Raltegravir Mylan
Raltegravir Mylan (Raltegravir)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Raltegravir Mylan: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
01.0 Denominazione del medicinale
Raltegravir Mylan 600 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa rivestita con film contiene raltegravir potassio equivalente a 600 mg di raltegravir.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film (compressa)
Compressa gialla a forma di capsula (circa 9,6 mm x 18,6 mm) con bordo convesso smussato e con impresso “RLT” su un lato e “M” sull’altro lato.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Raltegravir Mylan 600 mg compresse rivestite con film è indicato in associazione con altri medicinali antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1) in adulti e pazienti pediatrici con un peso di almeno 40 kg (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 5.1 e 5.2).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV.
Posologia
Raltegravir Mylan deve essere usato in associazione con altre terapie antiretrovirali (ART) attive (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Adulti e popolazione pediatrica Negli adulti e nei pazienti pediatrici (con un peso di almeno 40 kg) la dose raccomandata è 1 200 mg (due compresse da 600 mg) una volta al giorno per i pazienti naïve al trattamento o per i pazienti con soppressione virologica dopo un regime di trattamento iniziale con raltegravir 400 mg due volte al giorno.
Ulteriori formulazioni e dosaggi disponibili:
Raltegravir è disponibile anche in compressa da 400 mg da utilizzare due volte al giorno in adulti o bambini e in adolescenti che pesino almeno 25 kg con infezione da HIV. Non si deve usare la compressa da 400 mg per il regime di trattamento alla dose di 1 200 mg una volta al giorno. Raltegravir Mylan è disponibile solo in compresse da 600 mg. Se è necessaria una dose alternativa, devono essere utilizzati altri prodotti a base di raltegravir che offrono tale opzione.
Raltegravir è disponibile anche per i bambini più piccoli sotto forma di compresse masticabili o sospensione orale. Le istruzioni per l’aggiustamento delle dosi basse si trovano all’interno delle appropriate informazioni sul prodotto della formulazione. La sicurezza e l’efficacia di raltegravir nei neonati pretermine (< 37 settimane di gestazione) e nei neonati sottopeso (< 2 000 g) non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili in questa popolazione e non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante il dosaggio.
Anziani Ci sono informazioni limitate sull’uso di raltegravir negli anziani (vedere paragrafo 5.2). Di conseguenza, Raltegravir Mylan deve essere usato con cautela in questa popolazione.
Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose. La sicurezza e l’efficacia di raltegravir non sono state stabilite nei pazienti con gravi disturbi epatici di base. Di conseguenza, Raltegravir Mylan deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Raltegravir Mylan 600 mg compresse rivestite con film non deve essere usato nei bambini di peso inferiore a 40 kg.
Modo di somministrazione
Uso orale. Raltegravir Mylan 600 mg compresse può essere somministrato con o senza cibo come dose da 1 200 mg una volta al giorno. Le compresse non devono essere masticate, frantumate o divise a causa dei cambiamenti previsti nel profilo farmacocinetico.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Generali
I pazienti devono essere informati che l’attuale terapia antiretrovirale non è curativa dell’HIV e non è stato provato che prevenga la trasmissione dell’HIV ad altri individui attraverso il sangue.
Raltegravir ha una barriera genetica alla resistenza relativamente bassa. Pertanto, quando possibile, raltegravir deve essere somministrato con altri due medicinali antiretrovirali attivi per minimizzare il potenziale di fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza (vedere paragrafo 5.1).
In pazienti naïve al trattamento, i dati degli studi clinici sull’uso di raltegravir si limitano all’uso in combinazione con due inibitori nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI) (emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato).
Depressione
È stata riportata depressione, comprendente idee e comportamenti suicidari, in particolare in pazienti con un’anamnesi di depressione o malattia psichiatrica. Deve essere usata cautela in pazienti con un’anamnesi di depressione o malattia psichiatrica.
Compromissione epatica La sicurezza e l’efficacia di raltegravir non sono state stabilite nei pazienti con gravi disturbi epatici di base. Di conseguenza, raltegravir deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
I pazienti con un’alterata funzionalità epatica preesistente, inclusi quelli con epatite cronica, presentano una frequenza più elevata di alterazioni della funzione epatica in corso di terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati secondo l’iter consueto. Se in tali pazienti si rileva un peggioramento dell’epatopatia, si deve prendere in considerazione l’interruzione o la sospensione del trattamento.
I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con la terapia antiretrovirale di combinazione presentano un rischio più elevato di sviluppare reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali.
Osteonecrosi
Sebbene si ritenga che l’eziologia sia multifattoriale (includendo uso di corticosteroidi, assunzione di alcol, immunosoppressione severa, indice di massa corporea più elevato), sono stati riportati casi di osteonecrosi, soprattutto in pazienti con malattia da HIV in fase avanzata e/o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di combinazione. I pazienti devono essere avvisati di rivolgersi al medico qualora sviluppino sofferenza e dolore articolare, rigidità articolare o difficoltà motoria.
Sindrome da riattivazione immunitaria
In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche gravi, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Esempi rilevanti di tale condizione sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jiroveci (già nota come Pneumocystis carinii). Qualsiasi sintomatologia infiammatoria deve essere valutata e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento.
Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento.
La somministrazione concomitante di raltegravir 1 200 mg una volta al giorno con atazanavir ha determinato un aumento dei livelli plasmatici di raltegravir; pertanto, la somministrazione concomitante non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
La somministrazione concomitante di raltegravir 1 200 mg una volta al giorno con tipranavir/ritonavir può determinare una riduzione dei livelli plasmatici di valle di raltegravir; pertanto, la somministrazione concomitante non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Antiacidi
La somministrazione concomitante di raltegravir 1 200 mg una volta al giorno con antiacidi contenenti carbonato di calcio e alluminio/magnesio ha determinato una riduzione dei livelli plasmatici di raltegravir; pertanto, la somministrazione concomitante non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Induttori potenti di enzimi che metabolizzano i principi attivi L’uso di induttori potenti di enzimi che metabolizzano i principi attivi (ad es. rifampicina) con raltegravir 1 200 mg una volta al giorno non è stato studiato, ma può determinare una riduzione dei livelli plasmatici di valle di raltegravir; pertanto, la somministrazione concomitante con raltegravir 1 200 mg una volta al giorno non è raccomandata.
Miopatia e rabdomiolisi
Sono state riportate miopatia e rabdomiolisi. Usare con cautela in pazienti che hanno avuto miopatia o rabdomiolisi in passato o hanno qualsiasi condizione predisponente compresi altri medicinali associati con queste condizioni (vedere paragrafo 4.8).
Gravi reazioni cutanee e di ipersensibilità
Reazioni cutanee gravi, potenzialmente letali e con esito fatale sono state riportate in pazienti in terapia con raltegravir, nella maggior parte dei casi in concomitanza con altri medicinali associati a queste reazioni. Queste comprendono casi di sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Sono state anche riportate reazioni di ipersensibilità caratterizzate da eruzione cutanea, sintomi sistemici, e talvolta, disfunzione d’organo, compresa l’insufficienza epatica. Interrompere immediatamente la terapia con raltegravir ed altri agenti sospetti qualora si sviluppino segni o sintomi di reazioni cutanee gravi o reazioni di ipersensibilità (che comprendono, ma che non sono limitate a: eruzione cutanea grave o eruzione cutanea accompagnata da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori muscolari o articolari, vescicole, lesioni orali, congiuntivite, edema facciale, epatite, eosinofilia, angioedema). Lo stato clinico, compresa la aminotransferasi epatica, deve essere monitorato e deve essere instaurata una terapia appropriata. Il ritardo nella interruzione del trattamento con raltegravir o con altri agenti sospetti dopo la comparsa di una eruzione cutanea grave può dar luogo ad una reazione potenzialmente letale.
Eruzione cutanea
L’eruzione cutanea si è verificata più comunemente in pazienti con esperienza di trattamento che ricevevano regimi terapeutici contenenti raltegravir e darunavir rispetto a pazienti che ricevevano raltegravir senza darunavir o darunavir senza raltegravir (vedere paragrafo 4.8).
Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
In vitro, raltegravir è un inibitore debole del trasportatore di anioni organici (OAT) 1 (IC50 di 109 µM) e OAT3 (IC50 di 18,8 µM). Si raccomanda cautela nella co-somministrazione di raltegravir 1 200 mg una volta al giorno con substrati sensibili OAT1 e/o OAT3.
Studi in vitro indicano che raltegravir non è un substrato degli enzimi del citocromo P450 (CYP), non inibisce gli enzimi CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A, non inibisce le UDP glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1 e 2B7, non induce il CYP3A4 e non è un inibitore della glicoproteina P (P-gp), della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP), dei polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP) 1B1, OATP1B3, dei trasportatori di cationi organici (OCT)1 e OCT2 o delle proteine di estrusione multifarmaco e di tossine (MATE) 1 e MATE2-K. Sulla base di questi dati, non è previsto che raltegravir alteri la farmacocinetica di medicinali che sono substrati di questi enzimi o dei trasportatori.
Sulla base di studi in vitro e in vivo, raltegravir viene eliminato principalmente attraverso la via metabolica della glucuronidazione mediata dalla UGT1A1.
È stata osservata una considerevole variabilità inter- e intra-individuale della farmacocinetica di raltegravir. Effetto di raltegravir sulla farmacocinetica di altri medicinali
In studi d’interazione dei principi attivi utilizzando raltegravir 400 mg due volte al giorno, raltegravir non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di etravirina, maraviroc, tenofovir disoproxil fumarato, contraccettivi ormonali, metadone, midazolam o boceprevir. È possibile estendere questi risultati a raltegravir 1 200 mg una volta al giorno e non è necessario alcun aggiustamento della dose per questi agenti.
In alcuni studi, la somministrazione concomitante di raltegravir 400 mg compresse con darunavir ha dato luogo a una diminuzione modesta, ma non clinicamente significativa, delle concentrazioni plasmatiche di darunavir. In base all’entità dell’effetto osservato con raltegravir 400 mg compresse due volte al giorno, è probabile che l’effetto atteso per raltegravir 1 200 mg una volta al giorno sulle concentrazioni plasmatiche di darunavir non sia clinicamente significativo.
Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di raltegravir
Induttori di enzimi che metabolizzano i principi attivi L’impatto di induttori potenti della UGT1A1, quali la rifampicina, su raltegravir 1 200 mg una volta al giorno non è noto, ma è probabile che la somministrazione concomitante riduca i livelli di valle di raltegravir sulla base della riduzione delle concentrazioni di valle osservata con raltegravir 400 mg due volte al giorno; pertanto, la somministrazione concomitante con raltegravir 1 200 mg una volta al giorno non è raccomandata. L’impatto di altri induttori potenti di enzimi che metabolizzano i principi attivi, quali fenitoina e fenobarbitale, sull’UGT1A1 non è noto; pertanto, la somministrazione concomitante con raltegravir 1 200 mg una volta al giorno non è raccomandata. Negli studi di interazione dei principi attivi, efavirenz non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di raltegravir 1 200 mg una volta al giorno; altri induttori meno potenti (ad es. efavirenz, nevirapina, rifabutina, glucocorticoidi, erba di S. Giovanni, pioglitazone) possono quindi essere usati con la dose raccomandata di raltegravir.
Inibitori della UGT1A1 La somministrazione concomitante di atazanavir con raltegravir 1 200 mg una volta al giorno ha determinato un aumento significativo dei livelli plasmatici di raltegravir; pertanto, la somministrazione concomitante di raltegravir 1 200 mg una volta al giorno con atazanavir non è raccomandata.
Antiacidi La somministrazione concomitante di raltegravir 1 200 mg una volta al giorno con antiacidi contenenti alluminio/magnesio e carbonato di calcio può determinare una riduzione clinicamente significativa dei livelli plasmatici di valle di raltegravir. Sulla base di questi risultati, la somministrazione concomitante di antiacidi contenenti alluminio/magnesio e carbonato di calcio con raltegravir 1 200 mg una volta al giorno non è raccomandata.
Agenti che aumentano il pH gastrico L’analisi farmacocinetica di popolazione dello studio ONCEMRK (Protocollo 292) ha dimostrato che la somministrazione concomitante di raltegravir 1 200 mg una volta al giorno con inibitori della pompa protonica o H2 antagonisti non ha determinato modifiche statisticamente significative della farmacocinetica di raltegravir. In assenza o in presenza di questi agenti che modificano il pH gastrico sono stati ottenuti risultati di efficacia e di sicurezza comparabili. Sulla base di questi dati, gli inibitori della pompa protonica e gli H2 antagonisti possono essere somministrati in concomitanza con raltegravir 1 200 mg una volta al giorno.
Ulteriori considerazioni Non sono stati condotti studi per valutare le interazioni dei principi attivi di ritonavir, tipranavir/ritonavir, boceprevir o etravirina con raltegravir 1 200 mg (2 x 600 mg) una volta al giorno. Mentre l’entità delle variazioni sull’esposizione a raltegravir per la dose da 400 mg due volte al giorno determinate da ritonavir, boceprevir o etravirina è stata lieve, l’impatto di tipranavir/ritonavir è stato maggiore (GMR C = 0,45, di valle GMR AUC = 0,76). La somministrazione concomitante di raltegravir 1 200 mg una volta al giorno e tipranavir/ritonavir non è raccomandata. Studi precedenti su raltegravir 400 mg due volte al giorno hanno dimostrato che la somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato (un componente di emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato) aumentava l’esposizione a raltegravir. È stato rilevato che emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato aumenta la biodisponibilità di raltegravir 1 200 mg una volta al giorno del 12%, ma con un impatto non clinicamente significativo. Pertanto, la somministrazione concomitante di emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato e raltegravir 1 200 mg una volta al giorno è consentita.
Tutti gli studi di interazione sono stati effettuati negli adulti. Sono stati condotti studi di interazione dei principi attivi completa con raltegravir 400 mg due volte al giorno, mentre il numero di studi di interazione dei principi attivi per raltegravir 1 200 mg una volta al giorno è limitato.
Nella Tabella 1 sono mostrati tutti i dati degli studi di interazione disponibili con le raccomandazioni per la somministrazione concomitante.
Tabella 1. Dati di interazioni farmacocinetiche
| Medicinali per area terapeutica | Interazione (meccanismo, se noto) | Raccomandazioni nel caso di somministrazione concomitante |
| ANTIRETROVIRALI | ||
| Inibitori della proteasi (IP) | ||
| atazanavir/ritonavir (raltegravir 400 mg due volte al giorno) | raltegravir AUC 41% raltegravir C 77% 12 h raltegravir C 24% max (inibizione dell’UGT1A1) | Non è necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir (400 mg due volte al giorno). |
| atazanavir (raltegravir 1 200 mg dose singola) | raltegravir AUC 67% raltegravir C 26% 24 h raltegravir C 16% max (inibizione dell’UGT1A1) | La somministrazione concomitante di raltegravir (1 200 mg una volta al giorno) non è raccomandata. |
| tipranavir/ritonavir (raltegravir 400 mg due volte al giorno) | raltegravir AUC 24% raltegravir C 55% 12 h raltegravir C 18% max (induzione dell’UGT1A1) | Non è necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir (400 mg due volte al giorno). |
| Estrapolati dallo studio con la dose da 400 mg due volte al giorno | La somministrazione concomitante di raltegravir (1 200 mg una volta al giorno) non è raccomandata. | |
| Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) | ||
| efavirenz (raltegravir 400 mg dose singola) | raltegravir AUC 36% raltegravir C 21% 12 h raltegravir C 36% max (induzione dell’UGT1A1) | Non è necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir (400 mg due volte al giorno e 1 200 mg una volta al giorno). |
| efavirenz (raltegravir 1 200 mg dose singola) | raltegravir AUC 14% raltegravir C 6% 24 h raltegravir C 9% max (induzione dell’UGT1A1) |
| Medicinali per area terapeutica | Interazione (meccanismo, se noto) | Raccomandazioni nel caso di somministrazione concomitante |
| etravirina (raltegravir 400 mg due volte al giorno) | raltegravir AUC 10% raltegravir C 34% 12 h raltegravir C 11% max (induzione dell’UGT1A1) etravirina AUC 10% etravirina C 17% 12 h etravirina C 4% max | Non è necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir (400 mg due volte al giorno e 1 200 mg una volta al giorno) o etravirina. |
| Inibitori della trascrittasi inversa nucleosidici/nucleotidici | ||
| tenofovir disoproxil fumarato (raltegravir 400 mg due volte al giorno) | raltegravir AUC 49% raltegravir C 3% 12 h raltegravir C ↑ 64% max (meccanismo d’interazione sconosciuto) tenofovir AUC 10% tenofovir C 13% 24 h tenofovir C ↓ 23% max | Non è necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir (400 mg due volte al giorno e 1 200 mg una volta al giorno) o tenofovir disoproxil fumarato. |
| emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato (raltegravir 1 200 mg (2 x 600 mg) una volta al giorno) | L’analisi PK di popolazione ha dimostrato che l’effetto di emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato sulla farmacocinetica di raltegravir è stato minimo (aumento del 12% della biodisponibilità relativa) e non statisticamente o clinicamente significativo. (Meccanismo d’interazione sconosciuto) | |
| Inibitori del CCR5 | ||
| maraviroc (raltegravir 400 mg due volte al giorno) | raltegravir AUC 37% raltegravir C 28% 12 h raltegravir C 33% max (meccanismo d’interazione sconosciuto) maraviroc AUC 14% maraviroc C 10% 12 h maraviroc C 21% max | Non è necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir (400 mg due volte al giorno e 1 200 mg una volta al giorno) o maraviroc. |
| ANTIMICROBICI | ||
| Antimicobatterici |
| Medicinali per area terapeutica | Interazione (meccanismo, se noto) | Raccomandazioni nel caso di somministrazione concomitante |
| rifampicina (raltegravir 400 mg dose singola) | raltegravir AUC 40% raltegravir C 61% 12 h raltegravir C 38% max (induzione dell’UGT1A1) | Rifampicina riduce i livelli plasmatici di raltegravir. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante con rifampicina, può essere preso in considerazione il raddoppio della dose (400 mg due volte al giorno) di raltegravir (vedere paragrafo 4.4). |
| Estrapolati dallo studio con la dose da 400 mg due volte al giorno | La somministrazione concomitante di raltegravir (1 200 mg una volta al giorno) non è raccomandata. | |
| SEDATIVI | ||
| midazolam (raltegravir 400 mg due volte al giorno) | midazolam AUC 8% midazolam C ↑ 3% max | Non è necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir (400 mg due volte al giorno e 1 200 mg una volta al giorno) o midazolam. Questi risultati indicano che raltegravir non è un induttore o un inibitore del CYP3A4; è pertanto atteso che raltegravir non interferisca con la farmacocinetica dei medicinali substrati del CYP3A4. |
| ANTIACIDI CONTENENTI CATIONI METALLICI | ||
| antiacido contenente idrossido di alluminio e di magnesio (raltegravir 400 mg due volte al giorno) | raltegravir AUC 49% raltegravir C 63% 12 h raltegravir C 44% max 2 ore prima di raltegravir raltegravir AUC 51% raltegravir C 56% 12 h raltegravir C 51% max 2 ore dopo raltegravir raltegravir AUC 30% raltegravir C 57% 12 h raltegravir C 24% max 6 ore prima di raltegravir raltegravir AUC 13% raltegravir C 50% 12 h raltegravir C 10% max 6 ore dopo raltegravir raltegravir AUC 11% raltegravir C 49% 12 h raltegravir C 10% max (chelazione di cationi metallici) | Antiacidi contenenti alluminio e magnesio riducono i livelli plasmatici di raltegravir. La somministrazione concomitante di raltegravir (400 mg due volte al giorno e 1 200 mg una volta al giorno) con antiacidi contenenti alluminio e/o magnesio non è raccomandata. |
| Medicinali per area terapeutica | Interazione (meccanismo, se noto) | Raccomandazioni nel caso di somministrazione concomitante |
| antiacido contenente idrossido di alluminio/magnesio (raltegravir 1 200 mg dose singola) | 12 ore dopo raltegravir raltegravir AUC 14% raltegravir C 58% 24 h raltegravir C 14% max (chelazione di ioni metallici) | |
| antiacido contenente carbonato di calcio (raltegravir 400 mg due volte al giorno) | raltegravir AUC 55% raltegravir C 32% 12 h raltegravir C 52% max (chelazione di cationi metallici) | Non è necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir (solo 400 mg due volte al giorno). |
| antiacido contenente carbonato di calcio (raltegravir 1 200 mg dose singola) | raltegravir AUC 72% raltegravir C 48% 24 h raltegravir C 74% max 12 ore dopo raltegravir raltegravir AUC 10% raltegravir C 57% 24 h raltegravir C 2% max (chelazione di ioni metallici) | La somministrazione concomitante di raltegravir (1 200 mg una volta al giorno) non è raccomandata. |
| Altri CATIONI METALLICI | ||
| Sali di ferro | Atteso: Raltegravir AUC (chelazione di cationi metallici) | Si prevede che, somministrati contemporaneamente, i sali di ferro riducano i livelli plasmatici di raltegravir; l’assunzione di sali di ferro almeno due ore dopo la somministrazione di raltegravir può consentire di limitare questo effetto. |
| H2 ANTAGONISTI E INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA | ||
| omeprazolo (raltegravir 400 mg due volte al giorno) | raltegravir AUC ↑ 37% raltegravir C ↑ 24% 12 h raltegravir C ↑ 51% max (aumentata solubilità) | Non è necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir (400 mg due volte al giorno e 1 200 mg una volta al giorno). |
| famotidina (raltegravir 400 mg due volte al giorno) | raltegravir AUC ↑ 44% raltegravir C ↑ 6% 12 h raltegravir C ↑ 60% max (aumentata solubilità) |
| Medicinali per area terapeutica | Interazione (meccanismo, se noto) | Raccomandazioni nel caso di somministrazione concomitante |
| agenti che modificano il pH gastrico inibitori della pompa protonica (ad es.omeprazolo), H2 antagonisti (ad es. famotidina, ranitidina, cimitedina) (raltegravir 1 200 mg) | L’analisi PK di popolazione ha dimostrato che l’effetto degli agenti che modificano il pH gastrico sulla farmacocinetica di raltegravir è stato minimo (diminuzione dell’8,8% della biodisponibilità relativa) e non statisticamente o clinicamente significativo. (Aumentata solubilità del principio attivo) | |
| CONTRACCETTIVI ORMONALI | ||
| etinilestradiolo norelgestromin (raltegravir 400 mg due volte al giorno) | etinilestradiolo AUC 2% etinilestradiolo C ↑ 6% max norelgestromin AUC ↑ 14% norelgestromin C ↑ 29% max | Non è necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir (400 mg due volte al giorno e 1 200 mg una volta al giorno) o dei contraccettivi ormonali (a base di estrogeni e/o progesterone). |
| ANALGESICI OPPIOIDI | ||
| metadone (raltegravir 400 mg due volte al giorno) | metadone AUC ↔ metadone C ↔ max | Non è necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir (400 mg due volte al giorno e 1 200 mg una volta al giorno) o metadone. |
04.6 Gravidanza e allattamento
Gravidanza Non vi sono dati sull’uso di raltegravir 1 200 mg una volta al giorno in donne in gravidanza. Un ampio numero di dati in donne in gravidanza con esposizione a raltegravir 400 mg due volte al giorno durante il primo trimestre (più di 1 000 potenziali gravidanze esposte) non indica una tossicità malformativa. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Un moderato numero di dati in donne in gravidanza con esposizione a raltegravir 400 mg due volte al giorno durante il secondo e/o terzo trimestre (tra 300 e 1 000 potenziali gravidanze esposte) non indica un aumento del rischio di tossicità fetale/neonatale. Raltegravir 1 200 mg non è raccomandato durante la gravidanza.
Registro delle gravidanze con antiretrovirali Al fine di monitorare gli esiti materno-fetali delle pazienti che inavvertitamente sono state trattate con raltegravir in corso di gravidanza, è stato istituito un registro delle gravidanze delle pazienti in terapia con antiretrovirali. I medici sono invitati a registrare le pazienti in questo registro.
Come regola generale, quando si decide di usare agenti antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV in donne in gravidanza e di conseguenza per ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV al neonato, si devono prendere in considerazione i dati relativi agli animali nonché l’esperienza clinica in donne in gravidanza al fine di caratterizzare la sicurezza per il feto.
Allattamento
Raltegravir/metaboliti sono escreti nel latte materno in quantità tali per cui effetti su neonati/lattanti sono probabili. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili negli animali hanno mostrato l’escrezione di raltegravir/metaboliti nel latte (per maggiori dettagli vedere paragrafo 5.3).
Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Si raccomanda alle donne affette da HIV di non allattare al seno al fine di evitare la trasmissione dell’HIV.
Fertilità Non è stato visto alcun effetto sulla fertilità in ratti maschi e femmine a dosi fino a 600 mg/kg/die che hanno dato luogo ad una esposizione 3 volte superiore all’esposizione che si ha con la dose raccomandata nell’uomo.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Durante il trattamento con regimi terapeutici comprendenti raltegravir, in alcuni pazienti è stato riportato capogiro. Il capogiro può alterare la capacità di alcuni pazienti di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
In studi clinici randomizzati raltegravir 400 mg due volte al giorno è stato somministrato in associazione a regimi di trattamento di base fissa o ottimizzata in adulti naïve al trattamento (N=547) e con esperienza di trattamento (N=462) per un massimo di 96 settimane. Altri 531 adulti naïve al trattamento hanno ricevuto raltegravir 1 200 mg una volta al giorno con emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato per un massimo di 96 settimane. Vedere paragrafo 5.1.
Le reazioni avverse riportate più frequentemente durante il trattamento sono state cefalea, nausea e dolore addominale. Le reazioni avverse gravi più frequentemente riportate sono state la sindrome da immunoricostituzione ed eruzione cutanea. I tassi d’interruzione della terapia con raltegravir negli studi clinici a causa di reazioni avverse sono stati pari al 5% o inferiori.
La rabdomiolisi è stata una reazione avversa grave non comune segnalata nel corso dell’utilizzo post-marketing di raltegravir 400 mg due volte al giorno.
Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse considerate dai ricercatori essere in correlazione causale con raltegravir (da solo o in associazione con altra ART), così come le reazioni avverse emerse nell’esperienza post-marketing, sono di seguito elencate per classificazione per sistemi ed organi. Le frequenze sono definite come comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Reazioni avverse Raltegravir (da solo o in associazione con altra ART) |
| Infezioni ed infestazioni | Non comune | herpes genitale, follicolite, gastroenterite, herpes simplex, infezione da herpes virus, herpes zoster, influenza, ascesso linfonodale, mollusco contagioso, nasofaringite, infezione delle vie respiratorie superiori |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | Non comune | papilloma della cute |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Non comune | anemia, anemia da carenza di ferro, dolore linfonodale, linfoadenopatia, neutropenia, trombocitopenia |
| Disturbi del sistema immunitario | Non comune | sindrome da immunoricostituzione, ipersensibilità a farmaci, ipersensibilità |
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Reazioni avverse Raltegravir (da solo o in associazione con altra ART) |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Comune Non comune | appetito ridotto cachessia, diabete mellito, dislipidemia, ipercolesterolemia, iperglicemia, iperlipidemia, iperfagia, appetito aumentato, polidipsia, alterazione del grasso corporeo |
| Disturbi psichiatrici | Comune Non comune | sogni anormali, insonnia, incubo, comportamento anormale, depressione disturbo mentale, tentato suicidio, ansia, stato confusionale, umore depresso, depressione maggiore, insonnia mediana, umore alterato, attacco di panico, disturbo del sonno, idea suicida, comportamento suicida (particolarmente in pazienti con una storia preesistente di malattia psichiatrica) |
| Patologie del sistema nervoso | Comune Non comune | capogiro, cefalea, iperattività psicomotoria amnesia, sindrome del tunnel carpale, disturbo cognitivo, alterazione dell’attenzione, capogiro posturale, disgeusia, ipersonnia, ipoestesia, letargia, compromissione della memoria, emicrania, neuropatia periferica, parestesia, sonnolenza, cefalea muscolotensiva, tremore, sonno di cattiva qualità |
| Patologie dell’occhio | Non comune | compromissione della visione |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Comune Non comune | vertigine tinnito |
| Patologie cardiache | Non comune | palpitazioni, bradicardia sinusale, extrasistoli ventricolari |
| Patologie vascolari | Non comune | vampata di calore, ipertensione |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Non comune | disfonia, epistassi, congestione nasale |
| Patologie gastrointestinali | Comune Non comune | distensione addominale, dolore addominale, diarrea, flatulenza, nausea, vomito, dispepsia gastrite, fastidio addominale, dolore addominale superiore, dolorabilità addominale, fastidio anorettale, stipsi, bocca secca, fastidio epigastrico, duodenite erosiva, eruttazione, malattia da reflusso gastroesofageo, gengivite, glossite, odinofagia, pancreatite acuta, ulcera peptica, emorragia rettale |
| Patologie epatobiliari | Non comune | epatite, steatosi epatica, epatite alcolica, insufficienza epatica |
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Reazioni avverse Raltegravir (da solo o in associazione con altra ART) |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune Non comune | eruzione cutanea acne, alopecia, dermatite acneiforme, cute secca, eritema, perdita di tessuto adiposo del viso, iperidrosi, lipoatrofia, lipodistrofia acquisita, lipoipertrofia, sudorazioni notturne, prurigo, prurito, prurito generalizzato, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea pruriginosa, lesione cutanea, orticaria, xeroderma, sindrome di Stevens Johnson, eruzione cutanea con eosinofilia e sintomi sistemici indotta da farmaco (DRESS) |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Non comune | artralgia, artrite, dolore dorsale, dolore al fianco, dolore muscoloscheletrico, mialgia, dolore al collo, osteopenia, dolore a un arto, tendinite, rabdomiolisi |
| Patologie renali e urinarie | Non comune | insufficienza renale, nefrite, nefrolitiasi, nicturia, cisti renale, compromissione renale, nefrite tubulo-interstiziale |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Non comune | disfunzione erettile, ginecomastia, sintomi da menopausa |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Comune Non comune | astenia, stanchezza, piressia fastidio al torace, brividi, edema della faccia, tessuto adiposo aumentato, sensazione di agitazione, malessere, massa sottomandibolare, edema periferico, dolore |
| Esami diagnostici | Comune Non comune | alanina aminotransferasi aumentata, linfociti atipici, aspartato aminotransferasi aumentata, trigliceridi ematici aumentati, lipasi aumentata, amilasi pancreatica ematica aumentata diminuzione della conta assoluta dei neutrofili, aumento della fosfatasi alcalina, diminuzione della albumina ematica, aumento della amilasi ematica, aumento della bilirubina ematica, aumento del colesterolo ematico, aumento della creatinina ematica, aumento della glicemia, aumento della azotemia, aumento della creatinfosfochinasi, aumento della glicemia a digiuno, presenza di glucosio nelle urine, aumento delle lipoproteine ad alta densità, aumento del Rapporto Internazionale Normalizzato, aumento delle lipoproteine a bassa densità, diminuzione del numero delle piastrine, presenza di eritrociti nelle urine, aumento della circonferenza della vita, aumento di peso, diminuzione della conta dei leucociti |
| Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura | Non comune | sovradosaggio accidentale |
Descrizione di reazioni avverse selezionate
In studi con raltegravir 400 mg due volte al giorno sono stati riportati casi di cancro in pazienti con esperienza di trattamento e in pazienti naïve al trattamento che hanno iniziato raltegravir in associazione con altri agenti antiretrovirali. I tipi e le incidenze delle specifiche neoplasie sono stati quelli previsti nella popolazione con immunodeficienza severa. Il rischio di sviluppare cancro in questi studi è stato simile nei gruppi che ricevevano raltegravir e nei gruppi di confronto.
In pazienti trattati con raltegravir sono state osservate alterazioni di Grado 2-4 dei valori di laboratorio della creatinchinasi. Sono state riportate miopatia e rabdomiolisi. Usare con cautela in pazienti che hanno avuto miopatia o rabdomiolisi in passato o hanno qualsiasi condizione predisponente compresi altri medicinali associati con queste condizioni (vedere paragrafo 4.4).
Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, patologia da HIV avanzata o esposizione a lungo termine a terapia antiretrovirale combinata (CART). La frequenza non è nota (vedere paragrafo 4.4).
In pazienti affetti da HIV con grave deficienza immunitaria al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune): tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Per ognuna delle seguenti reazioni avverse cliniche si è verificato almeno un caso grave: herpes genitale, anemia, sindrome da immunoricostituzione, depressione, disturbo mentale, tentato suicidio, gastrite, epatite, insufficienza renale, sovradosaggio accidentale.
Negli studi clinici effettuati in pazienti con esperienza di trattamento, l’eruzione cutanea, indipendentemente dalla causalità, è stata osservata più comunemente con i regimi terapeutici contenenti raltegravir e darunavir rispetto a quelli contenenti raltegravir senza darunavir o darunavir senza raltegravir. L’eruzione cutanea considerata dallo sperimentatore principio attivo-correlata si è verificata con tassi di incidenza simili. I tassi di incidenza di eruzione cutanea (da tutte le causalità) aggiustati per esposizione sono stati rispettivamente 10,9, 4,2 e 3,8 per 100 anni-paziente (PYR); e per l’eruzione cutanea principio attivo-correlata sono stati rispettivamente 2,4, 1,1 e 2,3 per 100 anni-paziente. Le eruzioni cutanee osservate negli studi clinici sono state di gravità da lieve a moderata e non hanno causato l’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti coinfettati con virus dell’epatite B e/o dell’epatite C Negli studi clinici, ci sono stati 79 pazienti con coinfezione da epatite B, 84 con coinfezione da epatite C e 8 pazienti con coinfezione da epatite B e C che sono stati trattati con raltegravir in associazione con altri agenti per l’HIV-1. In generale, il profilo di sicurezza di raltegravir in pazienti con coinfezione da virus dell’epatite B e/o dell’epatite C è stato simile a quello di pazienti senza coinfezione da virus dell’epatite B e/o dell’epatite C, sebbene la frequenza di anomalie nei valori di AST e ALT sia stata relativamente più alta nel sottogruppo con coinfezione da virus dell’epatite B e/o dell’epatite C.
A 96 settimane, in pazienti con esperienza di trattamento, alterazioni di Grado 2 o maggiori dei valori di laboratorio di AST, ALT o bilirubina totale, indicative di un peggioramento di grado dal basale, si sono verificate rispettivamente nel 29%, 34% e 13% dei pazienti coinfettati trattati con raltegravir, in confronto all’11%, 10% e 9% di tutti gli altri pazienti trattati con raltegravir. A 240 settimane in pazienti naïve al trattamento, alterazioni di Grado 2 o maggiori dei valori di laboratorio di AST, ALT o bilirubina totale, indicative di un peggioramento di grado dal basale, si sono verificate rispettivamente nel 22%, 44% e 17% dei pazienti coinfettati trattati con raltegravir in confronto al 13%, 13% e 5% di tutti gli altri pazienti trattati con raltegravir.
Popolazione pediatrica
Raltegravir Mylan 600 mg compressa rivestita con film non è stato studiato nei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.2).
Bambini e adolescenti da 2 a 18 anni di età Nell’IMPAACT P1066 raltegravir due volte al giorno in associazione con altri agenti antiretrovirali è stato studiato in 126 bambini e adolescenti da 2 a 18 anni di età con infezione da HIV-1 con esperienza di trattamento antiretrovirale (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Dei 126 pazienti, 96 hanno ricevuto la dose raccomandata di raltegravir due volte al giorno.
In questi 96 bambini e adolescenti, la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse correlate al principio attivo fino alla settimana 48 sono stati paragonabili a quelli osservati negli adulti.
Un paziente ha avuto iperattività psicomotoria, comportamento anormale e insonnia, reazioni avverse cliniche di Grado 3 correlate al principio attivo; un paziente ha avuto una grave eruzione cutanea allergica di Grado 2 correlata al principio attivo.
Un paziente ha avuto alterazioni negli esami di laboratorio correlate al principio attivo, di grado 4 dei valori di AST e di Grado 3 dei valori di ALT, che sono state considerate gravi.
Lattanti e bambini da 4 settimane a meno di 2 anni di età Nello studio IMPAACT P1066 raltegravir due volte al giorno in associazione con altri antiretrovirali è stato studiato anche in 26 lattanti e bambini da almeno 4 settimane di vita a meno di 2 anni di età con infezione da HIV-1 (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
In questi 26 lattanti e bambini, la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse correlate al principio attivo fino alla settimana 48 erano comparabili a quelli osservati negli adulti.
Un paziente ha avuto una grave eruzione cutanea allergica di Grado 3 correlata al principio attivo, che ha portato all’interruzione del trattamento.
Neonati esposti ad HIV-1 Nello studio IMPAACT P1110 (vedere paragrafo 5.2) i lattanti eleggibili avevano almeno 37 settimane di gestazione e avevano un peso di almeno 2 kg. Sedici (16) neonati hanno ricevuto 2 dosi di raltegravir nelle prime 2 settimane di vita e 26 neonati hanno ricevuto una dose giornaliera per 6 settimane; tutti sono stati seguiti per 24 settimane. Non ci sono state reazioni avverse cliniche correlate al principio attivo, e si sono verificate tre reazioni avverse di laboratorio correlate al principio attivo (una neutropenia transitoria di Grado 4 in un soggetto che riceveva zidovudina per prevenire la trasmissione materno-fetale (Prevention of Mother To Child Transmission, PMTCT), e due aumenti di bilirubina (rispettivamente, di Grado 1 e Grado 2) considerate come non gravi e che non richiedono terapia specifica).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento di un sovradosaggio di raltegravir.
In caso di sovradosaggio, è ragionevole fare uso delle comuni misure di supporto, ad es. rimuovere il materiale non assorbito dal tratto gastrointestinale, monitorare clinicamente il paziente (incluso un tracciato ECG) e istituire terapia di supporto qualora necessario. Va tenuto presente che, per l’uso clinico, raltegravir si presenta come sale di potassio. La dializzabilità di raltegravir non è nota.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitori dell’integrasi, codice ATC: J05AJ01. Meccanismo d’azione
Raltegravir è un inibitore dell’attività di strand transfer dell’integrasi attivo contro il virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1). Raltegravir inibisce l’attività catalitica dell’integrasi, un enzima codificato dell’HIV necessario per la replicazione virale. L’inibizione dell’integrasi previene l’inserimento covalente, o integrazione, del genoma dell’HIV nel genoma della cellula ospite. I genomi dell’HIV che non riescono ad integrarsi non possono indurre la produzione di nuove particelle virali infettive, pertanto l’inibizione dell’integrazione previene la propagazione dell’infezione virale.
Attività antivirale in vitro
Raltegravir a concentrazioni di 31 20 nM ha determinato un’inibizione del 95% (IC ) della replicazione dell’HIV-1 (rispetto ad una coltura infettata dal virus e non trattata) in colture di cellule linfoidi T umane infettate con una linea cellulare della variante H9IIIB dell’HIV-1 adattata. Inoltre, raltegravir ha inibito la replicazione virale in colture di cellule mononucleate di sangue periferico umano attivate con mitogeni ed infettate con diversi isolati clinici primari di HIV-1 che hanno incluso isolati da 5 sottotipi non-B e isolati resistenti ad inibitori della trascrittasi inversa ed a inibitori della proteasi. In un test di ciclo singolo di infezione, raltegravir ha inibito l’infezione di 23 isolati di HIV rappresentanti 5 sottotipi non-B e 5 forme ricombinanti circolanti con una IC variabile da 5 a 12 nM.
Resistenza La maggior parte dei virus isolati da pazienti che non rispondevano a raltegravir presentava un grado elevato di resistenza a raltegravir, da riferirsi alla comparsa di due o più mutazioni nell’integrasi. La gran parte aveva una mutazione chiave a livello dell’aminoacido 155 (N155 modificato in H), dell’aminoacido 148 (Q148 modificato in H, K o R) o dell’aminoacido 143 (Y143 modificato in H, C o R), insieme con una o più mutazioni aggiuntive a carico dell’integrasi (ad es. L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Le mutazioni chiave riducono la sensibilità virale a raltegravir ed il sommarsi di altre mutazioni determina un’ulteriore riduzione della sensibilità a raltegravir. Fattori che riducevano la probabilità di sviluppare resistenza hanno compreso una più bassa carica virale al basale e l’uso di altri agenti antiretrovirali attivi. Le mutazioni che conferiscono resistenza a raltegravir in genere conferiscono resistenza anche all’inibitore dell’attività di strand transfer dell’integrasi elvitegravir. Le mutazioni a livello dell’aminoacido 143 conferiscono una maggiore resistenza a raltegravir rispetto a elvitegravir e la mutazione E92Q conferisce maggiore resistenza a elvitegravir rispetto a raltegravir. I virus che presentano una mutazione a livello dell’aminoacido 148, insieme a una o più mutazioni che determinano resistenza a raltegravir, possono avere anche una resistenza clinicamente significativa a dolutegravir.
Esperienza clinica
L’evidenza dell’efficacia di raltegravir si basava sull’analisi dei dati di due studi clinici di 96 settimane, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (BENCHMRK 1 e BENCHMRK 2, Protocolli 018 e 019) in pazienti adulti con infezione da HIV-1 con esperienza di trattamento antiretrovirale, sull’analisi dei dati di uno studio di 240 settimane, randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo (STARTMRK, Protocollo 021) in pazienti adulti con infezione da HIV-1 naïve al trattamento antiretrovirale, e sull’analisi dei dati di uno studio di 96 settimane randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo (ONCEMRK, Protocollo 292) in pazienti adulti con infezione da HIV-1 naïve al trattamento.
Efficacia
Pazienti adulti con esperienza di trattamento (400 mg due volte al giorno) Con BENCHMRK 1 e BENCHMRK 2 (studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo) sono state valutate la sicurezza e l’attività antiretrovirale di raltegravir 400 mg due volte al giorno vs placebo in associazione con una terapia di base ottimizzata (OBT), in pazienti infettati da HIV, di età superiore o uguale a 16 anni, con resistenza documentata ad almeno un principio attivo di ciascuna delle 3 classi di terapie antiretrovirali (NRTI, NNRTI, PI). Prima della randomizzazione, l’OBT era stata impostata dal ricercatore sulla base dell’anamnesi dei trattamenti precedenti effettuati dal paziente, così come sui test di resistenza virale genotipica e fenotipica al basale. I dati demografici dei pazienti (sesso, età e razza) e le caratteristiche al basale erano confrontabili fra i due gruppi che ricevevano raltegravir 400 mg due volte al giorno e placebo. I pazienti avevano una precedente esposizione ad un numero mediano di 12 trattamenti antiretrovirali per una durata mediana di 10 anni. Nell’OBT è stato usato un numero mediano di 4 ART.
Risultati dell’analisi a 48 settimane e a 96 settimane Gli esiti durevoli (alla settimana 48 e alla settimana 96) dei pazienti trattati con la dose raccomandata di raltegravir 400 mg due volte al giorno relativi agli studi BENCHMRK 1 e BENCHMRK 2 valutati globalmente sono mostrati nella Tabella 2.
Tabella 2. Risultati di efficacia alle settimane 48 e 96
BENCHMRK 1 e 2 raggruppati 48 settimane 96 settimane Parametro Raltegravir Placebo + Raltegravir Placebo + 400 mg due OBT 400 mg due OBT volte al giorno volte al giorno + OBT + OBT (N = 462) (N = 237) (N = 462) (N = 237) Percentuale con HIV-RNA < 400 copie/mL (IC 95%) Tutti i pazienti† 72 (68, 76) 37 (31, 44) 62 (57, 66) 28 (23, 34) Caratteristiche al basale‡ HIV-RNA > 100 000 copie/mL 62 (53, 69) 17 (9, 27) 53 (45, 61) 15 (8, 25) ≤ 100 000 copie/mL 82 (77, 86) 49 (41, 58) 74 (69, 79) 39 (31, 47) Conta CD4 ≤ 50 cell/mm3 61 (53, 69) 21 (13, 32) 51 (42, 60) 14 (7, 24) > 50 e ≤ 200 cell/mm3 80 (73, 85) 44 (33, 55) 70 (62, 77) 36 (25, 48) > 200 cell/mm3 83 (76, 89) 51 (39, 63) 78 (70, 85) 42 (30, 55) Punteggio di sensibilità (GSS) § 0 52 (42, 61) 8 (3, 17) 46 (36, 56) 5 (1, 13) 1 81 (75, 87) 40 (30, 51) 76 (69, 83) 31 (22, 42) 2 o più 84 (77, 89) 65 (52, 76) 71 (63, 78) 56 (43, 69) Percentuale con HIV-RNA < 50 copie/mL:(IC 95%) Tutti i pazienti† 62 (57, 67) 33 (27, 39) 57 (52, 62) 26 (21, 32) Caratteristiche al basale‡ HIV-RNA > 100 000 copie/mL 48 (40, 56) 16 (8, 26) 47 (39, 55) 13 (7, 23) ≤ 100 000 copie/mL 73 (68, 78) 43 (35, 52) 70 (64, 75) 36 (28, 45) Conta CD4 ≤ 50 cell/mm3 50 (41, 58) 20 (12, 31) 50 (41, 58) 13 (6, 22) > 50 e ≤ 200 cell/mm3 67 (59, 74) 39 (28, 50) 65 (57, 72) 32 (22, 44) > 200 cell/mm3 76 (68, 83) 44 (32, 56) 71 (62, 78) 41 (29, 53) Punteggio di sensibilità (GSS) § 0 45 (35, 54) 3 (0, 11) 41 (32, 51) 5 (1, 13) 1 67 (59, 74) 37 (27, 48) 72 (64, 79) 28 (19, 39) 2 o più 75 (68, 82) 59 (46, 71) 65 (56, 72) 53 (40, 66) Variazione media cellule CD4 (IC 95%), cell/mm3 Tutti i pazienti‡ 109 (98, 121) 45 (32, 57) 123 (110, 137) 49 (35, 63) Caratteristiche al basale‡ HIV-RNA > 100 000 copie/mL 126 (107, 144) 36 (17, 55) 140 (115, 165) 40 (16, 65) ≤ 100 000 copie/mL 100 (86, 115) 49 (33, 65) 114 (98, 131) 53 (36, 70) Conta CD4 ≤ 50 cell/mm3 121 (100, 142) 33 (18, 48) 130 (104, 156) 42 (17, 67) > 50 e ≤ 200 cell/mm3 104 (88, 119) 47 (28, 66) 123 (103, 144) 56 (34, 79) > 200 cell/mm3 104 (80, 129) 54 (24, 84) 117 (90, 143) 48 (23, 73) Punteggio di sensibilità (GSS) § 0 81 (55, 106) 11 (4, 26) 97 (70, 124) 15 (-0, 31) 1 113 (96, 130) 44 (24, 63) 132 (111, 154) 45 (24, 66) 2 o più 125 (105, 144) 76 (48, 103) 134 (108, 159) 90 (57, 123) † Non aver completato è considerato un fallimento: i pazienti che hanno sospeso prematuramente il trattamento sono stati di conseguenza registrati come fallimento. Viene riportata la percentuale di pazienti che hanno risposto alla terapia con un intervallo di confidenza del 95%. ‡ Nell’analisi per fattori prognostici, in caso di fallimento virologico è stato applicato l’approccio carry-forward per le percentuali < 400 e 50 copie/mL. Per le variazioni medie dei CD4, in caso di fallimento virologico è stato applicato l’approccio baseline-carry-forward. § Il punteggio di sensibilità genotipica (GSS) è stato definito come il totale delle ART per os presenti nella terapia di base ottimizzata (OBT) al quale l’isolato virale del paziente aveva mostrato sensibilità genotipica sulla base del test di resistenza genotipica. L’uso di enfuvirtide nell’ambito della OBT in pazienti naïve per l’enfuvirtide è stato contato come un principio attivo della OBT. Allo stesso modo, l’uso di darunavir nell’ambito della OBT in pazienti naïve per darunavir è stato contato come un principio attivo della OBT.
Raltegravir ha ottenuto risposte virologiche (utilizzando l’approccio Non Completato=Fallimento) di HIV RNA < 50 copie/mL nel 61,7% dei pazienti alla settimana 16, e nel 62,1% alla settimana 48 e nel 57,0% alla settimana 96. Alcuni pazienti hanno avuto un rimbalzo virologico tra la settimana 16 e la settimana 96. Fattori associati con il fallimento terapeutico includono alta carica virale al basale e OBT che non comprendeva almeno un potente agente farmacologico attivo.
Switch a raltegravir (400 mg due volte al giorno) Gli studi SWITCHMRK 1 e 2 (Protocolli 032 e 033) hanno valutato pazienti con infezione da HIV che ricevevano terapia soppressiva (HIV RNA < 50 copie/mL allo screening; regime stabile > 3 mesi) con lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 compresse due volte al giorno più almeno 2 inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa e randomizzati 1:1 per continuare con lopinavir (+) ritonavir 2 compresse due volte al giorno (n=174 e n=178, rispettivamente) o sostituire lopinavir (+) ritonavir con raltegravir 400 mg due volte al giorno (n=174 e n=176, rispettivamente). I pazienti con una storia pregressa di fallimento virologico non sono stati esclusi e il numero delle precedenti terapie antiretrovirali non è stato limitato.
Questi studi sono stati conclusi dopo l’analisi primaria di efficacia alla settimana 24 perché non hanno dimostrato la non inferiorità di raltegravir rispetto a lopinavir (+) ritonavir. In entrambi gli studi alla settimana 24, la soppressione di HIV RNA a meno di 50 copie/mL è stata mantenuta nell’84,4% dei pazienti del gruppo trattato con raltegravir rispetto al 90,6% dei pazienti del gruppo trattato con lopinavir (+) ritonavir (utilizzando l’approccio Non completato = Fallimento). Vedere il paragrafo 4.4 per quanto riguarda la necessità di somministrare raltegravir con altri due agenti attivi.
Pazienti adulti naïve al trattamento (400 mg due volte al giorno) STARTMRK (studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo) ha valutato il profilo di sicurezza e l’attività antiretrovirale di raltegravir 400 mg assunto due volte al giorno rispetto al trattamento con efavirenz 600 mg preso al momento di coricarsi, in combinazione con emtricitabina (+) tenofovir disoproxil fumarato, in pazienti con infezione da HIV naïve al trattamento con HIV RNA > 5 000 copie/mL. La randomizzazione è stata stratificata in base ai livelli di HIV RNA (≤ 50 000 copie/mL; e > 50 000 copie/mL) e al test dell’epatite B o C (positivo o negativo).
Il profilo demografico dei pazienti (sesso, età e razza) e le caratteristiche al basale sono risultati confrontabili tra il gruppo trattato con raltegravir 400 mg due volte al giorno ed il gruppo trattato con efavirenz 600 mg prima di coricarsi.
Risultati dell’analisi a 48 settimane e a 240 settimane Rispetto all’endpoint primario di efficacia, la proporzione dei pazienti che hanno raggiunto valori di HIV RNA < 50 copie/mL alla settimana 48 è stata di 241/280 (86,1%) nel gruppo trattato con raltegravir e 230/281 (81,9%) nel gruppo trattato con efavirenz. La differenza di trattamento (raltegravir – efavirenz) è stata del 4,2% con associato un IC 95% (-1,9, 10,3) che stabiliva che raltegravir è non inferiore a efavirenz (valore di p per non inferiorità < 0,001). Alla settimana 240 la differenza di trattamento (raltegravir – efavirenz) è stata del 9,5% con associato un IC 95 % (1,7, 17,3). Gli esiti alla settimana 48 e alla settimana 240 per i pazienti trattati con la dose raccomandata di raltegravir 400 mg due volte al giorno derivanti dallo STARTMRK sono riassunti nella Tabella 3.
Tabella 3. Risultati di efficacia alle settimane 48 e 240 Studio STARTMRK 48 settimane 240 settimane Parametro Raltegravir Efavirenz Raltegravir Efavirenz 400 mg due 600 mg al 400 mg due 600 mg al volte al giorno momento di volte al giorno momento di coricarsi coricarsi (N = 281) (N = 282) (N = 281) (N = 282) Percentuale con HIV-RNA < 50 copie/mL (IC 95%) Tutti i pazienti† 86 (81, 90) 82 (77, 86) 71 (65, 76) 61 (55, 67) Caratteristiche al basale‡ HIV-RNA > 100 000 copie/mL 91 (85, 95) 89 (83, 94) 70 (62, 77) 65 (56, 72) ≤ 100 000 copie/mL 93 (86, 97) 89 (82, 94) 72 (64, 80) 58 (49, 66) Conta CD4 ≤ 50 cell/mm3 84 (64, 95) 86 (67, 96) 58 (37, 77) 77 (58, 90) > 50 e ≤ 200 cell/mm3 89 (81, 95) 86 (77, 92) 67 (57, 76) 60 (50, 69) > 200 cell/mm3 94 (89, 98) 92 (87, 96) 76 (68, 82) 60 (51, 68) Sottotipo virale Clade B 90 (85, 94) 89 (83, 93) 71 (65, 77) 59 (52, 65) Clade non B 96 (87, 100) 91 (78, 97) 68 (54, 79) 70 (54, 82) Variazione media cellule CD4 (IC 95%), cell/mm3 (IC 95%) Tutti i pazienti‡ 189 (174, 204) 163 (148, 178) 374 (345, 403) 312 (284, 339) Caratteristiche al basale‡ HIV-RNA > 100 000 copie/mL 196 (174, 219) 192 (169, 214) 392 (350, 435) 329 (293, 364) ≤ 100 000 copie/mL 180 (160, 200) 134 (115, 153) 350 (312, 388) 294 (251, 337) Conta CD4 ≤ 50 cell/mm3 170 (122, 218) 152 (123, 180) 304 (209, 399) 314 (242, 386) > 50 e ≤ 200 cell/mm3 193 (169, 217) 175 (151, 198) 413 (360, 465) 306 (264, 348) > 200 cell/mm3 190 (168, 212) 157 (134, 181) 358 (321, 395) 316 (272, 359) Sottotipo virale Clade B 187 (170, 204) 164 (147, 181) 380 (346, 414) 303 (272, 333) Clade non B 189 (153, 225) 156 (121, 190) 332 (275, 388) 329 (260, 398) † Non aver completato è considerato un fallimento: i pazienti che hanno sospeso prematuramente il trattamento sono stati di conseguenza registrati come fallimento. Viene riportata la percentuale di pazienti che hanno risposto alla terapia con un intervallo di confidenza del 95%. ‡ Nell’analisi per fattori prognostici, in caso di fallimento virologico è stato applicato l’approccio carry-forward per le percentuali < 50 e 400 copie/mL. Per le variazioni medie dei CD4, in caso di fallimento virologico è stato applicato l’approccio baseline-carry-forward. Note: l’analisi è basata su tutti i dati disponibili. Raltegravir ed efavirenz sono stati somministrati con emtricitabina (+) tenofovir disoproxil fumarato.
Pazienti adulti naïve al trattamento (1 200 mg [2 x 600 mg] una volta al giorno) ONCEMRK (studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo, Protocollo 292) ha valutato il profilo di sicurezza e l’attività antiretrovirale di raltegravir 1 200 mg una volta al giorno + emtricitabina (+) tenofovir disoproxil fumarato rispetto al trattamento con raltegravir 400 mg due volte al giorno, in combinazione con emtricitabina (+) tenofovir disoproxil fumarato, in pazienti con infezione da HIV naïve al trattamento con HIV RNA >1 000 copie/mL. La randomizzazione è stata stratificata in base ai livelli di HIV RNA (≤ 100 000 copie/mL; e > 100 000 copie/mL) e al test dell’epatite B o C (positivo o negativo).
Il profilo demografico dei pazienti (genere, età e etnia) e le caratteristiche al basale sono risultati confrontabili tra il gruppo trattato con raltegravir 1 200 mg una volta al giorno ed il gruppo trattato con raltegravir 400 mg due volte al giorno.
Risultati delle analisi alle settimane 48 e 96 Rispetto all’endpoint primario di efficacia, la proporzione dei pazienti che hanno raggiunto valori di HIV RNA < 40 copie/mL alla settimana 48 è stata di 472/531 (88,9%) nel gruppo trattato con raltegravir 1 200 mg una volta al giorno e di 235/266 (88,3%) nel gruppo trattato con raltegravir 400 mg due volte al giorno. La differenza di trattamento (raltegravir 1 200 mg una volta al giorno – raltegravir 400 mg due volte al giorno) è stata dello 0,5% con associato un IC 95% (-4,2, 5,2) che stabiliva che raltegravir 1 200 mg una volta al giorno è non inferiore a raltegravir 400 mg due volte al giorno.
Alla settimana 96, la proporzione dei pazienti che hanno raggiunto valori di HIV RNA < 40 copie/mL è stata di 433/531 (81,5%) nel gruppo trattato con raltegravir 1 200 mg una volta al giorno e di 213/266 (80,1%) nel gruppo trattato con raltegravir 400 mg due volte al giorno. La differenza di trattamento (raltegravir 1 200 mg una volta al giorno-raltegravir 400 mg due volte al giorno) è stata dell’1,5% con associato un IC 95% (-4,4, 7,3). Gli esiti alla settimana 48 e alla settimana 96 per ONCEMRK sono mostrati nella Tabella 4.
Tabella 4. Risultati di efficacia alle settimane 48 e 96
Studio ONCEMRK 48 settimane 96 settimane Parametro Raltegravir Raltegravir Raltegravir Raltegravir 600 mg 400 mg due 600 mg 400 mg due volte (1 200 mg una volte al giorno (1 200 mg una al giorno volta al giorno) volta al giorno) (N = 531) (N = 266) (N = 531) (N = 266) Studio Percentuale con HIV-RNA < 40 copie/mL (IC 95%) Tutti i pazienti† 88,9 (85,9, 91,4) 88,3 (83,9, 91,9) 81,5 (78,0, 84,8) 80,1 (74,8, 84,7) Caratteristiche al basale‡ HIV-RNA > 100 000 copie/mL 86,7 (80,0, 91,4) 83,8 (73,4, 91,3) 84,7 (77,5, 90,3) 82,9 (72,0, 90,8) ≤ 100 000 copie/mL 97,2 (94,9, 98,7) 97,7 (94,3, 99,4) 91,9 (88,5, 94,5) 93,0 (89,1, 97,1) Conta CD4 ≤ 200 cell/mm3 85,1 (74,3, 92,6) 87,9 (71,8, 96,6) 79,0 (66,8, 88,3) 80 (61,4, 92,3) > 200 cell/mm3 95,6 (93,2, 97,3) 94,5 (90,6, 97,1) 91,4 (88,3, 93,9) 92,2 (87,6, 95,5) Sottotipo virale Clade B 94,6 (91,4, 96,8) 93,7 (89,0, 96,8) 90,0 (86,0, 93,2) 88,9 (83,0, 93,3) Clade non B 93,6 (89,1, 96,6) 93,2 (84,9, 97,8) 89,5 (84,1, 93,6) 94,4 (86,2, 98,4) Variazione media cellule CD4 (IC 95%), cell/mm3 (IC 95%) Tutti i pazienti‡ 232 (215, 249) 234 (213, 255) 262 (243, 280) 262 (236, 288) Caratteristiche al basale‡ HIV-RNA > 100 000 copie/mL 276 (245, 308) 256 (218, 294) 297 (263, 332) 281 (232, 329) ≤ 100 000 copie/mL 214 (194, 235) 225 (199, 251) 248 (225, 270) 254 (224, 285) Conta CD4 ≤ 200 cell/mm3 209 (176, 243) 209 (172, 245) 239 (196, 281) 242 (188, 296) > 200 cell/mm3 235 (216, 255) 238 (214, 262) 265 (245, 286) 265 (237, 294) Sottotipo virale Clade B 232 (209, 254) 240 (213, 266) 270 (245, 296) 267 (236, 297) Clade non B 233 (205, 261) 226 (191, 261) 246 (219, 274) 259 (211, 307) † Non aver completato è considerato un fallimento: i pazienti che hanno sospeso prematuramente il trattamento sono stati di conseguenza registrati come fallimento. Viene riportata la percentuale di pazienti che hanno risposto alla terapia con un intervallo di confidenza del 95%. ‡ Nell’analisi per fattori prognostici, in caso di fallimento virologico è stato applicato l’approccio carry-forward per le percentuali < 40 copie/mL. Per le variazioni medie dei CD4, in caso di fallimento virologico è stato applicato l’approccio baseline-carry-forward. Raltegravir 1 200 mg una volta al giorno e raltegravir 400 mg due volte al giorno sono stati somministrati con emtricitabina (+) tenofovir disoproxil fumarato.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Raltegravir viene rapidamente assorbito, con un t di circa 3 ore post dose, sulla base di quanto dimostrato max in volontari sani, che hanno assunto a digiuno dosi orali singole di raltegravir. La AUC e la C di max raltegravir aumentano proporzionalmente alla dose nell’ambito di un range di dose da 100 mg a 1 600 mg. La C aumenta proporzionalmente alla dose nell’ambito di un range di dose da 100 mg a 800 mg, ed 12 h aumenta in modo leggermente meno che proporzionale rispetto alla dose nel range di dose da 100 mg a 1 600 mg.
Con una dose di due volte al giorno, lo stato stazionario dei parametri farmacocinetici viene raggiunto rapidamente, entro circa i primi 2 giorni di trattamento. L’AUC e la C evidenziano poco o nessun max accumulo, mentre nella C si evidenzia un lieve accumulo. La biodisponibilità assoluta di raltegravir non è 12 h stata stabilita.
Anche raltegravir 1 200 mg una volta al giorno viene rapidamente assorbito con un T mediano di circa max 1,5-2 ore a digiuno e determina un picco di assorbimento più marcato con una tendenza a una C più max elevata rispetto a raltegravir due volte al giorno (1 compressa da 400 mg due volte al giorno). Inoltre, rispetto alla formulazione di raltegravir da 400 mg, la formulazione di raltegravir da 600 mg utilizzata nel regime di somministrazione alla dose da 1 200 mg (2 x 600 mg) una volta al giorno ha una biodisponibilità relativa più alta (del 21-66%). Una volta assorbite, entrambe le formulazioni di raltegravir mostrano una farmacocinetica sistemica simile. Nei pazienti, dopo la somministrazione di raltegravir 1 200 mg una volta al giorno, l’AUC 0allo stato stazionario è stata di 53,7 h μM, la C24 è stata di 75,6 nM, e il T mediano è stato di 1,50 h. 24 max
Raltegravir 400 mg due volte al giorno può essere assunto con o senza cibo. Negli studi pilota di efficacia e sicurezza su pazienti positivi per l’HIV, raltegravir è stato somministrato indipendentemente dall’assunzione di cibo. La somministrazione di dosi multiple di raltegravir in seguito ad un pasto moderatamente ricco di grassi non ha alterato l’AUC in modo clinicamente significativo, con un aumento del 13% rispetto all’assunzione a digiuno. La C di raltegravir è risultata più elevata del 66% e la C è risultata più elevata 12 h max del 5% dopo un pasto moderatamente ricco di grassi rispetto all’assunzione a digiuno. La somministrazione di raltegravir dopo un pasto ricco di grassi ha aumentato l’AUC e la C di circa 2 volte ed ha aumentato la max C di 4,1 volte. La somministrazione di raltegravir dopo un pasto scarsamente ricco di grassi ha ridotto 12 h l’AUC e la C rispettivamente del 46% e del 52%; la C è rimasta sostanzialmente immodificata. Ciò che max 12 h appare è che il cibo aumenta la variabilità farmacocinetica rispetto al digiuno.
Raltegravir 600 mg compresse (2 x 600 mg una volta al giorno) può essere assunto con o senza cibo. In uno studio a dose singola sugli effetti del cibo è stato dimostrato che con la somministrazione di 1 200 mg una volta al giorno gli effetti del cibo sono stati simili o minori rispetto alla somministrazione di 400 mg due volte al giorno sia con un pasto ricco di grassi sia con un pasto scarsamente ricco di grassi. La somministrazione di un pasto scarsamente ricco di grassi con raltegravir 1 200 mg una volta al giorno ha determinato una riduzione del 42% dell’AUC , una riduzione del 52% della C e una riduzione del 16% 0-last max della C . La somministrazione di un pasto ricco di grassi ha determinato un aumento dell’1,9% dell’ AUC 24 h 0, una riduzione del 28% della C e una riduzione del 12% della C . last max 24 h
Globalmente, è stata osservata una considerevole variabilità nella farmacocinetica di raltegravir. Per la C 12 h osservata nei BENCHMRK 1 e 2, il coefficiente di variazione (CV) per la variabilità inter-individuale è pari al 212%, mentre il CV per la variabilità intra-individuale è pari al 122%. Fonti di variabilità possono includere differenze nella assunzione concomitante di cibo e di medicinali.
Distribuzione
Raltegravir si lega alle proteine plasmatiche umane per circa l’83% in un range di concentrazioni da 2 a 10 µM. Raltegravir ha attraversato facilmente la placenta nel ratto, ma non è penetrato nel cervello in quantità rilevabili.
In due studi in pazienti con infezione da HIV-1 che ricevevano raltegravir 400 mg due volte al giorno, raltegravir era prontamente rilevato nel liquido cerebrospinale. Nel primo studio (n=18), la concentrazione mediana nel liquido cerebrospinale era il 5,8% (range da 1 a 53,5%) della corrispondente concentrazione plasmatica. Nel secondo studio (n=16), la concentrazione mediana nel liquido cerebrospinale era il 3% (range da 1 a 61%) della corrispondente concentrazione plasmatica. Queste proporzioni mediane sono approssimativamente da 3 a 6 volte inferiori rispetto alla frazione libera di raltegravir nel plasma.
Biotrasformazione ed escrezione
L’emivita terminale apparente di raltegravir è di circa 9 ore con una più breve fase α dell’emivita (circa 1 ora) che vale per la maggior parte dell’AUC. In seguito alla somministrazione di una dose orale di raltegravir radiomarcato, circa il 51% ed il 32% della dose è stato escreto rispettivamente nelle feci e nelle urine. Nelle feci era presente solo raltegravir, la maggior parte del quale è probabilmente derivata dall’idrolisi di raltegravir-glucuronide escreto nella bile, come osservato negli studi preclinici. Due componenti, identificati come raltegravir e raltegravir-glucuronide, sono stati rilevati nelle urine in una quantità di circa il 9% ed il 23% rispettivamente della dose. La principale entità circolante è stata raltegravir ed ha rappresentato circa il 70% della radioattività totale; la rimanente radioattività rilevata nel plasma era rappresentata da raltegravir-glucuronide. Studi con l’uso di isoforme selettive di inibitori chimici e UDP-glucuronosiltransferasi (UGT) espresse da cDNA mostrano che l’UGT1A1 è l’enzima principale responsabile della formazione di raltegravir-glucuronide. Ciò indica che il meccanismo principale della clearance di raltegravir nell’uomo è la glucuronidazione mediata da UGT1A1.
Polimorfismo della UGT1A1 In un confronto di 30 soggetti con genotipo *28/*28 vs 27 soggetti con genotipo del tipo selvatico, il rapporto delle medie geometriche (IC 90%) dell’AUC è stato 1,41 (0,96, 2,09) ed il rapporto delle medie geometriche della C è stato 1,91 (1,43, 2,55). Un aggiustamento della dose non è considerato necessario in 12 h soggetti con attività UGT1A1 dovuta a polimorfismo genetico.
Popolazioni speciali
Popolazione pediatrica Raltegravir Mylan è disponibile solo in compresse da 600 mg. Se è necessaria una dose alternativa, devono essere utilizzati altri prodotti a base di raltegravir che offrono tale opzione (vedere paragrafo 4.2). Altri prodotti a base di raltegravir con dosaggio da 400 mg sono disponibili anche in una formulazione in compressa masticabile e in una formulazione in granulato per sospensione orale. In base ad uno studio di confronto sulle formulazioni effettuato su adulti volontari sani, la compressa masticabile e il granulato per sospensione orale hanno una biodisponibilità orale più alta rispetto alla compressa da 400 mg. Per ulteriori informazioni sul dosaggio, fare riferimento ai Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto di tali prodotti.
Anziani Non è stato rilevato un effetto clinicamente significativo dell’età sulla farmacocinetica di raltegravir, nell’ambito del range di età studiato con raltegravir 400 mg due volte al giorno. Non è stato rilevato un effetto clinicamente significativo dell’età sulla farmacocinetica di raltegravir, nell’ambito del range di età studiato nel ONCEMRK con raltegravir 1 200 mg (2 x 600 mg) una volta al giorno.
Genere, razza, etnia e peso corporeo Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica dovute al genere, alla razza, all’etnia o al peso corporeo in adulti per raltegravir 400 mg due volte al giorno, e non è stato stabilito alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di raltegravir. L’analisi PK di popolazione ha dimostrato anche per raltegravir 1 200 mg (2 x 600 mg) una volta al giorno che l’impatto di sesso, razza, etnia e peso corporeo non è clinicamente significativo.
Compromissione renale La clearance renale del medicinale non modificato rappresenta una piccola parte della via di eliminazione. Negli adulti non sono state evidenziate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica tra pazienti con insufficienza renale grave e soggetti sani (vedere paragrafo 4.2). Poiché non è noto in che misura raltegravir possa essere dializzato, la somministrazione deve essere evitata prima di una sessione di dialisi. Non è stato condotto nessuno studio sulla compromissione renale con raltegravir 1 200 mg una volta al giorno; tuttavia, sulla base dei risultati ottenuti con la compressa da 400 mg due volte al giorno non sono attesi effetti clinicamente significativi.
Compromissione epatica Raltegravir viene eliminato nel fegato, principalmente tramite glucuronidazione. Negli adulti non sono state evidenziate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica tra pazienti con una insufficienza epatica moderata e soggetti sani. L’effetto di una insufficienza epatica grave sulla farmacocinetica di raltegravir non è stato studiato (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Non è stato condotto nessuno studio sulla compromissione epatica con raltegravir 1 200 mg una volta giorno; tuttavia, sulla base dei risultati ottenuti con la compressa da 400 mg due volte al giorno non sono attesi effetti clinicamente significativi per la compromissione epatica da lieve a moderata.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Studi di tossicologia non clinici, inclusi studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, tossicità embriofetale e tossicità giovanile con raltegravir sono stati eseguiti su topi, ratti, cani e conigli. Effetti a livelli di esposizioni sufficientemente in eccesso rispetto ai livelli di esposizione clinica non indicano un particolare rischio per l’uomo.
Mutagenicità
Nessuna evidenza di mutagenicità e genotossicità è stata osservata nei test (Ames) di mutagenesi microbica in vitro, nei test di eluizione alcalina in vitro per la rottura del DNA, e negli studi di aberrazione cromosomiale in vitro e in vivo.
Carcinogenicità
Uno studio di carcinogenicità su raltegravir nei topi non ha mostrato alcun potenziale carcinogenico. Ai più alti livelli di dose, 400 mg/kg/die nelle femmine e 250 mg/kg/die nei maschi, l’esposizione sistemica è stata simile a quella della dose clinica di 1 200 mg una volta al giorno. Nei ratti sono stati identificati tumori (carcinoma a cellule squamose) del naso/nasofaringe con dosi di 300 e 600 mg/kg/die nelle femmine e 300 mg/kg/die nei maschi. Queste neoplasie potrebbero essere dovute al deposito e/o all’aspirazione del principio attivo a livello della mucosa del naso/nasofaringe durante la somministrazione della dose mediante sonda gastrica e successiva irritazione e infiammazione cronica; è probabile che esse abbiano una modesta rilevanza nell’uso clinico. L’esposizione sistemica al NOAEL è stata simile a quella della dose clinica di 1 200 mg una volta al giorno. Sono risultati negativi studi standard di genotossicità per la valutazione di mutagenicità e clastogenicità.
Tossicità embriofetale
In studi di tossicità embriofetale su ratti e conigli, raltegravir non è risultato teratogeno. Un lieve aumento di coste soprannumerarie, una variante del normale processo di sviluppo, è stato osservato nei feti di ratto di madri con esposizioni a raltegravir di circa 4,4 volte l’esposizione dell’uomo alla dose raccomandata nell’uomo (RHD), calcolata sulla base di un AUC . Non sono stati osservati effetti sullo sviluppo ad 0-24 h esposizioni di 3,4 volte l’esposizione nell’uomo alla RHD. Dati simili non sono stati osservati nei conigli.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Interno della compressa Solfato di calcio (E516) Cellulosa microcristallina (E460) Silice colloidale anidra Croscarmellosa sodica Magnesio stearato
Rivestimento della compressa Alcol polivinilico (E1203) Titanio diossido (E171) Macrogol 3350 (E1521) Talco (E553b) Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
24 mesi
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Blister: Non conservare a temperatura superiore a 30 °C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.
Flacone: Non conservare a temperatura superiore a 30 °C. Tenere il flacone ben chiuso con l’essiccante per proteggere il medicinale dall’umidità.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister in OPA/alluminio/PVC-alluminio da 60 compresse. Blister divisibile per dose unitaria in OPA/alluminio/PVC-alluminio da 60 x 1 compresse.
Flaconi in polietilene ad alta densità (HDPE) bianco con essiccante e tappo a vite in polipropilene (PP) bianco opaco con sigillo a induzione in confezioni da 60 o 180 compresse.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Mylan S.p.A. Via Vittor Pisani 20 20124 Milano Italia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
052243019 – “600 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 60 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 052243021 – “600 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 60X1 COMPRESSE IN BLISTER DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA OPA/AL/PVC/AL 052243033 – “600 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 60 COMPRESSE IN FLACONE HDPE 052243045 – “600 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 180 COMPRESSE IN FLACONE HDPE
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 10 ottobre 2025
10.0 Data di revisione del testo
01/2026
