Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa: Scheda tecnica e prescrivibilità

Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa

Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa (Rosuvastatina Sale Di Calcio/Ezetimibe)

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa: ultimo aggiornamento pagina: 10/10/2026 (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa

01.0 Denominazione del medicinale

Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa 5 mg/10 mg compresse rivestite con film Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa 10 mg/10 mg compresse rivestite con film Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa 20 mg/10 mg compresse rivestite con film Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa 40 mg/10 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa 5 mg/10 mg Ogni compressa rivestita con film contiene 5,20 mg di rosuvastatina calcio (equivalenti a 5 mg di rosuvastatina) e 10 mg di ezetimibe.

Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa 10 mg/10 mg Ogni compressa rivestita con film contiene 10,40 mg di rosuvastatina calcio (equivalenti a 10 mg di rosuvastatina) e 10 mg di ezetimibe.

Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa 20 mg/10 mg Ogni compressa rivestita con film contiene 20,80 mg di rosuvastatina calcio (equivalenti a 20 mg di rosuvastatina) e 10 mg di ezetimibe.

Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa 40 mg/10 mg Ogni compressa rivestita con film contiene 41,60 mg di rosuvastatina calcio (equivalenti a 40 mg di rosuvastatina) e 10 mg di ezetimibe.

Eccipienti con effetto noto:

Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa 5 mg/10 mg: ogni compressa rivestita con film contiene 190,47 mg di lattosio anidro (sotto forma di monoidrato).

Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa 10 mg/10 mg: ogni compressa rivestita con film contiene 190,47 mg di lattosio anidro (sotto forma di monoidrato).

Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa 20 mg/10 mg: ogni compressa rivestita con film contiene 190,47 mg di lattosio anidro (sotto forma di monoidrato).

Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa 40 mg/10 mg: ogni compressa rivestita con film contiene 195,26 mg di lattosio anidro (sotto forma di monoidrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film

5 mg/10 mg: compresse rivestite con film, rotonde, biconvesse, di colore giallo chiaro, con un diametro di circa 10 mm e “EL 5” impresso su un lato. 10 mg/10 mg: compresse rivestite con film, di colore beige, rotonde, biconvesse, con un diametro di circa 10 mm e “EL 4” impresso su un lato.

20 mg/10 mg: compresse rivestite con film, di colore giallo, rotonde, biconvesse, con un diametro di circa 10 mm e “EL 3” impresso su un lato.

40 mg/10 mg: compresse rivestite con film, di colore bianco, rotonde, biconvesse, con un diametro di circa 10 mm e “EL 2” impresso su un lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Ipercolesterolemia primaria

Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa è indicato come coadiuvante della dieta per il trattamento dell’ipercolesterolemia primaria come terapia sostitutiva nei pazienti adulti adeguatamente controllati con le singole sostanze somministrate contemporaneamente allo stesso dosaggio della combinazione a dose fissa, ma come prodotti separati.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari

Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa è indicato per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari come terapia sostitutiva nei pazienti con malattia coronarica (CHD) e anamnesi di sindrome coronarica acuta (SCA) nei quali la malattia è stata adeguatamente controllata dall’uso concomitante di singoli principi attivi come medicinali separati, ma allo stesso dosaggio del prodotto combinato.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Il paziente deve seguire una dieta ipolipidica appropriata e deve continuare questo regime durante il trattamento con Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa.

La dose raccomandata è di una compressa al giorno.

Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa non è adatto per la terapia iniziale. L’inizio del trattamento o l’aggiustamento della dose, se necessario, deve essere effettuato solo con i monocomponenti e, dopo aver stabilito il dosaggio appropriato, è possibile passare alla combinazione a dose fissa del dosaggio appropriato.

Le compresse rivestite con film di Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa da 5 mg/10 mg, 10 mg/10 mg e 20 mg/10 mg non sono adatte al trattamento di pazienti che necessitano di una dose di rosuvastatina da 40 mg.

Co-somministrazione con sequestranti degli acidi biliari Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa deve essere assunto ≥2 ore prima o ≥4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari (vedere paragrafo 4.5).

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fornita alcuna raccomandazione sulla posologia. Anziani Nei pazienti sopra i 70 anni si raccomanda una dose iniziale di 5 mg di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4). La combinazione non è adatta per la terapia iniziale. L’inizio del trattamento o l’aggiustamento della dose, se necessario, devono essere effettuati solo con i monocomponenti e dopo aver impostato le dosi appropriate è possibile passare alla combinazione a dose fissa del dosaggio appropriato.

Compromissione renale Nei pazienti con lieve compromissione renale non è necessario alcun aggiustamento della dose. Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina <60 mL/min), la dose iniziale raccomandata è di rosuvastatina 5 mg. Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa 40/10 mg compresse rivestite con film è controindicato nei pazienti con compromissione renale moderata. L’uso di Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa nei pazienti con compromissione renale grave è controindicato per tutte i dosaggi (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Compromissione epatica Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza epatica lieve (punteggio di Child Pugh da 5 a 6). Il trattamento con Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa non è raccomandato nei pazienti con disfunzione epatica moderata (punteggio di Child Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio di Child Pugh >9) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa è controindicato nei pazienti con malattia epatica attiva (vedere paragrafo 4.3).

Etnia È stata osservata un’aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina nei soggetti asiatici (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). La dose iniziale raccomandata è di rosuvastatina 5 mg per i pazienti di origine asiatica. Le compresse rivestite con film di Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa da 40 mg/10 mg sono controindicate in questi pazienti (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Polimorfismi genetici Sono noti specifici tipi di polimorfismi genetici che possono portare a una maggiore esposizione alla rosuvastatina (vedere paragrafo 5.2). Per i pazienti che sono noti per avere tali specifici tipi di polimorfismi, si raccomanda una dose giornaliera inferiore di Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa.

Dosaggio nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia Nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia la dose iniziale raccomandata è di rosuvastatina 5 mg (vedere paragrafo 4.4). Le compresse rivestite con film di Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa da 40 mg/10 mg sono controindicate in alcuni di questi pazienti (vedere paragrafo 4.3).

Terapia concomitante La rosuvastatina è un substrato di varie proteine trasportatrici (ad esempio OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa la rabdomiolisi) aumenta quando Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa viene somministrato in concomitanza con determinati medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di rosuvastatina a causa di interazioni con queste proteine trasportatrici (ad esempio ciclosporina e determinati inibitori della proteasi, tra cui combinazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir; vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Ove possibile, devono essere presi in considerazione farmaci alternativi e, se necessario, considerare l’interruzione temporanea della terapia con Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa. In situazioni in cui la co-somministrazione di questi medicinali con Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa è inevitabile, il beneficio e il rischio del trattamento concomitante e degli aggiustamenti del dosaggio di rosuvastatina devono essere attentamente considerati (vedere paragrafo 4.5).

Modo di somministrazione Per uso orale.

Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa deve essere assunto una volta al giorno alla stessa ora, con o senza cibo. Le compresse rivestite con film devono essere deglutite intere con un sorso d’acqua.

04.3 Controindicazioni

Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa è controindicato:

• nei pazienti con ipersensibilità ai principi attivi (rosuvastatina, ezetimibe) o ad uno

qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

• nei pazienti con malattia epatica attiva, inclusi aumenti inspiegabili e persistenti delle

transaminasi sieriche e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche superiore a 3 volte il limite superiore della norma (ULN) (vedere paragrafo 4.4)

• durante la gravidanza e l’allattamento e nelle donne in età fertile che non usano

adeguate misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6)

• nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 mL/min)

(vedere paragrafo 5.2)

• nei pazienti con miopatia (vedere paragrafo 4.4)
• nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con ciclosporina (vedere paragrafo 4.5)
• nei pazienti che ricevono una combinazione concomitante di sofosbuvir/ velpatasvir /

voxilaprevir (vedere paragrafo 4.5)

La dose da 40 mg/10 mg è controindicata nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori includono:

• insufficienza renale moderata (clearance della creatinina <60 mL/min)
• ipotiroidismo
• storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari
• storia pregressa di tossicità muscolare con un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi

o fibrati

• abuso di alcol
• condizioni che possono determinare un aumento dei livelli plasmatici di rosuvastatina
• pazienti asiatici
• uso concomitante di fibrati (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Reazioni avverse cutanee gravi Sono state segnalate gravi reazioni avverse cutanee, tra cui la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che potrebbero essere pericolose per la vita o fatali, con rosuvastatina. Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e sintomi di gravi reazioni cutanee e devono essere attentamente monitorati. Se compaiono segni e sintomi indicativi di questa reazione, Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa deve essere interrotto immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. Se il paziente ha sviluppato una reazione grave come SJS o DRESS con l’uso di Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa, il trattamento con Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa non deve essere ripreso in nessun momento. Effetti a carico dei muscoli scheletrici Effetti a carico dei muscoli scheletrici, ad esempio mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiolisi, sono stati riportati nei pazienti trattati con rosuvastatina a tutte le dosi e in particolare a dosi > 20 mg. Nell’esperienza post-marketing con ezetimibe, sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi. Tuttavia, la rabdomiolisi è stata segnalata molto raramente con la monoterapia con ezetimibe e molto raramente con l’aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati a un rischio aumentato di rabdomiolisi. Se si sospetta miopatia in base ai sintomi muscolari o è confermata da un livello di creatinchinasi, ezetimibe, qualsiasi statina e uno qualsiasi di questi agenti noti per essere associati a un rischio aumentato di rabdomiolisi, che il paziente sta assumendo contemporaneamente, devono essere immediatamente interrotti. A tutti i pazienti che iniziano il trattamento deve essere detto di segnalare prontamente qualsiasi dolore muscolare inspiegabile, dolorabilità o debolezza (vedere paragrafo 4.8). Come con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, il tasso segnalato di rabdomiolisi associata alla rosuvastatina nell’uso post-marketing è più elevato con la dose da 40 mg.

In pochi casi, è stato segnalato che le statine inducono de novo o aggravano la miastenia grave preesistente o la miastenia oculare (vedere paragrafo 4.8). Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa deve essere interrotto in caso di aggravamento dei sintomi. Sono state segnalate recidive quando è stata (ri-)somministrata la stessa o una diversa statina.

Effetti epatici In studi controllati di co-somministrazione in pazienti che ricevevano ezetimibe con una statina, sono stati osservati aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 volte il limite superiore della norma [ULN]). I tassi segnalati di aumento grave delle transaminasi epatiche nell’uso postmarketing sono più alti con la dose da 40 mg. Si raccomanda di effettuare test di funzionalità epatica 3 mesi dopo l’inizio del trattamento con rosuvastatina. La rosuvastatina deve essere interrotta o la dose ridotta se il livello delle transaminasi sieriche è superiore a 3 volte il limite superiore della norma.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria, causata da ipotiroidismo o sindrome nefrosica, la patologia primaria deve essere trattata prima di iniziare la terapia con Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa. A causa degli effetti non noti dell’aumento dell’esposizione all’ezetimibe nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave, Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2).

Effetti renali Proteinuria, rilevata tramite test con dipstick e per lo più di origine tubulare, è stata osservata in pazienti trattati con dosi più elevate di rosuvastatina, in particolare da 40 mg, dove è stata transitoria o intermittente nella maggior parte dei casi. La proteinuria non ha dimostrato di essere predittiva di malattia renale acuta o progressiva (vedere paragrafo 4.8).

Il tasso di segnalazione di eventi renali gravi nell’uso post-marketing è più elevato alla dose da 40 mg. Una valutazione della funzionalità renale deve essere presa in considerazione (almeno ogni 3 mesi) durante il follow-up di routine dei pazienti trattati con una dose da 40 mg.

Dosaggio della creatinchinasi La creatinchinasi (CK) non deve essere misurata dopo un esercizio fisico intenso o in presenza di una plausibile causa alternativa di aumento della CK, che potrebbe confondere l’interpretazione dei risultati. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al valore basale (>5xULN), un test di conferma deve essere eseguito entro 5-7 giorni. Se il test ripetuto conferma un valore basale di CK >5xULN, il trattamento non deve essere iniziato. Prima del trattamento Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa, come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, deve essere prescritto con cautela nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori includono:

• compromissione renale
• ipotiroidismo
• storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie
• storia pregressa di tossicità muscolare con un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi o

fibrato

• abuso di alcol
• età > 70 anni
• situazioni in cui può verificarsi un aumento dei livelli plasmatici (vedere paragrafi 4.2, 4.5

e 5.2)

• uso concomitante di fibrati.

In tali pazienti il rischio del trattamento deve essere considerato in relazione al possibile beneficio e si raccomanda il monitoraggio clinico. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al valore basale (>5xULN), il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento Ai pazienti deve essere chiesto di segnalare immediatamente dolori muscolari inspiegabili, debolezza o crampi, in particolare se associati a malessere o febbre. In questi pazienti devono essere misurati i livelli di CK. La terapia deve essere interrotta se i livelli di CK sono notevolmente elevati (>5xULN) o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano (anche se i livelli di CK sono ≤ 5xULN). Se i sintomi si risolvono e i livelli di CK tornano alla normalità, allora si dovrebbe prendere in considerazione la reintroduzione della rosuvastatina o di un’alternativa HMG-CoA reduttasi inibitore alla dose più bassa con attento monitoraggio del paziente. Il monitoraggio di routine dei livelli di CK nei pazienti asintomatici non è necessario.

Sono stati segnalati casi molto rari di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) durante o dopo il trattamento con statine, inclusa la rosuvastatina. L’IMNM è clinicamente caratterizzata da debolezza muscolare prossimale e creatinchinasi sierica elevata, che persistono nonostante l’interruzione del trattamento con statine.

Negli studi clinici non vi è stata alcuna evidenza di effetti muscolo-scheletrici aumentati nel piccolo numero di pazienti trattati con rosuvastatina e terapia concomitante. Tuttavia, è stato osservato un aumento dell’incidenza di miosite e miopatia nei pazienti che ricevevano altri inibitori della HMG-CoA reduttasi insieme a derivati dell’acido fibrico tra cui gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antimicotici azolici, inibitori della proteasi e antibiotici macrolidi. Gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando somministrato in concomitanza con alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi. Pertanto, la combinazione di Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa e gemfibrozil non è raccomandata. Il beneficio di ulteriori alterazioni nei livelli lipidici mediante l’uso combinato di Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa con fibrati o niacina deve essere attentamente soppesato rispetto ai potenziali rischi di tali combinazioni. La dose da 40 mg di rosuvastatina è controindicata con l’uso concomitante di un fibrato (vedere paragrafi 4.3, 4.5 e 4.8).

Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa non deve essere utilizzato in pazienti affetti da una condizione acuta e grave che suggerisca miopatia o predisponga allo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (ad esempio sepsi, ipotensione, interventi chirurgici importanti, traumi, gravi disturbi metabolici, endocrini ed elettrolitici o convulsioni incontrollate). Acido fusidico Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa non deve essere somministrato in concomitanza con formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l’uso di acido fusidico sistemico è considerato essenziale, il trattamento con statine deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni fatali) in pazienti che hanno ricevuto acido fusidico e statine in combinazione (vedere paragrafo 4.5). Il paziente deve essere avvisato di consultare immediatamente un medico se manifesta sintomi di debolezza muscolare, dolore o dolorabilità. La terapia con statine può essere reintrodotta sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, in cui è necessario un uso prolungato di acido fusidico sistemico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di co-somministrazione di compresse rivestite con film di Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa e acido fusidico deve essere presa in considerazione solo caso per caso e sotto stretta supervisione medica.

Etnia Studi di farmacocinetica sulla rosuvastatina mostrano un aumento dell’esposizione nei soggetti asiatici rispetto ai caucasici (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).

Inibitori della proteasi È stata osservata una maggiore esposizione sistemica alla rosuvastatina in soggetti che hanno ricevuto rosuvastatina contemporaneamente a vari inibitori della proteasi in combinazione con ritonavir. Si deve tenere in considerazione sia il beneficio della riduzione dei lipidi mediante l’uso di Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa nei pazienti HIV che ricevono inibitori della proteasi, sia il potenziale aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina quando si inizia e si aumenta la dose di rosuvastatina in pazienti trattati con inibitori della proteasi. L’uso concomitante con alcuni inibitori della proteasi non è raccomandato a meno che la dose di Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa non venga aggiustata (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Malattia polmonare interstiziale Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale sono stati segnalati con alcune statine, in particolare con terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Le caratteristiche di presentazione possono includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento della salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato malattia polmonare interstiziale, la terapia con statine deve essere interrotta.

Diabete mellito Alcune prove suggeriscono che le statine come classe aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono produrre un livello di iperglicemia in cui è appropriata la cura formale del diabete. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con le statine e pertanto non dovrebbe essere una ragione per interrompere il trattamento con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/L, BMI>30kg/m2, trigliceridi elevati, ipertensione) devono essere monitorati sia clinicamente che biochimicamente secondo le linee guida nazionali. Nello studio JUPITER, la frequenza complessiva di diabete mellito segnalata è stata del 2,8% nel gruppo trattato con rosuvastatina e del 2,3% nel gruppo trattato con placebo, soprattutto nei pazienti con glicemia a digiuno compresa tra 5,6 e 6,9 mmol/L.

Fibrati La sicurezza e l’efficacia dell’ezetimibe somministrato con fibrati non sono state stabilite (vedere sopra e paragrafi 4.3 e 4.5). Se si sospetta una colelitiasi in un paziente in trattamento con Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa e fenofibrato, sono consigliate indagini sulla cistifellea e la terapia deve essere interrotta (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Anticoagulanti Se Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa è aggiunto al warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico o a fluindione, il rapporto internazionale normalizzato (INR) deve essere opportunamente monitorato (vedere paragrafo 4.5).

Ciclosporina: vedere paragrafi 4.3 e 4.5.

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite, pertanto il suo uso non è raccomandato in questa fascia di età.

Malattie del fegato e alcol Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano quantità eccessive di alcol e/o hanno una storia di malattia epatica.

Lattosio:

Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Sodio:

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Controindicazioni

Ciclosporina: durante il trattamento concomitante con rosuvastatina e ciclosporina, i valori di AUC della rosuvastatina sono stati in media 7 volte superiori a quelli osservati nei volontari sani (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina.

La somministrazione concomitante di Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa con ciclosporina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

In uno studio su otto pazienti sottoposti a trapianto renale con clearance della creatinina > 50 mL/min con una dose stabile di ciclosporina, una singola dose di ezetimibe da 10 mg ha determinato un aumento di 3,4 volte (intervallo da 2,3 a 7,9 volte) dell’AUC media per l’ezetimibe totale rispetto a una popolazione di controllo sana, che riceveva solo ezetimibe, da un altro studio (n=17). In uno studio diverso, un paziente sottoposto a trapianto renale con grave insufficienza renale che riceveva ciclosporina e molti altri farmaci, ha dimostrato un’esposizione 12 volte maggiore all’ezetimibe totale rispetto ai controlli concomitanti che ricevevano solo ezetimibe. In uno studio crossover a due periodi su dodici soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con una singola dose da 100 mg di ciclosporina al Giorno 7 ha determinato un aumento medio del 15% dell’AUC della ciclosporina (intervallo dal 10% di diminuzione al 51% di aumento) rispetto a una singola dose da 100 mg di ciclosporina da sola. Non è stato condotto uno studio controllato sull’effetto dell’ezetimibe co-somministrato sull’esposizione alla ciclosporina nei pazienti sottoposti a trapianto renale.

Combinazioni non consigliate Inibitori delle proteasi: Sebbene il meccanismo esatto dell’interazione sia sconosciuto, l’uso concomitante di inibitori delle proteasi può aumentare fortemente l’esposizione alla rosuvastatina (vedere paragrafo 4.5 Tabella). Ad esempio, in uno studio di farmacocinetica, la co-somministrazione di 10 mg di rosuvastatina e di un prodotto di combinazione di due inibitori delle proteasi (300 mg di atazanavir / 100 mg di ritonavir) in volontari sani è stata associata a un aumento di circa tre volte e sette volte rispettivamente dell’AUC e della C della max rosuvastatina L’uso concomitante di rosuvastatina e di alcune combinazioni di inibitori della . proteasi può essere preso in considerazione dopo un’attenta valutazione degli aggiustamenti della dose di rosuvastatina in base all’aumento previsto dell’esposizione alla rosuvastatina (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5 Tabella).

Inibitori dei trasportatori proteici: La rosuvastatina è un substrato per alcune proteine di trasporto, tra cui il trasportatore di assorbimento epatico OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. La somministrazione concomitante di Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa con medicinali che sono inibitori di questi trasportatori proteici può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e un aumento del rischio di miopatia (vedere Sezioni 4.2, 4.4 e Tabella 4.5).

Gemfibrozil e altri prodotti ipolipemizzanti: l’uso concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha determinato un aumento di 2 volte della C della rosuvastatina e AUC (vedere paragrafo max 4.4). Sulla base dei dati di studi di interazione specifici non è prevista alcuna interazione farmacocinetica rilevante con il fenofibrato, tuttavia può verificarsi un’interazione farmacodinamica. Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (> o uguali a 1 g/die) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati in concomitanza con inibitori della HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono provocare miopatia se somministrati da soli.

Nei pazienti che assumono fenofibrato ed ezetimibe, i medici devono essere consapevoli del possibile rischio di colelitiasi e malattia della colecisti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Se si sospetta una colelitiasi in un paziente che assume ezetimibe e fenofibrato, sono indicate indagini sulla colecisti e questa terapia deve essere interrotta (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato modestamente le concentrazioni totali di ezetimibe (rispettivamente di circa 1,5 e 1,7 volte). La somministrazione concomitante di ezetimibe con altri fibrati non è stata studiata. I fibrati possono aumentare l’escrezione di colesterolo nella bile, portando a colelitiasi. Negli studi sugli animali, l’ezetimibe ha talvolta aumentato il colesterolo nella bile della colecisti, ma non in tutte le specie (vedere paragrafo 5.3). Non si può escludere un rischio litogenico associato all’uso terapeutico di ezetimibe.

La dose da 40 mg/10 mg è controindicata con l’uso concomitante di fibrati (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Acido fusidico: il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico con statine. Il meccanismo di questa interazione (sia farmacodinamica che farmacocinetica, o entrambe) è ancora sconosciuto. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni decessi) in pazienti che hanno ricevuto questa combinazione. Se è necessario il trattamento con acido fusidico sistemico, il trattamento con rosuvastatina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4

Altre interazioni Antiacido: La somministrazione simultanea di rosuvastatina con una sospensione antiacida contenente alluminio e idrossido di magnesio ha determinato una diminuzione della concentrazione plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto è stato attenuato quando l’antiacido è stato somministrato 2 ore dopo rosuvastatina. La rilevanza clinica di questa interazione non è stata studiata.

La somministrazione concomitante di antiacidi ha ridotto la velocità di assorbimento dell’ezetimibe ma non ha avuto alcun effetto sulla biodisponibilità dell’ezetimibe. Questa riduzione della velocità di assorbimento non è considerata clinicamente significativa.

Eritromicina: L’uso concomitante di rosuvastatina ed eritromicina ha determinato una diminuzione del 20% dell’AUC e una diminuzione del 30% della C di rosuvastatina. 0-t max Questa interazione può essere causata dall’aumento della motilità intestinale provocata dall’eritromicina.

Enzimi del citocromo P450: i risultati degli studi in vitro e in vivo mostrano che la rosuvastatina non è né un inibitore né un induttore degli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, la rosuvastatina è un substrato scarso per questi isoenzimi. Pertanto, non sono previste interazioni farmacologiche derivanti dal metabolismo mediato dal citocromo P450. Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti tra rosuvastatina e fluconazolo (un inibitore di CYP2C9 e CYP3A4) o ketoconazolo (un inibitore di CYP2A6 e CYP3A4).

Negli studi preclinici, è stato dimostrato che l’ezetimibe non induce gli enzimi che metabolizzano i farmaci del citocromo P450. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra l’ezetimibe e i farmaci noti per essere metabolizzati dai citocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, o dalla N-acetiltransferasi.

Antagonisti della vitamina K: Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l’inizio del trattamento o l’aumento del dosaggio di rosuvastatina in pazienti trattati contemporaneamente con antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin o un altro anticoagulante cumarinico) può determinare un aumento dell’International Normalised Ratio (INR). L’interruzione o la riduzione del dosaggio di rosuvastatina può determinare una diminuzione dell’INR. In tali situazioni, è auspicabile un monitoraggio appropriato dell’INR. La somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg una volta al giorno) non ha avuto alcun effetto sulla biodisponibilità di warfarin e sul tempo di protrombina in uno studio su dodici maschi adulti sani. Tuttavia, sono stati segnalati post-marketing di aumento dell’International Normalised Ratio (INR) in pazienti a cui era stato aggiunto ezetimibe a warfarin o fluindione. Se Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa viene aggiunto a warfarin, un altro anticoagulante cumarinico o fluindione, l’INR deve essere opportunamente monitorato (vedere paragrafo 4.4).

Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (TOS): L’uso concomitante di rosuvastatina e contraccettivi orali ha determinato un aumento dell’AUC di etinilestradiolo e norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Questi livelli plasmatici aumentati devono essere considerati quando si selezionano le dosi di contraccettivi orali. Non sono disponibili dati farmacocinetici in soggetti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e TOS e pertanto non si può escludere un effetto simile. Tuttavia, la combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne negli studi clinici ed è stata ben tollerata. Negli studi clinici di interazione, l’ezetimibe non ha avuto effetti sulla farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel).

Colestiramina: la somministrazione concomitante di colestiramina ha ridotto l’area media sotto la curva (AUC) dell’ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe glucuronide) di circa il 55%. La riduzione ulteriore del colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C) dovuta all’aggiunta di ezetimibe alla colestiramina può essere attenuata da questa interazione (vedere paragrafo 4.2).

Ezetimibe/rosuvastatina: l’uso concomitante di 10 mg di rosuvastatina e 10 mg di ezetimibe ha determinato un aumento di 1,2 volte dell’AUC di rosuvastatina nei soggetti ipercolesterolemici (vedere la tabella seguente). Non si può escludere un’interazione farmacodinamica, in termini di effetti avversi, tra rosuvastatina ed ezetimibe (vedere paragrafo 4.4).

Ticagrelor: Ticagrelor potrebbe influenzare l’escrezione renale di rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo di rosuvastatina. Sebbene il meccanismo esatto non sia noto, in alcuni casi, l’uso concomitante di ticagrelor e rosuvastatina ha portato a una diminuzione della funzionalità renale, a un aumento del livello di CPK e a rabdomiolisi.

Altri medicinali: Sulla base dei dati ottenuti da studi di interazione specifici, non è prevista alcuna interazione clinicamente rilevante tra rosuvastatina e digossina. Negli studi di interazione clinica, l’ezetimibe non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di dapsone, destrometorfano, digossina, glipizide, tolbutamide o midazolam, durante la cosomministrazione. La cimetidina, co-somministrata con ezetimibe, non ha avuto alcun effetto sulla biodisponibilità dell’ezetimibe.

Interazioni che richiedono aggiustamenti della dose di rosuvastatina (vedere anche la tabella seguente): quando è necessario somministrare contemporaneamente rosuvastatina con altri medicinali noti per aumentare l’esposizione a rosuvastatina, le dosi devono essere aggiustate. Iniziare con una dose giornaliera di rosuvastatina da 5 mg se l’aumento previsto dell’esposizione (AUC) è di circa 2 volte o superiore. La dose giornaliera massima deve essere aggiustata in modo che l’esposizione prevista a rosuvastatina non superi probabilmente quella di una dose giornaliera di rosuvastatina da 40 mg assunta senza medicinali interagenti, ad esempio una dose di rosuvastatina da 20 mg con gemfibrozil (aumento di 1,9 volte) e una dose di rosuvastatina da 10 mg con combinazione atazanavir/ritonavir (aumento di 3,1 volte).

Effetto dei medicinali co-somministrati sull’esposizione alla rosuvastatina (AUC; in ordine decrescente di grandezza) da studi clinici pubblicati

Regime posologico dei farmaci interagenti					Regime posologico della rosuvastatina	Cambiamento della rosuvastatina UAC*
Ciclosporina 75 mg BID a 200 mg BID, 6 mesi					10 mg OD, 10 giorni	7.1 volte ↑
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 giorni					10 mg, dose singola	3.1 volte ↑
		Lopinavir 400			20 mg OD, 7 giorni	2.1 volte ↑
		mg/ritonavir 100 mg BID,
		17 giorni
	Clopidogrel 300 mg di				20 mg, dose singola	2 volte ↑
	carico, seguito da 75 mg a
	24 ore
		Gemfibrozil 600 mg BID,			80 mg, dose singola	1,9 volte ↑
		7 giorni
		Eltrombopag 75 mg OD,			10 mg, dose singola	1,6 volte ↑
		5 giorni
	Ezetimibe 10 mg OD, 14				10 mg, OD, 14 giorni	1,2 volte ↑**
	giorni
		Darunavir 600			10 mg OD, 7 giorni	1,5 volte ↑
		mg/ritonavir 100 mg BID,
		7 giorni
		Tipranavir 500			10 mg, dose singola	1,4 volte ↑
		mg/ritonavir 200 mg BID,
		11 giorni

Dronedarone 400 mg BID

Non disponibile

1,4 volte ↑

Itraconazolo 200 mg OD,

10 mg, dose singola

10 mg, dose singola

1,4 volte ↑**

1,4 volte ↑**

5 giorni

Fosamprenavir 700

10 mg, dose singola

↔

mg/ritonavir 100 mg BID,

8 giorni

Aleglitazar 0,3 mg, 7

40 mg, 7 giorni

↔

giorni

Silimarina 140 mg TID, 5

10 mg, dose singola

↔

giorni

Fenofibrato 67 mg TID, 7

10 mg, 7 giorni

↔

giorni

Rifampicina 450 mg OD,

20 mg, dose singola

↔

7 giorni

Ketoconazolo 200 mg

80 mg, dose singola

↔

BID, 7 giorni

Fluconazolo 200 mg OD,

80 mg, dose singola

↔

11 giorni

Eritromicina 500 mg QID,

80 mg, dose singola

20% ↓

7 giorni

Baicalin 50 mg TID, 14

20 mg, dose singola

47% ↓

giorni

Regorafenib 160 mg, OD,

Dose singola da 5 mg

3,8 volte ↑

14 giorni

Simeprevir 150 mg, OD, 7

Dose singola da 10 mg

2,8 volte ↑

giorni

Velpatasvir 100 mg OD

10 mg, dose singola

2,7 volte ↑

Ombitasvir 25 mg/

5 mg, dose singola

5 mg, dose singola

2,6 volte ↑

2,6 volte ↑

paritaprevir 150 mg/

ritonavir 100 mg OD/

dasabuvir 400 mg BID, 14

giorni

Grazoprevir 200

10 mg, dose singola

2.3 volte ↑

mg/elbasvir 50 mg OD, 11

giorni

Glecaprevir 400 mg/

5 mg OD, 7 giorni

2,2 volte ↑

pibrentasvir 120 mg OD, 7

giorni

Sofosbuvir/ velpatasvir /

Dose singola da 10 mg

7,4 volte ↑

voxilaprevir (400 mg-100

mg-100 mg) + Voxilaprevir

(100 mg) una volta al

giorno per 15 giorni

*I dati forniti come variazione x-fold rappresentano un semplice rapporto tra cosomministrazione e rosuvastatina da sola. I dati forniti come variazione % rappresentano la differenza % relativa alla rosuvastatina da sola. L’aumento è indicato come “↑”, nessuna modifica come ” ↔”, la diminuzione come “↓”. **Sono stati condotti diversi studi di interazione a diversi dosaggi di rosuvastatina, la tabella mostra il rapporto più significativo OD = una volta al giorno; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno La combinazione non è adatta per la terapia iniziale. L’inizio del trattamento o l’aggiustamento della dose, se necessario, deve essere effettuato solo con i monocomponenti e dopo aver impostato le dosi appropriate è possibile passare alla combinazione a dose fissa della concentrazione appropriata.

Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi di interazione solo sugli adulti.

04.6 Gravidanza e allattamento

Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa è controindicato in gravidanza e durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive adeguate.

Gravidanza Rosuvastatina:

Poiché il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo del feto, il rischio potenziale derivante dall’inibizione della HMG-CoA reduttasi supera il vantaggio del trattamento durante la gravidanza. Gli studi sugli animali forniscono prove limitate di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Se una paziente rimane incinta durante l’uso di Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.

Ezetimibe:

Non sono disponibili dati clinici sull’uso dell’ezetimibe durante la gravidanza. Studi sugli animali sull’uso di ezetimibe in monoterapia non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embriofetale, sulla nascita o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento al seno Rosuvastatina:

Dati limitati da relazioni pubblicate indicano che la rosuvastatina è presente nel latte materno. La rosuvastatina viene escreta nel latte dei ratti. A causa del meccanismo d’azione della rosuvastatina, esiste un potenziale rischio di reazioni avverse nel neonato.

Ezetimibe:

Studi sui ratti hanno dimostrato che l’ezetimibe viene secreto nel latte. Non è noto se l’ezetimibe venga secreto nel latte materno.

Fertilità Non sono disponibili dati di studi clinici sugli effetti di ezetimibe o rosuvastatina sulla fertilità umana. L’ezetimibe non ha avuto effetti sulla fertilità di ratti maschi o femmine, la rosuvastatina a dosi più elevate ha mostrato tossicità testicolare in scimmie e cani (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa non ha alcuna alterazione o trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Non sono stati condotti studi per determinare l’effetto di rosuvastatina e/o ezetimibe sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, quando si guidano veicoli o si usano macchinari, si deve tenere presente che possono verificarsi vertigini durante il trattamento.

04.8 Effetti indesiderati

Riepilogo del profilo di sicurezza Le reazioni avverse osservate con la rosuvastatina sono generalmente lievi e transitorie. Negli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastatina ha interrotto lo studio a causa di reazioni avverse.

In studi clinici della durata fino a 112 settimane, ezetimibe 10 mg al giorno è stato somministrato da solo a 2396 pazienti, o con una statina a 11.308 pazienti o con fenofibrato a 185 pazienti. Le reazioni avverse sono state solitamente lievi e transitorie. L’incidenza complessiva di effetti indesiderati è stata simile tra ezetimibe e placebo. Analogamente, la percentuale di interruzione dovuta a reazioni avverse è stata comparabile tra ezetimibe e placebo.

Tabella delle reazioni avverse

Le frequenze delle reazioni avverse sono classificate secondo quanto segue: Comune ( > 1/100 a > 1/10); Non comune ( > 1/1 000 a > 1/100); Raro ( > 1/10 000 a > 1/1 000); Molto raro ( > 1/10 000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazion e MedDRA per organi e sistemi	Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Non nota
Patologie del sistema emolinfopoieti co			trombocitope nia 2		trombocitope nia 5
Disturbi del sistema immunitario			reazioni di ipersensibilit à incluso angioedema 2		ipersensibilit à (inclusi rash, orticaria, anafilassi e angioedema) 5
Patologie endocrine	diabete mellito 1, 2
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		diminuzione dell’appetito 3
Disturbi psichiatrici					depressione 2,5
Patologie del sistema nervoso	cefalea 2,4, vertigini 2	parestesia 4		polineuropa tia 2 , perdita di memoria 2	neuropatia periferica 2 disturbi del sonno (inclusi insonnia e incubi) 2 vertigini 5; parestesia 5

					Miastenia grave
Disturbi della vista					Miastenia oculare
Patologie vascolari		vampate di calore 3 ; ipertensione 3
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		tosse 3			tosse 2 dispnea 2,5
Patologie gastrointestina li	stipsi 2 , nausea 2 , dolore addominal e 2,3 diarrea 3; flatulenza 3	dispepsia3; malattia da reflusso gastroesofag eo 3 ; nausea 3 bocca secca4; gastrite 4	pancreatite 2		diarrea 2 pancreatite 5 ; stipsi 5
Patologie epatobiliari			Aumento delle Transaminas e epatiche 2	ittero 2 , epatite 2	epatite 5 , colelitiasi 5 , colecistite 5
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		prurito 2,4 , rash 2,4 , orticaria 2,4			Sindrome di Stevens- Johnson 2 eritema multiforme 5 , reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)
Patologie del sistema muscoloschelet rico e del tessuto connettivo	Mialgia 2, 4	artralgia 3 ; spasmi muscolari 3 ; dolore al collo 3 mal di schiena 4 ; debolezza muscolare 4 ; dolore alle estremità 4	miopatia (inclusa miosite) 2 , rabdomiolisi 2 sindrome lupus-simile 2 rottura muscolare 2	artralgia 2	artralgia 5 , miopatia necrotizzante immunomedi ata 2 , disturbi del tendine, talvolta complicati da rottura 2 , mialgia5; miopatia/ rabdomiolisi 5 (vedere

					paragrafo 4.4)
Patologie renali e urinarie				ematuria 2
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella				ginecomast ia 2
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazi one	Astenia 2 Fatica 3	Dolore al petto 3 , Dolore 3 , Astenia 4 , EdemaPerife rico 4			edema 2 astenia 5
Esami diagnostici	ALT e/o AST aumentati 4	ALT e/o AST aumentati3; CPK nel sangue aumentato 3 , gamma- glutamiltran sferasi aumentata 3 , test di funzionalità epatica anormali 3

La frequenza dipenderà dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/L, BMI>30kg/m 2, trigliceridi elevati, storia di ipertensione) – per la rosuvastatina. Profilo delle reazioni avverse per la rosuvastatina basato sui dati degli studi clinici e sulla vasta esperienza post-marketing. Ezetimibe in monoterapia. Reazioni avverse sono state osservate in pazienti trattati con ezetimibe (N=2 396) e con un’incidenza maggiore rispetto al placebo (N=1 159) Ezetimibe co-somministrato con una statina. Sono state osservate reazioni avverse nei pazienti con ezetimibe co-somministrato con una statina (N=11 308) e con un’incidenza maggiore rispetto alla statina somministrata da sola (N=9 361). Ulteriori reazioni avverse dell’ezetimibe, segnalate nell’esperienza post-marketing (con o senza statina).

Come con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, l’incidenza delle reazioni avverse al farmaco tende a essere dose-dipendente.

Effetti renali: la proteinuria, rilevata tramite test con dipstick e per lo più di origine tubulare, è stata osservata in pazienti trattati con rosuvastatina. Spostamenti nelle proteine delle urine da nessuna o traccia a ++ o più sono stati osservati in <1% dei pazienti in qualche momento durante il trattamento con 10 e 20 mg e in circa il 3% dei pazienti trattati con 40 mg. Un lieve aumento dello spostamento da nessuna o traccia a + è stato osservato con la dose da 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria diminuisce o scompare spontaneamente con la terapia continuata. La revisione dei dati provenienti da studi clinici e dall’esperienza post-marketing fino ad oggi non ha identificato un’associazione causale tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva. È stata osservata ematuria nei pazienti trattati con rosuvastatina e i dati degli studi clinici dimostrano che questa incidenza è bassa.

Effetti muscolo-scheletrici: effetti muscoli-scheletrici, ad esempio mialgia, miopatia (inclusa miosite) e, raramente, rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta, sono stati segnalati nei pazienti trattati con rosuvastatina a tutte le dosi e in particolare a dosi > 20 mg. È stato osservato un aumento dose-correlato dei livelli di CK nei pazienti che assumevano rosuvastatina; la maggior parte dei casi era lieve, asintomatica e transitoria. Se i livelli di CK sono elevati (>5xULN), il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.4).

Effetti epatici: come con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, è stato osservato un aumento delle transaminasi correlato alla dose in un piccolo numero di pazienti trattati con rosuvastatina; la maggior parte dei casi è stata lieve, asintomatica e transitoria.

Con alcune statine sono stati segnalati i seguenti eventi avversi:

• Disfunzione sessuale
• Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente con terapia a lungo termine

(vedere paragrafo 4.4)

I tassi di segnalazione di rabdomiolisi, eventi renali gravi ed eventi epatici gravi (consistenti principalmente nell’aumento delle transaminasi epatiche) sono più elevati con la dose di rosuvastatina da 40 mg.

Valori di laboratorio Negli studi clinici controllati in monoterapia, l’incidenza di innalzamenti clinicamente importanti delle transaminasi sieriche (ALT e/o AST ≥3X ULN, consecutivi) è stata simile tra ezetimibe (0,5%) e placebo (0,3%). Negli studi di co-somministrazione, l’incidenza è stata dell’1,3% per i pazienti trattati con ezetimibe co-somministrato con una statina e dello 0,4% per i pazienti trattati con una statina da sola. Questi innalzamenti sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi e sono tornati ai valori basali dopo l’interruzione della terapia o con il proseguimento del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi clinici, CPK >10X ULN è stato riportato per 4 pazienti su 1 674 (0,2%) a cui è stato somministrato ezetimibe da solo rispetto a 1 paziente su 786 (0,1%) a cui è stato somministrato placebo, e per 1 paziente su 917 (0,1%) a cui è stato somministrato ezetimibe e una statina in concomitanza rispetto a 4 pazienti su 929 (0,4%) a cui è stata somministrata una statina da sola. Non è stato riscontrato alcun eccesso di miopatia o rabdomiolisi associato a ezetimibe rispetto al relativo braccio di controllo (placebo o statina da sola) (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite (vedere paragrafo 5.1).

Rosuvastatina: aumenti della creatinchinasi >10xULN e sintomi muscolari a seguito di esercizio o aumento dell’attività fisica sono stati osservati più frequentemente in uno studio clinico di 52 settimane su bambini e adolescenti rispetto agli adulti. Per altri aspetti, il profilo di sicurezza della rosuvastatina è stato simile nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti.

Ezetimibe: in uno studio condotto su pazienti adolescenti (da 10 a 17 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 248), sono stati osservati aumenti di ALT e/o AST (≥3X ULN, consecutivi) nel 3% (4 pazienti) dei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina rispetto al 2% (2 pazienti) del gruppo in monoterapia con simvastatina; queste cifre erano rispettivamente 2% (2 pazienti) e 0% per l’aumento di CPK (≥ 10X ULN). Non sono stati segnalati casi di miopatia.

In uno studio condotto su pazienti pediatrici (da 6 a 10 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote o non familiare (n = 138), sono stati osservati innalzamenti di ALT e/o AST (≥ 3X ULN, consecutivi) nell’1,1% (1 paziente) dei pazienti trattati con ezetimibe rispetto allo 0% nel gruppo placebo. Non sono stati osservati innalzamenti di CPK (≥ 10X ULN). Non sono stati segnalati casi di miopatia. Questi studi non erano adatti al confronto di rare reazioni avverse ai farmaci.

Segnalazione di sospette reazioni avverse La segnalazione di sospette reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Ciò consente un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari sono tenuti a segnalare eventuali sospette reazioni avverse tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse

04.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, si devono adottare misure sintomatiche e di supporto.

Ezetimibe Negli studi clinici, la somministrazione di ezetimibe, 50 mg/die, a 15 soggetti sani per un massimo di 14 giorni, o di 40 mg/die a 18 pazienti con ipercolesterolemia primaria per un massimo di 56 giorni, è stata generalmente ben tollerata. Negli animali, non è stata osservata alcuna tossicità dopo singole dosi orali di 5 000 mg/kg di ezetimibe in ratti e topi e 3 000 mg/kg in cani.

Sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio con ezetimibe: la maggior parte non è stata associata a effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati segnalati non sono risultati gravi.

Rosuvastatina La funzionalità epatica e i livelli di CK devono essere monitorati. È improbabile che l’emodialisi sia di beneficio.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: sostanze modificatrici dei lipidi, combinazioni di varie sostanze modificatrici dei lipidi. Codice ATC: C10BA06

Meccanismo d’azione Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa contiene ezetimibe e rosuvastatina, due sostanze ipolipemizzanti con meccanismi d’azione complementari. Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa riduce il colesterolo totale elevato (C-totale), il colesterolo LDL, l’apolipoproteina B (Apo B), i trigliceridi (TG) e il colesterolo delle lipoproteine non ad alta densità (non-HDL-C) e aumenta il colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL-C) attraverso una duplice inibizione dell’assorbimento e della sintesi del colesterolo. Rosuvastatina La rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l’enzima limitante della velocità che converte il 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A in mevalonato, un precursore del colesterolo. Il sito d’azione primario della rosuvastatina è il fegato, l’organo bersaglio per l’abbassamento del colesterolo.

La rosuvastatina aumenta il numero di recettori epatici per le LDL sulla superficie cellulare, migliorando l’assorbimento e il catabolismo delle LDL e inibisce la sintesi epatica delle VLDL, riducendo così il numero totale di particelle VLDL e LDL.

Ezetimibe L’ezetimibe fa parte di una nuova classe di farmaci ipolipemizzanti che inibiscono selettivamente l’assorbimento intestinale del colesterolo e degli steroli vegetali correlati. L’ezetimibe è attivo per via orale e ha un meccanismo d’azione che differisce da altre classi di composti che riducono il colesterolo (ad esempio statine, sequestranti degli acidi biliari [resine], derivati dell’acido fibrico e stanoli vegetali). Il bersaglio molecolare dell’ezetimibe è il trasportatore di steroli, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), che è responsabile dell’assorbimento intestinale di colesterolo e fitosteroli.

L’ezetimibe si localizza nell’orletto a spazzola dell’intestino tenue e inibisce l’assorbimento del colesterolo, portando a una diminuzione della distribuzione del colesterolo intestinale al fegato; le statine riducono la sintesi del colesterolo nel fegato e insieme questi distinti meccanismi forniscono una riduzione complementare del colesterolo. In uno studio clinico di 2 settimane in 18 pazienti ipercolesterolemici, l’ezetimibe ha inibito l’assorbimento intestinale del colesterolo del 54%, rispetto al placebo.

Effetti farmacodinamici Rosuvastatina La rosuvastatina riduce il colesterolo LDL elevato, il colesterolo totale e i trigliceridi e aumenta il colesterolo HDL. Inoltre, abbassa ApoB, non HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG e aumenta ApoA

• I (vedere la Tabella 1). La rosuvastatina diminuisce anche il rapporto LDL-C/HDL-C, C

totale/HDL-C e non HDL -C/HDL-C e ApoB / ApoA -I.

Tabella 1: Relazione dose/risposta nei pazienti con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa e IIb) (variazione della media percentuale aggiustata rispetto al valore basale)

Un effetto terapeutico si ottiene entro 1 settimana dall’inizio del trattamento e il 90% della risposta massima si ottiene in 2 settimane. Il valore massimo si ottiene solitamente entro 4 settimane e si mantiene costante.

Ezetimibe

È stata condotta una serie di studi preclinici per determinare la selettività dell’ezetimibe nell’inibire l’assorbimento del colesterolo. L’ezetimibe ha inibito l’assorbimento del [ 14 C]colesterolo senza alcun effetto sull’assorbimento di trigliceridi, acidi grassi, acidi biliari, progesterone, etinilestradiolo o vitamine liposolubili A e D. Studi epidemiologici hanno stabilito che la morbilità e la mortalità cardiovascolare variano direttamente in relazione al livello di colesterolo totale e colesterolo LDL e inversamente al livello di colesterolo HDL. La somministrazione di ezetimibe con un la statina è efficace nel ridurre il rischio di eventi cardiovascolari nei pazienti con malattia coronarica e storia di evento SCA.

Efficacia clinica Co-somministrazione di rosuvastatina-ezetimibe Uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, della durata di 6 settimane ha valutato la sicurezza e l’efficacia dell’ezetimibe (10 mg) aggiunto alla terapia stabile con rosuvastatina rispetto all’aumento della dose di rosuvastatina da 5 a 10 mg o da 10 a 20 mg (n=440). I dati aggregati hanno dimostrato che l’ezetimibe aggiunto alla terapia stabile con rosuvastatina da 5 mg o 10 mg ha ridotto il colesterolo LDL del 21%. Al contrario, il raddoppio della dose di rosuvastatina a 10 mg o 20 mg ha ridotto il colesterolo LDL del 5,7% (differenza tra i gruppi del 15,2%, p <0,001). Individualmente, ezetimibe più rosuvastatina 5 mg hanno ridotto il colesterolo LDL più della rosuvastatina 10 mg (differenza del 12,3%, p <0,001), ed ezetimibe più rosuvastatina 10 mg hanno ridotto il colesterolo LDL più della rosuvastatina 20 mg (differenza del 17,5%, p <0,001).

È stato condotto uno studio randomizzato di 6 settimane per indagare l’efficacia e la sicurezza di rosuvastatina 40 mg da sola o in combinazione con ezetimibe 10 mg in pazienti ad alto rischio di malattia coronarica (n=469). Un numero significativamente maggiore di pazienti trattati con rosuvastatina/ezetimibe rispetto a rosuvastatina da sola ha raggiunto il proprio obiettivo di colesterolo LDL ATP III (<100 mg/dl, 94,0% vs 79,1%, p <0,001). Rosuvastatina 40 mg è stata efficace nel migliorare il profilo lipidico aterogenico in questa popolazione ad alto rischio.

Uno studio randomizzato, in aperto, di 12 settimane ha esaminato il livello di riduzione delle LDL in ciascun braccio di trattamento (rosuvastatina 10 mg più ezetimibe 10 mg, rosuvastatina 20 mg/ezetimibe 10 mg, simvastatina 40/ezetimibe 10 mg, simvastatina 80/ezetimibe 10 mg). La riduzione rispetto al valore basale con la combinazione di rosuvastatina a basso dosaggio è stata del 59,7%, significativamente superiore alle combinazioni di simvastatina a basso dosaggio, 55,2% (p<0,05). Il trattamento con la combinazione di rosuvastatina ad alto dosaggio ha ridotto il colesterolo LDL del 63,5% rispetto a una riduzione del 57,4% con la combinazione di simvastatina ad alto dosaggio (p<0,001).

Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa in tutti i sottoinsiemi della popolazione pediatrica per il trattamento del colesterolo elevato (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Terapia di combinazione con rosuvastatina ed ezetimibe L’uso concomitante di 10 mg di rosuvastatina e 10 mg di ezetimibe ha determinato un aumento di 1,2 volte dell’AUC di rosuvastatina nei soggetti ipercolesterolemici. Non si può escludere un’interazione farmacodinamica, in termini di reazioni avverse, tra rosuvastatina ed ezetimibe.

Rosuvastatina Assorbimento: le concentrazioni plasmatiche massime di rosuvastatina vengono raggiunte circa 5 ore dopo la somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20%.

Distribuzione: la rosuvastatina viene ampiamente assorbita dal fegato, che è il sito primario della sintesi del colesterolo e della clearance del C-LDL. Il volume di distribuzione della rosuvastatina è di circa 134 L. Circa il 90% della rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, sopratutto all’albumina.

Biotrasformazione: la rosuvastatina subisce un metabolismo limitato (circa il 10%). Studi sul metabolismo in vitro su epatociti umani indicano che la rosuvastatina è un substrato scarso per il metabolismo basato sul citocromo P450. Il CYP2C9 è il principale isoenzima coinvolto, con 2C19, 3A4 e 2D6 coinvolti in misura minore. I principali metaboliti identificati sono i metaboliti N-desmetil- e il lattone. Il metabolita N-desmetil è circa il 50% meno attivo della rosuvastatina, mentre la forma lattone è considerata clinicamente inattiva. La rosuvastatina rappresenta oltre il 90% dell’attività inibitrice dell’HMG-CoA reduttasi circolante.

Eliminazione: circa il 90% della dose di rosuvastatina viene escreta immodificata nelle feci (composta da principio attivo assorbito e non assorbito), mentre la parte rimanente viene escreta nelle urine. Circa il 5% viene escreto immodificato nelle urine. L’emivita di eliminazione plasmatica è di circa 19 ore. L’emivita di eliminazione non aumenta a dosi più elevate. La clearance plasmatica media geometrica è di circa 50 litri/ora (coefficiente di variazione 21,7%). Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l’assorbimento epatico della rosuvastatina coinvolge il trasportatore di membrana OATP-C. Questo trasportatore è importante nell’eliminazione epatica della rosuvastatina.

Linearità: l’esposizione sistemica alla rosuvastatina aumenta in proporzione alla dose. Non ci sono cambiamenti nei parametri farmacocinetici a seguito di dosi giornaliere multiple.

Popolazioni speciali

Età e genere: non vi è stato alcun effetto clinicamente rilevante dell’età o del genere sulla farmacocinetica della rosuvastatina negli adulti. L’esposizione nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote sembra essere simile o inferiore a quella dei pazienti adulti con dislipidemia (vedere “Popolazione pediatrica” di seguito).

Etnia: Studi farmacocinetici mostrano un aumento di circa 2 volte dell’AUC mediana e della C nei soggetti asiatici (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) rispetto ai caucasici; max i soggetti asiatico-indiani mostrano un aumento di circa 1,3 volte dell’AUC mediana e della C . max Un’analisi farmacocinetica della popolazione non ha rivelato differenze clinicamente significativa nella farmacocinetica tra gruppi caucasici e neri.

Insufficienza renale: In uno studio su soggetti con gradi variabili di compromissione renale, la malattia renale da lieve a moderata non ha avuto influenza sulla concentrazione plasmatica di rosuvastatina o del metabolita N-desmetil. I soggetti con grave compromissione (CrCl <30 mL/min) hanno avuto un aumento di 3 volte della concentrazione plasmatica e un aumento di 9 volte della concentrazione del metabolita N-desmetil rispetto ai volontari sani. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di rosuvastatina nei soggetti sottoposti a emodialisi erano maggiori del 50% rispetto ai volontari sani.

Insufficienza epatica: in uno studio condotto su soggetti con gradi variabili di compromissione epatica non vi è stata alcuna evidenza di una maggiore esposizione alla rosuvastatina in soggetti con punteggi Child-Pugh pari o inferiori a 7. Tuttavia, due soggetti con punteggi Child-Pugh pari a 8 e 9 hanno mostrato un aumento dell’esposizione sistemica di almeno 2 volte rispetto ai soggetti con punteggi Child-Pugh inferiori.

Non vi è alcuna esperienza in soggetti con punteggi Child-Pugh superiori a 9. Polimorfismi genetici: La disposizione degli inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa la rosuvastatina, coinvolge le proteine trasportatrici OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con polimorfismi genetici SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) c’è un rischio di maggiore esposizione alla rosuvastatina. I polimorfismi individuali di SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA sono associati a una maggiore esposizione alla rosuvastatina (AUC) rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Questo specifico genotipo non è stabilito nella pratica clinica, ma per i pazienti che sono noti per avere questi tipi di polimorfismi, si raccomanda una dose giornaliera più bassa di Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa.

Popolazione pediatrica: due studi di farmacocinetica con rosuvastatina (somministrata in compresse) in pazienti pediatrici con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 10 e 17 anni o tra 6 e 17 anni (totale di 214 pazienti) hanno dimostrato che l’esposizione nei pazienti pediatrici appare paragonabile o inferiore a quella nei pazienti adulti. L’esposizione alla rosuvastatina era prevedibile rispetto alla dose e al tempo in un periodo di 2 anni.

Ezetimibe Assorbimento: dopo somministrazione orale, l’ezetimibe viene rapidamente assorbito e ampiamente coniugato a un glucuronide fenolico farmacologicamente attivo (ezetimibeglucuronide). Le concentrazioni plasmatiche massime medie (C ) si verificano entro 1-2 ore max per l’ezetimibe-glucuronide e entro 4-12 ore per l’ezetimibe. La biodisponibilità assoluta dell’ezetimibe non può essere determinata poiché il composto è virtualmente insolubile in una soluzione acquosa adatta all’iniezione. La somministrazione concomitante di cibo (pasti ricchi di grassi o senza grassi) non ha avuto alcun effetto sulla biodisponibilità orale dell’ezetimibe. L’ezetimibe può essere somministrato con o senza cibo.

Distribuzione: l’ezetimibe e l’ezetimibe-glucuronide si legano rispettivamente al 99,7% e all’8892% alle proteine plasmatiche umane.

Biotrasformazione: L’ezetimibe viene metabolizzato principalmente nell’intestino tenue e nel fegato tramite coniugazione con glucuronide (una reazione di fase II) con successiva escrezione biliare. È stato osservato un metabolismo ossidativo minimo (una reazione di fase I) in tutte le specie valutate. L’ezetimibe e l’ezetimibe-glucuronide sono i principali composti derivati dal farmaco rilevati nel plasma, che costituiscono rispettivamente circa il 10-20% e l’80-90% del farmaco totale nel plasma. Sia l’ezetimibe che l’ezetimibe-glucuronide vengono lentamente eliminati dal plasma con evidenza di un significativo riciclo enteroepatico. L’emivita per l’ezetimibe e l’ezetimibe-glucuronide è di circa 22 ore.

Eliminazione: in seguito alla somministrazione orale di ezetimibe 14 C (20 mg) in soggetti umani, l’ezetimibe totale ha rappresentato circa il 93% della radioattività totale nel plasma. Circa il 78% e l’11% della radioattività somministrata sono stati recuperati rispettivamente nelle feci e nelle urine, in un periodo di raccolta di 10 giorni. Dopo 48 ore, non vi erano livelli rilevabili di radioattività nel plasma.

Popolazioni speciali Età e genere: le concentrazioni plasmatiche di ezetimibe totale sono circa 2 volte più elevate negli anziani (≥65 anni) rispetto ai giovani (18-45 anni). La riduzione del colesterolo LDL e il profilo di sicurezza sono comparabili tra soggetti anziani e giovani trattati con ezetimibe. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio negli anziani.

Le concentrazioni plasmatiche di ezetimibe totale sono leggermente più elevate (circa il 20%) nelle donne rispetto agli uomini. La riduzione del C-LDL e il profilo di sicurezza sono comparabili tra uomini e donne trattati con ezetimibe. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in base al genere. Insufficienza renale: dopo una singola dose di 10 mg di ezetimibe in pazienti con grave malattia renale (n=8; CrCl media ≤30 mL/min/L,73m2), l’AUC media per l’ezetimibe totale è aumentata di circa 1,5 volte, rispetto ai soggetti sani (n=9). Questo risultato non è considerato clinicamente significativo. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per i pazienti con compromissione renale.

Un ulteriore paziente di questo studio (sottoposto a trapianto renale e in trattamento con farmaci multipli, tra cui ciclosporina) ha avuto un’esposizione 12 volte maggiore all’ezetimibe totale.

Insufficienza epatica: Dopo una singola dose di 10 mg di ezetimibe, l’AUC media per l’ezetimibe totale è aumentata di circa 1,7 volte nei pazienti con insufficienza epatica lieve (punteggio di Child Pugh 5 o 6), rispetto ai soggetti sani. In uno studio di 14 giorni a dosi multiple (10 mg al giorno) in pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio di Child Pugh da 7 a 9), l’AUC media per l’ezetimibe totale è aumentata di circa 4 volte il giorno 1 e il giorno 14 rispetto ai soggetti sani. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per i pazienti con insufficienza epatica lieve. A causa degli effetti sconosciuti dell’aumentata esposizione all’ezetimibe nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (punteggio di Child Pugh >9), Rosuvastatina e Ezetimibe Pensa non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica: la farmacocinetica dell’ezetimibe è simile tra bambini ≥6 anni e adulti. Non sono disponibili dati farmacocinetici nella popolazione pediatrica di età <6 anni. L’esperienza clinica in pazienti pediatrici e adolescenti include pazienti con IF omozigote, IF eterozigote, o sitosterolemia.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi di co-somministrazione con ezetimibe e statine gli effetti tossici osservati erano essenzialmente quelli tipicamente associati alle statine. Alcuni degli effetti tossici erano più pronunciati di quelli osservati durante il trattamento con sole statine. Ciò è attribuito alle interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche nella terapia di co-somministrazione. Non si sono verificate interazioni di questo tipo negli studi clinici. Le miopatie si sono verificate nei ratti solo dopo l’esposizione a dosi che erano diverse volte superiori alla dose terapeutica umana (circa 20 volte il livello di AUC per le statine e da 500 a 2 000 volte il livello di AUC per i metaboliti attivi).

In una serie di test in vivo e in vitro, l’ezetimibe, somministrato da solo o in associazione con le statine, non ha mostrato alcun potenziale genotossico. I test di cancerogenicità a lungo termine sull’ezetimibe sono stati negativi. La co-somministrazione di ezetimibe e statine non è stata teratogena nei ratti. Nei conigli in stato di gravidanza è stato osservato un piccolo numero di deformazioni scheletriche (vertebre toraciche e caudali fuse, numero ridotto di vertebre caudali). La co-somministrazione di ezetimibe con lovastatina ha determinato effetti embrioletali.

Rosuvastatina: i dati preclinici non rivelano rischi particolari per gli esseri umani sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, genotossicità e potenziale cancerogeno. Non sono stati valutati test specifici per gli effetti su hERG. Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma osservate negli animali a livelli di esposizione simili ai livelli di esposizione clinica sono state le seguenti: in studi di tossicità a dosi ripetute sono state osservate alterazioni epatiche istopatologiche probabilmente dovute all’azione farmacologica della rosuvastatina nel topo, nel ratto e, in misura minore, con effetti sulla cistifellea nei cani, ma non nelle scimmie. Inoltre, è stata osservata tossicità testicolare nelle scimmie e nei cani a dosaggi più elevati. La tossicità riproduttiva è stata evidente nei ratti, con dimensioni ridotte della cucciolata, peso della cucciolata e sopravvivenza dei cuccioli osservati a dosi tossiche per la madre, dove le esposizioni sistemiche erano diverse volte superiori al livello di esposizione terapeutica.

Ezetimibe: studi sugli animali sulla tossicità cronica dell’ezetimibe non hanno identificato organi bersaglio per gli effetti tossici. Nei cani trattati per quattro settimane con ezetimibe (≥0,03 mg/kg/giorno) la concentrazione di colesterolo nella bile cistica è aumentata di un fattore da 2,5 a 3,5. Tuttavia, in uno studio di un anno su cani a cui sono state somministrate dosi fino a 300 mg/kg/giorno non è stata osservata alcuna incidenza aumentata di colelitiasi o altri effetti epatobiliari. La significatività di questi dati per gli esseri umani non è nota. Non si può escludere un rischio litogenico associato all’uso terapeutico dell’ezetimibe.

L’ezetimibe non ha avuto alcun effetto sulla fertilità dei ratti maschio o femmina, né è stato trovato teratogeno nei ratti o nei conigli, né ha influenzato lo sviluppo prenatale o postnatale. L’ezetimibe ha attraversato la barriera placentare nei ratti e nei conigli in stato di gravidanza a cui sono state somministrate dosi multiple di 1 000 mg/kg/giorno.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Nucleo della compressa (uguale per tutte le concentrazioni)

Cellulosa microcristallina (E460) Silice colloidale anidra (E551) Stearato di magnesio (E572) Povidone (E1201) Croscarmellosa sodica (E468) Sodio laurilsolfato (E487) Lattosio monoidrato Ipromellosa (E464)

Rivestimento

Opadry Giallo (5 mg/10 mg) contenente:

Ipromellosa (E464) Biossido di titanio (E171) Macrogol (E1521) Ossido di ferro giallo (E172) Talco (E553b) Ossido di ferro rosso (E171)

Opadry Beige (10 mg/10 mg) contenente:

Ipromellosa (E464) Biossido di titanio (E171) Macrogol (E1521) Ossido di ferro giallo (E172) Talco (E553b)

Vivacoat Yellow (20 mg/10 mg) contenente:

Ipromellosa (E464) Biossido di titanio (E171) Macrogol (E1521) Ossido di ferro giallo (E172) Talco (E553b) Opadry bianco (40 mg/10 mg) contenente:

Lattosio monoidrato Ipromellosa (E464) Biossido di titanio (E171) Macrogol (E1521)

06.2 Incompatibilità

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione a temperatura ambiente. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Confezioni da 28 e 30 compresse rivestite con film in blister (OPA/Al/PVC//Al). È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Towa Pharmaceutical S.p.A. Via Enrico Tazzoli, 6 20154 Milano – Italia

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

052232016 – “5 MG/10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 28 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL

052232028 – “5 MG/10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 30 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL

052232030 – “10 MG/10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 28 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL

052232042 – “10 MG/10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 30 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL

052232055 – “20 MG/10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 28 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 052232067 – “20 MG/10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 30 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL

052232079 – “40 MG/10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 28 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL

052232081 – “40 MG/10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 30 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione:

10.0 Data di revisione del testo