Sitagliptin Zentiva Italia: Scheda tecnica e prescrivibilità

Sitagliptin Zentiva Italia

Sitagliptin Zentiva Italia (Sitagliptin, Sitagliptin Fosfato Monoidrato)

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Sitagliptin Zentiva Italia: ultimo aggiornamento pagina: 09/10/2026 (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Sitagliptin Zentiva Italia

01.0 Denominazione del medicinale

Sitagliptin Zentiva Italia 25 mg compresse rivestite con film Sitagliptin Zentiva Italia 50 mg compresse rivestite con film Sitagliptin Zentiva Italia 100 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Sitagliptin Zentiva Italia 25 mg compresse rivestite con film:

Ogni compressa rivestita con film contiene sitagliptin fosfato monoidrato, equivalente a 25 mg di sitagliptin. Sitagliptin Zentiva Italia 50 mg compresse rivestite con film da:

Ogni compressa rivestita con film contiene sitagliptin fosfato monoidrato, equivalente a 50 mg di sitagliptin. Sitagliptin Zentiva Italia 100 mg compresse rivestite con film:

Ogni compressa rivestita con film contiene sitagliptin fosfato monoidrato, equivalente a 100 mg di sitagliptin.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

Sitagliptin Zentiva Italia 25 mg sono compresse rotonde, biconvesse, rivestite con film rosa con un diametro di circa 5,6 mm. Sitagliptin Zentiva Italia 50 mg sono compresse rotonde, biconvesse, rivestite con film beige con “Z” incisa su un lato con un diametro di circa 7,1 mm. Sitagliptin Zentiva Italia 100 mg sono compresse rotonde, biconvesse, rivestite con film da arancione a marrone con un diametro di circa 9,1 mm.

4. INDICAZIONI CLINICHE

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Per pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2, Sitagliptin Zentiva Italia è indicato per migliorare il controllo glicemico:

in monoterapia:

• in pazienti non adeguatamente controllati solamente dalla dieta e dall’esercizio fisico e per i quali la

metformina è inappropriata a causa di controindicazioni o intolleranze.

in duplice terapia orale in associazione con:

• metformina, quando la dieta e l’esercizio fisico più metformina da sola non forniscono un adeguato

controllo glicemico.

• una sulfonilurea, quando la dieta e l’esercizio fisico più la dose massima tollerata di una sulfanilurea

da sola non forniscono un adeguato controllo glicemico e quando la metformina è inappropriata a causa di controindicazioni o intolleranza.

• un agonista del recettore gamma attivato dal proliferatore dei perossisomi (PPARγ) (cioè un

tiazolidinedione), quando l’uso di un agonista del PPARγ è appropriato e quando la dieta e l’esercizio fisico più l’agonista PPARγ da solo non forniscono un adeguato controllo glicemico.

in triplice terapia orale in associazione con:

• una sulfonilurea e metformina, quando la dieta e l’esercizio fisico più la duplice terapia con questi

medicinali non forniscono un adeguato controllo glicemico.

• un agonista del PPARγ e metformina, quando l’uso di un agonista del PPARγ è appropriato e

quando la dieta e l’esercizio fisico più la duplice terapia con questi medicinali non forniscono un adeguato controllo glicemico.

Sitagliptin Zentiva Italia è anche indicato come terapia aggiuntiva all’insulina (con o senza metformina), quando la dieta e l’esercizio fisico più una dose stabile di insulina non forniscono un adeguato controllo glicemico.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose è di 100 mg di sitagliptin una volta al giorno. Se usato in associazione con metformina e/o un agonista del PPARγ, la dose di metformina e/o agonista del PPARγ deve essere mantenuta e Sitagliptin Zentiva Italia deve essere somministrato in concomitanza.

Quando Sitagliptin Zentiva Italia è usato in associazione con una sulfanilurea o con insulina, si può prendere in considerazione una dose inferiore di sulfanilurea o insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4).

Se viene dimenticata una dose di Sitagliptin Zentiva Italia, questa deve essere assunta non appena il paziente se ne ricorda. Non si deve assumere una dose doppia nello stesso giorno.

Popolazioni speciali Compromissione renale Quando si prende in considerazione l’uso di sitagliptin in associazione con un altro medicinale antidiabetico, devono essere controllate le modalità di utilizzo in pazienti con compromissione renale.

Per i pazienti con compromissione renale lieve (tasso di filtrazione glomerulare GFR ≥ 60 a < 90 ml/min), non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

Per i pazienti con compromissione renale moderata (GFR ≥ da 45 a < 60 mL/min), non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.

Per i pazienti con compromissione renale moderata (GFR ≥ da 30 a < 45 mL/min), la dose di Sitagliptin Zentiva Italia è di 50 mg una volta al giorno.

Per i pazienti con compromissione renale severa (GFR ≥ da 15 a <30 ml/min) o con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) (GFR < 15 ml/min), compresi quelli che richiedono emodialisi o dialisi peritoneale, la dose di Sitagliptin Zentiva Italia è di 25 mg una volta al giorno. Il trattamento può essere somministrato indipendentemente dalla tempistica di effettuazione della dialisi.

Poiché, in base alla funzionalità renale, c’è un aggiustamento del dosaggio, prima di iniziare la terapia con Sitagliptin Zentiva Italia e periodicamente in seguito., è raccomandata la valutazione della funzionalità renale. Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Sitagliptin Zentiva Italia non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa e deve essere usata cautela (vedere paragrafo 5.2).

Tuttavia, poiché sitagliptin viene eliminato principalmente per via renale, non si prevede che la compromissione epatica severa influenzi la farmacocinetica di sitagliptin.

Anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base all’età.

Popolazione pediatrica Sitagliptin non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni a causa dell’efficacia insufficiente. I dati attualmente disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2. Sitagliptin non è stato studiato nei pazienti pediatrici di età inferiore a 10 anni.

Modo di somministrazione Sitagliptin Zentiva Italia può essere assunto indipendentemente dai pasti.

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Generalità Sitagliptin Zentiva Italia non deve essere usato in pazienti con diabete di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica.

Pancreatite acuta L’uso di inibitori di dipeptidil-peptidasi 4 (DPP-4) è stato associato a un rischio di sviluppare pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati del sintomo caratteristico della pancreatite acuta: dolore addominale severo e persistente. La risoluzione della pancreatite è stata osservata dopo l’interruzione del trattamento con sitagliptin (con o senza trattamento di supporto), ma sono stati riportati casi molto rari di pancreatite necrotizzante o emorragica e/o morte. Se si sospetta una pancreatite, la terapia con Sitagliptin Zentiva Italia e con altri medicinali potenzialmente sospetti deve essere interrotta; qualora la pancreatite acuta sia confermata, la terapia con Sitagliptin Zentiva Italia non deve essere ripresa. Si deve usare cautela nei pazienti con anamnesi di pancreatite.

Ipoglicemia quando usato in associazione con altri medicinali antiiperglicemici Negli studi clinici con sitagliptin in monoterapia e nell’ambito della terapia di associazione con medicinali non noti per causare ipoglicemia (cioè metformina e/o un agonista del PPARγ), l’incidenza di ipoglicemia riportata con sitagliptin è stata simile a quella nei pazienti trattati con placebo. È stata osservata ipoglicemia quando sitagliptin è stato usato in associazione con insulina o una sulfanilurea. Pertanto, per ridurre il rischio di ipoglicemia, può essere presa in considerazione una dose più bassa di sulfanilurea o insulina (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione renale Sitagliptin è escreto per via renale. Per ottenere concentrazioni plasmatiche di sitagliptin simili a quelle dei pazienti con funzionalità renale normale, si raccomandano dosaggi più bassi nei pazienti con GFR < 45 ml/min, così come nei pazienti con ESRD che necessitano di emodialisi o dialisi peritoneale (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Quando si prende in considerazione l’uso di sitagliptin in associazione con un altro medicinale antidiabetico, devono essere controllate le modalità di utilizzo nei pazienti con compromissione renale.

Reazioni di ipersensibilità Sono state riportate segnalazioni post-marketing di gravi reazioni di ipersensibilità in pazienti trattati con sitagliptin. Queste reazioni includono anafilassi, angioedema e patologie esfoliative della cute tra cui la sindrome di Stevens-Johnson. L’insorgenza di queste reazioni si è verificata entro i primi 3 mesi dall’inizio del trattamento, con alcune segnalazioni di casi dopo la prima dose. In caso di sospetta reazione di ipersensibilità, il trattamento con Sitagliptin Zentiva Italia deve essere interrotto. Devono essere indagate altre potenziali cause dell’evento e deve essere iniziato un trattamento alternativo per il diabete.

Pemfigoide bolloso Ci sono state segnalazioni post-marketing di pemfigoide bolloso in pazienti che assumevano inibitori della DPP-4, incluso sitagliptin. In caso di sospetto pemfigoide bolloso, Sitagliptin Zentiva Italia deve essere interrotto.

Eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, vale a dire essenzialmente “privo di sodio”.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Effetti di altri medicinali su sitagliptin I dati clinici descritti di seguito suggeriscono che il rischio di interazioni clinicamente significative da parte dei medicinali co-somministrati è basso.

Studi in vitr hanno indicano che il principale enzima responsabile del limitato metabolismo di sitagliptin è il CYP3A4, con il contributo del CYP2C8. Nei pazienti con funzionalità renale normale, il metabolismo, anche attraverso il CYP3A4, ha un ruolo limitato nella clearance di sitagliptin. Il metabolismo può avere un ruolo più significativo nell’eliminazione di sitagliptin in caso di compromissione renale severa o malattia renale allo stadio terminale (ESRD). Per questo motivo, è possibile che potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir, claritromicina) possano alterare la farmacocinetica di sitagliptin in pazienti con severa compromissione renale o ESRD. L’effetto dei potenti inibitori del CYP3A4 nel contesto della compromissione renale non è stato valutato in uno studio clinico.

Studi di trasporto in vitro hanno mostrato che sitagliptin è un substrato per la glicoproteina P e il trasportatore anionico-3 organico (OAT3). Il trasporto mediato da OAT3 di sitagliptin è stato inibito in vitro da probenecid, sebbene il rischio di interazioni clinicamente significative sia considerato basso. La somministrazione concomitante di inibitori di OAT3 non è stata valutata in vivo.

Metformina: la co-somministrazione di dosi multiple due volte al giorno di 1 000 mg di metformina con 50 mg di sitagliptin non ha alterato in modo significativo la farmacocinetica di sitagliptin nei pazienti con diabete di tipo 2.

Ciclosporina: è stato condotto uno studio per valutare l’effetto della ciclosporina, un potente inibitore della glicoproteina P, sulla farmacocinetica di sitagliptin. La co-somministrazione di una singola dose orale di 100 mg di sitagliptin e di una singola dose orale di 600 mg di ciclosporina ha aumentato l’AUC e la C di sitagliptin rispettivamente di circa il 29% e il 68%. Queste variazioni nella farmacocinetica di max sitagliptin non sono stati considerati clinicamente significativi. La clearance renale di sitagliptin non è stata alterata in modo significativo. Pertanto, non sono attese interazioni significative con altri inibitori della glicoproteina P. Effetti di sitagliptin su altri medicinali Digossina: Sitagliptin ha avuto un effetto limitato sulle concentrazioni plasmatiche di digossina. Dopo la somministrazione di 0,25 mg di digossina in concomitanza con 100 mg di sitagliptin al giorno per 10 giorni, l’AUC plasmatica di digossina è aumentata in media dell’11% e la C plasmatica in media del max 18%. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di digossina. Tuttavia, i pazienti a rischio di tossicità da digossina devono essere monitorati quando sitagliptin e digossina vengono somministrati in concomitanza

Dati in vitro suggeriscono che sitagliptin non inibisce né induce gli isoenzimi del CYP450. Negli studi clinici, sitagliptin non ha alterato in modo significativo la farmacocinetica di metformina, gliburide, simvastatina, rosiglitazone, warfarin o contraccettivi orali, fornendo prove in vivo di una bassa propensione a causare interazioni con i substrati del CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 e il trasportatore cationico organico (OCT). In vivo, sitagliptin può essere un lieve inibitore della glicoproteina P

04.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza Non ci sono dati adeguati sull’uso di sitagliptin in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva ad alte dosi (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto. A causa della mancanza di dati sull’uomo, Sitagliptin Zentiva Italia non deve essere usato durante la gravidanza.

Allattamento Non è noto se sitagliptin sia escreto nel latte materno. Studi sugli animali hanno mostrato l’escrezione di sitagliptin nel latte materno. Sitagliptin Zentiva Italia non deve essere usato durante l’allattamento al seno.

Fertilità I dati sugli animali non suggeriscono un effetto del trattamento con sitagliptin sulla fertilità maschile e femminile. Mancano i dati sull’uomo.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Sitagliptin non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, durante la guida o l’uso di macchinari, si deve tenere conto del fatto che sono stati segnalati capogiro e sonnolenza. Inoltre, i pazienti devono essere avvisati del rischio di ipoglicemia quando Sitagliptin Zentiva Italia è usato in associazione con una sulfanilurea o con insulina.

04.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Sono state segnalate reazioni avverse gravi, tra cui pancreatite e reazioni di ipersensibilità. L’ipoglicemia è stata riportata in associazione con sulfanilurea (4,7%-13,8%) e insulina (9,6%) (vedere paragrafo 4.4).

Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate di seguito (Tabella 1) in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comuni (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 a < 1/10); non comune (≥ 1/1 000 a < 1/100); raro (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000) e non nota (la ferquenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1. Frequenza delle reazioni avverse identificate da studi clinici controllati con placebo su sitagliptin in monoterapia e dall’esperienza post-marketing

Reazione avversa	Frequenza delle reazioni avverse
Patologie del sistema emolinfopoietico
trombocitopenia	raro
Disturbi del sistema immunitario
reazioni di ipersensibilità, comprese quelle anafilattiche *,†	non nota
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
ipoglicemia†	comune
Patologie del sistema nervoso
cefalea	comune
capogiro	raro
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
malattia polmonare interstiziale*	non nota
Patologie gastrointestinali
stipsi	raro
vomito*	non nota
pancreatite acuta*,†,‡	non nota
pancreatite emorragica e necrotizzante fatale e non fatale *,†	non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
prurito*	raro
angioedema*,†	non nota
eruzione cutanea*,†	non nota
orticaria*,†	non nota
vasculite cutanea*,†	non nota
condizioni esfoliative della pelle, tra cui sindrome di Stevens-Johnson*,†	non nota
pemfigoide bolloso*	non nota
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
artralgia*	non nota
mialgia*	non nota
mal di schiena*	non nota
artropatia*	non nota
Patologie renali e urinarie
compromissione della funzionalità renale*	non nota
insufficienza renale acuta*	non nota

*Le reazioni avverse sono state identificate attraverso la sorveglianza post-marketing. †Cfr. paragrafo 4.4. ‡ Vedere Studio sulla Sicurezza Cardiovascolare TECOS di seguito.

Descrizione di reazioni avverse selezionate Oltre alle reazioni avverse correlate al farmaco sopra descritte, le reazioni avverse segnalate indipendentemente dalla relazione causale con il medicinale e che si sono verificate in almeno il 5% e più comunemente nei pazienti trattati con sitagliptin hanno incluso infezione del tratto respiratorio superiore e rinofaringite. Ulteriori reazioni avverse segnalate indipendentemente dalla relazione causale con il medicinale, che si sono verificate più frequentemente nei pazienti trattati con sitagliptin (non raggiungendo il livello del 5%, ma che si sono verificate con un’incidenza del > 0,5% più alta con sitagliptin rispetto a quella del gruppo di controllo) hanno incluso osteoartrite e dolore agli arti .

Alcune reazioni avverse sono state osservate più frequentemente negli studi sull’uso di sitagliptin in associazione con altri medicinali antidiabetici rispetto agli studi di sitagliptin in monoterapia. Queste includevano ipoglicemia (frequenza molto comune con la combinazione di sulfonilurea e metformina), influenza (comune con l’insulina (con o senza metformina)), nausea e vomito (comune con metformina), flatulenza (comune con metformina o pioglitazone), stipsi (comune con la combinazione di sulfonilurea e metformina), edema periferico (comune con pioglitazone o la combinazione di pioglitazone e metformina), sonnolenza e diarrea (non comune con metformina), e bocca secca(non comune con l’insulina (con o senza metformina)).

Popolazione pediatrica Negli studi clinici con sitagliptin in pazienti pediatrici con diabete mellito di tipo 2 di età compresa tra 10 e 17 anni, il profilo delle reazioni avverse era paragonabile a quello osservato negli adulti.

TECOS Studio sulla Sicurezza Cardiovascolare Lo studio di valutazione degli esiti cardiovascolari con Sitagliptin (TECOS) ha incluso 7 332 pazienti trattati con sitagliptin, 100 mg al giorno (o 50 mg al giorno se l’eGFR al basale era ≥ 30 e < 50 ml/min/1,73 m2) e 7 339 pazienti trattati con placebo nella popolazione intention-to-treat. Entrambi i trattamenti sono stati aggiunti alle cure abituali mirate agli standard regionali per i fattori di rischio di HbA1c e CV. L’incidenza complessiva di eventi avversi gravi nei pazienti trattati con sitagliptin è risultata simile a quella dei pazienti trattati con placebo.

Nella popolazione intention-to-treat, tra i pazienti che stavano usando insulina e/o una sulfonilurea al basale, l’incidenza di ipoglicemia severa è stata del 2,7% nei pazienti trattati con sitagliptin e del 2,5% nei pazienti trattati con placebo; tra i pazienti che non stavano usando insulina e/o una sulfonilurea al basale, l’incidenza di ipoglicemia severa è stata dell’1,0% nei pazienti trattati con sitagliptin e dello 0,7% nei pazienti trattati con placebo. L’incidenza di diagnosi confermate di eventi di pancreatite è stata dello 0,3% nei pazienti trattati con sitagliptin, e dello 0,2% nei pazienti trattati con placebo.

Segnalazione di sospette reazioni avverse La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

04.9 Sovradosaggio

Durante gli studi clinici controllati in soggetti sani, sono state somministrate dosi singole di sitagliptin fino a 800 mg. In uno studio con una dose di 800 mg di sitagliptin, sono stati osservati aumenti minimi dell’intervallo QTc, non considerati clinicamente rilevanti. Non c’èesperienza con dosi superiori a 800 mg negli studi clinici. In studi di Fase I a dosi multiple, non sono state osservate reazioni avverse cliniche dose-correlate con sitagliptin con dosi fino a 600 mg al giorno per periodi fino a 10 giorni e 400 mg al giorno per periodi fino a 28 giorni.

In caso di sovradosaggio, è ragionevole usare le consuete misure di supporto, ad esempio, rimuovere il materiale non assorbito dal tratto gastrointestinale, applicare il monitoraggio clinico (compreso l’ottenimento di un elettrocardiogramma) e istituire una terapia di supporto, se necessario.

La dializzabilità di sitagliptin è modesta. Negli studi clinici, circa il 13,5% della dose è stato rimosso in una sessione di emodialisi di 3-4 ore. L’emodialisi prolungata può essere presa in considerazione se ritenuta clinicamente appropriata. Non è noto se sitagliptin sia dializzabile mediante dialisi peritoneale.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: farmaci usati nel diabete, inibitori della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4), Codice ATC: A10BH01.

Meccanismo d’azione Sitagliptin fa parte di una classe di agenti anti-iperglicemizzanti orali chiamati inibitori della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4). Il miglioramento del controllo glicemico osservato con questo medicinale può essere mediato dall’aumento dei livelli degli ormoni incretine attivi. Le incretine, ormoni tra cui il peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) e il polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP), vengono rilasciate dall’intestino durante il giorno e i loro livelli aumentano in risposta a un pasto. Le incretine fanno parte di un sistema endogeno coinvolto nella regolazione fisiologica dell’omeostasi del glucosio. Quando le concentrazioni di glucosio nel sangue sono normali o elevate, GLP-1 e GIP aumentano la sintesi e il rilascio di insulina dalle cellule beta pancreatiche attraverso le vie di segnalazione intracellulare che coinvolgono l’AMP ciclico. È stato dimostrato che il trattamento con GLP-1 o con inibitori DPP-4 in modelli animali di diabete di tipo 2 migliora la risposta delle cellule beta al glucosio e stimola la biosintesi e il rilascio di insulina. Con livelli di insulina più elevati, l’assorbimento del glucosio nei tessuti è migliorato. Inoltre, il GLP-1 riduce la secrezione di glucagone dalle cellule alfa pancreatiche. La diminuzione delle concentrazioni di glucagone, insieme a livelli di insulina più elevati, porta a una ridotta produzione di glucosio epatico, con conseguente diminuzione dei livelli di glucosio nel sangue. Gli effetti di GLP-1 e GIP sono glucosio-dipendenti in modo tale che, quando le concentrazioni di glucosio nel sangue sono basse, non si osservano stimolazione del rilascio di insulina e soppressione della secrezione di glucagone da parte di GLP-1. Sia per GLP-1 che per GIP, la stimolazione del rilascio di insulina è potenziata quando il glucosio sale al di sopra delle concentrazioni normali. Inoltre, il GLP-1 non compromette la normale risposta del glucagone all’ipoglicemia. L’attività di GLP-1 e GIP è limitata dall’enzima DPP-4, che idrolizza rapidamente gli ormoni incretinici per produrre prodotti inattivi. Sitagliptin impedisce l’idrolisi degli ormoni incretinici da parte di DPP-4, aumentando così le concentrazioni plasmatiche delle forme attive di GLP-1 e GIP. Aumentando i livelli di incretina attiva, sitagliptin aumenta il rilascio di insulina e diminuisce i livelli di glucagone in modo glucosio-dipendente. Nei pazienti con diabete di tipo 2 con iperglicemia, questi cambiamenti nei livelli di insulina e glucagone portano a una riduzione dell’emoglobina A (HbA1c) e a concentrazioni di glucosio a digiuno e 1c postprandiale più basse. Il meccanismo glucosio-dipendente di sitagliptin è distinto dal meccanismo delle sulfaniluree, che aumentano la secrezione di insulina anche quando i livelli di glucosio sono bassi e possono portare a ipoglicemia nei pazienti con diabete di tipo 2 e nei soggetti normali. Sitagliptin è un potente inibitore altamente selettivo dell’enzima DPP-4 e non inibisce gli enzimi DPP-8 o DPP-9 strettamente correlati a concentrazioni terapeutiche.

In uno studio di due giorni su soggetti sani, sitagliptin da solo ha aumentato le concentrazioni di GLP-1 attivo, mentre la metformina da sola ha aumentato le concentrazioni di GLP-1 attivo e totale in misura simile. La co-somministrazione di sitagliptin e metformina ha avuto un effetto additivo sulle concentrazioni di GLP-1 attivo. Sitagliptin, ma non metformina, ha aumentato le concentrazioni di GIP attivo.

Efficacia clinica e sicurezza Nel complesso, sitagliptin ha migliorato il controllo glicemico quando usato in monoterapia o in trattamento di associazione in pazienti adulti con diabete di tipo 2 (vedere Tabella 2).

Sono stati condotti due studi per valutare l’efficacia e la sicurezza di sitagliptin in monoterapia. In due studi, uno della durata di 18 e uno di 24 settimane, il trattamento con sitagliptin alla dose di 100 mg una volta al giorno in monoterapia ha fornito miglioramenti significativi dell’HbA1c, della glicemia a digiuno (FPG) e della glicemia post-prandiale a 2 ore (PPG a 2 ore), rispetto al placebo. Sono stati osservati miglioramenti dei marcatori surrogati della funzione delle cellule beta, tra cui HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), rapporto proinsulina/insulina e misure della risposta delle cellule beta dal test di tolleranza ai pasti frequentemente campionato. L’incidenza osservata di ipoglicemia nei pazienti trattati con sitagliptin è stata simile a quella del placebo. Il peso corporeo non è aumentato rispetto al basale con la terapia con sitagliptin in entrambi gli studi, rispetto a una lieve riduzione nei pazienti trattati con placebo.

Sitagliptin 100 mg una volta al giorno ha indotto miglioramenti significativi dei parametri glicemici rispetto al placebo in due studi di 24 settimane su sitagliptin come terapia aggiuntiva, uno in associazione con metformina e uno in associazione con pioglitazone. La variazione rispetto al basale del peso corporeo è stata simile per i pazienti trattati con sitagliptin rispetto al placebo. In questi studi è stata riportata un’incidenza simile di ipoglicemia per i pazienti trattati con sitagliptin o placebo.

Uno studio controllato con placebo della durata di 24 settimane è stato disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di sitagliptin (100 mg una volta al giorno) aggiunto a glimepiride da solo o glimepiride in combinazione con metformina. L’aggiunta di sitagliptin alla sola glimepiride o alla glimepiride e alla metformina ha fornito miglioramenti significativi nei parametri glicemici. I pazienti trattati con sitagliptin hanno avuto un modesto aumento del peso corporeo rispetto a quelli trattati con placebo.

Uno studio controllato con placebo della durata di 26 settimane è stato disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di sitagliptin (100 mg una volta al giorno) aggiunto alla combinazione di pioglitazone e metformina. L’aggiunta di sitagliptin a pioglitazone e metformina ha fornito miglioramenti significativi nei parametri glicemici. La variazione rispetto al basale del peso corporeo è stata simile per i pazienti trattati con sitagliptin rispetto al placebo. Anche l’incidenza di ipoglicemia è risultata simile nei pazienti trattati con sitagliptin o placebo.

Uno studio controllato con placebo della durata di 24 settimane è stato disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di sitagliptin (100 mg una volta al giorno) aggiunto all’insulina (a una dose stabile per almeno 10 settimane) con o senza metformina (almeno 1 500 mg). Nei pazienti che assumevano insulina premiscelata, la dose media giornaliera era di 70,9 U/die. Nei pazienti che assumevano insulina non premiscelata (intermedia/a lunga durata d’azione), la dose media giornaliera era di 44,3 U/die. L’aggiunta di sitagliptin all’insulina ha fornito miglioramenti significativi nei parametri glicemici. Non c’è stato alcun cambiamento significativo rispetto al basale nel peso corporeo in entrambi i gruppi.

In uno studio fattoriale controllato con placebo di 24 settimane sulla terapia iniziale, sitagliptin 50 mg due volte al giorno in associazione con metformina (500 mg o 1 000 mg due volte al giorno) ha indotto miglioramenti significativi dei parametri glicemici rispetto a ciascuna monoterapia. La diminuzione del peso corporeo con la combinazione di sitagliptin e metformina è stata simile a quella osservata con metformina da sola o placebo; Non c’è stato alcun cambiamento rispetto al basale per i pazienti trattati con sitagliptin da solo. L’incidenza di ipoglicemia è risultata simile in tutti i gruppi di trattamento.

Tabella 2. Risultati dell’HbA1c negli studi controllati con placebo in monoterapia e in terapia di associazione*

Studio	HbA (%) 1c valore medio al basale	Variazione media della HbA (%) 1c dal basale†	Variazione media corretta per placebo della HbA (%)† (95 1c % IC)
Studi in monoterapia

Sitagliptin 100 mg una volta al giorno§ (N= 193)	8,0	-0.5	-0,6‡ (-0,8, -0,4)
Sitagliptin 100 mg una volta al giorno (N= 229)	8,0	-0,6	-0,8‡ (-1,0, -0,6)
Studi con Terapia di Associazione
Sitagliptin 100 mg una volta al giorno aggiunto alla terapia in corso con metformina  (N=453)	8,0	-0,7	-0,7‡ (-0,8, -0,5)
Sitagliptin 100 mg una volta al giorno in aggiunta alla terapia in corso con pioglitazone  (N=163)	8,1	-0,9	-0,7‡ (-0,9, -0,5)
Sitagliptin 100 mg una volta al giorno aggiunto alla terapia in corso con glimepiride  (N=102)	8,4	-0,3	-0,6‡ (-0,8, -0,3)
Sitagliptin 100 mg una volta al giorno in aggiunta alla terapia in corso con glimepiride + metformina (N=115)	8,3	-0,6	-0,9‡ (-1,1, -0,7)
Sitagliptin 100 mg una volta al giorno in aggiunta alla terapia in corso con pioglitazone + metformina#(N=152)	8,8	-1,2	-0,7‡ (-1,0, -0,5)
Terapia iniziale (due volte al giorno) : Sitagliptin 50 mg + metformina 500 mg (N=183)	8,8	-1,4	-1,6‡ (-1,8, -1,3)
Terapia iniziale (due volte al giorno) : Sitagliptin 50 mg + metformina 1.000 mg (N=178)	8,8	-1,9	-2,1‡ (-2,3, -1,8)
Sitagliptin 100 mg una volta al giorno in aggiunta alla terapia in corso con insulina (+/- metformina) (N=305)	8,7	-0,6	-0,6‡,¶ (-0,7, -0,4)

* Tutta la popolazione di pazienti trattati (analisi di intenzione al trattamento). † Medie dei minimi quadrati aggiustate per precedente terapia ipoglicemica e valore al basale. ‡ p< 0,001 paragonata a placebo o placebo + terapia di associazione. § HbA1c (%) a 18 settimane. HbA1c (%) a 24 settimane. # HbA1c (%) a 26 settimane. ¶ Medie dei minimi quadrati aggiustate per uso di metformina alla Visita 1 (si/no), per uso di insulina alla Visita 1 [premiscelata verso non premiscelata (ad azione intermedia o a lunga durata d’azione)] e valore basale. Le interazioni del trattamento per strato (per uso di metformina e insulina) non sono state significative (p > 0,10).

Uno studio di 24 settimane con controllo attivo (metformina) è stato disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di sitagliptin 100 mg una volta al giorno (N=528) rispetto a metformina (N=522) in pazienti che non avevano un adeguato controllo glicemico con dieta ed esercizio fisico e che non erano in terapia antiiperglicemica (fuori terapia per almeno 4 mesi). La dose media di metformina era di circa 1 900 mg al giorno. La riduzione dell’HbA1c rispetto ai valori basali medi del 7,2% è stata di -0,43% per sitagliptin e – 0,57% per metformina (analisi del protocollo). L’incidenza complessiva di reazioni avverse gastrointestinali considerate correlate al farmaco nei pazienti trattati con sitagliptin è stata del 2,7% rispetto al 12,6% nei pazienti trattati con metformina. L’incidenza di ipoglicemia non è risultata significativamente diversa tra i gruppi di trattamento (sitagliptin, 1,3%; metformina, 1,9%). Il peso corporeo è diminuito rispetto al basale in entrambi i gruppi (sitagliptin, -0,6 kg; metformina -1,9 kg).

In uno studio di confronto su efficacia e sicurezza relativo all’aggiunta di sitagliptin 100 mg una volta al giorno o di glipizide (una sulfanilurea) in pazienti che non avevano un controllo glicemico adeguato in monoterapia con metformina, sitagliptin è risultato simile a glipizide nel ridurre l’HbA . La dose media di 1c glipizide utilizzata nel gruppo di confronto è stata di 10 mg al giorno e circa il 40 % dei pazienti che richiedevano una dose di glipizide di ≤ 5 mg/die per tutta la durata dello studio. Tuttavia, un numero maggiore di pazienti nel gruppo trattato con sitagliptin ha interrotto il trattamento a causa della mancanza di efficacia rispetto al gruppo trattato con glipizide. I pazienti trattati con sitagliptin hanno mostrato una significativa diminuzione media del peso corporeo rispetto al basale rispetto a un aumento di peso significativo nei pazienti trattati con glipizide (-1,5 vs. +1,1 kg). In questo studio, il rapporto proinsulina/insulina, un marker dell’efficienza della sintesi e del rilascio di insulina, è migliorato con sitagliptin ed è peggiorato con il trattamento con glipizide. L’incidenza di ipoglicemia nel gruppo trattato con sitagliptin (4,9%) è risultata significativamente inferiore a quella nel gruppo trattato con glipizide (32,0%).

Uno studio controllato con placebo della durata di 24 settimane che ha coinvolto 660 pazienti è stato disegnato per valutare l’efficacia nel risparmio di insulina e la sicurezza di sitagliptin (100 mg una volta al giorno) aggiunto all’insulina glargine con o senza metformina (almeno 1 500 mg) durante l’intensificazione della terapia insulinica. L’HbA1c al basale è stata dell’8,74% e la dose basale di insulina è stata di 37 UI/die. I pazienti venivano istruiti a titolare la dose di insulina glargine in base ai valori di glucosio a digiuno misurati con puntura del polpastrello (fingerstick.). Alla settimana 24, l’aumento della dose giornaliera di insulina è stato di 19 UI/die nei pazienti trattati con sitagliptin e di 24 UI/die nei pazienti trattati con placebo. La riduzione dell’HbA1c nei pazienti trattati con sitagliptin e insulina (con o senza metformina) è stata del -1,31% rispetto al -0,87% dei pazienti trattati con placebo e insulina (con o senza metformina), una differenza di -0,45% IC 95%: -0,60, -0,29. L’incidenza di ipoglicemia è stata del 25,2% nei pazienti trattati con sitagliptin e insulina (con o senza metformina) e del 36,8% nei pazienti trattati con placebo e insulina (con o senza metformina). La differenza era dovuta principalmente a una percentuale più elevata di pazienti nel gruppo placebo che manifestavano 3 o più episodi di ipoglicemia (9,4 vs. 19,1%). Non c’è stata alcuna differenza nell’incidenza di ipoglicemia grave.

Uno studio di confronto tra sitagliptin a 25 o 50 mg una volta al giorno con glipizide a 2,5-20 mg/die è stato condotto in pazienti con compromissione renale da moderata a severa. Questo studio ha coinvolto 423 pazienti con compromissione renale cronica (velocità di filtrazione glomerulare stimata < 50 mL/min). Dopo 54 settimane, la riduzione media rispetto al basale dell’HbA1c è stata di -0,76% con sitagliptin e di -0,64% con glipizide (analisi per protocollo). In questo studio, il profilo di efficacia e sicurezza di sitagliptin alla dose di 25 o 50 mg una volta al giorno è stato generalmente simile a quello osservato in altri studi in monoterapia in pazienti con funzionalità renale normale. L’incidenza di ipoglicemia nel gruppo sitagliptin (6,2%) è risultata significativamente inferiore a quella del gruppo glipizide (17,0%). C’è stata anche una differenza significativa tra i gruppi per quanto riguarda la variazione rispetto al peso corporeo basale (sitagliptin -0,6 kg; glipizide +1,2 kg).

Un altro studio di confronto tra sitagliptin 25 mg una volta al giorno con glipizide 2,5-20 mg/die è stato condotto in 129 pazienti con ESRD in dialisi. Dopo 54 settimane, la riduzione media rispetto al basale dell’HbA1c è stata di -0,72% con sitagliptin e di -0,87% con glipizide. In questo studio, il profilo di efficacia e sicurezza di sitagliptin alla dose di 25 mg una volta al giorno è stato generalmente simile a quello osservato in altri studi in monoterapia in pazienti con funzionalità renale normale. L’incidenza di ipoglicemia non è risultata significativamente diversa tra i gruppi di trattamento (sitagliptin, 6,3 %; glipizide, 10,8 %). In un altro studio condotto su 91 pazienti con diabete di tipo 2 e compromissione renale cronica (clearance della creatinina < 50 mL/min), la sicurezza e la tollerabilità del trattamento con sitagliptin 25 o 50 mg una volta al giorno sono risultate generalmente simili a quelle del placebo. Inoltre, dopo 12 settimane, le riduzioni medie di HbA1c (sitagliptin -0,59%; placebo -0,18%) e FPG (sitagliptin -25,5 mg/dL; placebo – 3,0 mg/dL) sono state generalmente simili a quelle osservate in altri studi in monoterapia in pazienti con funzionalità renale normale (vedere paragrafo 5.2).

Lo studio TECOS è stato uno studio randomizzato su 14 671 pazienti nella popolazione iniziale da trattare (intention-to-treat ) con HbA1c del ≥ dal 6,5 all’8,0% con malattia cardiovascolare accertata che hanno ricevuto sitagliptin (7 332) 100 mg al giorno (o 50 mg al giorno se l’eGFR basale era ≥ 30 e < 50 mL/min/1,73 m2) o placebo (7 339) aggiunto alle cure abituali mirate agli standard regionali per HbA1c e fattori di rischio cardiovascolare. I pazienti con un eGFR < 30 mL/min/1,73 m2 non dovevano essere arruolati nello studio. La popolazione dello studio comprendeva 2 004 pazienti ≥ 75 anni di età e 3 324 pazienti con compromissione renale (eGFR < 60 mL/min/1,73 m2).

Nel corso dello studio, la differenza media stimata (DS) complessiva di HbA1c tra i gruppi trattati con sitagliptin e placebo è stata dello 0,29% (0,01), del 95% di IC (-0,32, -0,27); p < 0,001. L’endpoint primario cardiovascolare era un composito di prima insorgenza di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o ospedalizzazione per angina instabile. Gli endpoint secondari cardiovascolari includevano la prima insorgenza di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale; prima insorgenza dei singoli componenti del composito primario; mortalità per tutte le cause; e ricoveri ospedalieri per insufficienza cardiaca congestizia.

Dopo un follow-up mediano di 3 anni, sitagliptin, quando aggiunto alla terapia abituale, non ha aumentato il rischio di eventi cardiovascolari avversi maggiori o il rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca rispetto alle terapie abituali senza sitagliptin nei pazienti con diabete di tipo 2 (Tabella 3). Tabella 3. Tassi degli outcome cardiovascolari compositi e dei principali outcome secondari

	Sitagliptin 100 mg		Placebo		Rapporto di rischio (IC95%)	valore p†
	N (%)	Tasso di incidenza per 100 pazienti- anni*	N (%)	Tasso di incidenza per 100 pazienti- anni*
Analisi nella popolazione iniziale da trattare (intention-to-treat)
Numero di pazienti	7 332		7 339		0,98 (0,89– 1,08)	<0,001
Endpoint primario composito (morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o ospedalizzazione per angina instabile)	839 (11,4)	4.1	851 (11,6)	4,2
Endpoint secondario composito (morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o non fatale ictus)	745 (10,2)	3,6	746 (10,2)	3,6	0,99 (0,89– 1,10)	<0,001
Outcome secondario
Morte cardiovascolare	380 (5,2)	1,7	366 (5,0)	1,7	1,03 (0,89- 1,19)	0,711
Tutti gli infarti miocardici (fatali e non fatali)	300 (4,1)	1,4	316 (4,3)	1,5	0,95 (0,81– 1,11)	0,487
Tutti gli ictus (fatali e non fatali)	178 (2,4)	0,8	183 (2,5)	0.9	0.97 (0.79– 1.19)	0,760
Ospedalizzazione per angina instabile	116 (1,6)	0,5	129 (1.8)	0.6	0.90 (0.70– 1.16)	0,419
Morte per qualsiasi causa	547 (7,5)	2,5	537 (7,3)	2.5	1,01 (0,90– 1,14)	0,875
Ospedalizzazione per insufficienza cardiaca‡	228 (3,1)	1,1	229 (3,1)	1.1	1,00 (0,83– 1,20)	0,983

*Il tasso d’incidenza per 100 pazienti-anno è calcolato come 100 × (numero totale di pazienti con ≥1 evento durante il periodo di esposizione eleggibile per il totale pazienti-anno di follow-up).

† Basato su un modello di Cox stratificato per regione. Per gli endpoint compositi, il valore p corrisponde ad un test di noninferiorità volto a dimostrare che il rapporto di rischio è inferiore a 1,3. Per tutti gli altri endpoint, il valore p corrisponde ad un test di differenze nei rapporti di rischio.

‡ L’analisi della ospedalizzazione per insufficienza cardiaca è stata aggiustata per storia anamnestica di insufficienza cardiaca al basale.

Popolazione pediatrica È stato condotto uno studio in doppio cieco della durata di 54 settimane per valutare l’efficacia e la sicurezza di sitagliptin 100 mg una volta al giorno nei pazienti pediatrici (di età compresa tra 10 e 17 anni) con diabete di tipo 2 che non erano in terapia anti-iperglicemica da almeno 12 settimane (con HbA1c dal 6,5% al 10%) o che erano in terapia con una dose stabile di insulina da almeno 12 settimane (con HbA1c dal 7% al 10%). I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con sitagliptin 100 mg una volta al giorno o con placebo per 20 settimane.

L’HbA1c media al basale è stata del 7,5%. Il trattamento con sitagliptin 100 mg non ha fornito un miglioramento significativo dell’HbA1c a 20 settimane. La riduzione dell’HbA1c nei pazienti trattati con sitagliptin (N=95) è stata dello 0,0% rispetto allo 0,2% nei pazienti trattati con placebo (N=95), con una differenza di -0,2% (IC 95%: -0,7, 0,3). Vedere paragrafo 4.2.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Dopo somministrazione orale di una dose di 100 mg a soggetti sani, sitagliptin è stato rapidamente assorbito, con concentrazioni plasmatiche (T mediana) che si sono verificate da 1 a 4 oredalla max somministrazione, l’AUC media plasmatica di sitagliptin è stata di 8,52 μM•hr, la C è stata di 950 nM. max La biodisponibilità assoluta di sitagliptin è di circa l’87%. Poiché la -somministrazione concomitante di un pasto ad alto contenuto di grassi con sitagliptin non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica, Sitagliptin Zentiva Italia può essere somministrato indipendentemente dai pasti.

L’AUC plasmatica di sitagliptin è aumentata in modo proporzionale alla dose. La dose-proporzionalità non è stata stabilita per C e C (C è aumentato in misura maggiore rispetto alla dose-proporzionalità e max 24h max C è aumentato in misura minore rispetto alladose-proporzionale). 24h

Distribuzione Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario dopo una singola dose endovenosa di 100 mg di sitagliptin a soggetti sani è di circa 198 litri. La frazione di sitagliptin legata in modo reversibile alle proteine plasmatiche è bassa (38%).

Biotrasformazione Sitagliptin viene eliminato principalmente immodificato nelle urine e il metabolismo è una via minore. Circa il 79% di sitagliptin viene escreto immodificato nelle urine.

A seguito di una dose orale di [14C]sitagliptin, circa il 16% della radioattività è stata escreta sotto forma di metaboliti di sitagliptin. Sei metaboliti sono stati rilevati a livelli di tracce e non si prevede che contribuiscano all’attività inibitoria plasmatica di DPP-4 di sitagliptin. Studi in vitro hanno indicato che l’enzima primario responsabile del limitato metabolismo di sitagliptin era il CYP3A4, con il contributo del CYP2C8.

I dati in vitro hanno mostrato che sitagliptin non è un inibitore degli isoenzimi del CYP CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 o 2B6 e non è un induttore del CYP3A4 e del CYP1A2.

Eliminazione Dopo somministrazione di una dose orale di [14C]sitagliptin a soggetti sani, circa il 100% della radioattività somministrata è stata eliminata nelle feci (13%) o nelle urine (87%) entro una settimana dalla somministrazione. L’apparente t terminale dopo una dose orale di 100 mg di sitagliptin è stata di circa 1/2 12,4 ore. Sitagliptin si accumula solo in minima parte con dosi multiple. La clearance renale è stata di circa 350 mL/min.

L’eliminazione di sitagliptin avviene principalmente attraverso l’escrezione renale e comporta una secrezione tubulare attiva. Sitagliptin è un substrato per il trasportatore anionico-3 organico umano (hOAT-3), che può essere coinvolto nell’eliminazione renale di sitagliptin. La rilevanza clinica di hOAT-3 nel trasporto di sitagliptin non è stata stabilita. Sitagliptin è anche un substrato della glicoproteina p, che può anche essere coinvolta nella mediazione dell’eliminazione renale di sitagliptin. Tuttavia, la ciclosporina, un inibitore della glicoproteina p, non ha ridotto la clearance renale di sitagliptin. Sitagliptin non è un substrato per trasportatori OCT2 o OAT1 o PEPT1/2. In vitro, sitagliptin non ha inibito il trasporto mediato da OAT3 (IC50=160 μM) o glicoproteina p (fino a 250 μM) a concentrazioni plasmatiche terapeuticamente rilevanti. In uno studio clinico, sitagliptin ha avuto un effetto limitato sulle concentrazioni plasmatiche di digossina, indicando che sitagliptin può essere un lieve inibitore della glicoproteina p.

Caratteristiche nei pazienti La farmacocinetica di sitagliptin è risultata generalmente simile nei soggetti sani e nei pazienti con diabete di tipo 2.

Compromissione renale È stato condotto uno studio in aperto a dose singola per valutare la farmacocinetica di una dose ridotta di sitagliptin (50 mg) in pazienti con vari gradi di compromissione renale cronica rispetto a soggetti sani di controllo normali. Lo studio ha incluso pazienti con compromissione renale lieve, moderata esevera, nonché pazienti con ESRD in emodialisi. Inoltre, gli effetti della compromissione renale sulla farmacocinetica di sitagliptin in pazienti con diabete di tipo 2 e compromissione renale lieve, moderata o severa (inclusa ESRD) sono stati valutati utilizzando l’analisi farmacocinetica di popolazione.

Rispetto ai soggetti sani normali di controllo, l’AUC plasmatica di sitagliptin è risultata aumentata di circa 1,2 volte e 1,6 volte rispettivamente nei pazienti con compromissione renale lieve (GFR ≥ 60-<90 mL/min) e nei pazienti con compromissione renale moderata (GFR ≥ 45-< 60 mL/min). Poiché aumenti di questa entità non sono clinicamente rilevanti, non è necessario un aggiustamento del dosaggio in questi pazienti.

L’AUC plasmatica di sitagliptin è aumentata di circa 2 volte nei pazienti con compromissione renale moderata (GFR ≥ da 30 a < 45 ml/min) e di circa 4 volte nei pazienti con compromissione renale severa (GFR < 30 ml/min), anche nei pazienti con ESRD in emodialisi. Sitagliptin è stato rimosso in misura modesta dall’emodialisi (13,5% in una sessione di emodialisi di 3-4 ore a partire da 4 ore dopo la somministrazione). Per ottenere concentrazioni plasmatiche di sitagliptin simili a quelle dei pazienti con funzionalità renale normale, si raccomandano dosaggi più bassi nei pazienti con GFR < 45 ml/min (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Sitagliptin Zentiva Italia per i pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (punteggio Child-Pugh ≤ 9). Non c’è esperienza clinica in pazienti con compromissione epatica severa (punteggio di Child-Pugh > 9). Tuttavia, poiché sitagliptin viene eliminato principalmente per via renale, non si prevede che una compromissione epatica severa influenzi la farmacocinetica di sitagliptin.

Anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in base all’età. L’età non ha avuto un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di sitagliptin sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di Fase I e Fase II. I soggetti anziani (65-80 anni) presentavano concentrazioni plasmatiche di sitagliptin superiori di circa il 19% rispetto ai soggetti più giovani.

Popolazione pediatrica La farmacocinetica di sitagliptin (dose singola di 50 mg, 100 mg o 200 mg) è stata studiata nei pazienti pediatrici (da 10 a 17 anni di età) con diabete di tipo 2. In questa popolazione, l’AUC di sitagliptin nel plasma, aggiustata per dose, è risultata inferiore di circa il 18% rispetto ai pazienti adulti con diabete di tipo 2 per una dose di 100 mg. Questa differenza non è stata considerata clinicamente significativa rispetto ai pazienti adulti sulla base della relazione PK/PD piana tra la dose di 50 mg e 100 mg. Non sono stati condotti studi con sitagliptin nei pazienti pediatrici di età <10 anni. Altre caratteristiche del paziente Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base al sesso, all’etnia o all’indice di massa corporea (BMI). Queste caratteristiche non hanno avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di sitagliptin sulla base di un’analisi composita dei dati di farmacocinetica di Fase I e di un’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di Fase I e Fase II.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

La tossicità renale ed epatica è stata osservata nei roditori a valori di esposizione sistemica 58 volte superiori al livello di esposizionesull’uomo,, mentre il livello senza effetto è stato riscontrato a valori pari a 19 volte il livello di esposizionenell’uomo.. Anomalie dei denti incisivi sono state osservate nei ratti a livelli di esposizione 67 volte superiori all’esposizione clinica. Il livello senza effetto per questo risultato è stato di 58 volte sulla base dello studio sui ratti di 14 settimane. La rilevanza di questi risultati per l’uomo non è nota. Nei cani, a livelli di esposizione circa 23 volte il livello di esposizione clinica, sono stati osservati segni fisici transitori correlati al trattamento, alcuni dei quali suggeriscono tossicità neurale, come respirazione a bocca aperta, salivazione, emesi bianca schiumosa, atassia, tremore, diminuzione dell’attività e/o postura curva . Inoltre, è stata osservata anche una degenerazione del muscolo scheletrico da molto lieve a lieve a dosi equivalenti a circa 23 volte il livello di esposizione nell’uomo. Un livello senza effetto per questi risultati è stato trovato ad un’esposizione pari a 6 volte superiore al livello di esposizione clinica.

Sitagliptin non ha mostrato genotossicità negli studi preclinici. Sitagliptin non è risultato cancerogeno nei topi. Nei ratti, c’è stato un aumento dell’incidenza di adenomi e carcinomi epatici a livelli di esposizione sistemica 58 volte superiori al livello di esposizione nell’uomo. Poiché è stato mostrato che l’epatotossicità è correlata con l’induzione di neoplasie epatiche nei ratti, questo aumento dell’incidenza di tumori epatici nei ratti è probabilmente secondario alla tossicità epatica cronica a questa dose elevata. A causa dell’ampio margine di sicurezza (19 volte a questo livello senza effetto), queste lesioni neoplastiche non sono considerate rilevanti per la situazione nell’uomo.

Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità nei ratti maschi e femmine trattati con sitagliptin prima e durante l’accoppiamento.

In uno studio di sviluppo pre/postnatale condotto sui ratti, sitagliptin non ha mostrato effetti avversi.

Studi di tossicità riproduttiva hanno mostrato un lieve aumento correlato al trattamento dell’incidenza di malformazioni delle coste fetali (coste assenti, ipoplasiche, ondulate) nella prole di ratti a livelli di esposizione sistemica superiori a 29 volte i livelli di esposizione umana. La tossicità materna è stata osservata nei conigli a più di 29 volte i livelli di esposizione umana. A causa degli elevati margini di sicurezza, questi risultati non suggeriscono un rischio rilevante per la riproduzione nell’uomo. Sitagliptin è secreto in quantità considerevoli nel latte dei ratti che allattano (rapporto latte/plasma: 4:1).

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina (E460) Fosfato acido di calcio Croscarmellosa sodica Silice colloidale anidra Sodio stearil fumarato (E485) Magnesio stearato (E470b)

Rivestimento con pellicola per compresse Poli (vinil alcol) (E1203) Titanio diossido (E171) Macrogol Talco (E553b) ferro ossido giallo (E172) ferro ossido rosso (E172)

06.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Durata

24 mesi

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Blister PVC/PVDC/Alluminio:

Conservare a temperatura inferiore a 30 °C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

Blister PVC/PE/PVDC/Alluminio:

Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione a temperatura. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Blister PVC/PVDC/Alluminio Blister PVC/PE/PVDC/Alluminio

Confezione: 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 e 100 compresse rivestite con film

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Zentiva Italia S.r.l. Via P. Paleocapa, 7 20121 Milano

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

051259012 – “25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 14 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051259024 – “25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051259036 – “25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051259048 – “25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 56 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051259051 – “25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 60 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051259063 – “25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 90 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051259075 – “25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 98 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051259087 – “25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 100 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051259099 – “25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 14 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL 051259101 – “25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL 051259113 – “25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL 051259125 – “25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 56 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL 051259137 – “25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 60 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL 051259149 – “25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 90 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL 051259152 – “25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 98 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL 051259164 – “25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 100 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL 051259176 – “50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 14 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051259188 – “50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051259190 – “50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051259202 – “50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 56 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051259214 – “50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 60 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051259226 – “50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 90 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051259238 – “50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 98 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051259240 – “50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 100 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051259253 – “50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 14 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL 051259265 – “50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL 051259277 – “50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL 051259289 – “50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 56 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL 051259291 – “50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 60 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL 051259303 – “50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 90 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL 051259315 – “50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 98 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL 051259327 – “50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 100 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL 051259339 – “100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 14 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051259341 – “100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051259354 – “100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051259366 – “100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 56 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051259378 – “100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 60 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051259380 – “100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 90 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051259392 – “100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 98 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051259404 – “100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 100 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051259416 – “100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 14 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL 051259428 – “100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL 051259430 – “100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL 051259442 – “100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 56 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL 051259455 – “100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 60 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL 051259467 – “100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 90 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL 051259479 – “100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 98 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL 051259481 – “100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 100 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 08 agosto 2024

10.0 Data di revisione del testo

Ottobre 2024