Signifor 20 mg sosp iniettabile: Scheda Tecnica

Signifor 20 mg sosp iniettabile

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Signifor 20 mg sosp iniettabile: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Signifor 20 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Un flaconcino contiene 20 mg di pasireotide (come pasireotide pamoato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Polvere e solvente per sospensione iniettabile (polvere iniettabile). Polvere: polvere da leggermente giallastra a giallastra.

Solvente: soluzione limpida, da incolore a leggermente gialla o leggermente marrone.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Signifor è indicato per il trattamento di pazienti adulti con acromegalia per i quali l’intervento chirurgico non è indicato o non è stato risolutivo e che non sono adeguatamente controllati con il trattamento con un altro analogo della somatostatina.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

La dose iniziale raccomandata è 40 mg di pasireotide ogni 4 settimane.

La dose può essere aumentata fino a un massimo di 60 mg per i pazienti nei quali i livelli dell’ormone della crescita (GH) e/o del fattore di crescita insulino-simile (IGF-1) non sono completamente controllati dopo 3 mesi di trattamento con Signifor alla dose di 40 mg.

La gestione di sospette reazioni avverse o di una risposta eccessiva al trattamento (IGF-1 < limite inferiore di normalità) può richiedere una temporanea riduzione della dose di Signifor. La dose può essere ridotta temporaneamente o permanentemente con decrementi di 20 mg.

Se una dose di Signifor viene omessa, l’iniezione omessa deve essere somministrata il prima possibile. La dose successiva deve quindi essere pianificata 4 settimane dopo l’iniezione, in modo da ripristinare il normale schema di una dose ogni 4 settimane.

Popolazioni speciali

Anziani (≥65 anni)

I dati riguardo l’uso di Signifor nei pazienti di età superiore ai 65 anni sono limitati, ma non ci sono evidenze che suggeriscano che in questi pazienti sia necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child Pugh A). La dose iniziale raccomandata per i pazienti con compromissione epatica moderata (Child Pugh B) è di 20 mg ogni 4 settimane (vedere paragrafo 5.2). La dose massima raccomandata per questi pazienti è di 40 mg ogni 4 settimane. Signifor non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica severa (Child Pugh C) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Signifor nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Signifor deve essere somministrato con un’iniezione intramuscolare profonda da un operatore sanitario esperto. La sospensione di Signifor deve essere essere preparata immediatamente prima della somministrazione.

La sede per le iniezioni intramuscolari ripetute deve essere alternata tra il gluteo sinistro e quello destro.

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Compromissione epatica severa (Child Pugh C).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Metabolismo del glucosio

Sono state frequentemente riportate alterazioni nei livelli di glucosio nel sangue nei volontari sani ed in pazienti trattati con pasireotide. Iperglicemia e, meno frequentemente, ipoglicemia, sono state osservate in soggetti che hanno partecipato a studi clinici con pasireotide (vedere paragrafo 4.8).

Il grado e la frequenza di iperglicemia osservati nei due studi registrativi in pazienti affetti da acromegalia era più alto con l’uso di Signifor per uso intramuscolare rispetto al controllo attivo (octreotide per uso intramuscolare o lanreotide per iniezione sottocutanea profonda). In un’analisi combinata dei due studi registrativi, l’incidenza globale di reazioni avverse correlate a iperglicemia era del 58,6% (tutti i gradi) e del 9,9% (Grado 3 e 4 Common Toxicity Criteria) per Signifor per uso intramuscolare rispetto al 18,0% (tutti i gradi) e 1,1% (Grado 3 e 4 CTC) per il controllo attivo. Nello studio registrativo con pazienti non adeguatamente controllati con un altro analogo della somatostatina, la percentuale di pazienti non precedentemente trattati con agenti anti-diabetici che ha richiesto l’inizio della terapia anti-diabetica durante lo studio è stata del 17,5% e del 16,1% nel braccio Signifor 40 mg e 60 mg rispetto al 1,5% nel braccio del controllo attivo; nello studio registrativo con pazienti che non hanno ricevuto in precedenza nessun trattamento medico, la percentuale di pazienti che ha richiesto l’inizio della terapia anti-diabetica durante lo studio era 36% nel braccio Signifor rispetto al 4,4% nel braccio del controllo attivo.

Nei pazienti con acromegalia che hanno manifestato iperglicemia, questa è risultata generalmente rispondente alla terapia anti diabetica. Le riduzioni di dose o la sospensione del trattamento con pasireotide dovuta all’iperglicemia sono state non frequenti negli studi clinici con pasireotide.

L’insorgenza di iperglicemia sembra essere correlata alla diminuzione nella secrezione di insulina e delle incretine (ad esempio glucagon-like peptide-1 [GLP-1] e del glucose-dependent insulinotropic polypeptide [GIP]).

Lo stato glicemico (glicemia a digiuno/emoglobina A1c [FPG/HbA1c]) deve essere valutato prima di iniziare il trattamento con pasireotide. Il monitoraggio del FPG/HbA1c durante il trattamento deve seguire le linee guida correnti. L’auto monitoraggio della glicemia e/o le valutazioni del FPG devono essere effettuati settimanalmente per i primi tre mesi ed in seguito periodicamente, in modo clinicamente appropriato, cosi come dopo ogni aumento della dose nel corso delle prime quattro o sei settimane. Inoltre, deve essere effettuato il monitoraggio di FPG 4 settimane dopo la fine del trattamento e dell’HbA1c 3 mesi dopo la fine del trattamento.

Se si sviluppa iperglicemia in un paziente in trattamento con Signifor, è raccomandato l’inizio o l’aggiustamento del trattamento antidiabetico, seguendo le linee guida stabilite per la gestione dell’iperglicemia. Se non si riesce a controllare l’iperglicemia malgrado un’appropriata gestione medica, la dose di Signifor deve essere ridotta o il trattamento con Signifor deve essere interrotto (vedere anche paragrafo 4.5).

I pazienti con scarso controllo glicemico (come definito da valori di HbA1c >8% durante la terapia antidiabetica) sono a maggior rischio di sviluppare una iperglicemia severa e complicanze associate (ad esempio chetoacidosi). In pazienti con scarso controllo glicemico, devono essere intensificati il monitoraggio e la gestione del diabete prima dell’inizio e durante la terapia con pasireotide.

Test epatici

In pazienti trattati con pasireotide sono stati comunemente osservati aumenti lievi e transitori delle aminotransferasi. Sono stati osservati anche rari casi di concomitanti aumenti dell’ALT (alanina aminotransferasi) superiori a 3 x ULN e di bilirubina superiori a 2 x ULN (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità epatica prima del trattamento con pasireotide per uso intramuscolare e dopo le prime due o tre settimane, quindi mensilmente per tre mesi di trattamento. Successivamente la funzionalità epatica deve essere monitorata come clinicamente indicato.

I pazienti che manifestano aumenti dei livelli di transaminasi devono essere monitorati frequentemente fino a che i valori non siano ritornati ai livelli pre-trattamento. La terapia con pasireotide deve essere interrotta se il paziente manifesta ittero o altri segni che suggeriscono una disfunzione epatica clinicamente significativa, nel caso di un aumento sostenuto di AST (aspartato aminotransferasi) o di ALT di 5 x ULN o superiore, o se un aumento di ALT o AST superiore a

3 x ULN si verifica in concomitanza con un aumento della bilirubina superiore a 2 x ULN. Dopo l’interruzione del trattamento con pasireotide, i pazienti devono essere monitorati fino alla risoluzione. Il trattamento non deve essere ripristinato se si sospetta che le anomalie della funzione epatica siano correlate al pasireotide.

Eventi cardiovascolari correlati

Con l’uso di pasireotide è stata riportata bradicardia (vedere paragrafo 4.8). È raccomandato un attento monitoraggio nei pazienti con disturbi cardiaci e/o con fattori di rischio per la bradicardia, come una bradicardia pregressa clinicamente significativa o infarto miocardico acuto, grave blocco cardiaco, insufficienza cardiaca congestizia (Classe NYHA III o IV), angina instabile, tachicardia ventricolare prolungata, fibrillazione ventricolare. Può essere necessario un aggiustamento della dose di medicinali come beta bloccanti, calcio-antagonisti o medicinali usati per il controllo dell’equilibrio elettrolitico (vedere anche paragrafo 4.5).

In due studi dedicati su volontari sani effettuati con la formulazione per uso sottocutaneo, pasireotide ha mostrato di prolungare l’intervallo QT dell’ECG. Il significato clinico di questo prolungamento non è noto. Gli studi clinici di fase III in pazienti con acromegalia non hanno identificato differenze clinicamente significative negli eventi di prolungamento del QT tra pasireotide per uso intramuscolare e gli analoghi della somatostatina che sono stati testati come controllo attivo. Tutti gli eventi avversi correlati al QT sono stati transitori e si sono risolti senza intervento terapeutico.

Non sono stati osservati episodi di torsione di punta in nessuno studio clinico con pasireotide.

Pasireotide deve essere usato con cautela e il rapporto beneficio/rischio attentamente valutato nei pazienti che sono a rischio significativo di sviluppare un prolungamento del QT, come quelli:

con sindrome congenita del QT lungo.

con disturbi cardiaci non controllati o significativi, incluso recente infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile o bradicardia clinicamente significativa.

che assumono medicinali antiaritmici o altre sostanze note per causare un prolungamento del QT (vedere paragrafo 4.5).

con ipopotassiemia e/o ipomagnesemia.

Si raccomanda di eseguire un ECG di riferimento prima di iniziare la terapia con Signifor. È consigliabile il monitoraggio dell’effetto sull’intervallo QTc 21 giorni dopo l’inizio del trattamento e successivamente come clinicamente indicato. L’ipopotassiemia e l’ipomagnesemia devono essere corrette prima della somministrazione di Signifor e devono essere monitorate periodicamente durante la terapia.

Ipocortisolismo

Il trattamento con Signifor può portare ad una rapida soppressione della secrezione di ACTH (ormone adrenocorticotropo). Sono stati riportati casi non frequenti di ipocortisolismo in studi clinici con pasireotide in pazienti con acromegalia.

È necessario quindi monitorare ed istruire i pazienti sui segni e sui sintomi associati all’ipocortisolismo (ad esempio debolezza, affaticamento, anoressia, nausea, vomito, ipotensione, iperpotassiemia, iponatremia, ipoglicemia). Nei casi documentati di ipocortisolismo, può essere necessaria una terapia sostitutiva con steroidi esogeni (glucocorticoidi) e/o una riduzione della dose o l’interruzione della terapia con Signifor.

Colecisti ed eventi correlati

La colelitiasi è una reazione avversa nota associata all’uso prolungato degli analoghi della somatostatina ed è stata frequentemente riportata negli studi clinici con pasireotide (vedere paragrafo 4.8). È raccomandata pertanto un’indagine ecografica della cistifellea prima e durante la terapia con Signifor ad intervalli da 6 a 12 mesi. La presenza di calcoli biliari nei pazienti trattati con Signifor è in gran parte asintomatica; i calcoli sintomatici devono essere gestiti in base alla pratica clinica.

Ormoni pituitari

Poiché l’azione farmacologica di pasireotide imita quella della somatostatina, non si può escludere l’inibizione di ormoni ipofisari diversi dal GH e/o IGF-1. Il monitoraggio delle funzioni ipofisarie (ad esempio TSH/T4 libero, ACTH/cortisolo) prima e periodicamente durante la terapia con Signifor deve essere considerato in modo clinicamente appropriato.

Effetti sulla fertilità femminile

I benefici terapeutici della riduzione dei livelli di ormone della crescita (GH) e la normalizzazione della concentrazione del fattore di crescita insulino-simile (IGF-1) in pazienti di sesso femminile affette da acromegalia potrebbero potenzialmente ripristinare la fertilità. Le pazienti in età fertile devono essere informate di usare, se necessario, un’adeguata contraccezione durante il trattamento con Signifor (vedere paragrafo 4.6).

Anomalie della coagulazione

I pazienti con significativi incrementi dei valori del tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) o pazienti che hanno ricevuto anticoagulanti derivati della cumarina o dell’eparina sono stati esclusi dagli studi clinici con pasireotide in quanto la sicurezza della combinazione con questi anticoagulanti non è stata stabilita. Se non può essere evitato l’uso concomitante di anticoagulanti derivati della cumarina o dell’eparina con Signifor per uso intramuscolare, i pazienti devono essere monitorati regolarmente per le alterazioni nei loro parametri di coagulazione (PT e PTT) e la dose di anticoagulante deve essere aggiustata di conseguenza.

Compromissione renale

A causa dell’aumento di esposizione al medicinale libero, Signifor deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale grave o patologia renale allo stadio terminale (vedere paragrafo 5.2).

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è praticamente “senza sodio”.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Interazioni farmacocinetiche attese con effetti su pasireotide

L’influenza del verapamil inibitore P-gp sulla farmacocinetica del pasireotide somministrato per iniezione sottocutanea è stata valutata in uno studio di interazione farmaco-farmaco su volontari sani. Non sono state osservate variazioni nella farmacocinetica del pasireotide (tasso o grado di esposizione).

Interazioni farmacocinetiche attese con effetti su altri medicinali

Il pasireotide può diminuire la biodisponibilità relativa della ciclosporina. La co-somministrazione di pasireotide e ciclosporina può richiedere un aggiustamento della dose di ciclosporina per mantenere i livelli terapeutici.

Interazioni farmacodinamiche attese

Medicinali che prolungano l’intervallo QT

Il pasireotide deve essere usato con cautela nei pazienti che stanno assumendo in concomitanza medicinali che prolungano l’intervallo QT, come antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, procainamide, disopiramide), antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, dronedarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), alcuni antibatterici (eritromicina endovena, pentamidina iniettabile, claritromicina, moxifloxacina), alcuni antipsicotici (ad esempio clorpromazina, tioridazina, flufenazina, pimozide, aloperidolo, tiapride, amilsulpride, sertindolo, metadone), alcuni antistaminici (ad esempio terfenadina, astemizolo, mizolastina), antimalarici (ad esempio clorochina, alofantrina, lumefantrina), alcuni antifungini (chetoconazolo, eccetto nello shampoo) (vedere anche

paragrafo 4.4).

Medicinali per la bradicardia

Il monitoraggio clinico della frequenza cardiaca, in particolare all’inizio del trattamento, è raccomandato nei pazienti che ricevono in concomitanza con pasireotide medicinali per la bradicardia, come beta-bloccanti (ad esempio metoprololo, carteololo, propanololo, sotalolo), inibitori dell’acetilcolinesterasi (ad esempio rivastigmina, fisostigmina), alcuni calcio-antagonisti (ad esempio verapamil, diltiazem, bepridil), alcuni antiaritmici (vedere anche paragrafo 4.4).

Insulina e medicinali antidiabetici

Può essere richiesto un aggiustamento della dose (diminuzione o incremento) di insulina e dei medicinali antidiabetici (ad esempio metformina, liraglutide, vildagliptin, nateglinide) quando sono somministrati in concomitanza con pasireotide (vedere anche paragrafo 4.4).

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Vi è una limitata quantità di dati relativi all’uso di pasireotide in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali in cui il pasireotide è stato somministrato per via sottocutanea hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Pasireotide non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive (vedere paragrafo 4.4).

Allattamento

Non è noto se pasireotide sia escreto nel latte materno. I dati disponibili sui ratti nei quali il pasireotide è stato somministrato per via sottocutanea hanno mostrato l’escrezione di pasireotide nel latte (vedere paragrafo 5.3). L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Signifor.

Fertilità

Studi nei ratti nei quali il pasireotide è stato somministrato per via sottocutanea hanno mostrato effetti sui parametri di riproduzione femminile (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza clinica di questi effetti nell’uomo non è nota.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Signifor può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti dovrebbero essere avvisati di usare cautela nella guida o nell’uso di macchinari se manifestano affaticamento, capogiri o mal di testa durante il trattamento con Signifor.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

La valutazione della sicurezza è stata basata su 491 pazienti affetti da acromegalia che hanno ricevuto pasireotide (419 pazienti hanno ricevuto pasireotide per uso intramuscolare e 72 per uso sottocutaneo) in studi di fase I, II e III. Il profilo di sicurezza di pasireotide per uso intramuscolare era corrispondente a quello della classe degli analoghi della somatostatina, fatta eccezione per grado e frequenza più alti di iperglicemia osservati con pasireotide per uso intramuscolare.

Le più comuni reazioni avverse (incidenza ≥1/10) dai dati di sicurezza raccolti dagli studi di fase III C2305 e C2402 sono state (in ordine decrescente): diarrea (più comune nello studio C2305), colelitiasi, iperglicemia (più comune nello studio C2402) e diabete mellito. Reazioni avverse di grado 3 e 4 secondo il Common Toxicity Criteria sono state per lo più correlate all’iperglicemia.

Tabella delle reazioni avverse

Le analisi combinate delle reazioni avverse segnalate fino alla data di cut off per l’analisi degli studi C2305 e C2402 sono presentate nella Tabella 1. Le reazioni avverse sono elencate in accordo con la classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA. All’interno di ciascuna classe di sistema ed organo, le reazioni avverse sono riportate per ordine di frequenza. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono state definite come segue: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000,

<1/100).

Tabella 1 Reazioni avverse per termine preferito con pasireotide per uso intramuscolare nei due studi di fase III in pazienti con acromegalia

Classificazione per sistemi e organi Molto comune(≥1/10) Comune(≥1/100, <1/10) Non comune(≥1/1,000 to <1/100)
Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia
Patologie endocrine Insufficienza surrenalica*
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iperglicemia, diabete mellito Diabete mellito di tipo 2, alterata tolleranza al glucosio
Patologie del sistema nervoso Mal di testa, capogiri
Patologie cardiache Bradicardia sinusale**, prolungamento dell’intervallo QT
Patologie gastrointestinali Diarrea Nausea, distensione addominale, dolore addominale
Patologie epatobiliari Colelitiasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Reazioni in sede di iniezione***
Esami diagnostici Aumento dell’emoglobina glicosilata, aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento della glicemia, incremento della creatina fosfochinasi ematica Aumento dell’amilasi
* L’insufficienza surrenalica include i seguenti termini preferiti: insufficienza surrenalica e diminuzione del cortisolo.
** La bradicardia sinusale include i seguenti termini preferiti: bradicardia e bradicardia sinusale.
*** Le reazioni in sede di iniezione includono i seguenti termini preferiti: dolore in sede di iniezione, noduli in sede di iniezione, fastidio in sede di iniezione, lividi in sede di iniezione, prurito in sede di iniezione, reazione in sede di iniezione e gonfiore in sede di iniezione.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Disturbi del metabolismo del glucosio

Le alterazioni di laboratorio di grado 3/4 più frequentemente riportate nei due studi di fase III sono stati i livelli elevati di glucosio a digiuno. Nello studio C2305 sono stati riportati elevati livelli di glucosio a digiuno di grado 3 nel 9,7% e 0,6% e di grado 4 nello 0,6% e 0% dei pazienti con acromegalia trattati rispettivamente con pasireotide per uso intramuscolare e octreotide per uso intramuscolare. Nello studio C2402 sono stati riportati elevati livelli di glucosio a digiuno nel 14,3% e nel 17,7% dei pazienti trattati rispettivamente con pasireotide 40 mg e 60 mg per uso intramuscolare, ed in nessun paziente del gruppo di controllo attivo. In seguito ad un aumento della dose di pasireotide a 60 mg in pazienti non sottoposti precedentemente a trattamento medico sono stati riportati due casi di emergenza correlata ad iperglicemia (chetoacidosi diabetica e coma diabetico iperglicemico); rispettivamente uno in un paziente con iperglicemia non trattata e HbA1c >8% prima dell’inizio della terapia con pasireotide e l’altro in un paziente con iperglicemia non trattata e glicemia a digiuno di 359 mg/dl. In entrambi gli studi, i livelli medi di FPG e HbA1c raggiungevano il picco entro i primi tre mesi di trattamento con pasireotide per uso intramuscolare. In pazienti non sottoposti precedentemente a trattamento medico (studio C2305), l’aumento medio assoluto di FPG e HbA1c è stato simile nella maggior parte dei tempi di rilevazione per tutti i pazienti trattati con pasireotide per uso intramuscolare indipendentemente dai valori basali.

Gli aumenti della glicemia a digiuno e dell’HbA1c osservati durante il trattamento con pasireotide per uso intramuscolare sono stati reversibili dopo l’interruzione.

Si raccomanda il monitoraggio della glicemia nei pazienti trattati con Signifor (vedere paragrafo 4.4).

Patologie gastrointestinali

Sono state riportate frequenti patologie gastrointestinali con Signifor. Queste reazioni sono state generalmente di basso grado, non hanno richiesto interventi e sono migliorate con la continuazione del trattamento. Le patologie gastrointestinali erano meno frequenti nei pazienti non adeguatamente controllati rispetto ai pazienti non sottoposti precedentemente a trattamento medico.

Reazioni in sede di iniezione

Negli studi di fase III, le reazioni avverse correlate alla sede di somministrazione (es. dolore in sede di iniezione, fastidio nella sede di iniezione) erano tutte di di grado 1 o 2 ed erano confrontabili nei pazienti trattati con pasireotide per uso intramuscolare e i pazienti trattati con octreotide per uso intramuscolare. L’incidenza di questi eventi era più alta nei primi 3 mesi di trattamento. Le reazioni avverse correlate alle reazioni in sede di iniezione sono state meno frequenti nei pazienti non adeguatamente controllati rispetto ai pazienti non sottoposti precedentemente a trattamento medico.

Prolungamento dell’intervallo QT

Nello studio C2305 la percentuale di pazienti con intervalli QT/QTc di nuova insorgenza degni di nota è stata comparabile tra i gruppi che hanno utilizzato pasireotide e octreotide per uso intramuscolare fino al crossover, con pochi valori anomali di rilievo. Nessun paziente ha avuto un valore di QTcF > di 500 ms. Un QTcF > di 480 ms è stato riportato per 3 pazienti verso 2 pazienti trattati rispettivamente nei gruppi pasireotide e octreotide per uso intramuscolare ed un prolungamento dal basale di QTcF >60 ms è stato riportato in 2 pazienti verso 1 paziente nei rispettivi gruppi. Nello studio C2402 l’unico valore anomalo di rilievo è stato un valore QTcF >480 ms in

1 paziente nel gruppo pasireotide per uso intramuscolare 40 mg.

Enzimi epatici

Transitori aumenti degli enzimi epatici sono stati riportati con l’uso degli analoghi della somatostatina e sono stati osservati anche in soggetti sani e in pazienti che hanno ricevuto pasireotide negli studi clinici. Gli aumenti sono stati in maggioranza asintomatici, di basso grado e reversibili durante la continuazione del trattamento. Sono stati osservati pochi casi di aumenti concomitanti di ALT superiori a 3 x ULN e di bilirubina superiori a 2 x ULN con la formulazione sottocutanea, ma nessuno nei pazienti con acromegalia trattati con pasireotide per uso intramuscolare. Tutti i casi osservati di aumenti concomitanti sono stati identificati entro dieci giorni dall’inizio del trattamento. I pazienti si

sono ristabiliti senza conseguenze cliniche e i risultati dei test per la funzionalità epatica sono ritornati ai valori basali dopo l’interruzione del trattamento.

Si raccomanda il monitoraggio degli enzimi epatici prima e durante il trattamento con Signifor (vedere paragrafo 4.4) come clinicamente appropriato.

Enzimi pancreatici

Nei pazienti in trattamento con pasireotide negli studi clinici sono stati osservati aumenti asintomatici di lipasi e amilasi. Gli aumenti erano per la maggior parte di basso grado e reversibili durante la continuazione del trattamento. La pancreatite è una potenziale reazione avversa associata all’uso degli analoghi della somatostatina dovuta all’associazione tra colelitiasi e pancreatite acuta.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

04.9 Sovradosaggio

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In caso di sovradosaggio, si raccomanda di iniziare un appropriato trattamento di supporto, come suggerito dalle condizioni cliniche del paziente, fino alla risoluzione dei sintomi.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Ormoni pituitari, ipotalamici ed analoghi, somatostatina ed analoghi, codice ATC: H01CB05

Meccanismo d’azione

Il pasireotide è un esapeptide ciclico, analogo della somatostatina iniettabile. Come gli ormoni peptidici naturali somatostatina-14 e somatostatina-28 (conosciuti anche come fattori inibitori del rilascio della somatotropina [SRIF]) ed altri analoghi della somatostatina, il pasireotide esercita la sua attività farmacologica legandosi ai recettori della somatostatina. Sono conosciuti cinque sottotipi del recettore umano per la somatostatina: hsst1, 2, 3, 4 e 5. Questi sottotipi del recettore, in condizioni fisiologiche normali, sono espressi in diversi tessuti. Gli analoghi della somatostatina si legano ai recettori hsst con diversi gradi di affinità (vedere Tabella 2). Il pasireotide si lega con alta affinità a quattro dei cinque hssts.

Tabella 2 Affinità di legame di somatostatina (SRIF-14), pasireotide, octreotide e lanreotide per i cinque sottotipi del recettore umano per la somatostatina (hsst1-5)

Composto hsst1 hsst2 hsst3 hsst4 hsst5
Somatostatina (SRIF-14) 0,93±0,12 0,15±0,02 0,56±0,17 1,5±0,4 0,29±0,04
Pasireotide 9,3±0,1 1,0±0,1 1,5±0,3 >100 0,16±0,01
Octreotide 280±80 0,38±0,08 7,1±1,4 >1.000 6,3±1,0
Lanreotide 180±20 0,54±0,08 14±9 230±40 17±5

I risultati sono la media±SEM dei valori IC50 espressi come nmol/l.

Effetti farmacodinamici

I recettori della somatostatina sono espressi in molti tessuti, specialmente nei tumori neuroendocrini in cui gli ormoni sono secreti in eccesso, incluso il GH nell’acromegalia.

Grazie alla sua alta affinità di legame ai recettori della somatostatina, il pasireotide ha la potenzialità di stimolare sia i recettori di sottotipo hsst2 che hsst5, rilevanti nell’inibizione della secrezione del GH e dell’IGF-1 e quindi di essere efficace per il trattamento dell’acromegalia.

Metabolismo del glucosio

In uno studio randomizzato in doppio cieco condotto su volontari sani, l’insorgenza di iperglicemia con pasireotide somministrato come pasireotide per uso sottocutaneo alle dosi di 0,6 e 0,9 mg due volte al giorno è stato associato ad una significativa diminuzione della secrezione di insulina cosi come di incretine (glucagon-like peptide-1 [GLP-1] e polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente [GIP]). Il pasireotide non ha influenzato la sensibilità all’insulina.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia del pasireotide per uso intramuscolare è stata dimostrata in due studi multicentrici di fase III.

Studio C2402, pazienti non adeguatamente controllati

Lo studio C2402 era uno studio di fase III, multicentrico, randomizzato, per gruppi paralleli suddiviso in tre gruppi con pasireotide per uso intramuscolare 40 mg e 60 mg in doppio cieco verso octreotide per uso intramuscolare 30 mg o lanreotide per iniezione sottocutanea profonda 120 mg in aperto in pazienti con acromegalia non adeguatamente controllata. Un totale di 198 pazienti sono stati randomizzati a ricevere pasireotide per uso intramuscolare 40 mg (n=65), pasireotide per uso intramuscolare 60 mg (n=65) o controllo attivo (n=68). Sono stati trattati 192 pazienti. Un totale di 181 pazienti ha completato la fase principale (24 settimane) dello studio.

I pazienti non adeguatamente controllati nello studio C2402 sono stati definiti come pazienti con una concentrazione media di GH di un profilo a 5 punti su un periodo di 2 ore >2,5 μg/l e IGF-1 >1,3 × ULN aggiustato per sesso ed età. I pazienti dovevano essere stati trattati per almeno 6 mesi prima della randomizzazione con le dosi massime indicate di octreotide per uso intramuscolare (30 mg) o lanreotide per iniezione sottocutanea profonda (120 mg). I tre quarti dei pazienti erano stati precedentemente trattati con octreotide per uso intramuscolare ed un quarto con lanreotide per iniezione sottocutanea profonda. Quasi la metà dei pazienti ha avuto un precedente trattamento per l’acromegalia diverso dagli analoghi della somatostatina. Due terzi di tutti i pazienti erano stati sottoposti in precedenza ad intervento chirurgico. Il GH medio basale era di 17,6 µg/l, 12,1 µg/l e

9,5 µg/l rispettivamente nei gruppi trattati con 40 mg, 60 mg e controllo attivo. I valori medi di IGF-1 basali erano rispettivamente di 2,6, 2,8 e 2,9 x ULN.

L’endpoint primario di efficacia era confrontare la percentuale di pazienti che avevano ottenuto un controllo biochimico (definito come livelli medi di GH <2,5 µg/l e la normalizzazione dell’IGF-1 aggiustato per sesso ed età) alla settimana 24 con pasireotide per uso intramuscolare 40 mg o 60 mg versus la continuazione del trattamento con controllo attivo (octreotide per uso intramuscolare 30 mg o lanreotide per iniezione sottocutanea profonda 120 mg) separatamente. Lo studio ha raggiunto l’endpoint primario di efficacia per entrambi i dosaggi di pasireotide per uso intramuscolare. La percentuale di pazienti che ha raggiunto il controllo biochimico è stata rispettivamente del 15,4% (valore di p = 0,0006) e 20,0% (valore di p <0,0001) per il pasireotide per uso intramuscolare 40 mg e 60 mg alla settimana 24 rispetto a zero nel braccio di controllo attivo (tabella 3).

Tabella 3 Risultati principali alla settimana 24 (Studio C2402)

Signifor per uso intramuscolare40 mgN=65n (%), valore di p Signifor per uso intramuscolare60 mgN=65n (%), valore di p Controllo attivoN=68n (%)
GH<2,5 mcg/l e IGF-1 normalizzato* 10 (15,4%), p=0,0006 13 (20,0%), p<0,0001 0 (0%)
Normalizzazione dell’IGF-1 16 (24,6%), p<0,0001 17 (26,2%), p<0,0001 0 (0%)
GH<2,5 mcg/l 23 (35,4%) 28 (43,1%) 9 (13,2%)

*Endpoint primario (i pazienti con IGF-1< del limite inferiore del normale (LLN) non sono stati considerati “responders”).

Nei pazienti trattati con pasireotide per uso intramuscolare nei quali sono state osservate riduzioni nei livelli di GH e IGF-1, questi cambiamenti si sono verificati durante i primi 3 mesi di trattamento e sono stati mantenuti fino alla settimana 24.

La percentuale di pazienti con una riduzione o nessun cambiamento nel volume del tumore ipofisario alla settimana 24 era dell’81,0% e del 70,3% nel gruppo trattato con pasireotide per uso intramuscolare 40 e 60 mg e del 50,0% nel gruppo del controllo attivo. Inoltre una percentuale maggiore di pazienti trattati con pasireotide per uso intramuscolare (18,5% e 10,8% rispettivamente per il 40 mg e 60 mg) rispetto al controllo attivo (1,5%) ha ottenuto una riduzione del volume del tumore di almeno il 25%.

La qualità della vita per gli aspetti correlati alla salute misurata con il Acromegaly Quality of Life Questionnaire (AcroQol) ha mostrato miglioramenti statisticamente significativi rispetto al basale alla settimana 24 nei punteggi per l’aspetto fisico, psicologico e globale per il gruppo trattato con 60 mg e nel punteggio parziale per l’aspetto fisico per il gruppo trattato con 40 mg. I cambiamenti per il gruppo trattato con octreotide per uso intramuscolare o lanreotide per iniezione sottocutanea profonda non sono stati statisticamente significativi. Il miglioramento osservato fino alla settimana 24 tra i gruppi di trattamento è stato inoltre non statisticamente significativo.

Studio C2305, pazienti che non hanno ricevuto un precedente trattamento medico

Uno studio di fase III multicentrico, randomizzato, in cieco è stato condotto per valutare la sicurezza e l’efficacia del pasireotide per uso intramuscolare versus octreotide per uso intramuscolare in pazienti con acromegalia attiva non sottoposti precedentemente a trattamento medico. Sono stati randomizzati e trattati un totale di 358 pazienti. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a ciascuno dei due gruppi di trattamento nei seguenti due strati: 1) pazienti che avevano subito uno o più interventi chirurgici all’ipofisi ma non erano stati sottoposti a trattamento medico o 2) pazienti de novo che presentavano un adenoma ipofisario visibile alla RMI che avevano rifiutato l’intervento chirurgico all’ipofisi o per i quali l’intervento chirurgico all’ipofisi era controindicato.

I due gruppi di trattamento erano ben bilanciati al basale in termini di dati demografici e caratteristiche della malattia. Il 59,7 ed il 56% dei pazienti nei gruppi di trattamento con pasireotide per uso intramuscolare e con octreotide per uso intramuscolare rispettivamente, erano pazienti non sottoposti in precedenza ad intervento chirurgico all’ipofisi (de novo).

La dose iniziale era 40 mg per il pasireotide per uso intramuscolare e 20 mg per l’octreotide per uso intramuscolare. L’aumento della dose per il raggiungimento dell’efficacia è stata lasciata alla discrezione dello sperimentatore dopo tre o sei mesi di trattamento se i parametri biochimici mostravano un GH medio ≥2,5 µg/l e/o un IGF-1 >ULN (correlato all’eta e al sesso). La dose massima consentita è stata 60 mg per il pasireotide per uso intramuscolare e 30 mg per l’octreotide per uso intramuscolare.

L’endpoint primario di efficacia era la percentuale di pazienti con una riduzione dei livelli medi di GH <2,5 µg/l e la normalizzazione di IGF-1 entro i limiti normali (correlati all’età e al sesso) al mese 12. L’endpoint primario di efficacia è stato raggiunto; la percentuale di pazienti che hanno raggiunto il controllo biochimico è stata 31,3% e 19,2% rispettivamente per il gruppo trattato con pasireotide e quello trattato con octreotide per uso intramuscolare, mostrando un risultato superiore statisticamente significativo a favore del pasireotide per uso intramuscolare (valore di p= 0,007) (tabella 4)

Tabella 4 Risultati principali al mese 12 – studio di fase III in pazienti con acromegalia

Pasireotide per uso intramuscolaren (%) N=176 Octreotide per uso intramuscolaren (%) N=182 Valore di p
GH <2,5 mcg/l e normalizzazione IGF-1* 31,3% 19,2% p=0,007
GH <2,5 mcg/l e IGF-1 ≤ULN 35,8% 20,9%
Normalizzazione IGF-1 38,6% 23,6% p=0,002
GH <2,5 mcg/l 48,3% 51,6% p=0,536

* Endpoint primario di efficacia (pazienti con IGF-1 <limite più basso del normale (LLN) non sono stati considerati “responders”).

ULN = limite superiore al normale

Il controllo biochimico è stato raggiunto all’inizio dello studio (mese 3) da una più alta percentuale di pazienti nel braccio del pasireotide per uso intramuscolare rispetto a quello dell’octreotide per uso intramuscolare (30,1% e 21,4%) ed è stato mantenuto durante tutte le valutazioni successive durante la fase principale.

Al mese 12, la riduzione nel volume del tumore era confrontabile tra i gruppi di trattamento e nei pazienti con o senza un precedente intervento chirurgico all’ipofisi. La percentuale di pazienti con una riduzione del volume del tumore più grande del 20% al mese 12 era del 80,8% per il pasireotide per uso intramuscolare e del 77,4% per l’octreotide per uso intramuscolare.

La qualità della vita per gli aspetti correlati alla salute misurata con AcroQol ha mostrato miglioramenti statisticamente significativi nei punteggi per l’aspetto fisico, psicologico e globale in entrambi i gruppi di trattamento al mese 12. I miglioramenti medi dal basale sono stati maggiori con il pasireotide per uso intramuscolare rispetto all’octreotide per uso intramuscolare senza significatività statistica.

Fase di estensione

Al termine della fase principale, i pazienti che avevano ottenuto un controllo biochimico o che avevano avuto benefici dal trattamento come valutato dallo sperimentatore, potevano continuare ad essere trattati nella fase di estensione con il trattamento dello studio in cui erano stati inizialmente randomizzati.

Durante la fase di estensione, 74 pazienti hanno continuato a ricevere pasireotide per uso intramuscolare e 46 pazienti hanno continuato con il trattamento con octreotide per uso intramuscolare. Al mese 25, il 48,6% dei pazienti (36/74) nel gruppo pasireotide per uso intramuscolare ed il 45,7% (21/46) nel gruppo octreotide per uso intramuscolare hanno raggiunto il

controllo biochimico. La percentuale dei pazienti che avevano valori medi di GH <2,5 µg/l e IGF-1 normalizzato allo stesso tempo di rilevazione era comparabile tra i due bracci di trattamento.

La riduzione del volume del tumore è proseguita durante la fase di estensione.

Fase crossover

Alla termine della fase principale, ai pazienti che non hanno risposto adeguatamente alla terapia iniziale è stato permesso di passare all’altro trattamento. 81 pazienti sono passati dall’octreotide per uso intramuscolare al pasireotide per uso intramuscolare e 38 pazienti sono passati dal pasireotide per uso intramuscolare all’octreotide per uso intramuscolare.

Venti mesi dopo il passaggio, la percentuale di pazienti che ha ottenuto un controllo biochimico era del 17,3% (14/81) per il pasireotide per uso intramuscolare e lo 0% (0/38) per l’octreotide per uso intramuscolare. La percentuale di pazienti che ha raggiunto il controllo biochimico, inclusi quei pazienti con IGF-1<LLN, era del 25,9% nel gruppo pasireotide per uso intramuscolare e dello 0% nel gruppo octreotide per uso intramuscolare.

È stata osservata un’ulteriore riduzione del volume del tumore al mese 12 dopo il passaggio in entrambi i gruppi di trattamento e questa è stata maggiore nei pazienti che sono passati al pasireotide per uso intramuscolare (-24,7%) rispetto ai pazienti che sono passati all’octreotide per uso intramuscolare (-17,9%).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli

studi con Signifor in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’acromegalia ed il gigantismo ipofisario (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

La biodisponibilità relativa del pasireotide per uso intramuscolare rispetto al pasireotide per uso sottocutaneo è completa. Non sono stati condotti studi per valutare la biodisponibilità di pasireotide nell’uomo.

Distribuzione

In volontari sani, il pasireotide per uso intramuscolare è largamente distribuito con un ampio volume apparente di distribuzione (Vz/F >100 litri). La distribuzione tra cellule del sangue e plasma è indipendente dalla concentrazione e dimostra che il pasireotide è primariamente localizzato nel plasma (91%). Il legame alle proteine plasmatiche è moderato (88%) e indipendente dalla concentrazione.

Sulla base dei dati in vitro il pasireotide sembra essere un substrato per il trasportatore di efflusso P- gp (P-glycoprotein). Sulla base dei dati in vitro il pasireotide non è un substrato della pompa di efflusso BCRP (breast cancer resistance protein), né dei trasportatori di efflusso OCT1 (organic cation transporter 1), OATP (organic anion-transporting polypeptide) 1B1, 1B3 o 2B1. A dosi terapeutiche il pasireotide inoltre non è un inibitore di UGT1A1, OATP1B1 o 1B3, OAT1 o OAT3, OCT1 o OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 e BSEP.

Biotrasformazione

Il pasireotide è metabolicamente molto stabile e dati in vitro mostrano che il pasireotide non è un substrato, inibitore o induttore del CYP450. Nei volontari sani, il pasireotide si è distribuito soprattutto nel plasma, nelle urine e nelle feci, in forma non modificata.

Eliminazione

Il pasireotide è eliminato principalmente per via epatica (escrezione biliare), con un minimo contributo della via renale. In uno studio ADME sull’uomo il 55,9±6,63% della dose radioattiva di pasireotide per uso sottocutaneo è stato recuperato nei primi 10 giorni dopo la somministrazione, il 48,3±8,16% della radioattività nelle feci e il 7,63±2,03% nelle urine.

La clearance apparente (CL/F) di pasireotide per uso sottocutaneo in volontari sani è in media di 4,5-8,5 litri/h.

Linearità e tempo di dipendenza

Lo stato stazionario farmacocinetico per il pasireotide per uso intramuscolare è ottenuto dopo tre mesi. A seguito di dosi multiple mensili, il pasireotide per uso intramuscolare dimostra esposizioni farmacocinetiche approssimativamente proporzionali alla dose nell’intervallo di dosaggio da 20 mg a 60 mg ogni 4 settimane nei pazienti con acromegalia.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

Non sono stati effettuati studi nei pazienti pediatrici.

Compromissione renale

La clearance renale ha un ruolo minore nell’eliminazione del pasireotide nell’uomo. In uno studio clinico con la somministrazione di 900 µg di pasireotide in una singola dose sottocute in pazienti con compromissione renale, una compromissione di grado lieve, moderato o grave o una patologia renale allo stadio terminale (ESRD) non si è avuto un impatto significativo sull’esposizione totale plasmatica di pasireotide. L’esposizione plasmatica di pasireotide libero (AUCinf,u) è aumentata nei soggetti con compromissione renale (lieve: 33%; moderata: 25%, grave: 99%, ESRD: 143%) rispetto ai soggetti di controllo.

Compromissione epatica

Non sono stati effettuati studi clinici in soggetti con compromissione epatica con pasireotide per uso intramuscolare. In uno studio clinico di una singola dose sottocutanea di pasireotide in pazienti con compromissione della funzione epatica, sono state riscontrate differenze statisticamente significative in soggetti con compromissione epatica moderata e grave (Child-Pugh B e C). In soggetti con compromissione epatica moderata e grave, l’AUCinf era aumentato del 60% e del 79%, la Cmax era aumentata del 67% e del 69%, e la CL/F era diminuita del 37% e del 44%, rispettivamente.

Anziani (≥65 anni)

L’età non è una covariata significativa nelle analisi farmacocinetiche di popolazione nei pazienti con acromegalia.

Demografia

L’analisi farmacocinetica di popolazione (PK) di pasireotide per uso intramuscolare suggerisce che la razza non influenza i parametri della PK. Le esposizioni PK hanno avuto una lieve correlazione con il peso corporeo nello studio con pazienti non trattati, ma non nello studio con pazienti non adeguatamente controllati. Pazienti con acromegalia di sesso femminile avevano una maggiore esposizione del 32% e del 51% rispetto a pazienti di sesso maschile rispettivamente nello studio con pazienti non sottoposti precedentemente a trattamento medico e pazienti non adeguatamente controllati; queste differenze nell’esposizione non erano clinicamente rilevanti sulla base dei dati di efficacia e sicurezza.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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I dati preclinici di sicurezza da studi effettuati con pasireotide somministrato per via sottocutanea non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno. Inoltre, sono stati condotti studi di tollerabilità e tossicità a dosi ripetute con pasireotide somministrato per via intramuscolare. La maggior parte dei risultati osservati in studi di tossicità ripetuta erano reversibili ed attribuibili alla farmacologia del pasireotide. In studi non-clinici sono stati osservati effetti solo ad esposizioni considerate sufficientemente in eccesso rispetto alla massima esposizione nell’uomo, indicando una scarsa rilevanza clinica.

Il pasireotide somministrato per via sottocutanea non ha influenzato la fertilità in ratti maschi, ma, come previsto dalla farmacologia del pasireotide, le femmine hanno presentato cicli anormali o aciclicità, e numero ridotto di corpi lutei e siti di impianto. È stata notata tossicità embrionale nei ratti e nei conigli a dosi che causano tossicità materna ma non è stato rilevato un potenziale teratogeno. In studi pre- e postnatali nei ratti, il pasireotide non ha avuto effetti sul travaglio e il parto, ma ha causato un lieve ritardo nel progressivo distacco del padiglione auricolare ed una riduzione del peso corporeo della prole.

I dati di tossicità sugli animali disponibili hanno mostrato escrezione di pasireotide nel latte.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Polvere

Poli(D,L-lattide-co-glicolide) (50-60:40-50)

Poli(D,L-lattide-co-glicolide) (50:50) Solvente

Sodio carmelloso Mannitolo Poloxamer 188

Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

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In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

06.3 Periodo di validità

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3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare in frigorifero (2°C – 8 C). Non congelare.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Polvere: flaconcino di colore scuro (vetro) con tappo in gomma (gomma clorobutilica), contenente 20 mg di pasireotide.

Solvente: siringa preriempita, incolore (vetro) con setto posizionato nella parte anteriore e guarnizione sullo stantuffo (gomma clorobutilica), contenente 2 ml di solvente.

Ciascuna confezione contiene un blister con un kit per iniezione (un flaconcino e, in una sezione sigillata separata, una siringa preriempita, un adattatore per il flaconcino e un ago per iniezione con dispositivo di sicurezza).

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Ci sono due fasi critiche nella ricostituzione di Signifor. Non eseguirle può compromettere la riuscita dell’iniezione.

Il kit per iniezione deve raggiungere la temperatura ambiente.

Prima della ricostituzione rimuovere dal frigo il kit per iniezione e lasciarlo a temperatura ambiente per un minimo di 30 minuti, ma per un tempo non superiore alle 24 ore.

Dopo l’aggiunta del solvente,

agitare moderatamente il flaconcino

per almeno 30 secondi

fino alla formazione di una sospensione uniforme.

Incluso nel kit per iniezione:

Un flaconcino contenente la polvere

Una siringa preriempita contenente il solvente

Un adattatore per il flaconcino per la ricostituzione del medicinale d Un ago per iniezione (20G x 1,5″) con dispositivo di sicurezza

Seguire attentamente le seguenti istruzioni per garantire la corretta ricostituzione di Signifor polvere e solvente per sospensione iniettabile prima dell’iniezione intramuscolare profonda.

La sospensione di Signifor deve essere preparata solo immediatamente prima della somministrazione. Signifor deve essere somministrato solo da un operatore sanitario qualificato.

Per preparare Signifor per l’iniezione intramuscolare profonda, si prega di attenersi alle seguenti istruzioni:

Rimuovere il kit per iniezione di Signifor dal frigorifero. ATTENZIONE: è essenziale iniziare il procedimento di ricostituzione solo dopo aver portato il kit a temperatura ambiente. Prima della ricostituzione lasciare il kit a temperatura ambiente per un minimo di 30 minuti, ma non superare le 24 ore. Il kit per iniezione può essere reinserito in frigorifero se non viene usato entro le 24 ore.

Rimuovere il tappo di plastica dal flaconcino e pulire il tappo di gomma del flaconcino con un batuffolo imbevuto di alcol.

Rimuovere la pellicola che chiude la confezione dell’adattatore del flaconcino, ma NON rimuovere l’adattatore dalla confezione.

Tenendo la confezione dell’adattatore del flaconcino, posizionarlo sulla parte superiore del flaconcino e spingerlo completamente verso il basso fino a farlo scattare in posizione, operazione confermata da un “click”.

Rimuovere la confezione dell’adattatore del flaconcino sollevandola verso l’alto.

Rimuovere il tappo dalla siringa preriempita con il solvente ed avvitare la siringa sull’adattatore del flaconcino.

Spingere lentamente lo stantuffo fino in fondo per trasferire tutto il solvente nel flaconcino.

ATTENZIONE: tenere lo stantuffo premuto ed agitare il flaconcino moderatamente per un minimo di 30 secondi in modo che la polvere risulti completamente sospesa. Agitare nuovamente con moderazione per altri 30 secondi se la polvere non è completamente sospesa.

Capovolgere la siringa ed il flaconcino, tirare lentamente lo stantuffo ed aspirare l’intero contenuto del flaconcino nella siringa.

Svitare la siringa dall’adattatore del flaconcino.

Avvitare l’ago per iniezione con protezione di sicurezza sulla siringa.

Togliere la copertura protettiva dell’ago. Per evitare la sedimentazione, si può agitare delicatamente la siringa per mantenere una sospensione uniforme. Picchiettare la siringa delicatamente per eliminare eventuali bolle visibili ed espellerle. Signifor ricostituito è ora pronto per l’immediata somministrazione.

Signifor deve essere somministrato solo con un’iniezione intramuscolare profonda. Preparare la sede di iniezione con un batuffolo imbevuto di alcol. Inserire completamente l’ago nel gluteo sinistro o destro con un angolo di 90° rispetto alla cute. Tirare indietro lentamente lo stantuffo per controllare che nessun vaso sanguigno sia stato interessato (riposizionare l’ago se è stato interessato un vaso sanguigno). Premere lentamente lo stantuffo fino a quando la siringa non è vuota. Estrarre l’ago dalla sede di iniezione ed attivare il dispositivo di sicurezza.

Attivare il dispositivo di sicurezza sopra l’ago in uno dei due metodi indicati:

o premendo la sezione a cerniera del dispositivo di protezione verso il basso su di una superficie dura

oppure spingendo la cerniera in avanti con un dito

Un “click” udibile conferma la corretta attivazione. Gettare immediatamente la siringa in un contenitore per rifiuti taglienti.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Regno Unito

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/12/753/013

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 24 aprile 2012 Data del rinnovo più recente:

10.0 Data di revisione del testo

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