Spexotras
Spexotras (Trametinib)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Spexotras: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Spexotras
01.0 Denominazione del medicinale
Spexotras 0,05 mg/ml polvere per soluzione orale
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Un flacone contiene trametinib dimetilsulfossido equivalente a 4,7 mg di trametinib.
Ogni ml di soluzione ricostituita contiene 0,05 mg di trametinib.
Eccipienti con effetti noti
Ogni ml di soluzione ricostitutita contiene 100 mg di betadex solfobutil sodico, 0,8 mg di metilidrossi benzoato e 1,98 mg di sodio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Polvere per soluzione orale.
Polvere bianca o quasi bianca.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Glioma a basso grado
Spexotras in associazione con dabrafenib è indicato per il trattamento di pazienti pediatrici di età uguale o superiore ad 1 anno affetti da glioma a basso grado (LGG) con una mutazione BRAF V600E che necessitano di una terapia sistemica.
Glioma ad alto grado
Spexotras in associazione con dabrafenib è indicato per il trattamento di pazienti pediatrici di età uguale o superiore ad 1 anno affetti da glioma ad alto grado (HGG) con una mutazione BRAF V600E che hanno ricevuto almeno un precedente trattamento radioterapico e/o chemioterapico.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Spexotras deve essere iniziato e supervisionato da un medico qualificato esperto nell’uso di medicinali antitumorali.
Prima di iniziare la terapia con Spexotras, si deve accertare la presenza nel paziente della mutazione BRAF V600E valutandola con un dispositivo medico diagnostico in vitro con marchio CE (IVD) con la corrispondente destinazione d’uso. Se il dispositivo medico con marchio CE non è disponibile, la conferma della mutazione BRAF V600E deve essere valutata utilizzando un test validato alternativo.
Spexotras è usato in associazione con dabrafenib compresse dispersibili. Vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) per la posologia di dabrafenib compresse dispersibili. Posologia
La dose raccomandata di una dose giornaliera di Spexotras è determinata in base al peso corporeo (Tabella 1).
Tabella 1 Regime di dosaggio in base al peso corporeo
| Peso corporeo* | Dose raccomandata | |
| Volume di soluzione orale (ml) una volta al giorno | Corrispondente a mg di trametinib | |
| 8 kg | 6 ml | 0,30 mg |
| Da 9 a 10 kg | 7 ml | 0,35 mg |
| 11 kg | 8 ml | 0,40 mg |
| Da 12 a 13 kg | 9 ml | 0,45 mg |
| Da 14 a 17 kg | 11 ml | 0,55 mg |
| Da 18 a 21 kg | 14 ml | 0,70 mg |
| Da 22 a 25 kg | 17 ml | 0,85 mg |
| Da 26 a 29 kg | 18 ml | 0,90 mg |
| Da 30 a 33 kg | 20 ml | 1 mg |
| Da 34 to 37 kg | 23 ml | 1,15 mg |
| Da 38 a 41 kg | 25 ml | 1,25 mg |
| Da 42 a 45 kg | 28 ml | 1,40 mg |
| Da 46 a 50 kg | 32 ml | 1,60 mg |
| ≥51 kg | 40 ml | 2 mg |
| *Arrotondare il peso corporeo al kg più vicino, se necessario. La dose raccomandata per i pazienti con un peso corporeo inferiore a 8 kg non è stata stabilita. Si prega di fare riferimento al RCP di dabrafenib compresse dispersibili, “Posologia” e “Modo di somministrazione”, per le istruzioni sul dosaggio di dabrafenib quando usato in associazione con Spexotras. |
Durata del trattamento Il trattamento con Spexotras deve essere continuato fino alla progressione della malattia o fino allo sviluppo di una tossicità inaccettabile. Ci sono dati limitati in pazienti di età superiore ai 18 anni affetti da glioma, pertanto il proseguimento del trattamento fino all’età adulta deve basarsi sui benefici e sui rischi per il singolo paziente valutati dal medico.
Dosi dimenticate o in ritardo Se si dimentica una dose di Spexotras, questa deve essere assunta solo se mancano più di 12 ore alla successiva dose prevista. Se si verifica vomito dopo l’assunzione di Spexotras, non deve essere somministrata una dose aggiuntiva e la dose successiva deve essere assunta al successivo orario previsto.
Modifiche della dose La gestione delle reazioni avverse può richiedere una riduzione della dose, l’interruzione del trattamento o la sospensione del trattamento (vedere Tabelle 2 e 3).
Se si manifesta tossicità correlata alla terapia, entrambi i trattamenti con trametinib e dabrafenib devono essere contemporaneamente ridotti nella dose, interrotti o sospesi. Le eccezioni in cui sono necessarie modifiche per uno solo dei due trattamenti vengono di seguito dettagliate in caso di uveite, neoplasie non cutanee positive per mutazioni di RAS (principalmente correlate al dabrafenib), riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF), occlusione venosa retinica (OVR), distacco dell’epitelio pigmentato retinico (RPED) e malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite (principalmente correlate a trametinib).
Non sono raccomandate modifiche o interruzioni della dose in caso di reazioni avverse come tumori maligni cutanei (vedere il RCP di dabrafenib compresse dispersibili per ulteriori dettagli). Tabella 2 Schema di modifica della dose in base al grado di qualsiasi reazione avversa (esclusa la piressia)
| Grado (CTCAE)* | Modifiche della dose raccomandata di trametinib | ||||
| Grado 1 o Grado 2 (Tollerabile) | Grado 1 o Grado 2 (Tollerabile) | Continuare il trattamento e monitorare come clinicamente | |||
| indicato. | |||||
| Grado 2 (Intollerabile) o Grado 3 | Interrompere la terapia fino a tossicità di Grado 0-1 e ridurre di | ||||
| un livello di dose quando si riprende la terapia. | |||||
| Fare riferimento alla Tabella 3 per le indicazioni sul livello di | |||||
| dose. | |||||
| Grado 4 | Interrompere la terapia permanentemente, o interrompere la | ||||
| terapia fino al Grado 0-1 e ridurre di un livello di dose quando | |||||
| si riprende la terapia. | |||||
| Fare riferimento alla Tabella 3 per le indicazioni sul livello di | |||||
| dose. | |||||
| * Intensità delle reazioni avverse cliniche classificata in base ai Comuni Criteri di Terminologia per gli | |||||
| Eventi Avversi (CTCAE) |
La riduzione raccomandata della dose è di circa il 75% della dose raccomandata (primo livello di riduzione di dose) e di circa il 50% della dose raccomandata (secondo livello di riduzione) come mostrato in Tabella 3.
Tabella 3 Livelli di riduzione di dose raccomandati per le reazioni avverse
| Peso corporeo | Dose raccomandata | Dose ridotta | |
| ml di soluzione (mg di trametinib) una volta al giorno | Dose dopo la prima riduzione (una volta al giorno) | Dose dopo la seconda riduzione (una volta al giorno) | |
| 8 kg | 6 ml (0,30 mg) | 5 ml | 3 ml |
| Da 9 a 10 kg | 7 ml (0,35 mg) | 5 ml | 4 ml |
| 11 kg | 8 ml (0,40 mg) | 6 ml | 4 ml |
| Da 12 a 13 kg | 9 ml (0,45 mg) | 7 ml | 5 ml |
| Da 14 a 17 kg | 11 ml (0,55 mg) | 8 ml | 6 ml |
| Da 18 a 21 kg | 14 ml (0,70 mg) | 11 ml | 7 ml |
| Da 22 a 25 kg | 17 ml (0,85 mg) | 13 ml | 9 ml |
| Da 26 a 29 kg | 18 ml (0,90 mg) | 14 ml | 9 ml |
| Da 30 a 33 kg | 20 ml (1 mg) | 15 ml | 10 ml |
| Da 34 a 37 kg | 23 ml (1,15 mg) | 17 ml | 12 ml |
| Da 38 a 41 kg | 25 ml (1,25 mg) | 19 ml | 13 ml |
| Da 42 a 45 kg | 28 ml (1,40 mg) | 21 ml | 14 ml |
| Da 46 a 50 kg | 32 ml (1,60 mg) | 24 ml | 16 ml |
| ≥51 kg | 40 ml (2 mg) | 30 ml | 20 ml |
| Non è raccomandato un aggiustamento della dose di Spexotras al di sotto del 50% della dose raccomandata. |
Nei casi in cui le reazioni avverse individuali sono gestite in modo efficace, può essere nuovamente preso in considerazione l’aumento della dose seguendo gli stessi intervalli di dose usati nella riduzione. La dose di trametinib non deve superare quella raccomandata indicata in Tabella 1.
Modifiche della dose per specifiche reazioni avverse Piressia Se la temperatura di un paziente è ≥ 38°C, la terapia con trametinib e dabrafenib deve essere interrotta. In caso di recidiva, la terapia può essere interrotta anche al primo sintomo di piressia. Deve essere iniziato un trattamento con antipiretici come ibuprofene o acetaminofene/paracetamolo. Deve essere preso in considerazione l’uso di corticosteroidi orali nei casi in cui gli antipiretici sono insufficienti. I pazienti devono essere valutati per segni e sintomi di infezione e, se necessario, trattati come da pratica clinica locale (vedere paragrafo 4.4). La terapia deve essere ricominciata se il paziente non presenta sintomi da almeno 24 ore o (1) allo stesso livello di dose, o (2) con un livello di dose ridotto se la piressia è ricorrente e/o è stata accompagnata da altri sintomi gravi tra cui disidratazione, ipotensione o insufficienza renale.
Eccezioni alla modifica della dose (quando è stata ridotta la dose solo di una delle due terapie) per specifiche reazioni avverse Riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (left ventricular ejection fraction – LVEF) /disfunzione ventricolare sinistra Trametinib deve essere interrotto nei pazienti che hanno una diminuzione asintomatica assoluta, >10% nella LVEF in confronto al basale e la frazione di eiezione è al di sotto del limite inferiore della norma (LLN) (vedere paragrafo 4.4). Non è richiesta alcuna modifica della dose di dabrafenib quando preso in associazione con trametinib. Se la LVEF recupera, il trattamento con trametinib può essere ripreso, ma la dose deve essere ridotta di un livello di dose con un attento monitoraggio (vedere paragrafo 4.4).
Trametinib deve essere sospeso definitivamente in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra di Grado 3 o 4 o riduzione clinicamente significativa della LVEF che non si risolve entro 4 settimane (vedere paragrafo 4.4).
Occlusione venosa retinica (retinal vein occlusion – RVO) e distacco dell’epitelio pigmentato retinico (retinal pigment epithelial detachment – RPED) Qualora il paziente riporti nuovi disturbi visivi, quali visione centrale diminuita, visione offuscata, o perdita della vista in qualsiasi momento mentre è in terapia con trametinib e dabrafenib, si raccomanda un rapido controllo oftalmologico. Nei pazienti ai quali viene diagnosticata una RVO, il trattamento con trametinib deve essere sospeso definitivamente. Se viene diagnosticato un RPED, seguire lo schema di modifica della dose di trametinib nella seguente Tabella 4 (vedere paragrafo 4.4). Non è richiesta alcuna modifica della dose di dabrafenib quando è assunto in associazione con trametinib in caso di RVO o RPED confermati.
Tabella 4 Modifiche della dose raccomandate di trametinib per RPED
| Grado 1 RPED | Continuare il trattamento con un esame della retina mensile fino alla risoluzione. Se il RPED peggiora, seguire le istruzioni qui di seguito e sospendere trametinib fino a 3 settimane. |
| Grado 2 o 3 RPED | Sospendere trametinib fino a 3 settimane. |
| Grado 2 o 3 RPED che migliora al Grado 0-1 entro 3 settimane | Riprendere trametinib ad una dose più bassa (vedere Tabella 3) o sospendere trametinib nei pazienti al livello di dose più basso. |
| RPED di Grado 2 o 3 che non migliora almeno al Grado 1 entro 3 settimane | Sospendere definitivamente trametinib. |
Malattia interstiziale polmonare (interstitial lung disease – ILD)/Polmonite Trametinib deve essere negato ai pazienti con sospetta ILD o polmonite, compresi i pazienti che si presentano con sintomi e segni polmonari nuovi o che progrediscono, che comprendono tosse, dispnea, ipossia, versamento pleurico, o infiltrati, in attesa di esami clinici. Trametinib deve essere sospeso definitivamente nei pazienti con diagnosi di ILD o polmonite correlate al trattamento. Non è necessaria alcuna modifica della dose di dabrafenib quando dabrafenib è assunto in associazione con trametinib nei casi di ILD o polmonite.
Uveite Non è necessaria alcuna modifica della dose in caso di uveite finché le terapie locali sono efficaci nel controllare l’infiammazione oculare. Se l’uveite non risponde alla terapia oculare locale, sospendere dabrafenib fino alla risoluzione dell’infiammazione oculare e quindi riprendere il trattamento con dabrafenib ridotto di un livello di dose. Non è richiesta alcuna modifica della dose di trametinib quando assunto in associazione con dabrafenib (vedere paragrafo 4.4). Neoplasie non cutanee positive a mutazione RAS Considerare i benefici e i rischi prima di continuare il trattamento con dabrafenib in pazienti con neoplasia non cutanea che presenta mutazione RAS. Non è richiesta alcuna modifica della dose di trametinib quando assunto in associazione con dabrafenib (vedere paragrafo 4.4).
Popolazioni speciali Compromissione epatica Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve. I dati disponibili da uno studio di farmacologia clinica indicano un impatto limitato della compromissione epatica da moderata a grave sull’esposizione a trametinib (vedere paragrafo 5.2). Trametinib deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa.
Compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Non vi sono dati clinici con trametinib in pazienti con compromissione renale severa; quindi, la necessità potenziale di un aggiustamento della dose non può essere determinata (vedere paragrafo 5.2). Trametinib deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale severa.
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia della terapia con trametinib in associazione con dabrafenib nei bambini al di sotto di 1 anno di età non sono state stabilite. Non ci sono dati clinici disponibili. Studi condotti in animali giovani hanno mostrato effetti di trametinib che non erano stati osservati negli animali adulti (vedere paragrafo 5.3). I dati sulla sicurezza a lungo termine nei pazienti pediatrici sono attualmente limitati.
Modo di somministrazione
Spexotras è per uso orale.
Spexotras polvere deve essere ricostituito in soluzione orale da un farmacista prima di essere dispensato. Si raccomanda che un operatore sanitario illustri come somministrare la dose giornaliera della soluzione orale prescritta al paziente o al caregiver prima della somministrazione della prima dose.
L’esposizione a Spexotras non è influenzata dall’assunzione di cibo (vedere paragrafo 5.2). Spexotras deve essere assunto contemporaneamente alla compressa dispersibile di dabrafenib, che ha una ridotta esposizione in caso di assunzione di cibo. Spexotras quindi deve essere assunto senza cibo, almeno un’ora prima o due ore dopo un pasto (vedere paragrafo 5.2). L’allattamento al seno e/o l’assunzione di latte artificiale possono essere permessi su richiesta se un paziente non è in grado di tollerare condizioni di digiuno.
Si raccomanda di assumere la dose di Spexotras alla stessa ora ogni giorno, utilizzando la siringa orale riutilizzabile fornita. La dose giornaliera di Spexotras deve essere presa alla stessa ora ogni giorno o insieme alla dose del mattino o della sera di dabrafenib.
Se il paziente non è in grado di deglutire ed ha un sondino nasogastrico in situ, la soluzione orale di Spexotras può essere somministrata attraverso il sondino.
Le istruzioni per la preparazione sono fornite al paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Spexotras è solo per l’uso in associazione con dabrafenib compresse dispersibili in quanto ci sono dati limitati di efficacia per trametinib in monoterapia e per dabrafenib in monoterapia nel glioma positivo alla mutazione BRAF V600. Il RCP delle compresse dispersibili di dabrafenib deve essere consultato prima di iniziare il trattamento. Per ulteriori informazioni sulle avvertenze e le precauzioni associate al trattamento con dabrafenib, si prega di fare riferimento al RCP di dabrafenib compresse dispersibili.
Test per la presenza della mutazione BRAF V600E
L’efficacia e la sicurezza di trametinib in associazione con dabrafenib non sono state stabilite nei pazienti con glioma con test negativo per la presenza della mutazione BRAF V600E.
Nuove neoplasie
Nuove neoplasie, cutanee e non cutanee, possono verificarsi quando trametinib è utilizzato in associazione con dabrafenib.
Neoplasie cutanee Tumori maligni cutanei come carcinoma cutaneo a cellule squamose (cuSCC), incluso il cheratoacantoma e nuovo melanoma primario sono stati osservati in pazienti adulti in trattamento con trametinib in associazione con dabrafenib (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di effettuare un esame della cute prima dell’inizio della terapia con trametinib e mensilmente durante il trattamento e per più di sei mesi dopo il trattamento. Il monitoraggio deve continuare per 6 mesi dopo l’interruzione di trametinib o fino all’inizio di un’altra terapia anti-neoplastica.
Le lesioni cutanee sospette devono essere trattate con l’escissione dermatologica e non richiedono modifiche del trattamento. I pazienti devono essere istruiti ad informare immediatamente il medico se sviluppano nuove lesioni cutanee.
Tumori maligni non cutanei Sulla base del suo meccanismo d’azione, dabrafenib può aumentare il rischio di tumori non cutanee quando sono presenti mutazioni di RAS. Si prega di fare riferimento al RCP di dabrafenib compresse dispersibili (paragrafo 4.4). Non è richiesta alcuna modifica della dose di trametinib se assunto in associazione con dabrafenib per tumori positivi a mutazione RAS.
Emorragia
Eventi emorragici sono stati riportati in pazienti adulti e pediatrici che assumevano trametinib in associazione con dabrafenib (vedere paragrafo 4.8). Eventi emorragici maggiori ed emorragie fatali si sono verificati in pazienti adulti che assumevano trametinib in associazione con dabrafenib. Il potenziale di questi eventi nei pazienti con conta piastrinica bassa (<75 000/mm3) non è stato stabilito poiché tali pazienti sono stati esclusi dagli studi clinici. Il rischio di emorragia può essere aumentato con l’uso concomitante di terapia antiaggregante o anticoagulante. In caso di emorragia, i pazienti devono essere trattati come da pratica clinica.
Riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF)/Disfunzione ventricolare sinistra
È stata riportata una riduzione della LVEF sia nei pazienti adulti che in quelli pediatrici trattati con trametinib in associazione con dabrafenib (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici in pazienti pediatrici, il tempo mediano all’insorgenza della prima manifestazione di diminuzione di LVEF è stato intorno ad un mese. Negli studi clinici in pazienti adulti, il tempo mediano all’insorgenza della prima manifestazione di disfunzione ventricolare sinistra, insufficienza cardiaca e della riduzione della LVEF era compreso tra 2 e 5 mesi. Trametinib deve essere usato con cautela nei pazienti con funzione ventricolare sinistra compromessa. I pazienti con disfunzione ventricolare sinistra, insufficienza cardiaca di Classe II, III o IV, secondo la New York Heart Association, sindrome coronarica acuta negli ultimi 6 mesi, aritmie incontrollate clinicamente significative, e ipertensione non controllata, sono stati esclusi dagli studi clinici. La sicurezza d’impiego in tale popolazione non è pertanto nota. La LVEF deve essere valutata in tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento con trametinib, un mese dopo l’inizio della terapia e successivamente ad intervalli di circa 3 mesi durante il trattamento (vedere paragrafo 4.2 sulla modifica della dose).
Nei pazienti in trattamento con trametinib in associazione con dabrafenib, vi sono state segnalazioni occasionali di disfunzione ventricolare severa acuta causata da miocardite. È stato osservato un recupero completo con l’interruzione del trattamento. I medici devono fare attenzione alla possibilità che si verifichi miocardite nei pazienti che manifestano segni o sintomi cardiaci nuovi o in peggioramento.
Piressia
Negli studi clinici negli adulti e nei bambini trattati con trametinib è stata osservata febbre (vedere paragrafo 4.8). L’incidenza e la gravità della piressia sono aumentate con la terapia in associazione (vedere paragrafo 4.4 del RCP di dabrafenib compresse dispersibili). Nei pazienti a cui viene somministrato trametinib in associazione con dabrafenib, la piressia può essere accompagnata da brividi severi, disidratazione e ipotensione che in alcuni casi possono portare a insufficienza renale acuta. Nei pazienti pediatrici che avevano assunto trametinib in associazione con dabrafenib, il tempo mediano alla prima comparsa di piressia è stato di 1,5 mesi.
La terapia con trametinib e dabrafenib deve essere interrotta se la temperatura del paziente è ≥ 38ºC (vedere paragrafo 5.1). In caso di recidiva, la terapia può essere interrotta anche al primo sintomo di piressia. Deve essere iniziato un trattamento con antipiretici come ibuprofene o acetaminofene/paracetamolo. Deve essere preso in considerazione l’uso di corticosteroidi orali nei casi in cui gli antipiretici sono insufficienti. I pazienti devono essere valutati per segni e sintomi di infezione. La terapia può essere ripresa una volta che la febbre si è risolta. Se la febbre è associata con altri segni o sintomi severi, la terapia deve essere ripresa come clinicamente appropriato con una dose ridotta una volta che la febbre si è risolta (vedere paragrafo 4.2).
Variazioni della pressione arteriosa
Negli studi clinici in pazienti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib sono state riportate sia ipertensione che ipotensione (vedere paragrafo 4.8). La pressione arteriosa deve essere misurata al basale e monitorata durante il trattamento, se necessario con controllo dell’ipertensione arteriosa con terapia standard.
Malattia interstiziale polmonare (ILD)/Polmonite
In uno studio di Fase III in pazienti adulti, il 2,4% (5/211) dei pazienti trattati con trametinib in monoterapia ha sviluppato ILD o polmonite; tutti i cinque pazienti hanno richiesto ospedalizzazione. Il tempo mediano alla prima comparsa di ILD o di polmonite è stato di 160 giorni (range: da 60 a 172 giorni). In due studi in pazienti adulti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib, l’1% dei pazienti ha sviluppato polmonite o ILD (vedere paragrafo 4.8).
Trametinib deve essere sospeso nei pazienti con sospetta ILD o polmonite, compresi i pazienti che si presentano con sintomi e segni polmonari nuovi o che progrediscono, che comprendono tosse, dispnea, ipossia, versamento pleurico, o infiltrati, in attesa di esami clinici. Trametinib deve essere sospeso definitivamente nei pazienti con diagnosi di ILD o polmonite correlate al trattamento (vedere paragrafo 4.2). La terapia con dabrafenib può essere continuata alla stessa dose. Compromissione della vista
Con trametinib possono verificarsi disturbi associati ad alterazioni della vista, inclusi RPED e RVO, in alcuni casi con un tempo di insorgenza di diversi mesi. Sintomi quali visione offuscata, riduzione dell’acuità visiva ed altri fenomeni visivi sono stati riportati negli studi clinici negli adulti con trametinib. Negli studi clinici, sono state inoltre riportate uveiti ed iridocicliti in pazienti adulti e pediatrici trattati con trametinib in associazione con dabrafenib.
Trametinib non è raccomandato nei pazienti con anamnesi di RVO. La sicurezza di trametinib non è stata stabilita in pazienti con fattori di predisposizione per RVO inclusi glaucoma non controllato o ipertensione oculare, ipertensione non controllata, diabete mellito non controllato, o anamnesi di sindrome da iperviscosità o ipercoagulabilità.
Se il paziente riporta nuovi disturbi della vista come diminuzione della visione centrale, visione offuscata o perdita della vista in qualsiasi momento durante la terapia con trametinib, si raccomanda un’immediata valutazione oculistica. Se viene diagnosticato un RPED, deve essere seguito lo schema di modifica della dose nella Tabella 4 (vedere paragrafo 4.2); se viene diagnosticata uveite, si prega fare riferimento al RCP di dabrafenib compresse dispersibili (paragrafo 4.4), Nei pazienti ai quali viene diagnosticata una RVO, il trattamento con trametinib deve essere definitivamente interrotto.
Non è necessaria alcuna modifica della dose di dabrafenib quando dabrafenib è assunto in associazione con trametinib a seguito di diagnosi di RVO o RPED. Non è necessaria alcuna modifica della dose di trametinib quando assunto in associazione con dabrafenib a seguito della diagnosi di uveite.
Eruzione cutanea
Negli studi clinici con trametinib in associazione con dabrafenib è stata osservata eruzione cutanea nel 49% dei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte di questi casi era di grado 1 o 2 e non ha richiesto nessuna interruzione o riduzione della dose.
Reazioni avverse cutanee severe
Nel corso della terapia di associazione di trametinib/dabrafenib, in pazienti adulti sono stati segnalati casi di reazioni avverse cutanee severe (SCAR), inclusa la sindrome di Stevens-Johnson e la reazione da farmaco, con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono mettere a rischio la vita o essere anche fatali. Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi e devono essere strettamente monitorati per le reazioni cutanee. Se compaiono segni e sintomi indicativi di SCAR, la somministrazione di dabrafenib e trametinib deve essere interrotta.
Rabdomiolisi
Rabdomiolisi è stata riportata in pazienti adulti trattati con trametinib. In alcuni casi i pazienti sono stati in grado di continuare trametinib. Nei casi più gravi, si è resa necessaria l’ospedalizzazione, l’interruzione o la sospensione definitiva della terapia. Segni o sintomi di rabdomiolisi devono ricevere una valutazione clinica appropriata ed un trattamento come indicato.
Pancreatite
Negli studi clinici in pazienti adulti e pediatrici trattati con trametinib in associazione con dabrafenib è stata riportata pancreatite (vedere paragrafo 4.8). In caso di dolore addominale inspiegabile, questo deve essere immediatamente valutato, includendo la misurazione di amilasi e lipasi sieriche. I pazienti devono essere attentamente monitorati quando iniziano nuovamente il trattamento dopo un episodio di pancreatite. Insufficienza renale
È stata identificata insufficienza renale in ≤1% dei pazienti adulti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib. I casi osservati nei pazienti adulti sono stati generalmente associati con piressia e disidratazione ed hanno risposto bene all’interruzione della dose ed a misure di supporto generali. Nei pazienti adulti è stata riportata anche nefrite granulomatosa. I livelli sierici di creatinina nei pazienti devono essere monitorati regolarmente durante il trattamento. Se la creatinina aumenta, può essere necessario interrompere il trattamento come clinicamente indicato. Trametinib non è stato studiato nei pazienti con insufficienza renale (definita come creatinina > 1,5 x ULN) pertanto si raccomanda cautela in questa popolazione (vedere paragrafo 5.2).
Eventi epatici
Reazioni avverse epatiche sono state riportate negli studi clinici in pazienti adulti e pediatrici trattati con trametinib in associazione con dabrafenib (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di monitorare la funzionalità epatica dei pazienti ogni quattro settimane per 6 mesi dopo l’inizio del trattamento. Il controllo epatico può essere continuato in seguito se clinicamente richiesto.
Compromissione epatica
Poiché il metabolismo e la secrezione biliare sono le vie principali di eliminazione di trametinib, la somministrazione di trametinib deve essere considerata con cautela nei pazienti con compromissione epatica da moderata a severa (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Trombosi venosa profonda/embolia polmonare
Possono verificarsi embolia polmonare o trombosi venosa profonda. Se i pazienti sviluppano sintomi correlabili ad embolia polmonare o trombosi venosa profonda come respiro affannoso, dolore toracico, o gonfiore di braccia o gambe, devono immediatamente cercare assistenza medica. Interrompere permanentemente il trattamento in caso di embolia polmonare che mette in pericolo di vita.
Patologie gastrointestinali
In pazienti pediatrici trattati con trametinib in associazione con dabrafenib sono state riportate colite ed enterocolite (vedere paragrafo 4.8). In pazienti adulti sono stati riportate colite e perforazione gastrointestinale anche con esiti fatali. Trametinib deve essere usato con cautela nei pazienti con fattori di rischio per perforazione gastrointestinale, inclusa storia di diverticolite, metastasi al tratto gastrointestinale e l’uso concomitante di medicinali con un rischio riconosciuto di perforazione gastrointestinale.
Sarcoidosi
In pazienti adulti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib, sono stati osservati casi di sarcoidosi che ha colpito soprattutto la pelle, i polmoni, gli occhi e i linfonodi. Nella maggior parte dei casi, il trattamento con trametinib e dabrafenib è stato mantenuto. In caso di diagnosi di sarcoidosi, deve essere considerato un trattamento specifico.
Donne in età fertile/Fertilità nei maschi
Prima di iniziare il trattamento nelle donne in età fertile, devono essere forniti consigli appropriati sui metodi contraccettivi efficaci. Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante la terapia e per 16 settimane dopo l’ultima dose di Spexotras. I pazienti maschi che assumono trametinib in associazione con dabrafenib devono essere informati del potenziale rischio di ridotta spermatogenesi, che può essere irreversibile (vedere paragrafo 4.6). Linfoistiocitosi emofagocitica
Nell’esperienza post-marketing, è stata osservata linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) in pazienti adulti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib. Si deve usare cautela quando trametinib è somministrato in associazione con dabrafenib. In caso di conferma di HLH, deve essere interrotta la somministrazione di trametinib e dabrafenib e deve essere avviato il trattamento per la HLH.
Sindrome da lisi tumorale (TLS)
La comparsa di TLS, che può essere fatale, è stata associata all’uso di trametinib in associazione a dabrafenib (vedere paragrafo 4.8). I fattori di rischio per la TLS comprendono un elevato carico tumorale, un’insufficienza renale cronica preesistente, oliguria, disidratazione, ipotensione e acidità urinaria. I pazienti con fattori di rischio per la TSL devono essere attentamente monitorati e deve essere considerata un’idratazione profilattica. La TSL deve essere trattata immediatamente come clinicamente indicato.
Eccipienti
Betadex sulfobutil sodico Spexotras soluzione orale contiene la ciclodestrina betadex sulfobutil sodico (100 mg/ml). Le ciclodestrine (CD) sono eccipienti che possono influenzare le proprietà del principio attivo e di altri medicinali. Negli studi preclinici condotti su animali a cui sono state somministrate CD per via endovenosa, sono stati osservati casi di tossicità renale e ototossicità. Gli aspetti di sicurezza delle CDs sono stati considerati durante lo sviluppo e la valutazione di sicurezza del medicinale. I dati di sicurezza sugli effetti delle CD nei bambini di età inferiore ai 2 anni sono limitati.
Metilidrossi benzoato Questo medicinale contiene metilidrossi benzoato, che può causare reazioni allergiche (anche ritardate).
Sodio Questo medicinale contiene 1,98 mg di sodio per ml di Spexotras soluzione orale, equivalente al 4% dell’assunzione dietetica massima raccomandata dal WHO di 2 g di sodio per un adulto alla dose massima giornaliera di trametinib di 2 mg (40 ml).
Potassio Questo medicinale contiene potassio, meno di 1 mmol (39 mg) per dose massima giornaliera, cioè essenzialmente ‘senza potassio’.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
Effetti di altri medicinali su trametinib
Poiché trametinib viene metabolizzato principalmente attraverso la deacetilazione mediata dagli enzimi idrolitici (ad es. carbossilesterasi), è improbabile che la sua farmacocinetica sia influenzata da altri agenti attraverso interazioni metaboliche (vedere paragrafo 5.2). Interazioni farmacologiche attraverso questi enzimi idrolitici non possono essere escluse e possono influenzare l’esposizione a trametinib.
Trametinib è un substrato in vitro del trasportatore di efflusso P-gp. Poiché non si può escludere che una forte inibizione del P-gp epatico possa determinare un aumento dei livelli di trametinib, si consiglia cautela nella somministrazione di trametinib con medicinali che sono forti inibitori del P-gp (ad es. verapamil, ciclosporina, ritonavir, chinidina, itraconazolo). Effetti di trametinib su altri medicinali
Sulla base dei dati in vitro ed in vivo, è improbabile che trametinib influenzi la farmacocinetica di altri medicinali attraverso l’interazione con gli enzimi CYP o trasportatori (vedere paragrafo 5.2). Trametinib può determinare l’inibizione transitoria dei substrati di BCRP (ad esempio pitavastatina) nell’intestino, che può essere minimizzata con una dose sfalsata (2 ore di distanza) di questi agenti e trametinib.
Sulla base dei dati clinici, non è prevista alcuna perdita di efficacia dei contraccettivi ormonali quando somministrati insieme a trametinib in monoterapia (vedere paragrafo 5.2). Tuttavia, l’uso con dabrafenib può rendere meno efficaci i contraccettivi ormonali.
Effetto dell’eccipiente sulfobutyl betadex sodico su altri medicinali orali con bassa biodisponibilità e ristretto indice terapeutico
La soluzione orale di trametinib contiene 100 mg/ml di sulfobutil betadex sodico che può potenzialmente influenzare la solubilità e la biodisponibilità di altri medicinali orali. Si deve prestare attenzione quando la soluzione orale di trametinib viene somministrata con medicinali orali che hanno una bassa biodisponibilità e un indice terapeutico ristretto (ad es. imipramina, desipramina).
Fare riferimento anche alla guida per le interazioni tra medicinali per dabrafenib che si trova nei paragrafi 4.4 e 4.5 del RCP di dabrafenib compresse dispersibili.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne
Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante la terapia con trametinib e per 16 settimane dopo l’interruzione del trattamento.
L’uso con dabrafenib può ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali orali o sistemici e si deve utilizzare un metodo contraccettivo alternativo efficace, come un metodo barriera, durante la terapia trametinib/dabrafenib in associazione. Fare riferimento al RCP di dabrafenib compresse dispersibili per ulteriori informazioni.
Non vi sono dati sull’utilizzo di trametinib in donne in gravidanza. Studi negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Trametinib non deve essere somministrato a donne in gravidanza a meno che il potenziale beneficio per la madre superi il possibile rischio per il feto. Se trametinib è usato durante la gravidanza, o se la paziente inizia una gravidanza mentre sta assumendo trametinib, la paziente deve essere informata del rischio potenziale per il feto.
Allattamento
Non è noto se trametinib sia escreto nel latte materno. Non si può escludere un rischio per il bambino allattato al seno. Trametinib non deve essere somministrato a madri che allattano al seno. Si deve prendere la decisione se interrompere l’allattamento con latte materno o interrompere trametinib, tenendo conto del beneficio dell’allattamento per il bambino e del beneficio della terapia per la madre.
Fertilità
Non ci sono dati nell’essere umano su trametinib. Negli animali non è stato condotto alcuno studio sulla fertilità, ma sono stati osservati effetti negli organi riproduttivi femminili (vedere paragrafo 5.3). Trametinib può compromettere la fertilità negli esseri umani. Per gli uomini che assumono trametinib in associazione con dabrafenib Sono stati osservati effetti sulla spermatogenesi negli animali ai quali è stato somministrato dabrafenib. I pazienti maschi che assumono trametinib in associazione con dabrafenib devono essere informati del potenziale rischio di alterazione della spermatogenesi, che può essere irreversibile. Per ulteriori informazioni si prega di consultare il RCP di dabrafenib compresse dispersibili.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Trametinib altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Lo stato clinico del paziente e il profilo delle reazioni avverse a trametinib devono essere tenuti presenti quando si considera l’abilità del paziente a svolgere attività che richiedono capacità motorie, cognitive o di giudizio. I pazienti devono essere informati della possibilità che affaticamento, capogiri o problemi agli occhi influenzino queste attività.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Negli studi clinici su pazienti pediatrici trattati con trametinib in associazione con dabrafenib, le più comuni reazioni avverse (osservate con frequenza ≥20%) sono state: piressia (70%), eruzione cutanea (49%), cefalea (47%), vomito (40%), stanchezza (36%), cute secca (35%), diarrea (34%), emorragia (34%), nausea (29%), dermatite acneiforme (29%), dolore addominale (28%), neutropenia (26%), tosse (24%) e aumento delle transaminasi (22%). Le più frequenti reazioni avverse gravi (Grado 3/4) sono state: neutropenia (15%), piressia (11%), transaminasi aumentate (6%) e peso aumentato (5%). I dati a lungo termine sulla crescita e sulla maturazione scheletrica nei pazienti pediatrici sono attualmente limitati (vedere paragrafo 5.3).
Il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici è in gran parte coerente con il profilo di sicurezza precedentemente stabilito nei pazienti adulti. Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state finora riportate solamente in pazienti adulti trattati con trametinib compresse e dabrafenib capsule: carcinoma cutaneo a cellule squamose, cheratosi seborroica, neuropatia periferica (compresa neuropatia sensoriale e motoria), linfedema, bocca secca, cheratosi attinica, insufficienza renale (comune), melanoma, acrochordon, sarcoidosi, corioretinopatia, polmonite, insufficienza renale acuta, nefrite, insufficienza cardiaca, disfunzione del ventricolo sinsitro, malattia polmonare interstiziale, rabdomiolisi (non comune), perforazione gastrointestinale, linfoistiocitosi emofagocitica (raro), sindrome da lisi tumorale, miocardite, sindrome di Stevens-Johnson, reazione avversa al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (frequenza non nota).
Tabella delle reazioni avverse
La sicurezza di trametinib in associazione con dabrafenib è stata valutata in un insieme di dati di sicurezza raccolti in 171 pazienti pediatrici nel corso di due studi in pazienti con tumori solidi avanzati positivi alla mutazione BRAF V600. All’arruolamento, quattro pazienti (2,3%) avevano <2 anni di età, 39 pazienti (22,8%) avevano da 2 a <6 anni di età, 54 pazienti (31,6%) avevano da 6 a <12 anni di età e 74 pazienti (43,3%) avevano da 12 a <18 anni di età. La durata media del trattamento è stata di 2,3 anni.
Le reazioni avverse (Tabella 5) sono riportate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA ed elencate per frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 5 Reazioni avverse con trametinib in associazione con dabrafenib
| Infezioni e infestazioni | |
| Molto comune | Paronichia, nasofaringite*1 |
| Comune | Infezione delle vie urinarie, cellulite |
| Tumori benigni maligni e non specificati (incl cisti e polipi) | |
| Molto comune | Papilloma della cute |
| Patologie del Sistema emolinfopoietico | |
| Molto comune | Neutropenia*2, anemia, leucopenia* |
| Comune | Trombocitopenia* |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Comune | Ipersensibilità |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Comune | Disidratazione, appetito ridotto |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Molto comune | Cefalea, capogiro*3 |
| Patologie dell’occhio | |
| Comune | Visione offuscata, compromissione della visione, uveite*4 |
| Non comune | Distacco retinico, edema periorbitale |
| Patologie cardiache | |
| Comune | Frazione di eiezione ridotta, bradicardia* |
| Non comune | Blocco atrioventricolare5 |
| Patologie vascolari | |
| Molto comune | Emorragia*6 |
| Comune | Ipertensione arteriosa, ipotensione |
| Patologie respiratorie toraciche e mediastiniche | |
| Molto comune | Tosse* |
| Comune | Dispnea |
| Patologie gastrointestinali | |
| Molto comune | Dolore addominale*, stipsi, diarrea, nausea, vomito |
| Comune | Pancreatite, stomatite |
| Non comune | Colite* |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Molto comune | Dermatite acneiforme*7, cute secca*8, prurito, eruzione cutanea*9, eritema |
| Comune | Dermatite esfoliativa generalizzata*10, alopecia, eritrodisestesia palmo-plantare, follicolite, lesione cutanea, pannicolite, ipercheratosi, fotosensibilità*11 |
| Non comune | Dermatosi neutrofila febbrile acuta, screpolature della pelle, sudorazioni notturne, iperidrosi |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connetttivo | |
| Molto comune | Artralgia, dolore a un arto |
| Comune | Mialgia*, spasmi muscolari*12 |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Molto comune | Piressia*, stanchezza*13, peso aumentato |
| Comune | Infiammazione della mucosa, edema della faccia*, brividi, edema periferico, malattia simil-influenzale |
| Esami diagnostici | |
| Molto comune | Transaminasi aumentate*14 |
| Comune | Iponatremia, ipofosfatemia, iperglicemia, fosfatasi alcalina ematica aumentata, gamma glutamiltransferasi aumentata, creatinfosfochinasi ematica aumentata |
| *Denota un termine raggruppato di due o più termini MedDRA preferiti che sono stati considerati clinicamente simili. 1 nasofaringite include faringite 2 neutropenia include conta dei neutrofili diminuita e neutropenia febbrile 3 capogiro include vertigine 4 uveite include iridociclite 5 blocco atrioventricolare che include blocco atrioventricolare di primo grado 6 emorragia include epistassi, ematuria, contusione, ematoma, rapporto internazionale normalizzato aumentato, emorragia anale, emorragia in sede di catetere, emorragia cerebrale, ecchimosi, ematoma extradurale, emorragia gastrointestinale, ematochezia, petecchie, emorragia post-procedurale, emorragia rettale, conta eritrocitaria diminuita, emorragia del tratto gastrointestinale superiore, emorragia uterina, mestruazioni abbondanti e porpora 7 dermatite acneiforme include acne e acne pustolosa 8 cute secca include xerosi and xerodermia 9 eruzione cutanea include eruzione cutanea maculo-papulare, esantema pustoloso, esantema eritematoso, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea maculare 10 dermatite esfoliativa generalizzata include esfoliazione cutanea e dermatite esfoliativa 11 fotosensibilità incluse reazioni di fotosensibilità e scottature solari 12 spasmi muscolari includono rigidità muscoloscheletrica 13 stanchezza include malessere e astenia 14 transaminasi aumentate include aspartato aminotranferasi (AST) aumentata, alanina aminotransferasi (ALT) aumentata e ipertransaminasemia |
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Peso aumentato Peso aumentato è stato riportato solamente nella popolazione pediatrica. È stato riportato come reazione avversa nel 16% dei pazienti pediatrici inclusi casi di Grado 3 nel 5% di pazienti, con una frequenza di interruzione del trattamento nello 0,6% dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza della prima manifestazione di peso aumentato riportato nei pazienti pediatrici che avevano assunto trametinib in associazione con dabrafenib è stato di 3,5 mesi. Nel 36% dei pazienti è stato osservato un aumento di peso dal basale di ≥2 BMI (indice di massa corporea) per categoria percentile di età.
Emorragia Eventi emorragici sono stati osservati nel 34% dei pazienti pediatrici, con eventi di Grado 3 nell’1,2% dei pazienti. Il più frequente evento emorragico (epistassi) è stato riportato nel 18% dei pazienti pediatrici. Il tempo mediano all’insorgenza della prima manifestazione di eventi emorragici nei pazienti pediatrici è stato di 2,6 mesi. Eventi emorragici, inclusi eventi emorragici maggiori ed emorragie fatali, si sono verificati in pazienti adulti che assumevano trametinib in associazione con dabrafenib.
Il rischio di emorragia può essere aumentato con l’uso concomitante di una terapia antiaggregante o anticoagulante. Se si verifica un’emorragia, i pazienti devono essere trattati come da indicazione clinica (vedere paragrafo 4.4).
Riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF)/ disfunzione ventricolare sinistra Una diminuzione del LVEF è stata riportata nel 5,3% dei pazienti pediatrici, con eventi di Grado 3 verificatisi in <1% dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza della prima manifestazione di diminuzione della LVEF è stato di circa un mese. Negli studi clinici in pazienti adulti, il tempo mediano alla prima occorrenza di disfunzione del ventricolo sinistro, insufficienza cardiaca e della riduzione del LVEF era compreso tra 2 e 5 mesi. I pazienti con LVEF inferiore al limite più basso dello standard normale non sono stati inclusi negli studi clinici con trametinib. Trametinib in associazione con dabrafenib deve essere usato con cautela nei pazienti con condizioni che possono compromettere la funzione del ventricolo sinistro (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Piressia Negli studi clinici con trametinib in monoterapia ed in associazione con dabrafenib è stata riportata piressia; tuttavia, l’incidenza e la severità della piressia sono aumentate con la terapia di associazione (vedere paragrafo 4.4). È stata riportata piressia nel 70% dei pazienti pediatrici, con eventi di Grado 3 nell’11% dei pazienti. Si prega di fare riferimento al RCP di dabrafenib compresse dispersibili.
Eventi epatici Sono state riportate reazioni avverse epatiche in studi clinici su pazienti adulti e pediatrici trattati con trametinib in associazione con dabrafenib. Nella popolazione pediatrica valutata per la sicurezza, gli aumenti di ALT e AST sono stati molto comuni, rispettivamente riportati nel 13% e nel 16% dei pazienti (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni avverse epatiche di aumento di ALT e AST sono stare gli eventi più comuni nei pazienti adulti, la maggior parte di questi eventi erano di Grado 1 o 2. Per trametinib in monoterapia, oltre il 90% di questi eventi epatici si sono verificati entro i primi 6 mesi di trattamento. Eventi epatici sono stati rilevati in studi clinici con il monitoraggio ogni quattro settimane. Si raccomanda che nei pazienti in trattamento con trametinib la funzionalità epatica venga monitorata ogni quattro settimane per 6 mesi. Il monitoraggio epatico può essere continuato successivamente come clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.4).
Cambiamenti della pressione arteriosa È stata riportata ipertensione arteriosa nel 2,3% dei pazienti pediatrici, con eventi di Grado 3 verificatisi nel 1,2% dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza della prima manifestazione di ipertensione arteriosa nei pazienti pediatrici è stato di 5,4 mesi.
È stata riportata ipotensione nel 4,1% dei pazienti pediatrici, con eventi di Grado≥3 verificatisi nel 2,3% dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza della prima manifestazione di ipotensione nei pazienti pediatrici è stato di 2,2 mesi.
La pressione del sangue deve essere misurata al basale e monitorata durante il trattamento, con controllo dell’ipertensione mediante terapia standard come appropriato (vedere paragrafo 4.4).
Malattia polmonare interstiziale (ILD)/Polmonite I pazienti trattati con trametinib possono sviluppare ILD o polmonite. Trametinib deve essere sospeso nei pazienti con sospetta ILD o polmonite, inclusi i pazienti che si presentano con sintomi e segni polmonari nuovi o che progrediscono, che comprendono tosse, dispnea, ipossia, versamento pleurico o infiltrati, in attesa di esami clinici. Per i pazienti ai quali è stata diagnosticata ILD o polmonite, correlate al trattamento, trametinib deve essere sospeso definitivamente (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Compromissione della vista Nei pazienti pediatrici trattati con trametinib in associazione con dabrafenib, sono state riportate reazioni oftalmiche incluse uveite 3,5% e iridociclite 1,8%. Si è vericata uveite di Grado 3 nel 1,8% dei pazienti pediatrici. Si è verificato un distacco dell’epitelio retinico pigmentato (RPED) in <1% dei pazienti pediatrici. Disturbi associati ad alterazioni della vista inclusi RPED e RVO, sono stati osservati anche con trametinib in pazienti adulti. Sintomi quali visione offuscata, riduzione dell’acuità visiva ed altri disturbi della vista sono stati riportati negli adulti negli studi clinici con trametinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Eruzione cutanea Eruzione cutanea è stata osservata nel 49% dei pazienti pediatrici negli studi con trametinib e dabrafenib in associazione nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza. La maggior parte di questi casi è stato di Grado 1 o 2 e non ha richiesto alcuna interruzione o riduzione della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Rabdomiolisi Rabdomiolisi è stata riportata nei pazienti adulti che assumono trametinib. Segni o sintomi di rabdomiolisi devono ricevere un’appropriata valutazione clinica e un trattamento come indicato (vedere paragrafo 4.4).
Pancreatite È stata riportata pancreatite nell’1,2% dei pazienti pediatrici, con gravità di Grado 3 in <1% dei pazienti. Un dolore addominale inspiegabile deve essere immediatamente valutato, includendo la misurazione di amilasi e lipasi sieriche. I pazienti devono essere attentamente monitorati quando iniziano nuovamente il trattamento dopo un episodio di pancreatite (vedere paragrafo 4.4).
Insufficienza renale È stata riportata insufficienza renale con trametinib in associazione con dabrafenib. Insufficienza renale, dovuta ad azotemia pre-renale associata a piressia o a nefrite granulomatosa, si è verificata con frequenza non comune nei pazienti adulti; tuttavia trametinib non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale (definita con valori di creatinina >1,5 volte l’ULN), pertanto deve essere usata cautela in questa condizione (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Negli studi clinici non sono stati riportati sintomi di sovradosaggio acuto in pazienti pediatrici che hanno ricevuto trametinib in associazione con dabrafenib. Un sovradosaggio persistente di trametinib può causare un aumento dell’eruzione cutanea, una riduzione della LVEF o anomalie della retina. Non vi è uno specifico trattamento per il sovradosaggio. Se si verifica sovradosaggio, il paziente deve essere trattato con una terapia di supporto con un appropriato monitoraggio secondo necessità.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, inibitore delle protein-chinasi, inibitori della proteina chinasi mitogeno attivata (MEK), codice ATC: L01EE01
Meccanismo d’azione
Trametinib è un inibitore allosterico, reversibile, altamente selettivo dell’attivazione e dell’attività della chinasi 1 regolata dal segnale extracellulare attivata da mitogeno (MEK1) e di MEK2. Le proteine MEK sono componenti della via delle chinasi regolata dal segnale extracellulare (ERK). Nei tumori umani, questa via è spesso attivata da forme mutate di BRAF che attivano MEK. Trametinib inibisce l’attivazione di MEK tramite la proteina BRAF e inibisce l’attività kinasica di MEK.
Associazione con dabrafenib Dabrafenib è un inibitore delle RAF chinasi. Mutazioni oncogeniche di BRAF portano all’attivazione costitutiva della via RAS/RAF/MEK/ERK. Pertanto, trametinib e dabrafenib inibiscono due chinasi in questa via, MEK e RAF, e quindi l’associazione fornisce una doppia inibizione della stessa. L’associazione di trametinib e dabrafenib ha mostrato attività anti-tumorale nelle linee cellulari in vitro di tumori positivi alla mutazione BRAF V600 e ritarda la comparsa di resistefignza in vivo in xenotrapianti di melanomi positivi alla mutazione BRAF V600.
Efficacia e sicurezza clinica
Popolazione pediatrica L’efficacia e la sicurezza clinica della terapia di dabrafenib in associazione con trametinib in pazienti pediatrici di età da 1 a <18 anni con glioma positivo alla mutazione BRAF V600 sono state valutate in uno studio clinico di fase II, multicentrico, in aperto (EudraCT 2015-004015-20). I pazienti con glioma a basso grado (WHO 2016 Gradi 1 e 2) che hanno richiesto una prima terapia sistemica sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 per dabrafenib più trametinib o carboplatino più vincristina, e pazienti con glioma ad alto grado recidivato o refrattario (WHO 2016 Gradi 3 e 4) sono stati arruolati in una coorte dabrafenib più trametinib a braccio singolo.
Lo stato della mutazione BRAF è stato identificato in modo prospettico nel tessuto tumorale tramite un test locale o eseguito presso un laboratorio centralizzato usando il kit bioMérieux THxID-BRAF quando non era disponibile un test a livello locale. In aggiunta sono stati eseguiti retrospettivamente test sui campioni tumorali disponibili da parte del laboratorio centralizzato per confermare la mutazione BRAF V600E.
Le dosi di dabrafenib e trametinib nello studio clinico erano dipendenti da età e peso, con dose orale di dabrafenib di 2,625 mg/kg due volte al giorno per i pazienti di <12 anni e 2,25 mg/kg due volte al giorno nei pazienti dai 12 anni in su; trametinib è stato somministrato per via orale al dosaggio di 0,032 mg/kg una volta al giorno nei pazienti <6 anni e 0,025 mg/kg una volta al giorno nei pazienti sopra i 6 anni. La dose massima somministrata di dabrafenib è stata 150 mg due volte al giorno e 2 mg una volta al giorno per trametinib. I dosaggi di carboplatino e vincristina sono stati calcolati in base all’età ed alla superficie corporea alle dosi rispettivamente di 175 mg/m2 e 1,5 mg/m2, con infusione endovenosa settimanale. Il carboplatino e la vincristina sono stati somministrati in una fase di induzione di 10 settimane seguita da otto cicli di mantenimento ogni 6 settimane.
L’endpoint primario di efficacia in entrambe le coorti era il tasso di risposta globale (ORR, somma dei completi confermati/CR e risposte parziali/PR) da parte di una revisione indipendente basata sui criteri RANO (2017) per la coorte LGG, e sui criteri RANO (2010) per la coorte HGG. L’analisi primaria è stata effettuata quando tutti i pazienti in entrambe le coorti avevano completato almeno 32 settimane di terapia. L’analisi finale è stata eseguita 2 anni dopo il completamento dell’arruolamento in entrambe le coorti.
Glioma pediatrico a basso grado positivo alla mutazione BRAF (WHO Gradi 1 e 2) Nella corte glioma a basso grado, 110 pazienti sono stati randomizzati a ricevere dabrafenib più trametinib (n=73) o carboplatino più vincristina (n=37). L’età mediana era 9,5 anni, con 34 pazienti (30,9%) di età dai 12 mesi ai <6 anni, 36 pazienti (32,7%) di età dai 6 ai <12 anni e 40 pazienti (36,4%) di età dai 12 ai <18 anni; il 60% erano femmine. La maggior parte dei pazienti (80%) aveva un glioma di Grado 1 alla diagnosi iniziale. Le patologie più comuni erano astrocitoma pilocitico (30,9%), ganglioglioma (27,3%) e LGG non diversamente specificato (NOS) (18,2%). Siti metastatici erano presenti in 9 pazienti (8,2%). Un precedente intervento chirurgico è stato riportato in 91 pazienti (82,7%), e tra questi pazienti la procedura all’ultimo intervento chirurgico è stata la resezione in 28 pazienti (25,5%). L’uso sistemico di corticosteroidi è stato riportato in 44 pazienti (41,5%).
Al momento dell’analisi primaria l’ORR nel braccio dabrafenib più trametinib ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo rispetto al braccio con carboplatino più vincristina. Le ulteriori analisi hanno anche dimostrato un miglioramento statisticamente significativo nella sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla chemioterapia, (Tabella 6). Al momento dell’analisi primaria, condotta dopo che tutti i pazienti avevano completato almeno 32 settimane di trattamento o lo avevano interrotto precocemente, i dati sulla sopravvivenza globale (OS) erano ancora immaturi (era stata riportata una morte nel braccio carboplatino più vincristina (C+V)).
Tabella 6 Risposta e sopravvivenza libera da progressione basata su una revisione indipendente nello studio registrativo G2201 (coorte LGG, analisi primaria)
| Dabrafenib + Trametinib (D+T) N=73 | Carboplatino + Vincristina (C+V) N=37 | |
| Migliore risposta globale | ||
| Risposta completa (CR), n (%) | 2 (2,7) | 1 (2,7) |
| Risposta parziale (PR), n (%) | 32 (43,8) | 3 (8,1) |
| Malattia stabile (SD), n (%) | 30 (41,1) | 15 (40,5) |
| Progressione della malattia (PD), n (%) | 8 (11,0) | 12 (32,4) |
| Non nota, n (%) | 1 (1,4) | 6 (16,2)1 |
| Tasso di risposta globale | ||
| ORR (CR+PR), (95% CI) | 46,6% (34,8 – 58,6%) | 10,8% (3,0 – 25,4%) |
| Odds ratio2, p-value | 7.19 (2.3 – 22.4), p<0,001 | |
| Differenza di rischio | 35,8% (20,6 – 51,0) | |
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS) | ||
| Mediana (mesi), (95% CI) | 20,1 (12,8 – NE) | 7,4 (3,6 – 11,8) |
| Hazard ratio (95% CI), p-value | 0,31 (0,17 – 0,55), p<0,001 | |
| NE=non stimabile 1 4 pazienti randomizzati per C+V hanno interrotto prima di ricevere il trattamento. 2 Odds ratio (D+T vs C+V) e 95% CI provengono da una regressione logistica con il trattamento come unica covariata, ad esempio è la probabilità di osservare una risposta nel braccio D+T rispetto alla probabilità di osservare una risposta nel braccio C+V. L’odds ratio >1 favorisce D+T. |
Al momento dell’analisi finale (durata mediana del follow-up: 39,0 mesi), l’ORR basato su una revisione indipendente era del 54,8% nel braccio D+T e del 16,2% nel braccio C+V con un odds ratio di 6,26. L’analisi ha inoltre confermato un miglioramento della PFS rispetto alla chemioterapia sulla base di una revisione indipendente con una riduzione del rischio di progressione/morte stimata del 64% (rapporto di rischio 0,36). La PFS mediana è stata di 24,9 mesi nel braccio D+T e di 7,2 mesi nel braccio C+V. Al momento dell’analisi finale non sono stati segnalati decessi aggiuntivi in nessuno dei due bracci. Figura 1 Curve di Kaplan-Meier sulla sopravvivenza libera da progressione basata su una revisione indipendente nello studio registrativo G2201 (coorte LGG, analisi finale)
)% ( à tilib a b o rP
D+T (n/N=44/73) C+V (n/N=26/37)
Tempo (mesi) D+T
C+V
Glioma pediatrico ad alto grado positivo alla mutazione BRAF (WHO Gradi 3 e 4) Nella coorte glioma ad alto grado a braccio singolo, 41 pazienti con HGG recidivato o refrattario sono stati arruolati e trattati con dabrafenib più trametinib. L’età mediana era di 13,0 anni, con 5 pazienti (12,2%) di età dai 12 mesi ai <6 anni, 10 pazienti (24,4%) di età dai 6 ai <12 anni e 26 pazienti (63,4%) di età dai 12 ai <18 anni; il 56% erano femmine. Il grado istologico alla diagnosi iniziale era di Grado 4 in 20 pazienti (48,8%), di Grado 3 in 13 pazienti (31,7%), di Grado 2 in 4 pazienti (9,8%), di Grado 1 in 3 pazienti (7,3%) e non noto in 1 paziente (2,4%). Le patologie più comuni erano glioblastoma multiforme (31,7%), xantoastrocitoma anaplastico pleomorfo (14,6%), HGG NOS (9,8%) e xantoastrocitoma pleomorfo (9,8%). Un precedente intervento chirurgico era stato riportato in 40 pazienti (97,6%), e tra questi pazienti la procedura all’ultimo intervento chirurgico era stata la resezione in 24 pazienti (58,5%). Una precedente chemioterapia antineoplastica era stata riportata in 33 pazienti (80,5%). Una precedente radioterapia era stata riportata in 37 pazienti (90,2%). L’uso sistemico di corticosteroidi durante il trattamento in studio era stato riportato in 24 pazienti (58,5%).
Al momento dell’analisi finale (durata mediana del follow-up: 45,2 mesi), l’ORR basato su una revisione indipendente era del 56,1% (23/41), (IC 95%: 39,7, 71,5): CR in 14 pazienti (34,1%) e PR in 9 pazienti (22,0%). La durata mediana della risposta (DoR) è stata di 27,4 mesi (IC al 95%: 9,2, NE).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Le proprietà farmacocinetiche di trametinib sono state determinate principalmente in pazienti adulti che hanno assunto la formulazione solida (compresse). La farmacocinetica di trametinib dopo dose singola o dosi ripetute adattate al peso corporeo è stata valutata anche in 244 pazienti pediatrici. Le caratteristiche farmacocinetiche (tasso di assorbimento e clearance del medicinale) di trametinib nei pazienti pediatrici erano comparabili con quelle degli adulti. È stato riscontrato che il peso influenza la clearance orale di trametinib mentre l’età no. Nei pazienti pediatrici le esposizioni farmacocinetiche a trametinib alla dose raccomandata adattata al peso rientravano nell’intervallo di quelle osservate negli adulti. Assorbimento
La soluzione orale di trametinib e stata rapidamente assorbita con un tempo mediano per raggiungere la concentrazione plasmatica al picco (T ) di 1 ora dopo la somministrazione della dose. La max biodisponibilità orale media assoluta di trametinib compresse era del 72%. In uno studio di biodisponibilità relativa che ha confrontato la formulazione come soluzione orale e la formulazione in compresse dopo la somministrazione di una singola dose a digiuno negli adulti, la somministrazione della formulazione come soluzione orale ha determinato un aumento nell’AUC( ), nell’AUC( ) e 0-inf 0-last nella C rispettivamente del 12%, 10% e 71% rispetto alla formulazione in compresse. max
L’esposizione a trametinib è aumentata in modo proporzionale alla dose tra 0,125 mg e 4 mg dopo la somministrazione ripetuta una volta al giorno.
In uno studio pediatrico pilota, la media geometrica della C allo stato stazionario (%CV) e l’AUC max tau erano 22,7 ng/ml (41,1%) e 339 ng*hr/ml (22,2%) nella coorte LGG e 21,3 ng/ml (36,3%) e 307 ng*hr/ml (22,8%) nella coorte HGG.
Trametinib si accumula in seguito a somministrazione giornaliera ripetuta. Un tasso di accumulo medio di 6,0 è stato osservato per la formulazione in compresse ad una dose giornaliera di 2 mg. Lo stato stazionario è stato raggiunto al Giorno 15.
Effetto del cibo La somministrazione di una singola dose di 2 mg di trametinib soluzione orale con un pasto a basso contenuto di grassi e calorie ha comportato una riduzione del 12% della C rispetto alle condizioni a max digiuno che non è considerata clinicamente significativa. L’AUC era rimasta invariata. last
Distribuzione
Il legame di trametinib alle proteine plasmatiche nell’uomo è del 97,4%. Trametinib ha un volume di distribuzione di circa 1 200 litri determinato a seguito di una somministrazione di una microdose di 5 g per via endovenosa.
Biotrasformazione
Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che trametinib viene metabolizzato principalmente attraverso la deacetilazione da sola o in associazione con la mono-ossigenazione. Il metabolita deacetilato è stato ulteriormente metabolizzato mediante glucuronidazione. L’ossidazione da CYP3A4 è considerata una via minore del metabolismo. La deacetilazione è mediata dalle carbossilesterasi 1b, 1c e 2, con possibili contributi da parte di ulteriori enzimi idrolitici.
Dopo dosi di trametinib singole e ripetute, trametinib è il principale componente che circola nel sangue come composto originale.
Eliminazione
L’emivita terminale media è di 127 ore (5,3 giorni) dopo somministrazione di una singola dose. L’apparente clearance di trametinib nei pazienti pediatrici (peso corporeo medio: 32,85 kg) era 3,44 L/h (CV del 20%).
Il recupero della dose totale era basso dopo un periodo di raccolta di 10 giorni (<50%) a seguito di somministrazione di una singola dose orale di trametinib radiomarcato come soluzione, a causa della lunga emivita di eliminazione. Il materiale correlato a Trametinib è stato escreto prevalentemente nelle feci (>80 % della radioattività recuperata) ed in quantità minore nelle urine (≤19 %). Meno dello 0,1% della dose escreta veniva recuperata come composto originale nell’urina. Interazioni con medicinali
Effetti di trametinib sugli enzimi che metabolizzano i farmaci e i trasportatori Dati in vitro e in vivo suggeriscono che sia improbabile che trametinib abbia effetto sulla farmacocinetica di altri medicinali. Sulla base di studi in vitro, trametinib non è un inibitore di CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 e CYP3A4. Sulla base degli studi in vitro, trametinib è un inibitore di CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19, un induttore di CYP3A4 e un inibitore dei trasportatori OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, Pgp e BCRP. Tuttavia, sulla base della bassa dose e della bassa esposizione sistemica clinica rispetto ai valori di potenza di inibizione o induzione in vitro, trametinib non è considerato essere un inibitore o induttore in vivo di questi enzimi o trasportatori, sebbene si possa verificare nell’intestino un’inibizione transitoria dei substrati di BCRP (vedere paragrafo 4.5).
Effetti di altri medicinali su trametinib Dati in vivo e in vitro suggeriscono che sia improbabile che la farmacocinetica di trametinib venga influenzata da altri medicinali. Trametinib non è un substrato degli enzimi CYP o dei trasportatori BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2, e MATE1. Trametinib è un substrato in vitro di BSEP e del trasportatore di efflusso P-gp. Nonostante sia improbabile che l’esposizione a trametinib sia influenzata dall’inibizione di BSEP, aumentati livelli di trametinib dopo forte inibizione del P-gp epatico non possono essere esclusi (vedere paragrafo 4.5).
Effetti di trametinib su altri medicinali L’effetto di trametinib a dosi ripetute sulla farmacocinetica allo stato stazionario dei contraccettivi orali in associazione, noretindrone ed etinilestradiolo, è stato valutato in uno studio clinico che comprendeva 19 pazienti di sesso femminile con tumori solidi. L’esposizione al noretindrone è aumentata del 20% e l’esposizione all’etinilestradiolo è risultata simile quando somministrato insieme al trametinib. Sulla base di questi risultati, non è prevista alcuna perdita di efficacia dei contraccettivi ormonali quando somministrati insieme a trametinib.
Popolazioni speciali di pazienti
Compromissione epatica Le analisi di farmacocinetica di popolazione e i dati di uno studio di farmacologia clinica in pazienti adulti con funzionalità epatica normale o con aumento lieve, moderato o severo della bilirubina e/o dell’AST (basato sulla classificazione del National Cancer Institute [NCI]) indicano che la funzionalità epatica non influisce in modo significativo sulla clearance del trametinib orale.
Compromissione renale Considerata la bassa escrezione renale di trametinib, è improbabile che la compromissione renale abbia un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di trametinib. Le farmacocinetiche di trametinib sono state caratterizzate in 223 pazienti adulti arruolati negli studi clinici con trametinib che avevano una compromissione renale lieve e 35 pazienti adulti con compromissione renale moderata usando un’analisi farmacocinetica di popolazione. Una compromissione renale lieve e moderata non ha avuto alcun effetto sull’esposizione di trametinib (<6% per entrambi i gruppi). Non è disponibile alcun dato nei pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafo 4.2).
Etnia Vi sono dati insufficienti per valutare il potenziale effetto dell’etnia sulla farmacocinetica di trametinib dal momento che l’esperienza clinica è limitata alla popolazione di etnia caucasica.
Genere Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti adulti e pediatrici, è emerso che il genere influenza la clearance orale di trametinib. Benchè si preveda che le pazienti di sesso femminile abbiano una maggior esposizione rispetto ai pazienti di sesso maschile, è improbabile che queste differenze abbiano una rilevanza clinica e nessun aggiustamento della dose è richiesto.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Non sono stati condotti studi di cancerogenesi con trametinib. Trametinib non è risultato genotossico negli studi di valutazione delle mutazioni inverse nei batteri, di aberrazioni cromosomiche nelle cellule dei mammiferi e micronuclei nel midollo osseo dei ratti.
Trametinib può compromettere la fertilità femminile nell’uomo poiché negli studi a dosi ripetute sono stati osservati aumenti di follicoli cistici e diminuzioni dei corpi lutei nelle femmine di ratto ad esposizioni al di sotto dell’esposizione clinica nell’uomo sulla base della AUC.
Inoltre, nei ratti giovani a cui è stato somministrato trametinib, sono stati osservati diminuzione di peso delle ovaie, lievi ritardi nelle caratteristiche di maturazione sessuale femminile (apertura vaginale e aumento dell’incidenza di gemme terminali prominenti nella ghiandola mammaria) e lieve ipertrofia dell’epitelio di superficie dell’utero. Tutti questi effetti sono stati reversibili a seguito di un periodo di interruzione del trattamento e attribuibili all’effetto del farmaco. Tuttavia, negli studi di tossicità nel ratto e nel cane fino a 13 settimane di durata, non si sono osservati effetti del trattamento nei tessuti riproduttivi maschili.
Negli studi di tossicità dello sviluppo embrio-fetale nei ratti e nei conigli, trametinib ha indotto tossicità materna e dello sviluppo. Nei ratti sono stati osservati diminuzioni del peso fetale e aumenti delle perdite dopo impianto ad esposizioni al di sotto o leggermente al di sopra dell’esposizione clinica negli umani sulla base dell’AUC. In uno studio di tossicità dello sviluppo embrio-fetale con conigli, si è osservata diminuzione del peso corporeo fetale, aumento degli aborti, aumento dell’incidenza di ossificazione incompleta, e malformazioni scheletriche ad esposizioni sub-cliniche basate sull’AUC.
Negli studi a dosi ripetute gli effetti osservati dopo esposizione di trametinib sono rilevati soprattutto nella cute, nel tratto gastrointestinale, nel sistema ematologico, nelle ossa e nel fegato. Molte delle osservazioni sono reversibili dopo il periodo di recupero senza farmaco. Nei ratti sono stati osservati necrosi epatocellulare e aumenti delle transaminasi dopo 8 settimane alla dose ≥ 0,062 mg/kg/die (circa 0,8 volte l’esposizione clinica nell’uomo sulla base dell’AUC).
Nei topi, sono stati osservati riduzioni della frequenza cardiaca, del peso del cuore e della funzione ventricolare sinistra senza istopatologia cardiaca dopo 3 settimane alla dose ≥ 0,25 mg/kg/die di trametinib (circa 3 volte l’esposizione clinica nell’uomo sulla base dell’AUC) fino a 3 settimane. Nei ratti adulti, la mineralizzazione di molti organi è stata associata ad un aumento di fosforo sierico ed è stata strettamente associata con necrosi nel cuore, nel fegato e nel rene e ad emorragia nel polmone ad esposizioni paragonabili all’esposizione clinica nell’uomo. Nei ratti si è osservata ipertrofia delle fisi e un aumento del turnover osseo. Nei ratti e nei cani trattati con trametinib a esposizioni pari o inferiori all’esposizione clinica negli umani, sono state osservate necrosi del midollo osseo, atrofia linfoide nel timo e nel tessuto linfoide associato all’intestino (Gut Associated Lymphoid Tissue GALT), necrosi linfoide nei linfonodi, nella milza e nel timo, che potenzialmente possono compromettere la funzione immunitaria. Nei ratti giovani, è stato osservato un aumento del peso del cuore senza rilievi istopatologici a dosi di 0,35 mg/kg/die (approssimativamente 2 volte l’esposizione clinica dell’uomo basata sull’AUC).
Trametinib è risultato fototossico in un saggio in vitro di assunzione del rosso neutro (NRU) con fibroblasti 3T3 di topo a concentrazioni significativamente maggiori dell’esposizione clinica (IC a 2,92 µg/ml, ≥ 130 volte l’esposizione clinica basata sulla Cmax), ad indicare che c’è un basso rischio di fototossicità per i pazienti che assumono trametinib.
Associazione con dabrafenib
In uno studio nei cani in cui trametinib e dabrafenib sono stati somministrati in associazione per 4 settimane, sono stati osservati segni di tossicità gastrointestinale e diminuzione della cellularità linfoide del timo a esposizioni inferiori rispetto a quelle di cani trattati con solo trametinib. Tossicità simili sono state osservate in analoghi studi in monoterapia.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Betadex sulfobutil sodico Sucralosio (E 955) Acido citrico monoidrato (E 330) Fosfato disodico (E 339) Sorbato di potassio (E 202) Metilidrossi benzoato (E 218) Aromatizzante fragola
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
Polvere per soluzione orale
3 anni.
Soluzione orale ricostituita
Conservare a temperatura inferiore a 25°C. Non congelare. Gettare ogni soluzione non utilizzata 35 giorni dopo la ricostituzione.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flacone in vetro ambrato da 180 ml con tappo a vite a prova di bambino, contenente 12 g di polvere.
Ogni confezione contiene un flacone, un adattatore per flacone a pressione e una siringa orale riutilizzabile da 20 ml graduata con incrementi di 0,5 ml.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
La polvere di Spexotras deve essere ricostituita in una soluzione orale da un farmacista prima di essere dispensata.
Istruzioni per la ricostituzione (solo per il farmacista):
1. Lavare ed asciugare le mani. 2. Controllare la data di scadenza della polvere sul flacone. 3. Picchiettare il flacone per sciogliere la polvere. 4. Rimuovere il tappo e aggiungere 90 ml di acqua distillata o purificata alla polvere nel flacone. 5. Rimettere il tappo e capovolgere ripetutamente il flacone per un massimo di 5 minuti, fino a completa dissoluzione. È possibile anche agitare delicatamente. 6. Separare l’adattatore del flacone dalla siringa orale. Rimuovere il tappo del flacone e inserire l’adattatore del flacone nel collo del flacone. Premere con forza finchè l’adattatore del flacone è completamente inserito. L’adattatore del flacone deve essere completamente a filo con il collo del flacone. 7. Scrivere la data di preparazione sulla scatola. La soluzione scade 35 giorni dopo la preparazione. 8. Informare il destinatario della dose e della data in cui è stata preparata la soluzione.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/23/1781/001
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
05 gennaio 2024
10.0 Data di revisione del testo
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali https://www.ema.europa.eu.
