rilascio di GH stimolato dall’arginina, l’ipoglicemia indotta da esercizio fisico e insulina,
il rilascio post-prandiale di insulina, glucagone, gastrina e altri peptidi del sistema endocrino GEP; il rilascio di insulina e glucagone stimolato dall’arginina,
il rilascio dell’ormone tireostimolante (TSH) stimolato dall’ormone di liberazione della tireotropina (TRH).
Diversamente dalla somatostatina, l’octreotide inibisce la secrezione di GH preferibilmente nei confronti dell’insulina e la sua somministrazione non è seguita da un’ipersecrezione di rimbalzo di ormoni (ad es. GH in pazienti con acromegalia).
Nei pazienti con acromegalia, Octreotide Teva, una formulazione di octreotide adatta alla somministrazione ripetuta ad intervalli di 4 settimane, rilascia concentrazioni sieriche di octreotide costanti e terapeutiche abbassando pertanto in modo consistente il GH e normalizzando le concentrazioni sieriche di IGF-1 nella maggior parte dei pazienti. Nella maggior parte dei pazienti, octreotide preparazione iniettabile a rilascio prolungato riduce notevolmente i sintomi clinici della malattia, come cefalea, traspirazione eccessiva, parestesia, affaticamento, osteoartralgia e sindrome del tunnel carpale. In pazienti acromegalici con adenoma ipofisario GH-secernente non precedentemente trattati, il trattamento con octreotide preparazione iniettabile a rilascio prolungato ha determinato una riduzione del volume del tumore >20% in una significativa percentuale (50%) di pazienti.
Nei singoli pazienti con adenoma ipofisario GH-secernente, è stato osservato che octreotide preparazione iniettabile a rilascio prolungato determina la riduzione di volume del tumore (prima della chirurgia). Comunque, la chirurgia non deve essere ritardata.
Nei pazienti con tumori funzionali del sistema endocrino gastro-entero-pancreatico, il trattamento con Octreotide Teva assicura il controllo continuo dei sintomi correlati alla malattia di base. Gli effetti di octreotide sui differenti tipi di tumori gastro-entero-pancreatici sono i seguenti:
Tumori carcinoidi
La somministrazione di octreotide può comportare il miglioramento dei sintomi, in particolare di vampate di calore e diarrea. In molti casi, questo fatto è accompagnato da abbassamento della serotonina plasmatica e da diminuzione dell’escrezione urinaria di acido 5-idrossindolacetico.
VIPomi
La caratteristica biochimica di questi tumori consiste nella iperproduzione di peptide intestinale vasoattivo (VIP). Nella maggior parte dei casi, la somministrazione di octreotide comporta un’attenuazione della diarrea secretoria grave, tipica di questa condizione, con conseguente miglioramento nella qualità della vita. Questo si aggiunge a un miglioramento delle anomalie
elettrolitiche associate, come ad esempio l’ipokaliemia, consentendo la sospensione della somministrazione di fluidi per via enterale e parenterale e dell’integrazione di elettroliti. In alcuni pazienti la tomografia computerizzata evidenzia una diminuzione o l’arresto della progressione del tumore o addirittura la sua riduzione, in particolare delle metastasi epatiche. Il miglioramento clinico è accompagnato di solito dalla riduzione plasmatica dei livelli di VIP, che possono raggiungere i valori normali di riferimento.
Glucagonomi
Nella maggior parte dei casi, la somministrazione di octreotide comporta un miglioramento dell’eruzione cutanea migratoria necrolitica tipica di questa condizione. L’effetto di octreotide sulla condizione del diabete mellito lieve, che si manifesta spesso, non è notevole e, in linea di massima, non si traduce in una riduzione del fabbisogno di insulina o di agenti ipoglicemici orali. Octreotide migliora la condizione di diarrea, determinando quindi un aumento ponderale nei pazienti che ne sono affetti. Benché la somministrazione di octreotide comporti spesso una riduzione immediata dei livelli plasmatici di glucagone, questa riduzione non permane di solito durante un eventuale periodo prolungato della somministrazione, nonostante il miglioramento sintomatico continuo.
Gastrinomi/sindrome di Zollinger-Ellison
La terapia con inibitori della pompa protonica o inibitori dei recettori H2 generalmente controlla l’ipersecrezione di acido gastrico. Tuttavia, la diarrea, che è anche un sintomo dominante, può non risultare adeguatamente alleviato dagli inibitori della pompa protonica o dagli inibitori dei recettori H2. Octreotide Teva può aiutare a ridurre ulteriormente l’ipersecrezione di acido gastrico e a migliorare i sintomi, compresa la diarrea, con la soppressione degli elevati livelli di gastrina in alcuni pazienti.
Insulinomi
La somministrazione di octreotide produce una riduzione di insulina immunoreattiva circolante. Nei pazienti con tumori operabili, octreotide aiuta a restaurare e mantenere la normoglicemia nella fase preoperatoria. Nei pazienti con tumori benigni o maligni inoperabili, può essere migliorato il controllo glicemico anche senza sostenuta riduzione concomitante dei livelli di insulina circolante.
Tumori neuroendocrini in stadio avanzato dell’intestino medio o con localizzazione del tumore primitivo non nota in cui sono stati esclusi i siti estranei all’intestino medio
Uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (PROMID) ha dimostrato che octreotide preparazione iniettabile a rilascio prolungato inibisce la crescita tumorale in pazienti con tumori neuroendocrini in stadio avanzato dell’intestino medio. Ottantacinque pazienti sono stati randomizzati per ricevere octreotide preparazione iniettabile a rilascio prolungato alla
dose di 30 mg ogni 4 settimane (n=42) o placebo (n=43) per 18 mesi, fino a progressione del tumore o morte.
I principali criteri di inclusione erano: pazienti non trattati (naive); tumori/carcinomi neuroendocrini ben differenziati funzionanti o non funzionanti, confermati istologicamente, localmente inoperabili o metastatici; con tumore primitivo localizzato nell’intestino medio o di origine non nota ma ritenuto essere originato dall’intestino medio se era stato escluso un tumore primitivo del pancreas, del torace o di un altro sito.
L’endpoint primario era il tempo alla progressione tumorale o alla morte correlata al tumore (TTP).
Nell’analisi della popolazione intention-to-treat (ITT) (tutti i pazienti randomizzati), sono state osservate 26 e 41 progressioni o morti correlate al tumore rispettivamente nel gruppo trattato con octreotide preparazione iniettabile a rilascio prolungato e nel gruppo trattato con placebo (HR = 0,32; IC 95%, 0,19-0,55; valore di p = 0,000015).
Nell’analisi conservativa della popolazione ITT (cITT) nella quale 3 pazienti sono stati censurati alla randomizzazione, sono state osservate 26 e 40 progressioni o morti correlate al tumore rispettivamente nel gruppo trattato con octreotide preparazione iniettabile a rilascio prolungato e nel gruppo trattato con placebo (HR = 0,34; IC 95%, 0,20-0,59; valore di p = 0,000072; Fig. 1). Il tempo mediano alla progressione tumorale è stato di 14,3 mesi nel gruppo trattato con octreotide
preparazione iniettabile a rilascio prolungato (IC 95%, 11,0-8,8 mesi) e di 6,0 mesi nel gruppo trattato con placebo (IC 95%, 3,7-9,4 mesi).
Nell’analisi della popolazione per-protocollo (PP) nella quale altri pazienti sono stati censurati al termine della terapia in studio, sono state osservate 19 e 38 progressioni tumorali o morti correlate al tumore rispettivamente nel gruppo trattato con octreotide preparazione iniettabile a rilascio prolungato e nel gruppo trattato con placebo (HR = 0,24; IC 95%, 0,13-0,45; valore di p = 0,0000036).
Figura 1: Stime di Kaplan-Meier del TTP di octreotide preparazione iniettabile a rilascio prolungato rispetto a placebo (analisi conservative della popolazione ITT)
Tabella 3: Risultati del TTP secondo l’analisi di popolazione
| Eventi di TTP |
TTP mediano, mesi [I.C. 95%] |
HR [I.C. 95%] p-value* |
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Octreotide preparazione iniettabile a rilascio prolungato |
Placebo | Octreotide preparazione iniettabile a rilascio prolungato | Placebo | ||
| ITT | 26 | 41 | NR | NR |
0,32 [IC 95%, 0,19-0,55] p = 0,000015 |
| cITT | 26 | 40 |
14,3 [IC 95%, 11,0-28,8] |
6,0 [IC 95%, 3,7-9,4] |
0,34 [IC 95%, 0,20-0,59] p = 0,000072 |
| PP | 19 | 38 | NR | NR |
0,24 [IC 95%, 0,13-0,45] p = 0,0000036 |
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NR=non riportato; HR=hazard ratio; TTP=tempo alla progressione tumorale; ITT=intention to treat; cITT=conservativa ITT; PP=per protocollo *Log-rank test stratificato per attività funzionale |
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L’effetto del trattamento è stato simile nei pazienti con tumori funzionanti (HR = 0,23; IC 95%, 0,09- 0,57) e non funzionanti (HR = 0,25; IC 95%, 0,10-0,59).
Dopo 6 mesi di trattamento, è stata osservata stabilizzazione della malattia nel 67% dei pazienti trattati con octreotide preparazione iniettabile a rilascio prolungato e nel 37% dei pazienti del gruppo trattato con placebo.
Sulla base del significativo beneficio clinico di octreotide preparazione iniettabile a rilascio prolungato osservato nell’analisi ad interim pianificata, l’arruolamento è stato interrotto.
In questo studio il profilo di sicurezza di octreotide preparazione iniettabile a rilascio prolungato è risultato corrispondente al suo profilo di sicurezza noto.
Trattamento di adenomi ipofisari secernenti TSH
È stato dimostrato che un’iniezione intramuscolare di octreotide preparazione iniettabile a rilascio prolungato ogni 4 settimane, sopprime i livelli elevati degli ormoni tiroidei portando a una normalizzazione del TSH e a un miglioramento dei segni e sintomi clinici dell’ipertiroidismo in pazienti con adenomi secernenti TSH. Gli effetti del trattamento con octreotide preparazione iniettabile a rilascio prolungato hanno raggiunto la significatività statistica rispetto al basale dopo 28 giorni e il beneficio del trattamento si è mantenuto fino a 6 mesi.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Dopo singole somministrazioni intramuscolari di octreotide preparazione iniettabile a rilascio prolungato, la concentrazione sierica di octreotide raggiunge un picco iniziale transitorio entro 1 ora dopo la somministrazione, seguito da una progressiva diminuzione della concentrazione a livelli non rilevabili entro 24 ore. Dopo questo picco del giorno 1, nella maggior parte dei pazienti la concentrazione di octreotide rimane a livelli subterapeutici per i 7 giorni successivi. In seguito i livelli di octreotide aumentano nuovamente sino a raggiungere concentrazioni di plateau verso il 14°giorno e si mantengono relativamente stabili nel corso delle 3-4 settimane successive. Il livello del picco durante il giorno 1 è inferiore ai livelli della fase di plateau e non più dello 0,5% del farmaco viene rilasciato durante il giorno 1. Dopo circa 42 giorni, la concentrazione di octreotide diminuisce lentamente, in concomitanza con la fase di degradazione finale della matrice polimerica della forma farmaceutica.
Nei pazienti con acromegalia, le concentrazioni di plateau di octreotide dopo somministrazioni mediante singola iniezione di 10 mg, 20 mg, 30 mg di octreotide preparazione iniettabile a rilascio prolungato, sono di circa 358 ng/L, 926 ng/L e 1710 ng/L, rispettivamente. Le concentrazioni sieriche di octreotide allo stato stazionario sono state raggiunte dopo 3 iniezioni a intervalli di 4 settimane, sono risultate superiori di un fattore di circa 1,6-1,8 e corrispondevano a 1557 ng/L e 2384 ng/L dopo somministrazioni ripetute di 20-30 mg di octreotide preparazione iniettabile a rilascio prolungato rispettivamente.
Nei pazienti con tumori carcinoidi, le concentrazioni sieriche medie (e mediane) di octreotide allo stato stazionario sono aumentate in modo lineare con la dose somministrata e sono risultate essere di 1231 (894) ng/L, 2620 (2270) ng/L e 3928 (3010) ng/L dopo somministrazioni ripetute rispettivamente di 10 mg, 20 mg, e 30 mg di octreotide preparazione iniettabile a rilascio prolungato, somministrato ad intervalli di 4 settimane.
È stato osservato che fino a 28 iniezioni mensili di octreotide preparazione iniettabile a rilascio prolungato non si è avuto accumulo di octreotide oltre a quello previsto dalla sovrapposizione dei profili di rilascio.
Distribuzione e Biotrasformazione
Il profilo farmacocinetico di octreotide dopo iniezione di octreotide preparazione iniettabile a rilascio prolungato riflette il profilo di rilascio dalla matrice polimerica e la sua biodegradazione. Dopo il suo rilascio nel circolo sistemico octreotide si distribuisce secondo le sue note proprietà farmacocinetiche come descritto per la somministrazione sottocutanea. Il volume di distribuzione di octreotide allo stato stazionario è di 0,27 L/kg e l’eliminazione corporea totale è di 160 ml/min. Il
legame con le proteine plasmatiche è pari al 65% e la quantità di farmaco legata alle cellule ematiche è irrilevante.
I dati di farmacocinetica ottenuti in un numero limitato di campioni di sangue in pazienti pediatrici di età compresa tra 7 e 17 anni, con obesità ipotalamica, in trattamento con 40 mg di octreotide preparazione iniettabile a rilascio prolungato, somministrato mediante iniezione mensile, hanno mostrato concentrazioni plasmatiche medie di octreotide di 1395 ng/L dopo la prima iniezione e di 2973 ng/L allo stato stazionario. È stata osservata un’alta variabilità tra i soggetti.
Le concentrazioni minime di octreotide allo stato stazionario non erano correlate con l’età e il BMI, ma erano moderatamente correlate con il peso corporeo (52,3-133 kg) ed erano significativamente differenti tra pazienti maschi e femmine, cioè circa il 17% più elevate nelle pazienti femmine.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Gli studi su animali di tossicità acuta e a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità riproduttiva non hanno evidenziato particolari rischi per l’uomo.
Studi sulla riproduzione negli animali non hanno rivelato evidenze di effetti teratogeni, embrio/fetali o altri effetti sulla riproduzione dovuti a octreotide somministrato per via parenterale a dosi fino a 1 mg/kg/die. Qualche ritardo osservato nella crescita fisiologica della prole di ratti è stato transitorio e attribuibile all’inibizione del GH dovuta a un’eccessiva attività farmacodinamica (vedere paragrafo 4.6).
Non sono stati condotti studi specifici nei ratti giovani. Negli studi sullo sviluppo pre-e post-natale, sono state osservate una crescita e una maturazione ridotte nella prole F1 di madri che avevano ricevuto octreotide durante tutta la gravidanza e l’allattamento. Nella prole di sesso maschile F1 è stato osservato un ritardo nella discesa dei testicoli ma la fertilità di questi cuccioli maschi F1 è rimasta normale. Dunque, gli effetti sopra menzionati sono stati transitori e considerati una conseguenza dell’inibizione del GH.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Polvere: (flaconcino):
Poli (DL-lattide-co-glicolide) Mannitolo (E421)
Solvente (siringa preriempita):
Carmellosa sodica Mannitolo (E421) Polossamero
Acqua per preparazioni iniettabili.
06.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
06.3 Periodo di validità
2 anni.
Usare subito dopo la ricostituzione.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Conservare in frigorifero (2° C – 8° C). Non congelare.
Octreotide Teva può essere conservato a temperatura inferiore a 25°C il giorno della somministrazione.
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione, vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Octreotide 10 mg: Ogni unità contiene un flaconcino di vetro chiuso con un tappo di gomma (gomma clorobutilica), sigillato con una ghiera in alluminio con linguetta a strappo blu scura, contenente la polvere per sospensione iniettabile e una siringa di vetro incolore con cappuccio protettivo e stantuffo con tappo frontale (di gomma bromobutilica) preriempita con 2 ml di solvente, confezionata in un vassoio di plastica insieme a un adattatore per il flaconcino e a un ago di sicurezza per l’iniezione.
Sono disponibili confezioni da una e tre unità.
Octreotide 20 mg: Ogni unità contiene un flaconcino di vetro chiuso con un tappo di gomma
(gomma cloroobutilica), sigillato con una ghiera in alluminio con linguetta a strappo arancione,
contenente la polvere per sospensione iniettabile e una siringa di vetro incolore con cappuccio
protettivo e stantuffo con tappo frontale (di gomma bromobutilica) preriempita con 2 ml di solvente,
confezionata in un vassoio di plastica insieme a un adattatore per il flaconcino e a un ago di
sicurezza per l’iniezione.
Sono disponibili confezioni da una e tre unità.
Octreotide 30 mg: Ogni unità contiene un flaconcino di vetro chiuso con un tappo di gomma
(gomma clorobutilica), sigillato con una ghiera in alluminio con linguetta a strappo rosso scuro,
contenente la polvere per sospensione iniettabile e una siringa di vetro incolore con cappuccio
protettivo e stantuffo con tappo frontale (di gomma bromobutilica) preriempita con 2 ml di solvente,
confezionata in un vassoio di plastica insieme a un adattatore per il flaconcino e a un ago di
sicurezza per l’iniezione.
Sono disponibili confezioni da una e tre unità.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Istruzioni per la preparazione e l’iniezione intramuscolare di Octreotide Teva
SOLO PER INIEZIONE INTRAMUSCOLARE PROFONDA.
Incluso nel kit di iniezione:
Un flaconcino contenente Octreotide Teva polvere
Una siringa preriempita contenente la soluzione veicolo per la ricostituzione
Un adattatore per il flaconcino per la ricostituzione del medicinale
Un ago di sicurezza per l’iniezione.
Seguire attentamente le seguenti istruzioni per assicurare la corretta ricostituzione di Octreotide Teva prima dell’iniezione intramuscolare profonda.
Ci sono 3 azioni critiche nella ricostituzione di Octreotide Teva. Il mancato rispetto di queste potrebbe tradursi in una fuoriuscita del medicinale non appropriata.
Il kit di iniezione deve raggiungere la temperatura ambiente. Rimuovere il kit di iniezione dal frigo e lasciare il kit a temperatura ambiente per un minimo di 30 minuti prima della ricostituzione, ma non per un tempo superiore a 24 ore.
Dopo aver aggiunto la soluzione diluente, assicurarsi che la polvere sia completamente saturata lasciando riposare il flaconcino per 5 minuti.
Dopo la saturazione, agitare moderatamente il flaconcino in direzione orizzontale per un minimo di 30 secondi fino a che non si sia formata una sospensione uniforme. La sospensione di Octreotide Teva deve essere preparata solo immediatamente prima della somministrazione.
La somministrazione di Octreotide Teva deve essere effettuata solo da personale sanitario addestrato.
Step 1
Rimuovere dal frigorifero il kit di iniezione di Octreotide Teva.
ATTENZIONE: È essenziale iniziare il processo di ricostituzione solo dopo che il kit di ricostituzione abbia raggiunto la temperatura ambiente. Lasciare il kit a temperatura ambiente per un minimo di 30 minuti prima della ricostituzione, ma non oltre le 24 ore.
Nota: Il kit di iniezione può essere nuovamente refrigerato, se necessario.
Step 2
Rimuovere il tappo di plastica dal flaconcino e pulire il tappo di gomma del flaconcino con un batuffolo imbevuto di alcol.
Rimuovere la pellicola del blister e rimuovere l’adattatore per il flaconcino dalla sua confezione tenendolo tra il tappo
bianco del contenitore e la sua guaina.
NON far toccare la punta del dispositivo di accesso da nessuna parte.
Posizionare il flaconcino su una superficie piana. Posizionare l’adattatore per il flaconcino sulla parte superiore
del flaconcino e spingerlo fino in fondo in modo da farlo scattare in posizione, come confermato da un udibile “click”.
Pulire la punta dell’adattatore per il flaconcino con un batuffolo imbevuto di alcol.
Step 3
Rimuovere il tappo bianco liscio della siringa preriempita con soluzione diluente e avvitare la siringa nell’adattatore per il flaconcino.
Spingere delicatamente lo stantuffo della siringa fino in fondo per trasferire tutta la soluzione diluente nel flaconcino.
Step 4
ATTENZIONE: È essenziale lasciar riposare il flaconcino per 5 minuti
per consentire al diluente la completa saturazione della polvere.
Nota: È normale che l’asta dello stantuffo si sollevi in quanto potrebbe esserci una leggera sovrapressione nel flaconcino.
A questo punto preparare il paziente per l’iniezione.
Step 5
Dopo il periodo di saturazione, assicurarsi che lo stantuffo sia spinto fino in fondo nella siringa.
ATTENZIONE: Tenere premuto lo stantuffo e agitare il flaconcino moderatamente in direzione orizzontale per un minimo di 30 secondi fino a ottenere una completa sospensione della polvere
(sospensione uniforme lattiginosa). Agitare moderatamente per altri 30 secondi se la polvere non ha raggiunto una completa sospensione.
Step 6
Capovolgere la siringa e il flaconcino, tirare indietro lentamente lo stantuffo e aspirare l’intero contenuto del flaconcino nella siringa.
Svitare la siringa dall’adattatore del flaconcino.
Step 7
Preparare il sito di iniezione con un batuffolo imbevuto di alcol.
Avvitare l’ago di sicurezza per l’iniezione sulla siringa.
Se l’immediata somministrazione viene ritardata, riagitare lentamente la siringa per garantire una sospensione uniforme lattiginosa.
Rimuovere il cappuccio di protezione dell’ago.
Picchiettare delicatamente la siringa per rimuovere eventuali bolle visibili ed espellerle dalla siringa.
Procedere subito allo step 8 per la somministrazione al paziente.
Qualsiasi ritardo può provocare sedimentazione.
Step 8
Octreotide Teva deve essere somministrato solo con iniezione intramuscolare profonda, MAI per via endovenosa.
Inserire l’ago completamente nel gluteo sinistro o destro con un angolo di 90 ° rispetto alla superficie della pelle.
Tirare delicatamente lo stantuffo per controllare che non sia stato punto nessun vaso sanguigno (riposizionare se è stato punto un vaso sanguigno).
Premere lo stantuffo con una pressione costante fino a svuotare la siringa. Estrarre l’ago dal punto di iniezione e attivare il dispositivo di
sicurezza per l’ago (come mostrato allo step 9).
Step 9
Attivare il dispositivo di sicurezza per l’ago utilizzando una delle due procedure descritte di seguito:
premere con forza la parte ribaltabile del dispositivo di sicurezza per l’ago verso il basso su una superficie rigida (Figura A)
oppure spingere in avanti con il dito la parte ribaltabile (Figura B).
Un “click” udibile conferma la corretta attivazione.
Nota: Registrare il sito di iniezione nella cartella del paziente e
alternarlo mensilmente
Gettare immediatamente la siringa (in un contenitore per rifiuti taglienti).
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
TEVA B.V.
Swensweg 5,
2031 GA Haarlem Paesi Bassi
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
AIC n. 047854017 – "10 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato" 1 flaconcino in vetro di polvere, 1 siringa preriempita di solvente da 2 ml, con adattatore e ago di sicurezza
AIC n. 047854029 – "10 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato" 3 flaconcini in vetro di polvere, 3 siringhe preriempite di solvente da 2 ml, con adattatore e ago di sicurezza
AIC n. 047854031 – "20 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato" 1 flaconcino in vetro di polvere, 1 siringa preriempita di solvente da 2 ml con adattatore e ago di sicurezza
AIC n. 047854043 – "20 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato" 3 flaconcini in vetro di polvere, 3 siringhe preriempite di solvente da 2 ml con adattatore e ago di sicurezza
AIC n. 047854056 – "30 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato" 1 flaconcino in vetro di polvere, 1 siringa preriempita di solvente da 2 ml, con adattatore e ago di sicurezza
AIC n. 047854068 – "30 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato" 3 flaconcini in vetro di polvere, 3 siringhe preriempite di solvente da 2 ml con adattatore e ago di sicurezza
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: Data del rinnovo più recente:
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 12/11/2019
Ultimo aggiornamento A.I.FA.: 02/03/2020