Rosuvastatina Aurobindo: Scheda tecnica e prescrivibilità

Rosuvastatina Aurobindo - Rosuvastatina, Rosuvastatina Sale Di Calcio - Trattamento dell’ipercolesterolemia Adulti, adolescenti e bambini a partire da 6 anni di età, con ipercolesterolemia pri ...

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Rosuvastatina Aurobindo

Rosuvastatina Aurobindo (Rosuvastatina, Rosuvastatina Sale Di Calcio)

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Rosuvastatina Aurobindo: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Rosuvastatina Aurobindo

Indice della Scheda

01.0 Denominazione del medicinale

Rosuvastatina Aurobindo 5 mg compresse rivestite con film Rosuvastatina Aurobindo 10 mg compresse rivestite con film Rosuvastatina Aurobindo 20 mg compresse rivestite con film Rosuvastatina Aurobindo 40 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg, 10 mg, 20 mg o 40 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio).

Eccipienti con effetti noti Ogni compressa da 5 mg contiene 22,939 mg di lattosio monoidrato, 0,007 mg di rosso allura AC (E129) e 0,006 mg di giallo tramonto FCF (E110).

Eccipienti con effetti noti Ogni compressa da 10 mg contiene 45,878 mg di lattosio monoidrato, 0,015 mg di rosso allura AC (E129) e 0,013 mg di giallo tramonto FCF (E110).

Eccipienti con effetti noti Ogni compressa da 20 mg contiene 91,755 mg di lattosio monoidrato, 0,029 mg di rosso allura AC (E129) e 0,025 mg di giallo tramonto FCF (E110).

Eccipienti con effetti noti Ogni compressa da 40 mg contiene 183,510 mg di lattosio monoidrato, 0,059 mg di rosso allura AC (E129) e 0,051 mg di giallo tramonto FCF (E110).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Compresse rivestite con film.

Rosuvastatina Aurobindo 5 mg compresse:

Compresse di colore rosa, ovali, biconvesse, rivestite con film, marcate con “J” su un lato e “53” sull’altro lato. La dimensione della compressa è 5,8 mm x 3,8 mm.

Rosuvastatina Aurobindo 10 mg compresse:

Compresse di colore rosa, rotonde [diametro 5,8 mm], biconvesse, rivestite con film, marcate con “J” su un lato e “54” sull’altro lato.

Rosuvastatina Aurobindo 20 mg compresse:

Compresse di colore rosa, rotonde [diametro 7,4 mm], biconvesse, rivestite con film, marcate con “J” su un lato e “55” sull’altro lato.

Rosuvastatina Aurobindo 40 mg compresse:

Compresse di colore rosa, ovali, biconvesse, rivestite con film, marcate con “J” su un lato e “56” sull’altro lato. La dimensione della compressa è 12,1 mm x 7 mm.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’ipercolesterolemia Adulti, adolescenti e bambini a partire da 6 anni di età, con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, inclusa l’ipercolesterolemia familiare di tipo eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb), in aggiunta alla dieta quando la risposta a quest’ultima e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione ponderale) risulti essere inadeguata.

Adulti, adolescenti e bambini a partire da 6 anni di età, con ipercolesterolemia familiare di tipo omozigote, in aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad es. LDL aferesi) o quando tali trattamenti non risultano appropriati.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari Prevenzione di eventi cardiovascolari maggiori in pazienti ritenuti ad alto rischio di insorgenza di un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), come terapia aggiuntiva alla correzione di altri fattori di rischio.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Prima di iniziare il trattamento, il paziente deve essere sottoposto ad una dieta ipolipidica standard, che deve essere mantenuta durante il trattamento. La dose deve essere personalizzata tenendo conto degli obiettivi della terapia e della risposta del paziente, utilizzando le linee guida terapeutiche attualmente in uso.

Rosuvastatina Aurobindo può essere somministrato in qualsiasi momento della giornata, con o senza cibo.

Trattamento dell’ipercolesterolemia La dose iniziale raccomandata è di 5 o 10 mg una volta al giorno per via orale, sia per i pazienti mai trattati in precedenza con statine, sia per quelli precedentemente trattati con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. La scelta della dose iniziale deve tenere in considerazione il livello di colesterolo del paziente e il rischio cardiovascolare futuro, così come il potenziale rischio di reazioni avverse (vedi sotto). Se necessario, un adattamento al dosaggio superiore può essere effettuato dopo 4 settimane (vedere paragrafo 5.1). Alla luce dell’aumento delle segnalazioni di reazioni avverse con la dose da 40 mg, rispetto alle dosi più basse (vedere paragrafo 4.8), il passaggio al dosaggio massimo di 40 mg deve essere considerato solo in pazienti con grave ipercolesterolemia e ad alto rischio cardiovascolare (in particolare quelli con ipercolesterolemia familiare) che non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici con la dose da 20 mg e sui quali si effettueranno periodici controlli di monitoraggio (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda la supervisione di uno specialista in caso di somministrazione della dose da 40 mg.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari Nello studio sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari, la dose utilizzata è stata di 20 mg al giorno (vedere paragrafo 5.1).

Popolazione pediatrica L’uso pediatrico deve essere seguito esclusivamente da uno specialista.

Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni (stadio di Tanner II – V) Ipercolesterolemia familiare eterozigote Nei bambini e negli adolescenti affetti da ipercolesterolemia familiare di tipo eterozigote, la dose iniziale abituale è di 5 mg al giorno.

  • Nei bambini di età compresa fra 6 e 9 anni, con ipercolesterolemia familiare eterozigote, l’intervallo

di dose abituale è compreso fra 5 e 10 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza e l’efficacia di dosi superiori a 10 mg non sono state studiate in questa popolazione.

  • Nei bambini di età compresa fra 10 e 17 anni, con ipercolesterolemia familiare eterozigote,

l’intervallo di dose abituale è compreso fra 5 e 20 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza e l’efficacia di dosi superiori a 20 mg non sono state studiate in questa popolazione.

L’adeguamento del dosaggio deve essere effettuato sulla base della risposta individuale e della tollerabilità dei pazienti pediatrici, così come previsto dalle raccomandazioni per i trattamenti pediatrici (vedere paragrafo 4.4). Prima di iniziare il trattamento con rosuvastatina, i bambini e gli adolescenti devono seguire una dieta standard per ridurre i livelli di colesterolo; tale dieta deve essere proseguita durante l’assunzione di rosuvastatina.

Ipercolesterolemia familiare omozigote Nei bambini di età compresa fra 6 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare di tipo omozigote, la dose massima raccomandata è di 20 mg una volta al giorno. Si consiglia una dose iniziale di 5-10 mg una volta al giorno, a seconda dell’età, del peso e di un precedente uso della statina. La titolazione alla dose massima di 20 mg una volta al giorno deve essere effettuata in base alla risposta individuale e alla tollerabilità nei pazienti pediatrici, come da raccomandazioni relative al trattamento pediatrico (vedere paragrafo 4.4). I bambini e gli adolescenti dovrebbero seguire la dieta standard di abbassamento del colesterolo prima dell’inizio della terapia con rosuvastatina; questa dieta dovrebbe essere continuata durante il trattamento con rosuvastatina.

Sono disponibili dati limitati in questa popolazione con dosi diverse da 20 mg.

Le compresse da 40 mg non sono adatte per l’uso in pazienti pediatrici.

Bambini di età inferiore a 6 anni La sicurezza e l’efficacia dell’uso nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state studiate. Pertanto va evitato l’uso di Rosuvastatina Aurobindo nei bambini di età inferiore a 6 anni.

Uso negli anziani Nei pazienti con età superiore a 70 anni, la dose iniziale raccomandata è di 5 mg (vedere paragrafo 4.4). Non sono necessari altri adeguamenti posologici in relazione all’età.

Dosaggio in pazienti con insufficienza renale Non è necessario alcun adattamento della dose in pazienti con danno renale da lieve a moderato. Nei pazienti con danno renale moderato (clearance della creatinina < 60 ml/min) la dose iniziale raccomandata è di 5 mg. La dose da 40 mg è controindicata nei pazienti con danno renale moderato. L’uso di rosuvastatina in pazienti con grave danno renale è controindicato per tutte le dosi (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Dosaggio in pazienti con compromissione epatica In soggetti con punteggio Child-Pugh pari o inferiore a 7 non è stata osservata un’aumentata esposizione sistemica a rosuvastatina, comunque, una aumentata esposizione sistemica è stata invece evidenziata nei soggetti con punteggio Child-Pugh di 8 e 9 (vedere paragrafo 5.2). In questi pazienti deve essere effettuata una valutazione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4). Non vi è esperienza in soggetti con punteggio Child-Pugh superiore a 9. Rosuvastatina è controindicato nei pazienti con malattia epatica in fase attiva (vedere paragrafo 4.3).

Etnia Un’aumentata esposizione sistemica è stata osservata nei soggetti asiatici (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Nei pazienti di origine asiatica la dose iniziale raccomandata è di 5 mg. La dose da 40 mg è controindicata in questi pazienti.

Polimorfismi genetici È stato dimostrato che i genotipi di SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC e ABCG2 (BCRP) c.421AA siano associati ad un aumento dell’esposizione alla rosuvastatina. Per i pazienti che risultano avere il genotipo c.521CC o c.421AA, si raccomanda metà della dose solitamente raccomandata e una dose massima giornaliera di 20 mg di rosuvastatina (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2). Dosaggio nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia La dose iniziale raccomandata per i pazienti con fattori predisponenti alla miopatia è di 5 mg (vedere paragrafo 4.4). La dose da 40 mg è controindicata in alcuni di questi pazienti (vedere paragrafo 4.3).

Terapia concomitante La rosuvastatina è un substrato per diverse proteine di trasporto (ad es. OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa la rabdomiolisi) aumenta quando rosuvastatina viene somministrato contemporaneamente a determinati medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di rosuvastatina a causa delle interazioni con questi trasportatori proteici (ad es. ciclosporina, ticagrelor e certi inibitori delle proteasi che includono combinazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir; vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Quando possibile, devono essere presi in considerazione medicinali alternativi, e, se necessario, considerare anche la temporanea interruzione della terapia con rosuvastatina. In situazioni in cui la somministrazione contemporanea di questi medicinali con rosuvastatina sia inevitabile, devono essere considerati con attenzione il beneficio e il rischio del trattamento concomitante e gli adeguamenti del dosaggio di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.5).

04.3 Controindicazioni

Rosuvastatina è controindicato:

  • in pazienti con ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al

paragrafo 6.1;

  • in pazienti con malattia epatica in fase attiva, inclusi inspiegabili, persistenti aumenti dei livelli delle

transaminasi sieriche e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche oltre 3 volte il limite normale superiore (ULN);

  • in pazienti con grave danno renale (clearance della creatinina <30 ml/min);
  • in pazienti con miopatia;
  • in pazienti che ricevono una combinazione concomitante di sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir

(vedere paragrafo 4.5);

  • in pazienti trattati contemporaneamente con ciclosporina;
  • durante la gravidanza e l’allattamento e nelle donne in età fertile che non usano idonee misure

contraccettive.

La dose da 40 mg è controindicata nei pazienti portatori di fattori predisponenti per miopatia/rabdomiolisi. Questi fattori includono:

  • danno renale moderato (clearance della creatinina <60 ml/min);
  • ipotiroidismo;
  • storia personale o familiare di patologie muscolari ereditarie;
  • storia pregressa di tossicità muscolare con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o fibrati;
  • abuso di alcool;
  • condizioni che possono determinare un aumento dei livelli plasmatici del farmaco;
  • pazienti asiatici;
  • uso contemporaneo di fibrati (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Effetti a carico del rene In pazienti trattati con alte dosi di rosuvastatina, in particolare con 40 mg, è stata osservata proteinuria, per lo più di origine tubulare, rilevata con strisce reattive (dipstick test) e che nella maggior parte dei casi è stata transitoria e intermittente. La proteinuria non è risultata predittiva di danno renale acuto o progressivo (vedere paragrafo 4.8). Nella fase successiva alla commercializzazione, la frequenza degli eventi renali gravi è più elevata con la dose da 40 mg. Nei pazienti trattati con una dose di 40 mg, durante i controlli di routine deve essere presa in considerazione la valutazione della funzionalità renale.

Effetti a carico della muscolatura scheletrica Nei pazienti trattati con rosuvastatina, a tutte le dosi ed in particolare alle dosi maggiori di 20 mg, sono stati osservati effetti a carico della muscolatura scheletrica, es. mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiolisi. In casi molto rari è stata osservata rabdomiolisi con l’uso di ezetimibe in associazione con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. Non si può escludere una interazione farmacodinamica (vedere paragrafo 4.5) e si raccomanda cautela nell’uso di questa associazione.

Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, nella fase successiva alla commercializzazione la frequenza di rabdomiolisi associata a rosuvastatina è più elevata con la dose da 40 mg.

Dosaggio di creatinchinasi Il dosaggio di creatinchinasi (CK) non deve essere misurato dopo intensa attività fisica o in presenza di un’altra plausibile causa di aumento di CK che possa confondere l’interpretazione del risultato. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5xULN/Limite Normale Superiore), deve essere effettuato un test di conferma entro 5-7 giorni. Se tale test conferma un valore basale di CK>5xULN, il trattamento non deve essere iniziato.

Prima del trattamento Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, rosuvastatina deve essere prescritto con cautela in pazienti con fattori predisponenti per miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori includono:

  • danno renale;
  • ipotiroidismo;
  • storia personale o familiare di patologie muscolari ereditarie;
  • storia pregressa di tossicità muscolare con un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi o fibrato;
  • abuso di alcool;
  • età > 70 anni;
  • casi in cui si può verificare un aumento dei livelli plasmatici (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.2);
  • uso concomitante di fibrati.

In questi pazienti il rischio correlato al trattamento deve essere considerato in relazione al possibile beneficio ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5xULN/Limite Normale Superiore), il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento Si deve chiedere ai pazienti di comunicare immediatamente la comparsa di dolore muscolare, debolezza o crampi inspiegabili, in particolar modo se associati a malessere o febbre. In tali pazienti devono essere misurati i livelli di CK. Il trattamento deve essere interrotto in caso di aumenti rilevanti di CK (> 5xULN), o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani (anche se i livelli di CK sono ≤ 5xULN). La ripresa della terapia con rosuvastatina o con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi deve essere riconsiderata se i sintomi scompaiono e i livelli di CK tornano alla normalità, utilizzando la dose più bassa e sotto stretto controllo medico. Nei pazienti asintomatici non è necessario il monitoraggio di routine dei livelli di CK. Ci sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM), durante o dopo il trattamento con statine, incluso rosuvastatina. L’IMNM è clinicamente caratterizzata da debolezza muscolare prossimale e da creatinchinasi sierica elevata, che persistono nonostante l’interruzione del trattamento con statina.

In pochi casi, è stato segnalato che le statine inducono de novo o aggravano la miastenia gravis o la miastenia oculare preesistenti (vedere paragrafo 4.8). In caso di peggioramento dei sintomi, la rosuvastatina deve essere interrotta. Sono state segnalate recidive quando è stata (ri)somministrata la stessa statina o una statina diversa.

In studi clinici che hanno coinvolto un piccolo numero di pazienti, la somministrazione contemporanea di rosuvastatina ed altri farmaci, non ha evidenziato un aumento degli effetti a carico della muscolatura scheletrica. Tuttavia, nei pazienti sottoposti a terapia con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi somministrati insieme a derivati dell’acido fibrico, inclusi gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori delle proteasi e antibiotici macrolidi, si è osservato un aumento dell’incidenza di miosite e di miopatia. Gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando viene somministrato concomitanza contemporaneamente ad alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi. Pertanto, la combinazione di rosuvastatina e gemfibrozil va evitata. Il beneficio, in termini di ulteriori modifiche dei livelli lipidici, ottenibile con l’uso combinato di rosuvastatina con fibrati o niacina deve essere attentamente valutato in relazione ai potenziali rischi che tali combinazioni comportano. E’ controindicato l’uso contemporaneo della dose da 40 mg con fibrati (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Rosuvastatina Aurobindo non deve essere somministrato contemporaneamente a formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti nei quali l’uso sistemico di acido fusidico è considerato essenziale, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti trattati con acido fusidico e statine in associazione (vedere paragrafo 4.5). I pazienti devono essere avvertiti di richiedere immediatamente assistenza medica se manifestano sintomi di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare. La terapia con statine può essere reintrodotta 7 giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, quando è necessaria la somministrazione sistemica prolungata di acido fusidico, ad es. per il trattamento di gravi infezioni, la necessità della contemporanea somministrazione di Rosuvastatina Aurobindo e acido fusidico deve essere considerata solo caso per caso e sotto stretta supervisione del medico.

Rosuvastatina non deve essere somministrata a pazienti che manifestino una condizione acuta, grave che possa essere indicativa di miopatia o predisporre allo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (per es. sepsi, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, traumi, gravi disturbi metabolici, endocrini ed elettrolitici o convulsioni non controllate).

Gravi reazioni avverse cutanee Con rosuvastatina sono state riportate gravi reazioni avverse cutanee, inclusa la sindrome di StevensJohnson (SJS) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che potrebbero essere pericolose per la vita o fatali (vedere paragrafo 4.8). Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e sintomi di reazioni cutanee gravi e devono essere attentamente monitorati. Se compaiono segni e sintomi indicativi di questa reazione, Rosuvastatina Aurobindo deve essere interrotto immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo.

Se il paziente ha sviluppato una reazione grave come SJS o DRESS con l’uso di Rosuvastatina Aurobindo, il trattamento con Rosuvastatina Aurobindo non deve essere ripreso in questo paziente in nessun momento.

In pochi casi è stato segnalato che le statine inducono de novo o aggravano la miastenia gravis o la miastenia oculare preesistenti (vedere paragrafo 4.8). In caso di peggioramento dei sintomi rosuvastatina deve essere interrotta. Sono state segnalate recidive quando è stata (ri)somministrata la stessa statina o una statina diversa.

Effetti a carico del fegato Come per gli altri inibitori di HMG-CoA reduttasi, rosuvastatina deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano eccessive quantità di alcool e/o con una storia di malattia epatica.

Si raccomanda di effettuare i tests di funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e di ripeterli dopo 3 mesi dall’inizio del trattamento. Se il livello delle transaminasi sieriche è di oltre 3 volte il limite normale superiore, il trattamento deve essere interrotto o la dose deve essere ridotta. Nella fase successiva alla commercializzazione, la frequenza di eventi epatici gravi (che consistono prevalentemente nell’aumento delle transaminasi epatiche) è più elevata con la dose da 40 mg.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria causata da ipotiroidismo o da sindrome nefrotica, la sottostante patologia deve essere trattata prima di iniziare la terapia con rosuvastatina.

Etnia Gli studi di farmacocinetica evidenziano un aumento dell’esposizione nei soggetti asiatici confrontati con i caucasici (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2). Inibitori delle proteasi È stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica a rosuvastatina nei soggetti trattati contemporaneamente con rosuvastatina e diversi inibitori delle proteasi in combinazione con ritonavir. Nei pazienti affetti da HIV trattati con inibitori delle proteasi, occorre valutare sia il beneficio della riduzione dei lipidi con l’uso di rosuvastatina, sia la possibilità di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina quando si inizia la terapia con rosuvastatina o se ne aumenta il dosaggio nei pazienti trattati con inibitori delle proteasi. Va evitato l’uso contemporaneo di alcuni inibitori delle proteasi a meno di adeguare la dose di rosuvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Malattia polmonare interstiziale Sono stati riportati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale con alcune statine, specialmente durante terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Questa si può manifestare con dispnea, tosse non produttiva e generale peggioramento dello stato di salute (astenia, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente stia sviluppando malattia polmonare interstiziale, la terapia con statine deve essere interrotta.

Diabete mellito Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono produrre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso alla terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6 – 6,9 mmol/l, BMI >30kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che biochimico, in accordo con le linee guida nazionali.

Nello studio JUPITER, la frequenza complessiva di diabete mellito registrata è stata del 2,8% nel gruppo trattato con rosuvastatina e del 2,3% nel gruppo trattato con placebo, soprattutto nei pazienti con valori di glicemia a digiuno 5,6 – 6,9 mmol/l.

Popolazione pediatrica Nella popolazione pediatrica di età compresa tra 6 e 17 anni, trattata con rosuvastatina, la valutazione della crescita lineare (altezza), peso, indice di massa corporea (Body Mass Index, BMI) e dei caratteri secondari della maturazione sessuale, secondo gli stadi di Tanner, è limitata ad un periodo di due anni. Dopo due anni di trattamento, non sono stati osservati effetti su crescita, peso corporeo, indice di massa corporea o sulla maturazione sessuale (vedere paragrafo 5.1).

In uno studio clinico condotto su bambini e adolescenti trattati con rosuvastatina per 52 settimane, sono stati osservati più frequentemente incrementi di creatinchinasi (CK) > 10 volte il limite normale superiore e sintomi muscolari, in seguito ad esercizio fisico o aumento dell’attività fisica, rispetto a quanto osservato nelle sperimentazioni cliniche sugli adulti (vedere paragrafo 4.8).

Lattosio: Questo prodotto contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Coloranti azoici: Questo prodotto contiene inoltre i coloranti azoici rosso allura AC (E129) e giallo tramonto FCF (E110) che possono causare reazioni allergiche.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Effetto su rosuvastatina della contemporanea somministrazione di medicinali

Inibitori dei trasportatori di proteine: rosuvastatina è un substrato per determinati trasportatori proteici inclusi il trasportatore di captazione epatico OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. La contemporanea somministrazione di rosuvastatina con medicinali che sono inibitori di tali trasportatori di proteine può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e un aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2, 4.4, e 4.5 Tabella 1).

Ciclosporina: durante il contemporaneo trattamento con rosuvastatina e ciclosporina i valori di AUC di rosuvastatina sono stati, in media, 7 volte superiori a quelli osservati nei volontari sani (vedere Tabella 1). Rosuvastatina è controindicato nei pazienti trattati contemporaneamente con ciclosporina (vedere paragrafo 4.3). La contemporanea somministrazione non ha avuto effetti sulla concentrazione plasmatica di ciclosporina.

Inibitori delle proteasi: sebbene non sia noto l’esatto meccanismo dell’interazione, l’uso contemporaneo degli inibitori delle proteasi può aumentare fortemente l’esposizione a rosuvastatina (vedere Tabella 1). Per esempio, in uno studio di farmacocinetica effettuato su volontari sani, la somministrazione contemporanea di 10 mg di rosuvastatina e la combinazione di due inibitori delle proteasi (300 mg di atazanavir/100 mg di ritonavir) è stata associata, approssimativamente, ad un aumento rispettivamente di tre volte e sette volte di AUC e di C di rosuvastatina. L’uso contemporaneo di rosuvastatina con alcune combinazioni di inibitori max delle proteasi può essere preso in considerazione dopo un’attenta valutazione degli adeguamenti della dose di rosuvastatina sulla base dell’aumentata esposizione prevista alla rosuvastatina (vedere paragrafi 4.2, 4.4, e 4.5 Tabella 1).

Ticagrelor: Ticagrelor inibisce il trasportatore BCRP, causando un aumento di 2,6 volte dell’AUC della rosuvastatina, che può comportare un aumento del rischio di miopatia. È necessario valutare i benefici della prevenzione degli eventi avversi cardiovascolari maggiori con l’uso di rosuvastatina e i rischi associati all’aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina.

Gemfibrozil e altri prodotti ipolipemizzanti: l’uso contemporaneo di rosuvastatina e gemfibrozil ha provocato un aumento di 2 volte di C e AUC di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4). Sulla base di dati max ottenuti da studi di interazione specifici, non sono attese, con fenofibrato, interazioni farmacocinetiche rilevanti, tuttavia possono verificarsi interazioni farmacodinamiche. Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (uguali o superiori a 1gr/die) di niacina (acido nicotinico), aumentano il rischio di miopatia quando somministrati contemporaneamente con inibitori della HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono provocare miopatia anche quando somministrati da soli. E’ controindicato l’uso contemporaneo della dose da 40 mg con fibrati (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Anche questi pazienti devono iniziare la terapia con la dose da 5 mg.

Ezetimibe: nei soggetti ipercolesterolemici, l’uso concomitante di rosuvastatina 10 mg ed ezetimibe 10 mg ha determinato un aumento di 1,2 volte dell’AUC di rosuvastatina (Tabella 1). Un’interazione farmacodinamica, in termini di effetti indesiderati, tra rosuvastatina ed ezetimibe, non può essere esclusa (vedere paragrafo 4.4).

Antiacidi: la somministrazione contemporanea di rosuvastatina e di una sospensione di antiacidi contenente alluminio e idrossido di magnesio, ha provocato una diminuzione della concentrazione plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto risultava attenuato quando gli antiacidi venivano somministrati due ore dopo rosuvastatina. La rilevanza clinica di tale interazione non è stata studiata.

Eritromicina: l’uso contemporaneo di rosuvastatina e di eritromicina provoca una diminuzione dell’AUC del 20% e una diminuzione della C del 30% di rosuvastatina. Tale interazione può essere causata max dall’aumento della motilità intestinale provocata dall’eritromicina.

Ticagrelor: ticagrelor può causare insufficienza renale e potrebbe influenzare l’escrezione renale di rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo di rosuvastatina. Sebbene l’esatto meccanismo non sia noto, in alcuni casi, l’uso concomitante di ticagrelor e rosuvastatina ha portato a riduzione della funzione renale, aumento del livello di CPK e rabdomiolisi. Durante l’uso concomitante di ticagrelor e rosuvastatina si raccomanda il controllo della funzionalità renale e della CPK.

Enzimi del citocromo P450: i risultati degli studi condotti in vitro e in vivo evidenziano che rosuvastatina non è né un inibitore, né un induttore degli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, rosuvastatina non è un buon substrato per questi isoenzimi. Pertanto, non sono attese interazioni tra farmaci derivanti dal metabolismo mediato dal citocromo P450. Non si sono osservate interazioni clinicamente rilevanti tra rosuvastatina e fluconazolo (un inibitore di CYP2C9 e CYP3A4) o ketoconazolo (un inibitore di CYP2A6 e CYP3A4).

Interazioni che richiedono adattamenti della dose di rosuvastatina (vedere anche Tabella 1): quando è necessario somministrare contemporaneamente rosuvastatina con altri medicinali noti per aumentare l’esposizione alla rosuvastatina, le dosi di rosuvastatina devono essere adattate. Iniziare con una dose giornaliera di rosuvastatina da 5 mg se la prevista aumentata esposizione (AUC) è approssimativamente di 2 volte o superiore. La dose massima giornaliera di rosuvastatina deve essere adeguata in modo che l’esposizione attesa di rosuvastatina non superi quella che, verosimilmente, si avrebbe con una dose da 40 mg al giorno di rosuvastatina, assunta senza che ci siano interazioni con altri medicinali, ad es. una dose da 20 mg di rosuvastatina con gemfibrozil (aumento di 1,9 volte), e una dose da 10 mg di rosuvastatina con combinazione di atazanavir/ritonavir (aumento di 3,1 volte).

Se si osserva che il medicinale aumenta l’AUC di rosuvastatina meno di 2 volte, non è necessario ridurre la dose iniziale ma si deve prestare attenzione se si aumenta la dose di rosuvastatina oltre i 20 mg.

Tabella 1. Effetto della contemporanea somministrazione di medicinali sull’esposizione a rosuvastatina (AUC; in ordine decrescente di grandezza), da studi clinici pubblicati
Aumento di 2 volte o più di 2 volte dell’AUC di rosuvastatina
Regime posologico per l’interazione farmacologica Regime posologico di rosuvastatina Modifica dell’AUC* di rosuvastatina
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + Voxilaprevir (100 mg) una volta al giorno per 15 giorni 10 mg, dose singola 7,4-volte ↑
Ciclosporina 75 mg BID fino a 200 mg BID, 6 mesi 10 mg OD, 10 giorni 7,1-volte ↑
Darolutamide 600 mg BID, 5 giorni 5 mg, dose singola 5,2-volte ↑
Regorafenib 160 mg OD, 14 giorni 5 mg, dose singola 3,8-volte ↑
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 giorni 10 mg, dose singola 3,1-volte ↑
Roxadustat 200 mg QOD 10 mg, dose singola 2,9-volte ↑
Simeprevir 150 mg OD, 7 giorni 10 mg, dose singola 2,8-volte ↑
Velpatasvir 100 mg OD 10 mg, dose singola 2,7-volte ↑
Momelotinib 200 mg OD, 6 giorni 10 mg, dose singola 2,7-volte ↑
Ticagrelor 90 mg BID, 2 giorni 10 mg, dose singola 2,6-volte ↑
Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ ritonavir 100 mg OD/dasabuvir 400 mg BID, 14 giorni 5 mg, dose singola 2,6-volte ↑
Teriflunomide, Leflunomide Non disponibile 2,5-volte ↑
Vadadustat 600 mg OD, 8 giorni 20 mg, dose singola 2,5-volte ↑
Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg OD, 11 giorni 10 mg, dose singola 2,3-volte ↑
Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg OD, 7 giorni 5 mg OD, 7 giorni 2,2-volte ↑
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 giorni 20 mg OD, 7 giorni 2,1-volte ↑
Capmatinib 440 mg BID 10 mg, dose singola 2,1-volte ↑
Clopidogrel 300 mg dose da carico, seguita da 75 mg alle 24 ore 20 mg, dose singola 2-volte ↑
Fostamatinib 100 mg due volte al giorno 20 mg, dose singola 2,0-volte ↑
Febuxostat 120 mg OD 10 mg, dose singola 1,9-volte ↑
Tafamidis 61 mg BID nei giorni 1 e 2, seguito da OD nei giorni da 3 a 9 10 mg, dose singola 2,0-volte ↑
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni 80 mg, dose singola 1,9-volte ↑
Aumento di meno di 2 volte dell’AUC di rosuvastatina
Regime posologico per l’interazione farmacologica Regime posologico di rosuvastatina Modifica dell’AUC* di rosuvastatina
Eltrombopag 75 mg OD, 5 giorni 10 mg, dose singola 1,6-volte ↑
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 giorni 10 mg OD, 7 giorni 1,5-volte ↑
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 giorni 10 mg, dose singola 1,4-volte ↑
Dronedarone 400 mg BID Non disponibile 1,4-volte ↑
Itraconazolo 200 mg OD, 5 giorni 10 mg, dose singola **1,4-volte ↑
Ezetimibe 10 mg OD, 14 giorni 10 mg, OD, 14 giorni **1,2-volte ↑
Riduzione dell’AUC di rosuvastatina
Regime posologico per l’interazione farmacologica Regime posologico di rosuvastatina Modifica dell’AUC* di rosuvastatina
Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni 80 mg, dose singola 20% ↓
Baicalin 50 mg TID, 14 giorni 20 mg, dose singola 47% ↓
* I dati riportati come modifica di x volte rappresentano un semplice rapporto tra co- somministrazione e rosuvastatina da sola. I dati riportati come % di modifica rappresentano la differenza % relativa a rosuvastatina da sola. L’aumento è indicato come “↑”, la diminuzione come “↓”. ** Diversi studi di interazione sono stati condotti a differenti dosaggi di rosuvastatina, la tabella mostra il rapporto più significativo. AUC = area sotto la curva; OD = una volta al giorno; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno; QOD = a giorni alterni.

I seguenti medicinali/combinazioni non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sull’AUC di rosuvastatina durante co-somministrazione: Aleglitazar 0,3 mg somministrazione per 7 giorni; Fenofibrato 67 mg somministrazione TID per 7 giorni; Fluconazolo 200 mg somministrazione OD per 11 giorni; Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg somministrazione BID per 8 giorni; Ketoconazolo 200 mg somministrazione BID per 7 giorni; Rifampicina 450 mg somministrazione OD per 7 giorni; Silimarina 140 mg somministrazione TID per 5 giorni.

Effetto di rosuvastatina sulla contemporanea somministrazione di altri medicinali

Antagonisti della vitamina K: come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l’inizio del trattamento o un aumento del dosaggio di rosuvastatina in pazienti sottoposti contemporaneamente a terapia con antagonisti della vitamina K (ad es. warfarin o altri anticoagulanti cumarinici) può provocare un aumento dei valori di INR (International Normalized Ratio/Tempo di Protrombina). L’interruzione del trattamento o una riduzione del dosaggio di rosuvastatina può comportare una diminuzione di INR. In queste situazioni, è opportuno effettuare un appropriato monitoraggio di INR.

Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (TOS): l’uso contemporaneo di rosuvastatina e di contraccettivi orali ha causato un aumento delle concentrazioni plasmatiche (AUC) di etinil-estradiolo e di norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere tenuto in considerazione quando vengono stabilite le dosi di un contraccettivo orale. Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e TOS; pertanto un effetto simile non può essere escluso. Tuttavia, negli studi clinici tale combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne ed è risultata ben tollerata.

Altri medicinali:

Digossina: sulla base di dati ottenuti da studi specifici di interazione, con digossina non sono attese interazioni clinicamente rilevanti. Acido fusidico: non sono stati condotti studi di interazione con rosuvastatina e acido fusidico. Il rischio di miopatia inclusa rabdomiolisi può essere aumentato dalla contemporanea somministrazione di acido fusidico per via sistemica e statine. Il meccanismo di questa interazione (se sia farmacodinamico o farmacocinetico, oppure entrambi) è ancora sconosciuto. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti in trattamento con tale associazione.

Se il trattamento con acido fusidico per via sistemica è necessario, il trattamento con rosuvastatina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4.

Popolazione pediatrica Studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti. L’entità delle interazioni nella popolazione pediatrica non è nota.

04.6 Gravidanza e allattamento

Rosuvastatina Aurobindo è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento.

Le donne in età fertile devono adottare idonee misure contraccettive.

Gravidanza:

Dal momento che colesterolo e altri derivati della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo del feto, il rischio potenziale derivante dall’inibizione di HMG-CoA reduttasi supera i vantaggi del trattamento durante la gravidanza. Gli studi sull’animale hanno fornito evidenze di una limitata tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Se una paziente in terapia con questo prodotto si accorge di essere in stato di gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente interrotto.

Allattamento:

Dati limitati provenienti da report pubblicati indicano che la rosuvastatina è presente nel latte materno. La rosuvastatina è escreta nel latte dei ratti. A causa del meccanismo d’azione di rosuvastatina, esiste un rischio potenziale di reazioni avverse nel neonato. Rosuvastatina Aurobindo è controindicata durante l’allattamento.

Fertilità:

Non ci sono effetti noti sulla fertilità dopo l’uso di rosuvastatina.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi per determinare gli effetti di rosuvastatina sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso macchinari. Tuttavia, considerate le sue proprietà farmacodinamiche, è improbabile che rosuvastatina abbia effetti su tale capacità. Si deve considerare che durante il trattamento si possono verificare capogiri quando si guida o si utilizzano macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse osservate con rosuvastatina, sono generalmente lievi e transitorie. Durante gli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastatina ha interrotto lo studio a causa di reazioni avverse.

Elenco tabellare delle reazioni avverse La seguente tabella riporta il profilo delle reazioni avverse per rosuvastatina, sulla base dei dati provenienti da studi clinici e da un’ampia esperienza successiva alla commercializzazione. Le reazioni avverse riportate di seguito sono classificate secondo la frequenza e la classificazione per sistemi e organi (SOC).

Le frequenze delle reazioni avverse sono classificate in base alla seguente convenzione: comune (≥1/100 a <1/10); non comune (≥1/1.000 a <1/100); raro (≥1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 2. Reazioni avverse sulla base dei dati ottenuti da studi clinici e dall’esperienza postmarketing

Classificazione per organi e sistemi Comune Non comune Raro Molto raro Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità incluso angioedema Reazione anafilattica
Patologie endocrine Diabete mellito1
Disturbi psichiatrici Depressione
Patologie del sistema nervoso Cefalea Capogiri Poli- neuropatia Perdita di memoria Neuropatia periferica Disturbi del sonno (compresi insonnia e incubi) Miastenia gravis
Patologie dell’occhio Miastenia oculare
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse Dispnea
Patologie gastrointestinali Stitichezza Nausea Dolore addominale Pancreatite Diarrea
Patologie epatobiliari Aumento delle transaminasi epatiche Ittero Epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito Esantema Orticaria Sindrome di Stevens-Johnson Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)
Patologie del sistema muscolo- scheletrico e del tessuto connettivo Mialgia Miopatia (compresa miosite) Rabdomiolisi Sindrome simil- lupoide Lacerazione muscolare Artralgia Patologie dei tendini, a volte complicate da rottura Miopatia necrotizzante immuno-mediata
Patologie renali e urinarie Ematuria
Patologie dell’apparato Ginecomastia
riproduttivo e della mammella
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Edema
1 La frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione).

Come con gli altri inibitori di HMG-CoA reduttasi, l’incidenza di reazioni avverse da farmaco tende ad essere dose-dipendente.

Effetti a carico del rene: in pazienti trattati con rosuvastatina è stata riscontrata proteinuria, per lo più di origine tubulare, rilevata con strisce reattive (dipstick test). Il passaggio delle proteine nelle urine, da assenza di proteine o tracce a ++ ed oltre, è stato riscontrato in meno dell’1% dei pazienti talora durante il trattamento con 10 e 20 mg ed in circa il 3% dei pazienti trattati con 40 mg. Un minore aumento nel passaggio, da assenza o tracce a +, è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria diminuisce o scompare spontaneamente con il proseguimento della terapia. Dall’analisi dei dati provenienti da studi clinici o dall’esperienza successiva alla commercializzazione non è stato identificato alcun nesso di causalità tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva.

Ematuria è stata osservata in pazienti trattati con rosuvastatina e i dati ottenuti da studi clinici evidenziano che il numero di eventi è basso.

Effetti a carico della muscolatura scheletrica: nei pazienti trattati con rosuvastatina, a tutte le dosi ed in particolare alle dosi >20 mg, sono stati osservati effetti a carico della muscolatura scheletrica, es. mialgia, miopatia (inclusa miosite) e, raramente, rabdomiolisi con e senza insufficienza renale acuta.

Un aumento dose-correlato dei livelli di CK è stato osservato in pazienti che assumevano rosuvastatina; nella maggior parte dei casi, si trattava di aumenti lievi, asintomatici e transitori. In caso di alti livelli di CK (> 5xULN), il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.4).

Effetti a carico del fegato: come con gli altri inibitori di HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti in terapia con rosuvastatina, è stato osservato un aumento dose-correlato delle transaminasi; nella maggior parte dei casi questo è stato lieve, asintomatico e transitorio.

Con alcune statine sono stati riportati i seguenti eventi avversi:

Disfunzioni sessuali.

Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente durante la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4).

La frequenza delle segnalazioni relative a rabdomiolisi, eventi renali gravi ed eventi epatici gravi (che consistono prevalentemente nell’aumento delle transaminasi epatiche), è più elevata con la dose da 40 mg.

Popolazione pediatrica Incrementi di creatinchinasi > 10 volte il Limite Normale superiore –ULN-) di e sintomi muscolari a seguito di esercizio o aumento dell’attività fisica sono stati osservati più frequentemente in uno studio clinico della durata di 52 settimane condotto su bambini ed adolescenti confrontati con gli adulti (vedere paragrafo 4.4). Su altri aspetti, il profilo di sicurezza di rosuvastatina è stato simile nei bambini e adolescenti confrontati con gli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

04.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, non è disponibile un trattamento specifico. In caso di sovradosaggio, per il paziente si deve instaurare un trattamento sintomatico e necessarie misure di supporto. La funzionalità epatica e i livelli di CK devono essere monitorati. L’emodialisi non è ritenuta essere di utilità.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Inibitori di HMG-CoA reduttasi. Codice ATC: C10AA07.

Meccanismo d’azione Rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo di HMG-CoA reduttasi, l’enzima limitante la velocità di conversione da 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A a mevalonato, un precursore del colesterolo. Il sito primario di azione di rosuvastatina è il fegato, l’organo bersaglio per l’abbassamento del colesterolo.

Rosuvastatina aumenta il numero di recettori epatici per LDL presenti sulla superficie cellulare, con conseguente aumentata captazione e catabolismo di LDL e inibisce la sintesi epatica di VLDL, riducendo di conseguenza il numero totale di particelle VLDL ed LDL.

Effetti farmacodinamici Rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo-LDL, colesterolo totale e trigliceridi e aumenta il colesterolo-HDL. Inoltre riduce i livelli di ApoB, colesterolo non HDL, colesterolo VLDL, trigliceridi VLDL e aumenta l’ApoA-I (vedere Tabella 3). Rosuvastatina inoltre riduce i rapporti di LDL-C/HDL-C, colesterolo totale/HDL-C, colesterolo non HDL/HDL-C e ApoB/ApoA-I.

Tabella 3 Effetto dose-risposta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (di tipo IIa e IIb) (variazione percentuale media aggiustata rispetto al basale)

Dose N LDL-C C totale HDL-C TG Non HDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

L’effetto terapeutico viene ottenuto entro 1 settimana dall’inizio della terapia e il 90% della risposta massima viene raggiunto entro 2 settimane. La risposta massima è generalmente raggiunta entro 4 settimane e viene mantenuta in seguito.

Efficacia e sicurezza clinica Rosuvastatina è efficace negli adulti affetti da ipercolesterolemia, con e senza ipertrigliceridemia, indifferentemente dalla razza, dal sesso o dall’età e in popolazioni particolari quali i diabetici o i pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare.

Negli studi di fase III, rosuvastatina si è dimostrato efficace nel trattamento della maggior parte dei pazienti affetti da ipercolesterolemia di tipo IIa e IIb (valori basali medi di LDL-C pari a circa 4,8 mmol/l), in accordo con quanto stabilito dalle linee guida dell’European Atherosclerosis Society (EAS; 1998); circa l’80% dei pazienti trattati con rosuvastatina 10 mg ha raggiunto gli obiettivi di LDL-C indicati in tali linee guida (<3 mmol/l).

In un ampio studio condotto su 435 pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare di tipo eterozigote, è stata somministrata una dose di rosuvastatina da 20 fino a 80 mg, secondo un disegno di titolazione forzata della dose. Tutte le dosi hanno mostrato avere un effetto benefico sui parametri lipidici e di facilitare il raggiungimento degli obiettivi fissati. Dopo aumento della dose fino a dosi giornaliere di 40 mg (12 settimane di trattamento), il livello di LDL-C veniva ridotto del 53%. Il (33%) dei pazienti ha raggiunto gli obiettivi riportati nelle linee guida EAS per i livelli di LDL-C (<3 mmol/l).

In uno studio in aperto con titolazione forzata della dose, in 42 pazienti (compresi 8 pazienti pediatrici) affetti da ipercolesterolemia familiare di tipo omozigote, è stata valutata la risposta al trattamento con rosuvastatina alle dosi di 20-40 mg. Nella popolazione complessiva, la riduzione media dei livelli di LDL-C è stata pari al 22%.

In studi clinici condotti su un numero limitato di pazienti, rosuvastatina ha mostrato avere una efficacia additiva nell’abbassare i livelli di trigliceridi quando utilizzato in combinazione con fenofibrato e di aumentare i livelli di HDL-C quando usato insieme con niacina (vedere paragrafo 4.4).

In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo (METEOR) 984 pazienti di età compresa tra 45 e 70 anni e a basso rischio di malattia coronarica (definiti con rischio di Framingham < 10% in 10 anni) con un livello di LDL-C di 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ma con aterosclerosi subclinica (valutata attraverso l’Ispessimento dell’intima media della carotide (Carotid Intima Media Thickness – CIMT), sono stati randomizzati a 40 mg di rosuvastatina una volta al giorno o a placebo, per due anni. Rosuvastatina ha significativamente rallentato di 0,0145 mm/anno (95% CI -0,0196, -0,0093; p<0,0001) la velocità massima di progressione di CIMT nei 12 segmenti di arteria carotidea, in confronto con il placebo. Per rosuvastatina, la variazione rispetto al basale è stata di -0,0014 mm/anno (-0,12 %/anno – non significativa), comparata con quella di +0,0131 mm/anno (1,12 %/anno (p<0,0001)), osservata con il placebo. La correlazione diretta tra la diminuzione di CIMT e la riduzione del rischio di eventi cardiovascolari, non è stata al momento dimostrata. La popolazione studiata nello studio METEOR è a basso rischio di malattia coronarica e non rappresenta la popolazione di riferimento di rosuvastatina 40 mg. La dose da 40 mg deve essere prescritta unicamente a pazienti con ipercolesterolemia grave ad alto rischio cardiovascolare (vedere paragrafo 4.2).

Nello studio “Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin” (JUPITER), l’effetto di rosuvastatina sull’insorgenza di eventi cardiovascolari aterosclerotici maggiori è stato valutato in 17.802 uomini (di età >50 anni) e donne (di età ≥ 60 anni).

I partecipanti allo studio sono stati randomizzati per ricevere placebo (n=8901) o rosuvastatina 20 mg una volta al giorno (n=8901) e sono stati seguiti per un periodo medio di 2 anni.

La concentrazione di colesterolo-LDL si è ridotta del 45% (p<0,001) nel gruppo trattato con rosuvastatina rispetto al gruppo trattato con placebo.

In una analisi a posteriori di un sottogruppo di pazienti ad alto rischio, con un punteggio basale per il rischio di Framingham > 20% (1558 soggetti), è stata osservata una riduzione significativa dell’end-point combinato comprendente morte per cause cardiovascolari, ictus ed infarto miocardico (p=0,028) nel gruppo trattato con rosuvastatina confrontato con il gruppo trattato con placebo. La riduzione del rischio assoluto nel tasso di eventi per 1000 pazienti-anni è stata pari a 8,8. La mortalità totale è rimasta invariata in questo gruppo di pazienti ad alto rischio (p=0,193). In un’analisi a posteriori di un sottogruppo di pazienti ad alto rischio (9302 soggetti totali) con un punteggio del rischio SCORE ≥5% al baseline (estrapolato per includere i soggetti di età superiore a 65 anni), è stata osservata una riduzione significativa dell’end-point combinato comprendente morte per cause cardiovascolari, ictus ed infarto miocardico (p=0,0003) nel gruppo trattato con rosuvastatina confrontato con il gruppo trattato con placebo. La riduzione del rischio assoluto per il tasso di eventi era pari a 5,1 per 1000 paziente/anni. La mortalità totale è rimasta invariata in questo gruppo di pazienti ad alto rischio (p=0,076). Nello studio JUPITER, il 6,6% dei pazienti trattati con rosuvastatina ed il 6,2% dei pazienti trattati con placebo ha interrotto l’assunzione del farmaco a causa di un evento avverso. Gli eventi avversi più comuni che hanno portato all’interruzione del trattamento sono stati i seguenti: mialgia (0,3% con rosuvastatina, 0,2% con placebo), dolore addominale (0,03% con rosuvastatina, 0,02% con placebo) ed esantema (0,02% con rosuvastatina, 0,03% con placebo). Gli eventi avversi più comuni con un tasso di incidenza superiore o uguale a quello del placebo sono stati i seguenti: infezione delle vie urinarie (8,7% con rosuvastatina, 8,6% con placebo), nasofaringite (7,6% con rosuvastatina, 7,2% con placebo), mal di schiena (7,6% con rosuvastatina, 6,9% con placebo) e mialgia (7,6% con rosuvastatina, 6,6% con placebo).

Popolazione pediatrica In uno studio in doppio cieco, randomizzato, multicentrico, controllato con placebo della durata di 12 settimane (n=176, 97 maschi e 79 femmine), seguito da una fase di titolazione della dose di rosuvastatina, condotta in aperto per un periodo di 40 settimane (n=173, 96 maschi e 77 femmine), pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (stadio di Tanner II-V, ragazze con menarca risalente ad almeno 1 anno prima), affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote, hanno ricevuto quotidianamente rosuvastatina alla dose di 5, 10 o 20 mg, oppure placebo, per un periodo di 12 settimane, e successivamente sono stati trattati tutti quotidianamente con rosuvastatina per 40 settimane. Al momento dell’arruolamento per lo studio, circa il 30% dei pazienti aveva un’età compresa tra 10 e 13 anni e approssimativamente il 17%, 18%, 40% e 25% rientrava rispettivamente negli stadi di Tanner II, III, IV e V.

Il colesterolo-LDL si è ridotto del 38,3%, 44,6% e 50,0%, rispettivamente con le dosi di rosuvastatina da 5, 10 e 20 mg, confrontato con lo 0,7% del placebo.

Alla fine della fase di 40 settimane, in aperto, con adeguamento della dose fino al raggiungimento dell’obiettivo, per un massimo di 20 mg al giorno, 70 dei 173 pazienti (40,5%) aveva raggiunto il livello desiderato di colesterolo-LDL, inferiore a 2,8 mmol/l.

Dopo 52 settimane di trattamento, non sono stati osservati effetti su crescita, peso corporeo, indice di massa corporea o maturazione sessuale (vedere paragrafo 4.4). Questo studio (n=176) non era adatto per il confronto degli eventi avversi rari.

Rosuvastatina è stata valutata in uno studio clinico di titolazione della dose in funzione dell’obiettivo, in aperto, della durata di due anni, condotto su 198 bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote, di età compresa fra 6 e 17 anni (88 maschi e 110 femmine, stadio di Tanner <II-V). La dose iniziale per tutti i pazienti era di 5 mg di rosuvastatina una volta al giorno. Per i pazienti di età compresa tra 6 e 9 anni (n=64), la dose poteva essere titolata fino a un massimo di 10 mg una volta al giorno e per i pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (n = 134), la dose poteva essere titolata fino a un massimo di 20 mg una volta al giorno.

Dopo 24 mesi di trattamento con rosuvastatina, la riduzione media percentuale LS dal valore basale di colesterolo-LDL è stata di -43% (livello basale: 236 mg/dl, mese 24: 133 mg/dl). Per ogni fascia di età, le riduzioni percentuali medie LS dai valori basali di colesterolo-LDL sono state, rispettivamente, di -43% (livello basale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl), di -45% (livello basale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl), e di -35% (livello basale: 241 mg/dl, mese 24: 153 mg/dl), nei gruppi di età da 6 a <10, da 10 a <14, e da 14 a <18.

Rosuvastatina 5 mg, 10 mg e 20 mg ha inoltre portato a cambiamenti medi statisticamente significativi, rispetto al basale, per le seguenti variabili secondarie lipidiche e lipoproteiche: colesterolo-HDL, colesterolo totale (TC), colesterolo non-HDL, colesterolo-LDL/colesterolo-HDL, colesterolo totale/colesterolo-HDL, trigliceridi/colesterolo-HDL, colesterolo non-HDL/colesterolo-HDL, ApoB, ApoB/ApoA-1. Ognuno di questi cambiamenti ha portato ad un miglioramento delle risposte ai lipidi e si è mantenuto durante i due anni.

Nessun effetto su crescita, peso, BMI o maturazione sessuale è stata rilevata dopo 24 mesi di trattamento (vedere paragrafo 4.4). Rosuvastatina è stata studiata in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, incrociato con 20 mg una volta al giorno verso placebo in 14 bambini e adolescenti (di età compresa tra 6 e 17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote. Lo studio ha incluso una fase attiva di 4 settimane di dieta in cui i pazienti sono stati trattati con rosuvastatina 10 mg, una fase incrociata consistente in 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg preceduta o seguita da 6 settimane di trattamento con placebo e una fase di mantenimento di 12 settimane durante la quale tutti i pazienti sono stati trattati con rosuvastatina 20 mg. I pazienti che hanno iniziato lo studio in terapia con ezetimibe o aferesi hanno continuato il trattamento per tutta la durata dello studio.

E’ stata osservata una riduzione statisticamente significativa (p=0,005) dell’LDL-C (22,3%, 85,4 mg/dl o 2,2 mmol/l) dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg rispetto al placebo. Sono state osservate riduzioni clinicamente significative del colesterolo totale (20,1%, p=0,003), non HDL-C (22,9%, p=0,003) e dell’ApoB (17,1%, p=0,024). Sono state viste anche riduzioni di TG, LDL-C/HDL-C, colesterolo totale/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C e ApoB/ApoA-1 dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg rispetto al placebo. La riduzione dell’LDL-C dopo 6 settimane di trattamento con placebo è stata mantenuta durante le 12 settimane di terapia continua.

In 7 pazienti bambini ed adolescenti (di età compresa tra 8 e 17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote valutabili dallo studio in aperto in titolazione della dose (vedere sopra), la percentuale di riduzione dell’LDL-C (21,0%), colesterolo totale (19,2%) e non-HDL (21,0%) dal livello basale dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg era consistente con quella osservata nel suddetto studio condotto su bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare omozigote.

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Rosuvastatina in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento di ipercolesterolemia familiare omozigote, dislipidemia primaria combinata (mista), e nella prevenzione degli eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento La massima concentrazione plasmatica di rosuvastatina viene raggiunta dopo circa 5 ore dalla somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20%.

Distribuzione Rosuvastatina è ampiamente estratta dal circolo a livello del fegato, che rappresenta il sito primario di sintesi del colesterolo e di eliminazione dell’LDL-C. Il volume di distribuzione di rosuvastatina è di circa 134 l. Circa il 90% di rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, prevalentemente all’albumina.

Biotrasformazione Rosuvastatina viene metabolizzata in maniera limitata (circa il 10%). Studi in vitro sul metabolismo condotti su epatociti umani indicano che rosuvastatina non è un buon substrato per il metabolismo che si basa su citocromo P450. CYP2C9 è il principale isoenzima coinvolto , mentre 2C19, 3A4 e 2D6 sono coinvolti in misura minore. I principali metaboliti identificati sono N-desmetil e lattone. Il metabolita N-desmetil è di circa il 50% meno attivo di rosuvastatina, mentre la forma lattonica è considerata clinicamente inattiva. Rosuvastatina è responsabile per più del 90% dell’attività inibitoria di HMG-CoA reduttasi circolante.

Eliminazione Rosuvastatina viene eliminata in forma immodificata con le feci per circa il 90% (comprendente sia la parte di sostanza attiva assorbita che quella non assorbita), mentre la parte rimanente viene escreta con le urine. Circa il 5% viene escreto con le urine in forma immodificata. L’emivita di eliminazione è di circa 19 ore e non si incrementa con l’aumentare del dosaggio. La media geometrica della clearance plasmatica è di circa 50 litri/ora (coefficiente di variazione 21,7%). Come per gli altri inibitori di HMG-CoA reduttasi, la captazione epatica di rosuvastatina coinvolge il trasportatore di membrana OATP-C. Questo trasportatore è importante per l’eliminazione epatica di rosuvastatina. Linearità/Non linearità L’esposizione sistemica di rosuvastatina aumenta in proporzione alla dose. I parametri farmacocinetici non si modificano dopo somministrazione di dosi multiple.

Popolazioni speciali Età e sesso: negli adulti non è stato osservato alcun effetto clinicamente rilevante dovuto all’età o al sesso, sulla farmacocinetica di rosuvastatina. L’esposizione nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote sembra essere simile o inferiore a quella osservata nei pazienti adulti con dislipidemia (vedere “Popolazione pediatrica” più avanti nel testo).

Etnia: studi di farmacocinetica evidenziano un aumento di circa 2 volte dei valori mediani di AUC e C max nei soggetti asiatici (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani), quando comparati con i soggetti caucasici. I soggetti asiatici-indiani mostrano un innalzamento di circa 1,3 volte dei valori mediani di AUC e C . Un’analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze clinicamente rilevanti nelle max farmacocinetiche tra i gruppi caucasici e neri.

Insufficienza renale: in uno studio condotto su soggetti con diverso grado di danno renale, la presenza di una patologia renale di grado da lieve a moderato non ha avuto alcuna influenza sulle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina o del metabolita N-desmetil. In soggetti affetti da grave danno renale (clearance della creatinina <30 ml/min) si è riscontrato un aumento di 3 volte della concentrazione plasmatica del farmaco e di 9 volte del metabolita N-desmetil, rispetto ai volontari sani. In soggetti sottoposti a emodialisi, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario (steady-state) erano circa il 50% maggiori quando comparate con quelle dei volontari sani.

Insufficienza epatica: in uno studio condotto su soggetti con diverso grado di compromissione epatica, non è stata rilevata alcuna evidenza di un’aumentata esposizione sistemica a rosuvastatina in soggetti con punteggio Child-Pugh pari o inferiore a 7. Comunque, in due soggetti con punteggio Child-Pugh di 8 e 9, è stato osservato un aumento dell’esposizione a rosuvastatina di almeno 2 volte rispetto ai soggetti con punteggio Child-Pugh più bassi. Non vi è esperienza in soggetti con punteggio Child-Pugh superiore a 9.

Polimorfismi genetici: l’assorbimento epatico degli inibitori di HMG-CoA reduttasi, inclusa la rosuvastatina, coinvolge i trasportatori proteici OATP1B1 e BCRP codificati da SLCO1B1 gene (OATP1B1) e ABCG2 gene (BCRP). Alcune varianti di questi geni come SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA sono associati ad una maggiore esposizione a rosuvastatina (AUC) approssimativamente di 1.6 volte o di 2.4 volte rispettivamente in confronto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Per i pazienti che risultano avere questi genotipi (SLCO1B1 c.521CC o ABCG2 c.421AA), è raccomandata una dose giornaliera più bassa di rosuvastatina.

Popolazione pediatrica Due studi farmacocinetici con rosuvastatina (somministrata in compresse) in pazienti pediatrici con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa fra 10 e 17 anni o tra 6 e 17 anni (per un totale di 214 pazienti), ha dimostrato che l’esposizione nei pazienti pediatrici è comparabile o inferiore a quella nei pazienti adulti. L’esposizione a rosuvastatina è stata prevedibile rispetto al dosaggio e al tempo per un periodo di due anni.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità, potenziale carcinogenico. Tests specifici per gli effetti su hERG non sono stati valutati. Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma rilevate negli animali a livelli di esposizione simili a quelli clinici, sono state le seguenti: in studi di tossicità a dosi ripetute sono state osservate modifiche istopatologiche del fegato, probabilmente a causa dell’azione farmacologica di rosuvastatina, nel topo, nel ratto ed in minor misura effetti sulla cistifellea nei cani, ma non nelle scimmie. Inoltre, ai dosaggi più alti è stata osservata tossicità testicolare nelle scimmie e nei cani. La tossicità riproduttiva è stata evidente nei ratti, in cui, a dosi tossiche per la madre, si sono osservati, nei cuccioli, dimensioni, peso e sopravvivenza ridotte, con esposizioni sistemiche varie volte maggiori al livello di esposizione terapeutico.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Calcio fosfato dibasico Cellulosa microcristallina Crospovidone (tipo B) Magnesio stearato

Rivestimento della compressa Ipromellosa (15cP) (E464) Lattosio monoidrato Titanio diossido (E171) Pigmento di alluminio, rosso allura AC (E129) Pigmento di alluminio, giallo tramonto FCF (E110) Pigmento di alluminio, indigotina (E132) Triacetina

06.2 Incompatibilità

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Rosuvastatina Aurobindo compresse è disponibile in blister in Poliammide/Al/PVC/Alluminio.

Confezioni:

5 mg e 10 mg: 20, 28 e 60 compresse rivestite con film. 20 mg: 28 e 30 compresse rivestite con film. 40 mg: 28 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Aurobindo Pharma (Italia) S.r.l. via San Giuseppe, 102 21047 – Saronno (VA) Italia

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

AIC n. 044203014 – “5 mg compresse rivestite con film” 20 compresse in blister PA/AL/PVC/AL AIC n. 044203026 – “5 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister PA/AL/PVC/AL AIC n. 044203038 – “5 mg compresse rivestite con film” 60 compresse in blister PA/AL/PVC/AL AIC n. 044203040 – “10 mg compresse rivestite con film” 20 compresse in blister PA/AL/PVC/AL AIC n. 044203053 – “10 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister PA/AL/PVC/AL AIC n. 044203065 – “10 mg compresse rivestite con film” 60 compresse in blister PA/AL/PVC/AL AIC n. 044203077 – “20 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister PA/AL/PVC/AL AIC n. 044203089 – “20 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister PA/AL/PVC/AL AIC n. 044203091 – “40 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister PA/AL/PVC/AL

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 10/06/2017 Data del rinnovo più recente: 30/03/2021

10.0 Data di revisione del testo

15/09/2026