Revasc 15 Mg/0,5 Ml Polvere E Solvente Per Soluzione Iniettabile
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Revasc 15 Mg/0,5 Ml Polvere E Solvente Per Soluzione Iniettabile: ultimo aggiornamento pagina: 25/06/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Revasc 15 mg/0,5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni flaconcino contiene 15 mg di desirudina.
Dopo la ricostituzione, un flaconcino contiene 15 mg** di desirudina* per 0,5 ml.
La desirudina consiste in un polipeptide a catena singola di 65 residui di aminoacidi e 3 ponti bisolfurici.
*prodotta da DNA ricombinante derivato da cellule di lievito.
**corrispondenti a circa 270.000 unità antitrombiniche (ATU) o a 18.000 ATU per mg di desirudina, con riferimento al Secondo Standard Internazionale dell’OMS per l’alpha-trombina.
Per l´elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Polvere bianca e solvente trasparente, incolore per soluzione iniettabile.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Prevenzione della trombosi venosa profonda in pazienti sottoposti ad interventi chirurgici elettivi di sostituzione dell´anca o del ginocchio.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Revasc deve essere iniziato sotto la guida di un medico specializzato in alterazioni della coagulazione.
Le istruzioni per la preparazione di Revasc sono fornite al paragrafo 6.6.
Adulti e anziani La dose consigliata è di 15 mg 2 volte al giorno.
La prima iniezione va iniziata 5.15 minuti prima dell’intervento chirurgico, ma dopo induzione del blocco anestetico regionale, se effettuato.
In fase postoperatoria, il trattamento viene poi continuato somministrando desirudina 2 volte al giorno per 9 giorni fino a un massimo di 12 giorni, oppure fino a completa deambulazione del paziente, laddove essa si verifichi prima.
Attualmente non è disponibile un’esperienza clinica che supporti l’uso di desirudina oltre i 12 giorni.
La somministrazione avviene mediante iniezione sottocutanea, preferibilmente a livello addominale.
Le iniezioni devono essere praticate alternando almeno 4 siti diversi, a rotazione.
Bambini Non c´è esperienza sull´uso di Revasc nei bambini Pazienti con insufficienza renale La desirudina è controindicata nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min, corrispondente ad una creatinina sierica
> 2,5 mg/dl o 221 µmol/l, vedere paragrafo 4.3).
In pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina compresa tra 31 e 90 ml/min; vedere paragrafo 4.4) è necessario tenere sotto controllo il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT).
Pazienti con insufficienza epatica La desirudina è controindicata in caso di grave insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3).
In pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (vedere paragrafo 4.4 ), si raccomanda di controllare l´aPTT.
04.3 Controindicazioni
La desirudina è controindicata nei pazienti:
– con ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti
– con emorragie in atto e/o con alterazioni irreversibili della coagulazione
– con grave insufficienza renale ed epatica
– in gravidanza (vedere paragrafo 4.6)
– con grave ipertensione arteriosa non controllata ed endocardite batterica subacuta.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Avvertenze Anafilassi:
Revasc può causare reazioni allergiche incluse anafilassi e shock (vedere paragrafo 4.8).
Sono state riportate reazioni anafilattiche fatali in pazienti ri-esposti a terapia con prodotti a base di irudina in corso di trattamento secondario o successivo.
Sebbene non siano state segnalate reazioni fatali con la desirudina, si devono considerare altre opzioni di trattamento prima di decidere di ri- esporre il paziente a Revasc.
Poiché tali reazioni sono immuno-mediate, i pazienti esposti in precedenza a irudina o analoghi dell´irudina possono essere a rischio elevato.
L´inizio del trattamento con Revasc dovrebbe essere intrapreso solo in strutture dove l´assistenza medica è prontamente disponibile e dove il trattamento di reazioni anafilattiche è accessibile.
I pazienti dovrebbero essere informati che hanno assunto Revasc.
La desirudina non deve essere somministrata mediante iniezione intramuscolare per il rischio di ematoma locale.
La desirudina deve essere utilizzata con cautela in condizioni di aumentato rischio di emorragia, quali interventi chirurgici maggiori, biopsia o puntura di un vaso non comprimibile nell´ultimo mese; storia di evento cerebrovascolare emorragico, sanguinamenti intracranici od intraoculari, compresa la retinopatia diabetica (emorragica); attacco ischemico cerebrale negli ultimi 6 mesi, disturbi emostatici noti (congeniti o acquisiti, per es.
emofilia, malattie epatiche) o storia di sanguinamenti gastrointestinali o polmonari negli ultimi 3 mesi.
Precauzioni Quando si somministra desirudina in pazienti con aumentato rischio di complicazioni emorragiche, con disfunzioni epatiche da lievi a moderate e/o insufficienza renale da lieve a moderata, deve essere controllato l’aPTT e il picco dell’aPTT non deve superare il doppio del valore di riferimento.
Se necessario, la terapia con desirudina deve essere sospesa fino a quando il valore di aPTT ritorna ad essere inferiore al doppio del valore di riferimento; a questo punto il trattamento con desirudina può essere ripreso a dosi ridotte.
La desirudina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti trattati con anticoagulanti e/o inibitori piastrinici e/o medicinali antiinfiammatori non steroidei.
Si consiglia di controllare l’eventuale insorgenza di emorragie (vedere paragrafo 4.5).
Non è stato studiato l´uso contemporaneo di desirudina e trombolitici o ticlopidina in questa popolazione di pazienti.
L’effetto anticoagulante della desirudina è scarsamente reversibile.
I livelli di aPTT possono, comunque, essere ridotti somministrando DDAVP (desmopressina) per via endovenosa.
Test di laboratorio:
il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) deve essere monitorato nei pazienti con aumentato rischio di sanguinamento e/o insufficienza renale o epatica.
Il picco di aPTT non deve superare il doppio del valore di riferimento.
Se necessario, la terapia con desirudina deve essere interrotta finché l´aPTT scende al di sotto del doppio del valore di riferimento:
a questo punto il trattamento con desirudina può essere ripreso a dosi ridotte (vedere anche paragrafo 4.5).
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Qualsiasi agente che possa aumentare il rischio di emorragia deve essere interrotto prima di iniziare la terapia con desirudina.
Se non si può evitare l´associazione, deve essere effettuato un frequente monitoraggio clinico e di laboratorio (vedere paragrafo 4.4).
Durante la profilassi si consiglia di non somministrare contemporaneamente medicinali contenenti eparine (non frazionate ed a basso peso molecolare) e destrani.
Gli effetti della desirudina e delle eparine non frazionate sul prolungamento dell’aPTT si sono dimostrati additivi (vedere paragrafo 4.4).
Come con altri anticoagulanti, la desirudina deve essere usata con cautela in associazione con medicinali che influenzano la funzione piastrinica; questi medicinali includono:
acido acetilsalicilico e FANS, ticlopidina e clopidogrel, antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa (abciximab, eptifibatide, tirofiban) e iloprost.
Se in un paziente si sostituiscono gli anticoagulanti orali con una terapia a base di desirudina o la desirudina con gli anticoagulanti orali, l´attività anticoagulante deve continuare ad essere monitorata frequentemente con metodi appropriati.
Tale attività deve essere tenuta in considerazione nella valutazione delle condizioni generali di coagulazione del paziente durante il passaggio di terapia (vedere paragrafo 4.2).
04.6 Gravidanza e allattamento
Non vi sono dati adeguati riguardanti l´uso della desirudina in donne in gravidanza.
Gli studi eseguiti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
Revasc è controindicato (vedere paragrafo 4.3) in gravidanza.
Non è noto se la desirudina venga escreta nel latte materno.
Comunque, è necessario consigliare alle madri che allattano di evitare l’allattamento od utilizzare specialità medicinali alternative.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Revasc non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Nel corso di studi clinici controllati effettuati somministrando 15 mg di desirudina 2 volte al giorno e una dose standard di eparina non frazionata, la natura stessa dell’intervento chirurgico all’anca ed il meccanismo d’azione dei 2 farmaci studiati sono responsabili della maggior parte degli effetti indesiderati riscontrati.
Come con altri anticoagulanti, la reazione avversa più comune è il sanguinamento.
Le seguenti reazioni avverse correlate sono state qui elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e all´interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità:
comune:
(1/100, <1/10) ; non comune:
(1/1.000, <1/100); raro:
(1/10.000, < 1/1.000).
Esami diagnostici Non comuni:
aumento delle transaminasi sieriche Patologie del sistema emolinfopoietico Comuni:
anemia Patologie del sistema nervoso Non comuni:
capogiri, insonnia, confusione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comuni:
dispnea Patologie gastrointestinali Comuni:
nausea Non comuni:
ematemesi, vomito, stipsi Patologie renali e urinarie Non comuni:
ematuria, ritenzione urinaria Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comuni:
rash, orticaria Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
Non comuni:
ipokaliemia Infezioni ed infestazioni Non comuni:
infezione delle vie urinarie, cistite Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Comuni:
secrezioni dalle ferite Non comuni:
ritardo nella cicatrizzazione delle ferite Patologie vascolari Comuni:
ipotensione, tromboflebite profonda Non comuni:
epistassi, ipertensione Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comuni:
febbre, massa nel sito d´iniezione, ematomi, edema alle gambe Non comuni:
dolore alle gambe, dolore, dolore addominale e toracico Disturbi del sistema immunitario Comuni:
negli studi clinici sono state riportate reazioni allergiche nelle stesse proporzioni (1,6%) di pazienti trattati con desirudina (N=”2″367) o con eparina non frazionata (N=1134), indipendentemente dalla causalità.
Rari:
anticorpi anti-irudina sono stati rilevati dopo una ri-esposizione alla desirudina nel corso degli studi clinici.
Reazioni avverse indipendenti dalla correlazione con il farmaco sperimentato riportati durante gli studi clinici sono stati episodi di sanguinamento, oliguria, iperpiressia e lussazione articolare.
Dopo la commercializzazione, sono state ricevute rare segnalazioni di emorragie importanti, alcune delle quali fatali, e rare segnalazioni di reazioni anafilattiche o anafilattoidi non fatali, che possono condurre a shock.
04.9 Sovradosaggio
Non esiste un antidoto per la desirudina.
Il sovradosaggio di desirudina può provocare complicazioni emorragiche.
In tali casi la somministrazione di desirudina deve essere sospesa.
Se necessario, possono essere utilizzati plasma artificiale e/o trasfusioni di sangue.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica:
anticoagulante, codice ATC:
B01AE01 Meccanismo d’azione La desirudina è un inibitore molto potente e selettivo della trombina libera e legata ai coaguli.
Dopo iniezione sottocutanea (s.c.) di 15 mg di desirudina 2 volte al giorno, si osserva un prolungamento del picco medio di aPTT di circa 1,4 volte il valore di base.
A concentrazioni sieriche terapeutiche, essa non ha effetto sugli altri enzimi del sistema emostatico, quali i fattori IXa, Xa, callicreina, plasmina, tPA o proteina C attivata.
Inoltre, essa non manifesta alcun effetto su altre proteasi della serina, quali gli enzimi digestivi tripsina o chimotripsina, o sull’attivazione del complemento per via classica o alternativa.
In due studi clinici controllati in doppio cieco, il numero complessivo degli eventi tromboembolici nei pazienti trattati con 15 mg di desirudina s.c.
2 volte al giorno (N=”3″70) è risultato pari alla metà di quello riscontrato nei pazienti trattati con una dose standard di eparina non frazionata (N=”3″96) (p<0,0001); la percentuale di trombosi venose profonde prossimali è risultata solo un quinto di quella osservata con l’eparina (p<0,0001).
Finora sono disponibili dati clinici solo sulla chirurgia dell´anca.
Effetti farmacodinamici Le proprietà anticoagulanti della desirudina sono comprovate dalla sua capacità di prolungare il tempo di coagulazione del plasma umano o di ratto, sia esso indotto direttamente (tempo di trombina) o per via intrinseca (aPTT) o estrinseca (PT).
La desirudina non ha attività profibrinolitica.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento Il tempo medio di assorbimento della desirudina s.c.
è di 4,1 o 4,5 o 5,4 ore con dosi rispettivamente di 0,1 o 0,3 o 0,5 mg/kg (media generale = 4,6 ore).
L’assorbimento è completo, sulla base dei valori medi dell’area sotto la curva (AUC).
Dopo la somministrazione di singole dosi s.c.
di 0,1.0,75 mg/kg, le concentrazioni plasmatiche di desirudina aumentavano rapidamente, raggiungendo livelli massimi (Cmax) in un intervallo di tempo compreso tra 1 e 3 ore.
Sia i valori di Cmax che i valori di AUC sono proporzionali alla dose.
Distribuzione La desirudina si distribuisce nello spazio extracellulare con un volume di distribuzione allo steady state di 0,25 l/kg, indipendentemente dalla dose.
Metabolismo ed eliminazione La scomparsa della desirudina dal plasma è rapida nella prima fase, in quanto il 90% circa di una dose somministrata mediante bolo endovenoso (e.v.) scompare dalla circolazione entro 2 ore dall’iniezione.
Segue poi una fase di eliminazione terminale più lenta, con un’emivita media di eliminazione finale, indipendente dalla dose, compresa tra 2 e 3 ore.
I tempi medi di permanenza dopo somministrazione e.v.
e s.c.
sono rispettivamente di 1,7.2 ore e 6.7 ore.
L’escrezione totale urinaria della desirudina immodificata è pari al 40-50% della dose somministrata.
I metaboliti privi di uno o due aminoacidi C-terminali rappresentano una parte minima del materiale recuperato dall’urina (<7 %).
I dati ricavati in vitro ed in vivo dalla sperimentazione animale indicano che la desirudina è eliminata e metabolizzata prevalentemente a livello renale.
L’eliminazione epatica della desirudina o del complesso trombina-desirudina non sembra essere significativa.
�ˆ stato riscontrato che la clearance totale della desirudina si trovava nello stesso intervallo sia dopo somministrazione s.c.
che i.v.
(ca.
1,95.2,20 ml/min/kg) ed era indipendente dalla dose.
Le clearance totale e renale della desirudina sono lievemente ridotte nei soggetti anziani rispetto ai volontari giovani.
Si può considerare poco probabile che questa riduzione assuma rilevanza clinica e che richieda quindi una riduzione del dosaggio.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Studi di tossicologia riproduttiva condotti sugli animali hanno rilevato che la desirudina è teratogena e provoca modificazioni comprendenti spina bifida nel coniglio ed onfalocele nel ratto.
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l´uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Polvere:
magnesio cloruro sodio idrossido Solvente:
mannitolo (E 421) acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
In assenza di studi di incompatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.
06.3 Periodo di validità
3 anni.
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.
Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell´utilizzo sono di responsabilità dell´utilizzatore e di norma non dovrebbero essere superiori a 24 ore a una temperatura di 2.8°C, se la ricostituzione è avvenuta in condizioni asettiche, controllate e validate.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.
Tenere il flaconcino e la fiala nell´imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito, vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
15 mg di polvere in un flaconcino (vetro di tipo I), con tappo (gomma butilica) ricoperto da una pellicola (fluoropolimeri) sulla parte rivolta verso il farmaco e 0,5 ml di solvente in una fiala (vetro di tipo I).
Confezione da 1, 2 o da 10.
�ˆ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Per preparare la soluzione acquosa ricostituita, in condizioni asettiche, aggiungere al flaconcino contenente la polvere per soluzione iniettabile 0,5 ml del solvente a base di mannitolo annesso alla confezione.
Il principio attivo si discioglie rapidamente, con una leggera agitazione, e produce una soluzione trasparente.
La soluzione ricostituita deve essere utilizzata il più presto possibile (vedere paragrafo 6.3 sopra).
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Non utilizzare flaconcini di soluzione ricostituita contenenti particelle visibili.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Indice
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Canyon Pharmaceuticals Limited 20-22 Bedford Row London WC1R 4JS Regno Unito
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
Indice
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EU/1/97/043/001 2 flaconcini/2 fiale solvente EU/1/97/043/002 10 flaconcini/10 fiale solvente EU/1/97/043/003 1 flaconcino/1 fiala solvente
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione:
9 luglio 1997 Data dell´ultimo rinnovo:
9 luglio 2007