Tadalafil Sandoz 20 mg
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Tadalafil Sandoz 20 mg: ultimo aggiornamento pagina: 11/03/2020 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Tadalafil Sandoz GmbH 20 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
contiene 20 mg di tadalafil.
Eccipiente (i) con effetti noti:
Ogni compressa rivestita con film contiene 353 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film.
Compressa rivestita con film di colore dall’ocra al giallo, di forma ovale, di circa 14 x 8 mm di diametro, con linea di incisione su un lato ed impresso “2 ” a sinistra della linea e “0 ” a destra della linea. L’altro lato della compressa è liscio.
La compressa può essere divisa in due dosi uguali.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Tadalafil Sandoz GmbH è indicato negli adulti per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare (PAH) di classe funzionale II e III dell’OMS, al fine di migliorare la capacità di fare esercizio fisico (vedere paragrafo 5.1).
E’ stata dimostrata l’efficacia nell’ipertensione arteriosa polmonare idiopatica (IPAH) e nell’ipertensione arteriosa polmonare associata a malattia vascolare del collagene.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve essere iniziato e monitorato esclusivamente da uno specialista con esperienza nel trattamento della PAH.
Posologia
La dose raccomandata è di 40 mg (2 x 20 mg) assunta una volta al giorno, con o senza cibo.
Pazienti anziani
Nei pazienti anziani non sono richiesti aggiustamenti della dose.
Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata è raccomandata una dose iniziale di 20 mg una volta al giorno. La dose può essere aumentata a 40 mg una volta al giorno in base all’efficacia e alla tollerabilità individuale. L’uso di tadalafil nei pazienti con insufficienza renale grave non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Insufficienza epatica
Poiché l’esperienza clinica in pazienti con cirrosi epatica da lieve a moderata (classe A e B secondo la classificazione di Child-Pugh) è limitata, dopo dosi singole di 10 mg, può essere considerata una dose iniziale di 20 mg una volta al giorno. Se tadalafil è prescritto deve essere eseguita, da parte del medico che lo prescrive, un’attenta valutazione individuale del rapporto beneficio- rischio. Pazienti con cirrosi epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) non sono stati inclusi negli studi clinici e pertanto la somministrazione di tadalafil non è raccomandata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di tadalafil nei soggetti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Tadalafil Sandoz GmbH è per uso orale.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Infarto acuto del miocardio negli ultimi 90 giorni.
Ipotensione grave (<90/50 mm Hg).
Negli studi clinici è stato osservato che tadalafil aumenta gli effetti ipotensivi dei nitrati. Si ritiene che questo aumento derivi dagli effetti combinati dei nitrati e di tadalafil sulla via ossido di azoto/cGMP. Pertanto, la somministrazione di tadalafil a pazienti che stanno assumendo qualsiasi forma di nitrato organico è controindicata (vedere paragrafo 4.5).
La co-somministrazione degli inibitori della PDE5, compreso tadalafil, con stimolanti della guanilato ciclasi, come riociguat, è controindicata perché potrebbe portare a ipotensione sintomatica (vedere paragrafo 4.5).
Pazienti che hanno perso la vista ad un occhio a causa della neuropatia ottica ischemica anteriore non-arteritica (NAION), indipendentemente dal fatto che
questo evento sia stato o meno correlato al precedente impiego di un inibitore della PDE5 (vedere paragrafo 4.4).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Non sono stati inclusi negli studi clinici per l’ipertensione arteriosa polmonare i seguenti gruppi di pazienti con malattia cardiovascolare:
Pazienti con malattia della valvola aortica e mitralica clinicamente significativa.
Pazienti con costrizione pericardica.
Pazienti con cardiomiopatia restrittiva o congestizia.
Pazienti con importante disfunzione ventricolare sinistra.
Pazienti con aritmie pericolose per la vita.
Pazienti con malattia arterio-coronarica sintomatica.
Pazienti con ipertensione non controllata.
Poiché non ci sono dati clinici sulla sicurezza di tadalafil in questi pazienti, l’uso di tadalafil non è raccomandato.
I vasodilatatori polmonari possono peggiorare in maniera significativa la condizione cardiovascolare di pazienti con malattia polmonare veno-occlusiva (PVOD). Poiché non ci sono dati clinici sulla somministrazione di tadalafil a pazienti con PVOD, la somministrazione di tadalafil a questi pazienti non è raccomandata. Se si dovessero manifestare dei segni di edema polmonare quando viene somministrato tadalafil, deve essere presa in considerazione la possibilità di una PVOD associata.
Tadalafil ha le proprietà di vasodilatatore sistemico che può causare una diminuzione transitoria della pressione sanguigna. I medici devono valutare attentamente se i loro pazienti che presentano determinate condizioni di base, quali ostruzione grave dal deflusso ventricolare sinistro, deplezione di liquidi, ipotensione autonomica o pazienti con ipotensione persistente, possono avere conseguenze negative dovute a questi effetti vasodilatatori.
Nei pazienti che stanno assumendo alfa 1-bloccanti, la somministrazione contemporanea di tadalafil può indurre ipotensione sintomatica in alcuni pazienti (vedere paragrafo 4.5). Pertanto, l’associazione di tadalafil e doxazosina non è raccomandata.
Vista
Disturbi della vista e casi di NAION sono stati segnalati in associazione all’uso di tadalafil ed altri inibitori della PDE5. Il paziente deve essere avvertito che in caso di improvvisi problemi alla vista, deve consultare immediatamente un medico (vedere paragrafo 4.3). Pazienti con disturbi ereditari degenerativi accertati della retina, inclusa la retinite pigmentosa, non sono stati inclusi negli studi clinici e l’impiego in questi pazienti non è raccomandato.
Compromissione renale ed epatica
A causa dell’aumentata esposizione (AUC) a tadalafil, alla limitata esperienza clinica e alla mancanza di capacità di modificare la clearance con la dialisi, tadalafil non è raccomandato nei pazienti con compromissione renale grave.
Pazienti con cirrosi epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child- Pugh) non sono stati inclusi negli studi clinici e pertanto la somministrazione di tadalafil non è raccomandata.
Priapismo e deformazioni anatomiche del pene
E’ stato riportato priapismo in uomini trattati con inibitori della PDE5. Pazienti che hanno erezioni che durano 4 ore o più devono essere informati di cercare immediata assistenza medica. Se il priapismo non viene trattato immediatamente, può causare un danno al tessuto del pene e una perdita permanente di potenza.
Tadalafil deve essere impiegato con cautela nei pazienti con deformazioni anatomiche del pene (es. angolazione, fibrosi cavernosa o malattia di Peyronie) o nei pazienti che presentano patologie che possono predisporre al priapismo (es. anemia falciforme, mieloma multiplo o leucemia).
Uso con induttori o inibitori del CYP3A4
Per i pazienti che fanno uso cronico di potenti induttori del CYP3A4, come la rifampicina, l’uso di tadalafil non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).
Per i pazienti che assumono in concomitanza potenti inibitori del CYP3A4, come il ketoconazolo o il ritonavir, l’uso di tadalafil non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).
Trattamenti per la disfunzione erettile
La sicurezza e l’efficacia della combinazione di tadalafil con altri inibitori della PDE5 o altri trattamenti per la disfunzione erettile non sono state studiate. I pazienti devono essere informati di non assumere tadalafil in associazione con questi farmaci.
Prostaciclina e suoi analoghi
La sicurezza e l’efficacia in caso di somministrazione concomitante di tadalafil con una prostaciclina o i suoi analoghi non sono state studiate negli studi clinici controllati. Pertanto, si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante.
L’efficacia di tadalafil in pazienti già in terapia con bosentan non è stata dimostrata in maniera conclusiva (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
Tadalafil Sandoz GmbH contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Effetti di altre sostanze su tadalafil
Inibitori del citocromo P450
Antifungini azolici (ad es. ketoconazolo)
Il ketoconazolo (200 mg al giorno), ha aumentato di 2 volte l’esposizione (AUC) e del 15 % la Cmax di una singola dose di tadalafil (10 mg) rispetto ai valori dell’AUC e della Cmax di tadalafil da solo. Il ketoconazolo (400 mg al giorno) ha aumentato di 4 volte l’esposizione (AUC) e del 22 % la Cmax di una singola dose di tadalafil (20 mg).
Inibitori delle proteasi (ad es. ritonavir)
Il ritonavir (200 mg due volte al giorno) che è un inibitore del CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6, ha aumentato di 2 volte l’esposizione (AUC) e non ha modificato la Cmax di una singola dose di tadalafil (20 mg). Il ritonavir (500 mg o 600 mg due volte al giorno) ha aumentato del 32 % l’esposizione (AUC) e ridotto del 30 % la Cmax di una singola dose di tadalafil (20 mg).
Induttori del citocromo P450
Antagonisti dei recettori dell’endotelina-1 (ad es. bosentan)
Bosentan (125 mg due volte al giorno), un substrato del CYP2C9 e CYP3A4 e un induttore moderato del CYP3A4, CYP2C9 e probabilmente del CYP2C19, ha ridotto l’esposizione sistemica di tadalafil (40 mg una volta al giorno) del 42 % e la Cmax del 27 % dopo una somministrazione multipla concomitante. L’efficacia di tadalafil in pazienti già in terapia con bosentan non è stata dimostrata in maniera conclusiva (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Tadalafil non ha modificato l’esposizione (AUC e Cmax) di bosentan o dei suoi metaboliti. La sicurezza e l’efficacia di combinazioni di tadalafil con altri antagonisti dei recettori dell’endotelina-1 non sono state studiate.
Farmaci antimicrobici (ad es. rifampicina)
Un induttore del CYP3A4, la rifampicina (600 mg al giorno), ha ridotto del 88 % l’AUC e del 46 % la Cmax rispetto ai valori dell’AUC e della Cmax di tadalafil da solo (10 mg).
Effetti di tadalafil su altri medicinali
Nitrati
Negli studi clinici è stato osservato che tadalafil (5, 10 e 20 mg) aumenta gli effetti ipotensivi dei nitrati. Questa interazione è durata per più di 24 ore e non è stata più rilevabile quando erano trascorse 48 ore dopo l’ultima dose di tadalafil. Pertanto, la somministrazione di tadalafil a pazienti che stanno assumendo qualsiasi forma di nitrato organico è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Antipertensivi (inclusi i calcio antagonisti)
La somministrazione contemporanea di doxazosina (4 e 8 mg al giorno) e
tadalafil (5 mg come dose giornaliera e 20 mg come singola dose) aumenta l’effetto ipotensivo di questo alfa-bloccante in maniera significativa. Questo effetto dura almeno dodici ore e può essere associato a sintomi che includono sincope. Pertanto, questa associazione non è raccomandata (vedere il paragrafo 4.4).
Negli studi d’interazione con alfuzosin e tamsulosina, condotti su un numero limitato di volontari sani non sono stati riportati questi effetti.
In studi clinico-farmacologici è stato valutato il potenziale di tadalafil (10 e 20 mg) di aumentare gli effetti ipotensivi dei farmaci antipertensivi. Sono state studiate le maggiori classi di farmaci antipertensivi o come monoterapia o come parte di una terapia combinata. Nei pazienti che assumevano più farmaci antipertensivi e nei quali l’ipertensione non era ben controllata, sono state osservate riduzioni più grandi della pressione sanguigna rispetto ai pazienti con pressione sanguigna ben controllata, per i quali la riduzione della pressione sanguigna era minima e simile a quella osservata nei soggetti sani. In pazienti che hanno ricevuto contemporaneamente farmaci antipertensivi, 20 mg di tadalafil possono indurre una riduzione della pressione sanguigna, che (ad eccezione della doxazosina – vedere sopra) è generalmente minore e probabilmente clinicamente non rilevante.
Alcol
Le concentrazioni di alcol non sono state alterate dalla somministrazione contemporanea di tadalafil (10 mg o 20 mg). Inoltre, non è stata osservata alcuna variazione delle concentrazioni di tadalafil dopo la somministrazione insieme ad alcol. Tadalafil (20 mg) non ha aumentato la diminuzione della pressione arteriosa media indotta dall’alcol (0,7 g/kg o circa 180 ml di alcol [vodka] al 40 % in un uomo di 80 kg), ma in alcuni soggetti sono stati osservati capogiri posturali ed ipotensione ortostatica. L’effetto dell’alcol sulla funzione cognitiva non è stato aumentato da tadalafil (10 mg).
Studi preclinici hanno mostrato un effetto sistemico additivo di riduzione della pressione sanguigna quando gli inibitori della PDE5 sono stati associati a riociguat. Studi clinici hanno mostrato che riociguat aumenta l’effetto ipotensivo dei PDE5 inibitori. Non c’era evidenza di un effetto clinico favorevole della associazione nella popolazione studiata. L’uso concomitante di riociguat con gli inibitori della PDE5, compreso tadalafil, è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Substrati del CYP1A2 (ad es. teofillina)
Quando 10 mg di tadalafil sono stati somministrati insieme alla teofillina (un inibitore non selettivo delle fosfodiesterasi), non si è verificata alcuna interazione farmacocinetica. L’unico effetto farmacodinamico è stato un piccolo aumento (3,5 bpm) della frequenza cardiaca.
Substrati del CYP2C9 (ad es. R-warfarin)
Tadalafil (10 mg e 20 mg) non ha avuto un effetto clinicamente significativo sull’esposizione (AUC) al S-warfarin o R-warfarin (substrato del CYP2C9), né ha avuto effetto sulle variazioni del tempo di protrombina indotte dal warfarin.
Tadalafil (10 mg e 20 mg) non ha potenziato l’aumento del tempo di sanguinamento dovuto all’acido acetilsalicilico.
Substrati della P-glicoproteina (ad es. digossina)
Tadalafil (40 mg una volta al giorno) non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica della digossina.
Pillola contraccettiva orale
Tadalafil (40 mg una volta al giorno) allo steady-state ha aumentato l’esposizione (AUC) dell’etinilestradiolo del 26 % e la Cmax del 70 % rispetto al contraccettivo orale somministrato con placebo. Non è stato osservato alcun effetto statisticamente significativo di tadalafil su levonorgestrel e ciò suggerisce che l’effetto dell’etinilestradiolo sia dovuto all’inibizione della solfatazione a livello intestinale da parte di tadalafil. La rilevanza clinica di questo dato non è determinata con certezza.
Terbutalina
Un aumento dell’AUC e della Cmax simile a quello osservato con l’etinilestradiolo può essere atteso con la somministrazione orale della terbutalina, dovuto probabilmente all’inibizione della solfatazione a livello intestinale da parte di tadalafil. La rilevanza clinica di questo dato non è determinata con certezza.
04.6 Gravidanza e allattamento
I dati sull’uso di tadalafil sulle donne in gravidanza sono limitati. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Come misura precauzionale, è preferibile evitare l’uso di tadalafil durante la gravidanza.
Allattamento
I dati disponibili di farmacodinamica/tossicologia sugli animali hanno mostrato che tadalafil passa nel latte materno. Non può essere escluso un rischio per i lattanti. Tadalafil Sandoz GmbH non deve essere usato durante l’allattamento.
Fertilità
Sono stati osservati effetti che potrebbero indicare un’alterazione della fertilità nei cani. Due successivi studi clinici suggeriscono che questo effetto è improbabile nell’uomo, sebbene sia stata osservata una riduzione della concentrazione spermatica in alcuni uomini (vedere paragrafi 5.1 e 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Tadalafil altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari. Prima di guidare o di usare macchinari i pazienti devono essere consapevoli di come reagiscono a Tadalafil, sebbene nel corso degli studi clinici la frequenza di episodi di vertigini sia stata simile per il placebo e tadalafil.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse riportate più comunemente che si sono verificate nel ≥ 10% dei pazienti del braccio di trattamento con 40 mg di tadalafil, sono state cefalea, nausea, dolore alla schiena, dispepsia, vampate di calore, mialgia, nasofaringite e dolore alle estremità. Le reazioni avverse riportate sono state transitorie, e generalmente lievi o moderate. I dati relativi alle reazioni avverse sono limitati nei pazienti di età superiore ai 75 anni.
Nello studio pilota di tadalafil, controllato con placebo, per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare, sono stati trattati un totale di 323 pazienti con Tadalafil Sandoz GmbH a dosi variabili tra 2,5 mg e 40 mg una volta al giorno e 82 pazienti con placebo. La durata del trattamento è stata di
16 settimane. La frequenza complessiva di interruzione dovuta ad eventi avversi è stata bassa (Tadalafil Sandoz GmbH 11 %, placebo 16 %). Trecentocinquantasette (357) soggetti che hanno completato lo studio pilota sono entrati in uno studio di estensione a lungo termine. Le dosi studiate sono state 20 mg e 40 mg una volta al giorno.
Tabella delle reazioni avverse
La tabella sotto elenca le reazioni avverse riportate durante lo studio clinico controllato con placebo in pazienti con l’ipertensione arteriosa polmonare trattati con tadalafil. Nella tabella inoltre sono incluse alcune reazioni avverse che sono state riportate negli studi clinici e/o dopo la commercializzazione con tadalafil nel trattamento della disfunzione erettile maschile. A questi eventi è stata assegnata una frequenza di “Non nota”, poiché la frequenza in pazienti con l’ipertensione arteriosa polmonare non può essere stimata dai dati disponibili, oppure è stata assegnata una frequenza in base ai dati dello studio clinico pilota di tadalafil controllato con placebo.
Definizione della frequenza: Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), e non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Molto comune | Comune | Non comune | Raro | Non nota1 |
|---|---|---|---|---|
| Disturbi del sistema immunitario | ||||
|
Reazioni di ipersensibilità 5 |
Angioedema | |||
| Patologie del sistema nervoso | ||||
| Cefalea6 |
Sincope, emicrania5 |
Convulsioni5, amnesia transitoria5 |
Ictus2 (inclusi eventi emorragici) |
|
| Patologie dell’occhio | ||||
|
Visione offuscata |
Neuropatia ottica ischemica |
|||
|
anteriore non- arteritica (NAION), occlusione vascolare retinica, alterazione del campo visivo |
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|---|---|---|---|---|
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | ||||
| Tinnito |
Improvvisa perdita dell’udito |
|||
| Patologie cardiache | ||||
| Palpitazioni2, 5 |
Morte cardiaca improvvisa2,5, tachicardia2, 5 |
Angina pectoris instabile, aritmia ventricolare, infarto del miocardio2 |
||
| Patologie vascolari | ||||
| Vampate di calore | Ipotensione | Ipertensione | ||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | ||||
|
Nasofaringite (inclusa congestione nasale, congestione sinusale e rinite) |
Epistassi | |||
| Patologie gastrointestinali | ||||
|
Nausea, dispepsia (incluso dolore/malessere addominale3) |
Vomito, reflusso gastroesofage o |
|||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||||
| Rash |
Orticaria5, iperidrosi (sudorazione) 5 |
Sindrome di Stevens- Johnson, dermatite esfoliativa |
||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e osseo | ||||
|
Mialgia, mal di schiena, dolore alle estremità (compreso fastidio agli arti) |
||||
| Patologie renali e urinarie | ||||
| Ematuria | ||||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | ||||
|
Aumentato sanguinamen to uterino4 |
Priapismo5, emorragia del pene, |
Erezioni prolungate | ||
| emospermia | ||||
|---|---|---|---|---|
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | ||||
|
Edema facciale, dolore toracico2 |
||||
Eventi che non sono riportati negli studi clinici registrativi e non possono essere stimati dai dati disponibili. Le reazioni avverse sono state incluse nella tabella come risultato dei dati di post-marketing o dei dati degli studi clinici con tadalafil nel trattamento della disfunzione erettile.
La maggior parte dei pazienti in cui sono stati riportati questi eventi avevano preesistenti fattori di rischio cardiovascolare.
I veri termini MedDRA inclusi sono malessere addominale, dolore addominale, dolore della parte inferiore dell’addome, dolore della parte superiore dell’addome e malessere a livello dello stomaco.
Termine clinico non-MedDRA per includere le segnalazioni relative a condizioni che prevedono sanguinamenti mestruali anormali/eccessivi come la menoraggia, metroraggia, menometroraggia o emorragia vaginale.
Le reazioni avverse sono state incluse nella tabella come risultato dei dati di post- marketing o dei dati degli studi clinici con tadalafil nel trattamento della disfunzione erettile; e inoltre le stime della frequenza si basano solo su 1 o 2 pazienti che hanno riportato la reazione avversa nello studio pilota con tadalafil controllato con placebo.
La reazione avversa riportata più comunemente è stata la cefalea. La cefalea può manifestarsi all’inizio della terapia; e diminuisce nel tempo anche se il trattamento viene continuato.
Segnalazione di reazioni averse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/it/responsabili.
04.9 Sovradosaggio
Dosi singole fino a 500 mg sono state somministrate a soggetti sani e dosi multiple giornaliere fino a 100 mg sono state somministrate a pazienti con disfunzione erettile. Le reazioni avverse sono state simili a quelle osservate a dosaggi più bassi.
In caso di sovradosaggio, devono essere adottate le necessarie misure standard di supporto.
L’emodialisi contribuisce in modo trascurabile all’eliminazione di tadalafil.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Urologici, farmaci impiegati per la disfunzione
erettile, codice ATC: G04BE08.
Meccanismo di azione
Tadalafil è un inibitore potente e selettivo della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5), l’enzima responsabile per la degradazione della guanosina monofosfato ciclica (cGMP). L’ipertensione arteriosa polmonare è associata ad un’insufficiente rilascio di ossido nitrico dall’endotelio vascolare e conseguente riduzione delle concentrazioni di cGMP all’interno della muscolatura liscia vascolare polmonare. La PDE5 è la fosfodiesterasi predominante nei vasi polmonari. L’inibizione della PDE5 da parte di tadalafil aumenta le concentrazioni della cGMP determinando un rilassamento della muscolatura liscia dei vasi polmonari e una vasodilatazione del letto vascolare polmonare.
Effetti farmacodinamici
Studi in vitro hanno dimostrato che tadalafil è un inibitore selettivo della PDE5. La PDE5 è un enzima presente nella muscolatura liscia del corpo cavernoso, nella muscolatura liscia viscerale e vascolare, nella muscolatura scheletrica, nelle piastrine, nei reni, nei polmoni e nel cervelletto. L’effetto di tadalafil è più potente sulla PDE5 che sulle altre fosfodiesterasi. Tadalafil è più di 10.000 volte più potente per la PDE5 che per la PDE1, PDE2 e PDE4, enzimi che sono presenti nel cuore, nel cervello, nei vasi sanguigni, nel fegato e in altri organi. Tadalafil è più di 10.000 volte più potente per la PDE5 che per la PDE3, un enzima presente nel cuore e nei vasi sanguigni. Questa selettività per la PDE5 rispetto alla PDE3 è importante perché la PDE3 è un enzima coinvolto nella contrattilità cardiaca. Inoltre, tadalafil è circa 700 volte più potente per la PDE5 che per la PDE6, un enzima presente nella retina e responsabile della fototrasduzione. Tadalafil, inoltre, è più di 10.000 volte più potente per la PDE5 che per la PDE7 attraverso la PDE10.
Efficacia e sicurezza clinica
Efficacia in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare (PAH)
E’ stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, su 405 pazienti con ipertensione arteriosa polmonare. La terapia di base permessa includeva bosentan (dose stabile di mantenimento fino a 125 mg due volte al giorno) e l’uso cronico di anticoagulanti, digossina, diuretici e ossigeno. Più della metà (53,3%) dei pazienti nello studio stava assumendo una terapia concomitante con bosentan.
I pazienti sono stati randomizzati ad uno dei cinque gruppi di trattamento (tadalafil 2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg o placebo). I pazienti avevano almeno 12 anni e avevano una diagnosi di ipertensione arteriosa polmonare idiopatica, associata a malattia del collagene, ad uso di anoressizzanti, ad infezione da virus di immunodeficienza umana (HIV), a difetto atrio-settale o associata a riparazione chirurgica nell’ultimo anno di uno shunt congenito sistemico- polmonare (per esempio un difetto setto-ventricolare, un dotto arterioso pervio). L’età media di tutti i pazienti è stata di 54 anni (range: 14 – 90 anni) in maggioranza di origine caucasica (80,5 %) e femminile (78,3 %). L’eziologia dell’ipertensione arteriosa polmonare (PAH) era principalmente idiopatica (61
%) e associata a malattie vascolari del collagene (23,5 %). La maggior parte dei pazienti rientrava nella Classe Funzionale III (65,2 %) o II (32,1 %)
dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). Il valore medio basale della distanza percorsa a piedi in 6 minuti (6-minute-walk-distance, 6MWD) era di 343,6 metri.
L’endpoint primario di efficacia è stato il cambiamento, rispetto ai valori basali, della distanza percorsa a piedi in 6 minuti (6MWD) dopo 16 settimane. Solo tadalafil 40 mg ha raggiunto il livello di significatività definito nel protocollo con un incremento mediano corretto per il placebo della distanza percorsa a piedi in 6 minuti pari a 26 metri (p=0,0004; 95% CI: 9,5, 44,0; metodo pre-specificato
Hodges-Lehman) (media 33 metri, 95% CI: 15,2, 50,3). Il miglioramento della distanza percorsa a piedi è stato evidente dopo 8 settimane di trattamento. Il miglioramento significativo (p<0,01) della distanza percorsa a piedi in 6 minuti è stato dimostrato alla dodicesima settimana quando ai pazienti è stato chiesto di ritardare l’assunzione del farmaco in studio allo scopo di riflettere gli effetti delle concentrazioni minime del principio attivo. I risultati sono stati generalmente in linea nei sottogruppi in base all’età, sesso, eziologia dell’ipertensione arteriosa polmonare, classe funzionale OMS basale e distanza percorsa a piedi in 6 minuti. L’incremento mediano della distanza percorsa a piedi in 6 minuti, corretto per il placebo, è stato di 17 metri (p=0,09; 95% CI: – 7,1, 43,0; metodo pre-specificato Hodges-Lehman) (media di 23 metri, 95% CI:
-2,4, 47,8) in quei pazienti che hanno ricevuto tadalafil 40 mg in aggiunta alla somministrazione concomitante di bosentan (n=39) e di 39 metri (p<0,01; 95% CI: 13,0, 66,0; metodo pre-specificato Hodges-Lehman) (media di 44 metri, 95% CI: 19,7, 69,0) in quei pazienti che hanno ricevuto tadalafil 40 mg da solo (n=37).
La proporzione dei pazienti con un miglioramento di classe funzionale OMS entro la sedicesima settimana è stata simile nel gruppo trattato con 40 mg di tadalafil e nel gruppo trattato con placebo (23 % verso 21 %). L’incidenza del peggioramento clinico entro la sedicesima settimana nei pazienti trattati con tadalafil 40 mg (5 %, 4 su 79 pazienti) è stato inferiore rispetto al placebo (16
%; 13 su 82 pazienti). Le variazioni nella valutazione della dispnea con la scala di Borg sono state piccole e non significative sia con placebo che con tadalafil 40 mg.
Inoltre con tadalafil 40 mg sono stati osservati dei miglioramenti rispetto al placebo per i domini SF- 36 relativi ad attività fisica, limitazioni nelle attività legate al proprio ruolo dovute a problemi di salute fisica, dolore fisico, salute generale, vitalità e attività sociali. Non sono stati osservati miglioramenti per i domini SF-36 relativi a limitazioni nell’attività legata al proprio ruolo dovute a problemi emotivi e salute mentale. Con tadalafil 40 mg sono stati osservati dei miglioramenti rispetto al placebo nelle scale di valutazione dell’EuroQol (EQ- 5D) secondo gli indici Statunitensi e Britannici che comprendono anche: mobilità, cura di sé, attività usuali, dolore/disagio, ansia/depressione e la scala analogico visiva (Visual Analogue Scale, VAS).
Inoltre i parametri emodinamici cardiopolmonari sono stati misurati su 93 pazienti. Tadalafil 40 mg ha aumentato la gittata cardiaca (0.6 L/min) e ridotto la pressione arteriosa polmonare (-4.3 mmHg) e la resistenza dei vasi polmonari (-209 dyn.s/cm5) rispetto al basale (p<0.05). Tuttavia, analisi post
hoc hanno dimostrato che variazioni rispetto al basale dei parametri emodinamici cardiopolmonari nel gruppo trattato con tadalafil 40 mg non è stato significativamente diverso rispetto al placebo.
Trattamento a lungo termine
357 pazienti dello studio controllato con placebo sono stati inseriti nello studio di estensione a lungo termine. Di questi, 311 pazienti sono stati trattati con tadalafil per almeno 6 mesi e 293 per 1 anno (esposizione mediana di 365 giorni; range: 2-415 giorni). Per quei pazienti per i quali ci sono dati, le stime di sopravvivenza ad un anno sono state del 96,4 %. Inoltre, la distanza percorsa a piedi in 6 minuti e la classe funzionale OMS sono apparsi essere stabili in quei pazienti trattati con tadalafil per 1 anno.
Tadalafil 20 mg, somministrato a soggetti sani, rispetto al placebo non ha causato differenze significative della pressione sanguigna sistolica e diastolica in posizione supina (massima riduzione media rispettivamente di 1,6/0,8 mm Hg), della pressione sanguigna sistolica e diastolica in posizione eretta (massima riduzione media rispettivamente di 0,2/4,6 mm Hg) e nessuna variazione significativa della frequenza cardiaca.
In uno studio per valutare gli effetti di tadalafil sulla funzione visiva con l’ausilio del test di Farnsworth-Munsell 100 hue, non sono state rilevate alterazioni della percezione cromatica (blu/verde). Questo dato è in linea con la bassa affinità di tadalafil per la PDE6 rispetto alla PDE5. Nel corso di tutti gli studi clinici le segnalazioni di alterazioni della visione cromatica sono state rare (< 0,1 %).
Sono stati eseguiti tre studi clinici su uomini per valutare il potenziale effetto sulla spermatogenesi di tadalafil, somministrato a dosi di 10 mg al giorno (uno studio a 6 mesi) e 20 mg al giorno (uno studio a 6 mesi e uno studio a 9 mesi). In due di questi studi sono state osservate, in relazione al trattamento con tadalafil, riduzioni della conta e della concentrazione spermatica di improbabile rilevanza clinica. Questi effetti non sono stati associati a variazioni di altri parametri come la motilità, la morfologia spermatica e l’ormone FSH.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con tadalafil in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Tadalafil è prontamente assorbito dopo somministrazione orale e la massima concentrazione plasmatica media osservata (Cmax) è ottenuta ad un tempo medio di 4 ore dopo la somministrazione. La biodisponibilità assoluta di tadalafil, dopo somministrazione orale, non è stata determinata.
La velocità e la durata dell’assorbimento di tadalafil non sono influenzate dal cibo, pertanto tadalafil può essere assunto con o senza cibo. Il momento della somministrazione (la mattina rispetto alla sera dopo una singola dose di 10 mg) non ha un effetto clinicamente rilevante sulla velocità e sulla durata
dell’assorbimento.
Distribuzione
Il volume medio apparente di distribuzione è approssimativamente di 77 l allo steady-state, e indica che tadalafil si distribuisce nei tessuti. Alle concentrazioni terapeutiche, il 94 % di tadalafil si lega alle proteine plasmatiche. Il legame con le proteine non è modificato da una compromessa funzionalità renale.
Meno dello 0,0005 % della dose somministrata è apparsa nello sperma dei soggetti sani.
Biotrasformazione
Tadalafil è metabolizzato principalmente dal citocromo P450 (CYP) isoenzima 3A4. Il principale metabolita circolante è il metilcatecolglucuronide. Questo metabolita è almeno 13.000 volte meno potente di tadalafil per la PDE5. Di conseguenza, non è atteso che sia clinicamente attivo alle concentrazioni osservate del metabolita.
Eliminazione
La clearance media di tadalafil, dopo somministrazione orale, è di 3,4 l/ora allo steady-state e l’emivita terminale media è di 16 ore nei soggetti sani. Tadalafil è eliminato prevalentemente come metabolita inattivo, principalmente nelle feci (circa il 61 % della dose) ed in misura minore nelle urine (circa il 36 % della dose).
Linearità/Non linearità
A dosi superiori al range 2,5-20 mg, nei soggetti sani l’esposizione a tadalafil (AUC) aumenta in maniera proporzionale con la dose. Tra 20 mg e 40 mg, è stato osservato un aumento dell’esposizione minore rispetto ad un aumento proporzionale. Durante la somministrazione di tadalafil 20 mg e 40 mg una volta al giorno, le concentrazioni plasmatiche allo steady-state sono raggiunte in 5 giorni e l’esposizione è circa 1,5 volte quella ottenuta dopo una dose singola.
Profili farmacocinetici della popolazione
In pazienti con ipertensione arteriosa polmonare che non avevano ricevuto contemporaneamente bosentan, l’esposizione a tadalafil allo steady-state dopo 40 mg è stata in media del 26% più alta rispetto a quando è stata confrontata con quella dei volontari sani. Non ci sono state differenze clinicamente rilevanti della Cmax rispetto ai volontari sani. I risultati suggeriscono una clearance più bassa di tadalafil nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare rispetto ai volontari sani.
Popolazioni particolari
Anziani
Soggetti sani anziani (65 anni o più), hanno avuto una bassa clearance di tadalafil, determinando un’esposizione (AUC) più alta del 25 % rispetto a quella osservata nei soggetti sani di età compresa tra i 19 e 45 anni dopo una dose di
10 mg. Questo effetto dovuto all’età non è clinicamente significativo e non richiede un aggiustamento del dosaggio.
In studi di farmacologia clinica, utilizzando una singola dose di tadalafil (da 5 mg a 20 mg), l’esposizione (AUC) a tadalafil è approssimativamente raddoppiata nei soggetti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina da 51 a 80 ml/min) o moderata (clearance della creatinina da 31 a
50 ml/min) e nei soggetti con malattia renale in fase terminale sottoposti a dialisi. Nei pazienti in emodialisi la Cmax è stata del 41% più alta di quella osservata nei pazienti sani. L’emodialisi contribuisce in modo trascurabile all’eliminazione di tadalafil.
A causa dell’aumentata esposizione (AUC) a tadalafil, alla limitata esperienza clinica e alla mancanza di capacità di modificare la clearance con la dialisi, tadalafil non è raccomandato nei pazienti con grave insufficienza renale.
Insufficienza epatica
L’esposizione (AUC) a tadalafil nei soggetti con insufficienza epatica lieve e moderata (Classi A e B secondo la classificazione di Child-Pugh) è confrontabile all’esposizione nei soggetti sani quando viene somministrata una dose di 10 mg. Se viene prescritto tadalafil, deve essere eseguita un’attenta valutazione caso per caso del rapporto beneficio-rischio da parte del medico che lo prescrive. Non ci sono dati disponibili circa la somministrazione di tadalafil a dosi maggiori di 10 mg a pazienti con insufficienza epatica.
Pazienti con cirrosi epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child- Pugh) non sono stati inclusi negli studi clinici e pertanto la somministrazione di tadalafil in questi pazienti non è raccomandata.
Pazienti diabetici
L’esposizione (AUC) a tadalafil nei pazienti diabetici è stata inferiore di circa il
19 % del valore dell’AUC nei soggetti sani dopo una dose di 10 mg. Questa differenza dell’esposizione non richiede un aggiustamento del dosaggio.
Negli studi di farmacocinetica sono stati inclusi soggetti e pazienti di differenti gruppi etnici e non è stata rilevata alcuna differenza nell’esposizione tipica a tadalafil. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.
Sesso
Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nell’esposizione in soggetti sani maschili e femminili dopo dosi singole e multiple di tadalafil. Non è necessario nessun aggiustamento del dosaggio.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati non-clinici non mostrano nessun rischio particolare per l’uomo sulla base degli studi convenzionali di sicurezza, farmacologia, tossicità per dosaggi ripetuti, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità per la riproduzione.
Non c’è stata evidenza di teratogenicità, embriotossicità o fetotossicità nei ratti o nei topi che avevano ricevuto fino a 1.000 mg/kg/die di tadalafil. In uno studio sullo sviluppo prenatale e postnatale nei ratti, non fu osservato nessun effetto con un dosaggio di 30 mg/kg/die. Nei ratti femmina in gravidanza, l’AUC per il
principio attivo libero calcolato a questo dosaggio fu circa 18 volte l’AUC nell’uomo ad un dosaggio di 20 mg.
Non c’è stata alterazione della fertilità nei ratti maschi e femmina. In cani trattati da 6 a 12 mesi con tadalafil a dosi giornaliere pari o superiori a 25 mg/kg/die (che determina un’esposizione almeno 3 volte maggiore [intervallo 3,7-18,6] di quella osservata negli uomini con una singola dose di 20 mg), si è verificata una regressione dell’epitelio del tubulo seminifero che in alcuni cani ha determinato una riduzione della spermatogenesi. Vedere anche paragrafo 5.1.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Compressa:
Lattosio monoidrato Sodio laurilsolfato Povidone K-12 Crospovidone (Tipo B) Sodio stearil fumarato
Rivestimento con film: Alcol polivinilico Macrogol 3350
Diossido di titanio (E171) Talco
Ossido di ferro giallo (E172)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
2 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister Al-Al (Al-OPA/AL/PVC) Blister PVC/ACLAR/PVC-AL Blister PVC/ACLAR/PVdC/PVC-AL
Confezioni:
4, 8, 12, 14, 24, 28, 36, 56, 112 compresse rivestite con film
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Sandoz GmbH Biochemiestrasse, 10
6250 – Kundl Austria
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
AIC n. 044743019 – "20 Mg Compresse Rivestite Con Film" 4 Compresse In Blister Al-Opa/Al/Pvc
AIC n. 044743021 – "20 Mg Compresse Rivestite Con Film" 8 Compresse In Blister Al-Opa/Al/Pvc
AIC n. 044743033 – "20 Mg Compresse Rivestite Con Film" 12 Compresse In Blister Al-Opa/Al/Pvc
AIC n. 044743045 – "20 Mg Compresse Rivestite Con Film" 14 Compresse In Blister Al-Opa/Al/Pvc
AIC n. 044743058 – "20 Mg Compresse Rivestite Con Film" 24 Compresse In Blister Al-Opa/Al/Pvc
AIC n. 044743060 – "20 Mg Compresse Rivestite Con Film" 28 Compresse In Blister Al-Opa/Al/Pvc
AIC n. 044743072 – "20 Mg Compresse Rivestite Con Film" 36 Compresse In Blister Al-Opa/Al/Pvc
AIC n. 044743084 – "20 Mg Compresse Rivestite Con Film" 56 Compresse In Blister Al-Opa/Al/Pvc
AIC n. 044743096 – "20 Mg Compresse Rivestite Con Film" 4 Compresse In Blister Pvc/Aclar/Pvc-Al
AIC n. 044743108 – "20 Mg Compresse Rivestite Con Film" 8 Compresse In
| Blister Pvc/Aclar/Pvc-Al | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
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AIC n. 044743110 – "20 |
Mg | Compresse | Rivestite | Con | Film" | 12 | Compresse | In |
| Blister Pvc/Aclar/Pvc-Al | ||||||||
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AIC n. 044743122 – "20 |
Mg | Compresse | Rivestite | Con | Film" | 14 | Compresse | In |
| Blister Pvc/Aclar/Pvc-Al | ||||||||
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AIC n. 044743134 – "20 |
Mg | Compresse | Rivestite | Con | Film" | 24 | Compresse | In |
| Blister Pvc/Aclar/Pvc-Al | ||||||||
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AIC n. 044743146 – "20 |
Mg | Compresse | Rivestite | Con | Film" | 28 | Compresse | In |
| Blister Pvc/Aclar/Pvc-Al | ||||||||
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AIC n. 044743159 – "20 |
Mg | Compresse | Rivestite | Con | Film" | 36 | Compresse | In |
Blister Pvc/Aclar/Pvc-Al
AIC n. 044743161 – "20 Mg Compresse Rivestite Con Film" 56 Compresse In Blister Pvc/Aclar/Pvc-Al
AIC n. 044743173 – "20 Mg Compresse Rivestite Con Film" 4 Compresse In Blister Pvc/Aclar/Pvdc/Pvc -Al
AIC n. 044743185 – "20 Mg Compresse Rivestite Con Film" 8 Compresse In Blister Pvc/Aclar/Pvdc/Pvc-Al
AIC n. 044743197 – "20 Mg Compresse Rivestite Con Film" 12 Compresse In Blister Pvc/Aclar/Pvdc/Pvc-Al
AIC n. 044743209 – "20 Mg Compresse Rivestite Con Film" 14 Compresse In Blister Pvc/Aclar/Pvdc/Pvc-Al
AIC n. 044743211 – "20 Mg Compresse Rivestite Con Film" 24 Compresse In Blister Pvc/Aclar/Pvdc/Pvc-Al
AIC n. 044743223 – "20 Mg Compresse Rivestite Con Film" 28 Compresse In Blister Pvc/Aclar/Pvdc/Pvc-Al
AIC n. 044743235 – "20 Mg Compresse Rivestite Con Film" 36 Compresse In Blister Pvc/Aclar/Pvdc/Pvc-Al
AIC n. 044743247 – "20 Mg Compresse Rivestite Con Film" 56 Compresse In Blister Pvc/Aclar/Pvdc/Pvc-Al
AIC n. 044743250 – "20 Mg Compresse Rivestite Con Film" 112 Compresse In Blister Al-Opa/Al/Pvc
AIC n. 044743262 – "20 Mg Compresse Rivestite Con Film" 112 Compresse In Blister Pvc/Aclar/Pvc-Al
AIC n. 044743274 – "20 Mg Compresse Rivestite Con Film" 112 Compresse In Blister Pvc/Aclar/Pvdc/Pvc-Al
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione:
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 24/03/2018
Ultimo aggiornamento A.I.FA.: 09/07/2018