Tiotropio Eg: Scheda tecnica e prescrivibilità

Tiotropio Eg

Tiotropio Eg (Tiotropio Bromuro Monoidrato)

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Tiotropio Eg: ultimo aggiornamento pagina: 10/10/2026 (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Tiotropio Eg

01.0 Denominazione del medicinale

TIOTROPIO EG 18 microgrammi polvere per inalazione, capsula rigida

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula contiene 22,5 microgrammi di tiotropio bromuro monoidrato, equivalenti a 18 microgrammi di tiotropio.

La dose erogata (dose che viene rilasciata dal boccaglio del dispositivo Vertical-Haler) è di 10 microgrammi di tiotropio.

Eccipiente con effetti noti:

Ogni capsula contiene 5,204 milligrammi di lattosio (come monoidrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Polvere per inalazione, capsula rigida.

Capsula di dimensioni 16 mm x 5,8 mm, di colore verde opaco, contenente la polvere per inalazione.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

TIOTROPIO EG è indicato per la terapia broncodilatatoria di mantenimento nel sollievo dei sintomi di pazienti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Il dosaggio raccomandato di tiotropio bromuro corrisponde all’inalazione del contenuto di una capsula tramite il dispositivo Vertical-Haler una volta al giorno, ogni giorno alla stessa ora. Si deve inspirare 2 volte dalla stessa capsula. Non si deve superare la dose raccomandata. TIOTROPIO EG deve essere inalato esclusivamente con il dispositivo Vertical-Haler.

Popolazioni speciali

Anziani I pazienti anziani possono utilizzare tiotropio alla dose raccomandata.

Compromissione renale I pazienti con compromissione renale possono utilizzare tiotropio alla dose raccomandata. Per pazienti con compromissione renale da moderata a severa (clearance della creatinina ≤ 50 mL/min) vedere il paragrafo 4.4 e il paragrafo 5.2.

Compromissione epatica

Pag. 1 di 15 I pazienti con compromissione epatica possono utilizzare tiotropio alla dose raccomandata (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

BPCO Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico nella popolazione pediatrica (al di sotto dei 18 anni) per l’indicazione specificata al paragrafo 4.1.

Fibrosi cistica La sicurezza e l’efficacia di TIOTROPIO EG nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione Per uso esclusivamente inalatorio. La capsula non deve essere ingerita.

La capsula deve essere rimossa dal blister solo immediatamente prima di usare l’inalatore!

Per garantire una corretta somministrazione del medicinale, il paziente deve essere istruito sull’utilizzo dell’inalatore da parte del medico o di un altro operatore sanitario.

Istruzioni per la manipolazione e l’uso

Il paziente deve essere avvisato di seguire attentamente le istruzioni per l’uso di TIOTROPIO EG fornite dal medico. Il dispositivo Vertical-Haler è stato messo a punto appositamente per TIOTROPIO EG. Non deve essere utilizzato per l’assunzione di altri medicinali. Il dispositivo Vertical-Haler può essere utilizzato per un massimo di 90 giorni per assumere il medicinale.

Vertical-Haler –descrizione delle diverse parti

1 Cappuccio di chiusura

2 Boccaglio

3 Base

4 Pulsante di foratura

5 Camera di alloggiamento della capsula

1. Rimozione del cappuccio Tenere il Vertical-Haler e rimuovere il cappuccio spingendolo verso l’alto dalla base per esporre il boccaglio come mostrato (Fig. 1).

Pag. 2 di 15 2. Apertura del dispositivo

Per aprire il Vertical-Haler, tenerlo ai lati della base. Premere con la punta del dito l’area contrassegnata con “˄” (come mostrato nell’immagine ingrandita). Aprire l’inalatore sollevando il boccaglio dalla base come mostrato (Fig. 2).

3. Inserimento della capsula Tenere il Vertical-Haler con l’apertura rivolta verso l’alto. Inserire il guscio della capsula nell’apposita camera di alloggiamento (Fig. 3). Tenere presente: La capsula deve essere rimossa dal blister solo immediatamente prima di usare l’inalatore!

Assicurarsi che l’involucro della capsula sia inserito correttamente (Fig. 4).

4. Chiusura dello scomparto

Chiudere saldamente il boccaglio contro la base fino a sentire un “click” (Fig. 5).

5. Foratura della capsula Tenere il Vertical-Haler con il boccaglio rivolto verso l’alto. Premere con decisione il pulsante una volta fino in fondo, finché non sarà completamente nascosto (Fig. 6).

Rilasciare il pulsante. Questa azione fora la capsula permettendo il rilascio del medicinale durante l’inspirazione. Attenzione: Nel caso sia necessario ripetere il passaggio 5, aprire la camera di alloggiamento della capsula (Fig. 2) per assicurarsi che il guscio della capsula sia inserito correttamente (Fig. 4).

Pag. 3 di 15 6. Prepararsi all’uso del dispositivo

Espirare completamente mantenendo il Vertical-Haler a distanza dalla bocca. (Fig. 7)

Non soffiare nel Vertical-Haler.

7. Inalazione

Trattenere il respiro tenendo la testa in posizione verticale e chiudere le labbra intorno al boccaglio. Inspirare lentamente e profondamente per quanto possibile (Fig. 8). Si sentirà il suono vibrante della capsula che ruota all’interno della camera di alloggiamento mentre il medicinale si disperde. Inspirare fino a riempire i polmoni; trattenere quindi il respiro fino a quando possibile e nello stesso tempo sfilare il Vertical-Haler dalla bocca. Riprendere a respirare normalmente. Ripetere i punti 6 e 7 ancora una volta. Inspirare 2 volte dalla stessa capsula.

Attenzione:

Quando si tiene l’inalatore durante l’inalazione, assicurarsi di non ostruire le vie aeree ai lati del boccaglio. Ciò può impedire all’aria di defluire all’interno dell’inalatore, riducendo il movimento della capsula e la dispersione del medicinale. Non spingere verso il basso il boccaglio durante l’inalazione. Ciò può bloccare il movimento della capsula.

Pulizia del Vertical-Haler

Dopo l’uso, aprire il boccaglio. Tenere l’inalatore rivolto verso il basso per rimuovere la capsula dalla camera di alloggiamento. Pulire il boccaglio e la camera di alloggiamento con un panno asciutto e pulito. In alternativa, è possibile utilizzare una spazzola morbida e pulita per rimuovere la polvere residua all’interno della camera di alloggiamento della capsula. Chiudere il boccaglio e posizionare il cappuccio. In questo modo l’inalatore a polvere secca si manterrà pulito e asciutto.

Se necessario, pulire la parte esterna del boccaglio con un panno umido.

Le capsule contengono solo una piccola quantità di polvere, quindi la capsula è riempita solo in parte.

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o all’atropina o ai suoi derivati, per esempio ipratropio o ossitropio.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Pag. 4 di 15 Tiotropio, essendo un broncodilatatore di mantenimento da assumere una volta al giorno, non deve essere utilizzato nel trattamento iniziale di episodi acuti di broncospasmo, cioè come terapia di emergenza.

Possono verificarsi reazioni di ipersensibilità immediata dopo la somministrazione di tiotropio bromuro polvere per inalazione.

In linea con la sua attività anticolinergica, tiotropio bromuro deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso, iperplasia prostatica o ostruzione del collo della vescica (vedere paragrafo 4.8).

I medicinali somministrati per via inalatoria possono causare broncospasmo indotto dall’inalazione.

Tiotropio deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con infarto miocardico recente, da meno di 6 mesi; nei pazienti che abbiano manifestato una qualsiasi aritmia instabile o pericolosa per la vita o un’aritmia cardiaca che abbia richiesto un intervento o una modifica della terapia farmacologica nell’anno precedente; nei pazienti ospedalizzati per insufficienza cardiaca (Classe NYHA III o IV) nell’anno precedente. Tali pazienti sono stati esclusi dagli studi clinici e queste condizioni possono essere influenzate dal meccanismo di azione anticolinergico.

Poiché la concentrazione plasmatica del medicinale aumenta al diminuire della funzionalità renale, nei pazienti con compromissione renale da moderata a severa (clearance della creatinina ≤ 50 mL/min), tiotropio deve essere utilizzato solo se i benefici attesi superano i potenziali rischi. Non sono disponibili dati a lungo termine in pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafo 5.2).

I pazienti devono essere avvisati di evitare che la polvere per inalazione venga a contatto con gli occhi. Devono essere informati che ciò può avere come conseguenza una precipitazione o peggioramento del glaucoma ad angolo chiuso, dolore o disturbo oculare, temporaneo offuscamento della vista, aloni visivi o immagini colorate associate ad occhi arrossati da congestione congiuntivale ed edema corneale. Se si dovesse sviluppare una qualsiasi combinazione di questi sintomi oculari, i pazienti devono sospendere l’utilizzo di tiotropio bromuro e consultare immediatamente uno specialista.

Bocca secca , che è stata segnalata con il trattamento di anticolinergici, a lungo termine può essere associata a carie dentarie.

Tiotropio bromuro non deve essere utilizzato più di una volta al giorno (vedere paragrafo 4.9).

Eccipienti TIOTROPIO EG contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

L’eccipiente lattosio può contenere tracce di proteine del latte, che possono causare reazioni allergiche.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Benché non siano stati effettuati studi formali di interazione farmacologica, tiotropio bromuro polvere per inalazione è stato utilizzato in concomitanza con altri medicinali senza evidenza clinica di interazioni. Questi comprendono broncodilatatori simpaticomimetici, metilxantine, steroidi orali e per inalazione, comunemente utilizzati nel trattamento della BPCO.

Non è emerso che l’uso di β2-agonisti a lunga durata (LABA) o corticosteroidi inalatori (ICS) alteri l’esposizione a tiotropio.

La co-somministrazione di tiotropio bromuro ed altri medicinali contenenti anticolinergici non è stata studiata e pertanto non è raccomandata.

04.6 Gravidanza e allattamento

Pag. 5 di 15 Gravidanza I dati relativi all’uso di tiotropio in donne in gravidanza sono in numero molto limitato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti con riferimento alla tossicità riproduttiva a dosi clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di TIOTROPIO EG durante la gravidanza.

Allattamento Non è noto se tiotropio bromuro sia escreto nel latte materno. Nonostante studi su roditori abbiano dimostrato che solo una piccola quantità di tiotropio bromuro è escreta nel latte materno, l’uso di tiotropio bromuro non è raccomandato durante l’allattamento. Tiotropio bromuro è una sostanza a lunga durata d’azione. La decisione se continuare/sospendere l’allattamento oppure continuare/sospendere la terapia con tiotropio deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia con tiotropio per la donna.

Fertilità Non sono disponibili dati clinici sulla fertilità per tiotropio. Uno studio non clinico condotto con tiotropio non ha messo in evidenza alcun effetto avverso sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. La comparsa di capogiro, visione offuscata o cefalea può influire sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Molti degli effetti indesiderati elencati possono essere attribuiti alle proprietà anticolinergiche di TIOTROPIO EG.

Tabella delle reazioni avverse La frequenza assegnata agli effetti indesiderati sotto elencati si basa sui tassi grezzi di incidenza delle reazioni avverse al medicinale (cioè eventi attribuiti a tiotropio) osservati nel gruppo trattato con tiotropio (9 647 pazienti), ottenuti raggruppando i dati derivanti da 28 studi clinici controllati verso placebo che prevedevano periodi di trattamento compresi tra quattro settimane e quattro anni.

Le reazioni avverse sono elencate secondo la Classificazione per sistemi e organi e frequenza. Le frequenze sono state definite utilizzando la convenzione seguente: Molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1 000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA/Termine preferito	Frequenza
Disturbi del sistema immunitario
Ipersensibilità (comprese le reazioni immediate)	Raro
Reazione anafilattica	Non nota
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Disidratazione	Non nota
Patologie del sistema nervoso
Capogiro	Non comune
Cefalea	Non comune
Alterazioni del gusto	Non comune
Insonnia	Raro
Patologie dell’occhio
Visione offuscata	Non comune

Pag. 6 di 15

Glaucoma	Raro
Pressione intraoculare aumentata	Raro
Patologie cardiache
Fibrillazione atriale	Non comune
Tachicardia sopraventricolare	Raro
Tachicardia	Raro
Palpitazioni	Raro
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Faringite	Non comune
Disfonia	Non comune
Tosse	Non comune
Broncospasmo	Raro
Epistassi	Raro
Laringite	Raro
Sinusite	Raro
Patologie gastrointestinali
Bocca secca	Comune
Malattia da reflusso gastroesofageo	Non comune
Stipsi	Non comune
Candidosi orofaringea	Non comune
Ostruzione intestinale, incluso ileo paralitico	Raro
Gengivite	Raro
Glossite	Raro
Disfagia	Raro
Stomatite	Raro
Nausea	Raro
Carie dentaria	Non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Eruzione cutanea	Non comune
Orticaria	Raro
Prurito	Raro
Angioedema	Raro
Infezione della cute, ulcerazione della cute	Non nota
Cute secca	Non nota
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Gonfiore alle articolazioni	Non nota
Patologie renali e urinarie
Disuria	Non comune
Ritenzione urinaria	Non comune
Infezioni del tratto urinario	Raro

Descrizione delle reazioni avverse selezionate Negli studi clinici controllati, gli effetti indesiderati comunemente osservati erano quelli anticolinergici, come bocca secca, che si è verificata in circa il 4% dei pazienti.

In 28 studi clinici, bocca secca ha portato all’interruzione del trattamento da parte di 18 dei 9 647 pazienti trattati con tiotropio (0,2%).

Effetti indesiderati gravi coerenti con gli effetti anticolinergici includono glaucoma, stipsi ed ostruzione intestinale, compreso ileo paralitico, così come ritenzione di urina.

Altre popolazioni speciali Un aumento dell’incidenza degli effetti anticolinergici può verificarsi con l’aumentare dell’età.

Pag. 7 di 15 Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

04.9 Sovradosaggio

Dosi elevate di tiotropio possono indurre la comparsa di segni e sintomi anticolinergici.

Comunque, nei volontari sani non sono stati osservati effetti avversi sistemici anticolinergici a seguito dell’inalazione di una dose unica fino a 340 microgrammi di tiotropio bromuro. Inoltre, non sono stati osservati effetti avversi rilevanti, oltre a bocca secca, a seguito della somministrazione in volontari sani di tiotropio bromuro fino a 170 microgrammi per 7 giorni. In uno studio a dosi multiple condotto in pazienti con BPCO trattati con una dose massima giornaliera di 43 microgrammi di tiotropio bromuro per 4 settimane, non sono stati osservati effetti indesiderati significativi.

Dato che tiotropio bromuro ha una bassa biodisponibilità orale, è improbabile che l’ingestione involontaria delle capsule per via orale possa causare un’intossicazione acuta.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per le malattie ostruttive delle vie respiratorie, anticolinergici; codice ATC: R03BB04

Meccanismo d’azione Tiotropio è un antagonista specifico a lunga durata d’azione dei recettori muscarinici, nella pratica clinica spesso definito come anticolinergico. Attraverso il legame con i recettori muscarinici della muscolatura liscia bronchiale, tiotropio inibisce gli effetti colinergici (broncocostrittori) dell’acetilcolina, rilasciata dalle terminazioni nervose parasimpatiche. Presenta un’affinità simile per i sottotipi dei recettori muscarinici da M a M . Nelle vie aeree, tiotropio antagonizza in modo competitivo e reversibile i recettori M inducendo 1 5 3 rilassamento. L’effetto è risultato dose-dipendente ed è durato per oltre 24 ore. La lunga durata è probabilmente dovuta alla sua dissociazione molto lenta dai recettori M , mostrando un’emivita di dissociazione significativamente maggiore rispetto a quella di ipratropio. Essendo un anticolinergico Nquaternario, tiotropio è (bronco-) selettivo quando somministrato per via inalatoria, dimostrando un intervallo terapeutico accettabile prima dell’insorgenza di effetti sistemici anticolinergici.

Effetti farmacodinamici La broncodilatazione è principalmente un effetto locale (sulle vie aeree), e non un effetto sistemico. La dissociazione dai recettori M è più rapida rispetto ai recettori M e ciò ha determinato, negli studi funzionali 2 3 in vitro, una selettività (cineticamente controllata) per il sottotipo recettoriale M rispetto al sottotipo M . 3 2 L’elevata potenza e la lenta dissociazione dal recettore si riflettono clinicamente in una broncodilatazione significativa e di lunga durata in pazienti con BPCO.

Elettrofisiologia cardiaca Elettrofisiologia: in uno studio specifico sul QT, condotto in 53 volontari sani, tiotropio alle dosi di 18 microgrammi e 54 microgrammi (cioè tre volte la dose terapeutica) somministrato per 12 giorni non ha prolungato in modo significativo gli intervalli QT all’ECG.

Efficacia e sicurezza clinica Il programma di sviluppo clinico includeva quattro studi della durata di un anno e due studi della durata di sei mesi, randomizzati, in doppio cieco, in 2 663 pazienti (1 308 trattati con tiotropio). Il programma di un anno consisteva in due studi controllati verso placebo e due studi verso un controllo attivo (ipratropio). I due

Pag. 8 di 15 studi di sei mesi erano entrambi controllati verso salmeterolo e placebo. Questi studi includevano la valutazione della funzione polmonare e della dispnea, delle riacutizzazioni e della qualità della vita correlata allo stato di salute.

Funzione polmonare Tiotropio, somministrato una volta al giorno, ha prodotto un miglioramento significativo della funzione polmonare (volume espiratorio forzato in un secondo, FEV e capacità vitale forzata, FVC) entro 30 minuti dalla prima dose, che si è mantenuto per 24 ore. La farmacodinamica allo stato stazionario è stata raggiunta entro una settimana con il maggior effetto di broncodilatazione osservato entro il terzo giorno. Tiotropio ha significativamente migliorato il picco di flusso espiratorio (PEF) mattutino e serale misurato dalle registrazioni giornaliere dei pazienti. Gli effetti broncodilatatori di tiotropio si sono mantenuti nel corso dell’anno di somministrazione senza l’insorgenza di tolleranza.

Uno studio clinico randomizzato, controllato verso placebo, condotto su 105 pazienti affetti da BPCO ha dimostrato che la broncodilatazione, rispetto al placebo, si manteneva nelle 24 ore di intervallo terapeutico, indipendentemente dal fatto che il medicinale venisse somministrato la mattina o la sera.

Studi clinici (fino a 12 mesi)

Dispnea, tolleranza allo sforzo Tiotropio ha migliorato significativamente la dispnea (valutata utilizzando l’indice di dispnea transitorio). Questo miglioramento si è mantenuto per la durata del trattamento.

L’effetto del miglioramento della dispnea sulla tolleranza allo sforzo è stato valutato in due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo, condotti su 433 pazienti affetti da BPCO di grado da moderato a grave. In questi studi, il trattamento per sei settimane con tiotropio ha prodotto un miglioramento significativo del tempo di resistenza allo sforzo limitato dai sintomi, misurato al cicloergometro al 75% della capacità di lavoro massimale, pari al 19,7%, (studio A) e al 28,3% (studio B) rispetto al placebo.

Qualità della vita correlata allo stato di salute In uno studio della durata di 9 mesi, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, condotto su 492 pazienti, tiotropio ha migliorato la qualità della vita correlata allo stato di salute, come determinato dal punteggio totale del St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). La percentuale di pazienti trattata con tiotropio che ha ottenuto un miglioramento significativo nel punteggio totale dell’SGRQ (cioè > 4 unità) era superiore del 10,9% rispetto a quella trattata con placebo (59,1% nel gruppo trattato con tiotropio verso 48,2% nel gruppo trattato con placebo (p=0,029). La differenza media tra i due gruppi era di 4,19 unità (p=0,001; intervallo di confidenza: 1,69 – 6,68). I miglioramenti dei sottodomini del punteggio SGRQ sono stati di 8,19 unità per “sintomi”, di 3,91 unità per “attività” e di 3,61 unità per “impatto sulla vita quotidiana”. I miglioramenti di tutti questi singoli sottodomini sono stati statisticamente significativi.

Riacutizzazioni della BPCO In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, condotto su 1 829 pazienti con BPCO da moderata a molto grave, tiotropio ha ridotto in modo statisticamente significativo la percentuale di pazienti che ha manifestato riacutizzazioni della BPCO (da 32,2% a 27,8%) e ha ridotto in modo statisticamente significativo il numero di riacutizzazioni del 19% (da 1,05 a 0,85 eventi per anno- paziente di esposizione). Inoltre, il 7,0% dei pazienti nel gruppo trattato con tiotropio e il 9,5% dei pazienti nel gruppo che ha assunto il placebo sono stati ospedalizzati per riacutizzazioni della BPCO (p=0,056). Il numero di ospedalizzazioni dovute alla BPCO è stato ridotto del 30% (da 0,25 a 0,18 eventi per anno-paziente di esposizione).

Uno studio clinico della durata di un anno, randomizzato, in doppio cieco, double-dummy, a gruppi paralleli, ha confrontato l’effetto del trattamento con 18 microgrammi di tiotropio una volta al giorno con l’effetto del trattamento con 50 microgrammi di salmeterolo somministrato due volte al giorno con inalatore HFA pMDI sull’incidenza di riacutizzazioni moderate e gravi in 7 376 pazienti con BPCO e una storia di riacutizzazioni nell’anno precedente.

Pag. 9 di 15 Tabella 1: Riassunto degli endpoint della riacutizzazione

Endpoint	Tiotropio 18 microgrammi (polvere per inalazione) N=3 707	Salmeterolo 50 microgrammi HFA pMDI N=3 669	Rapporto (IC 95%)	P value
Tempo [giorni] alla prima riacutizzazione1	187	145	0,83 (0,77-0,90)	< 0,001
Tempo alla prima riacutizzazione grave (ricovero ospedaliero) 2	–	–	0,72 (0,61-0,85)	< 0,001
Pazienti con riacutizzazione ≥1, n (%)3	1 277 (34,4)	1 414 (38,5)	0,90 (0,85-0,95)	< 0,001
Pazienti con riacutizzazione grave (ricovero ospedaliero) ≥1, n (%)3	262 (7,1)	336 (9,2)	0,77 (0,66-0,89)	< 0,001

1 Tempo [giorni] si riferisce al primo quartile di pazienti. L’analisi del tempo all’evento è stata effettuata utilizzando il modello di Cox della regressione dei rischi proporzionali con centro (aggregato) e trattamento come covariate; il rapporto si riferisce al rapporto di rischio. 2 L’analisi del tempo all’evento è stata effettuata utilizzando il modello di Cox della regressione dei rischi proporzionali con centro (aggregato) e trattamento come covariate; il rapporto si riferisce al rapporto di rischio. Il tempo [giorni] per il primo quartile di pazienti non può essere calcolato, perché la percentuale di pazienti con grave riacutizzazione era troppo bassa. 3 Il numero di pazienti con evento è stato valutato utilizzando il test Cochran-Mantel-Haenszel stratificato per centro aggregato; il rapporto si riferisce al rapporto di rischio.

Rispetto a salmeterolo, tiotropio aumentava il tempo alla prima riacutizzazione (187 giorni rispetto a 145 giorni), con un 17% di riduzione del rischio (rapporto di rischio, 0,83; 95% intervallo di confidenza [IC], da 0,77 a 0,90; p<0,001). Tiotropio aumentava anche il tempo alla prima riacutizzazione grave (ricovero ospedaliero) (rapporto di rischio, 0,72; 95% IC, da 0,61 a 0,85; p<0,001).

Studi clinici a lungo termine (più di 1 anno, fino a 4 anni) In uno studio clinico della durata di 4 anni, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo e condotto su 5 993 pazienti randomizzati (3 006 trattati con placebo e 2 987 trattati con tiotropio), il miglioramento del FEV dovuto alla somministrazione di tiotropio, rispetto al placebo, è rimasto costante per i 4 anni. Una maggiore percentuale di pazienti nel gruppo trattato con tiotropio rispetto al gruppo trattato con placebo (63,8% vs. 55,4%, p<0,001) ha completato ≥ 45 mesi di trattamento. Il tasso annualizzato di declino del FEV , confrontato con il placebo, era simile per tiotropio e per il placebo. Durante il trattamento, si è verificata una riduzione del rischio di morte del 16%. Il tasso di incidenza di mortalità era di 4,79 per 100 anni-paziente nel gruppo trattato con placebo verso 4,10 per 100 anni-paziente nel gruppo trattato con tiotropio (rapporto di rischio (tiotropio/placebo) = 0,84, 95% IC = 0,73, 0,97). Il trattamento con tiotropio ha ridotto il rischio di insufficienza respiratoria (come indicato dalla registrazione degli eventi avversi) del 19% (2,09 vs. 1,68 casi per 100 anni-paziente, rischio relativo (tiotropio/placebo) = 0,81, 95% IC = 0,65, 0,999).

Studio controllato verso tiotropio È stato condotto uno studio a lungo termine, su larga scala, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso trattamento attivo con un periodo di osservazione fino a 3 anni, per confrontare l’efficacia e la sicurezza di tiotropio in forma di polvere per inalazione e tiotropio in forma di soluzione per inalazione (5 694 pazienti trattati con tiotropio polvere per inalazione; 5 711 pazienti trattati con tiotropio soluzione per inalazione). Gli endpoint primari erano il tempo alla prima riacutizzazione della BPCO, il tempo alla morte per tutte le cause e, in un sotto studio (906 pazienti), il FEV1 (pre-dose).

Il tempo alla prima riacutizzazione della BPCO era numericamente simile durante lo studio con tiotropio

Pag. 10 di 15 polvere per inalazione e tiotropio soluzione per inalazione (rapporto di rischio (tiotropio polvere per inalazione/tiotropio soluzione per inalazione 1,02 con un IC al 95% da 0,97 a 1,08). Il numero mediano di giorni alla prima riacutizzazione della BPCO è stato di 719 giorni per tiotropio polvere per inalazione e 756 giorni per tiotropio soluzione per inalazione.

L’effetto broncodilatatore di tiotropio polvere per inalazione perdurava per 120 settimane ed era simile a quello di tiotropio soluzione per inalazione. La differenza media del FEV di valle di tiotropio polvere per inalazione rispetto a quello di tiotropio soluzione per inalazione era di 0,010 L (95% IC da -0,018 a 0,038 L).

Nello studio TIOSPIR, successivo alla commercializzazione, che confrontava tiotropio soluzione per inalazione e tiotropio polvere per inalazione, la mortalità per tutte le cause, incluso il follow up dello stato vitale, era simile durante lo studio con tiotropio polvere per inalazione e tiotropio soluzione per inalazione (hazard ratio (tiotropio polvere per inalazione/tiotropio soluzione per inalazione) di 1,04 con un IC al 95 % da 0,91 a 1,19).

Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento contenente tiotropio in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la BPCO e la fibrosi cistica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Introduzione generale Tiotropio è un composto di ammonio quaternario non chirale ed è scarsamente solubile in acqua. Tiotropio viene somministrato in forma di polvere secca per inalazione. In genere, con la somministrazione per via inalatoria, la maggior parte della dose erogata si deposita nel tratto gastrointestinale e, in misura minore, nell’organo bersaglio, il polmone. Molti dei dati farmacocinetici qui di seguito descritti sono stati ottenuti con dosi superiori rispetto a quelle raccomandate per la terapia.

Caratteristiche generali del principio attivo dopo somministrazione del medicinale

Assorbimento Dopo inalazione della polvere secca da parte di volontari sani giovani, la biodisponibilità assoluta del 19,5% suggerisce che la quantità di prodotto che raggiunge il polmone è altamente biodisponibile. Le soluzioni orali di tiotropio hanno una biodisponibilità assoluta del 2-3%. Le concentrazioni plasmatiche massime di tiotropio sono state osservate 5-7 minuti dopo l’inalazione.

Allo stato stazionario, nei pazienti con BPCO, i livelli plasmatici massimi di tiotropio erano 12,9 pg/mL e diminuivano rapidamente in modo multi-compartimentale. Le concentrazioni plasmatiche minime allo stato stazionario erano 1,71 pg/mL. L’esposizione sistemica in seguito all’inalazione di tiotropio in forma di polvere per inalazione era simile a quella di tiotropio inalato come soluzione per inalazione

Distribuzione Tiotropio ha un legame alle proteine plasmatiche del 72% e mostra un volume di distribuzione di 32 L/kg. Non sono note le concentrazioni locali nel polmone, ma la modalità di somministrazione suggerisce concentrazioni considerevolmente più elevate nel polmone. Studi condotti nei ratti hanno dimostrato che tiotropio non attraversa la barriera emato-encefalica in misura rilevante.

Biotrasformazione L’entità della biotrasformazione è scarsa. Ciò si evince dall’escrezione urinaria del 74% del farmaco immodificato dopo somministrazione endovenosa in volontari sani giovani. L’estere di tiotropio è scisso per via non enzimatica nell’alcool (N-metilscopina) e nel composto acido (acido ditienilglicolico) che sono inattivi sui recettori muscarinici. Esperimenti in vitro con microsomi epatici ed epatociti umani suggeriscono che un’ulteriore quantità di farmaco (<20% della dose dopo somministrazione endovenosa) è metabolizzata dal citocromo P450 (CYP) con conseguente ossidazione e successiva coniugazione con glutatione in una varietà di metaboliti di Fase-II.

Pag. 11 di 15 Studi in vitro su microsomi epatici hanno rivelato che la via enzimatica può essere inibita dagli inibitori del CYP 2D6 (e 3A4), chinidina, ketoconazolo e gestodene. Così CYP 2D6 e 3A4 sono coinvolti nella via metabolica che è responsabile dell’eliminazione di una parte più piccola della dose. Tiotropio anche in concentrazioni superiori a quelle terapeutiche non inibisce il CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A nei microsomi epatici umani.

Eliminazione L’emivita effettiva di tiotropio è compresa tra 27 e 45 ore nei pazienti con BPCO. La clearance totale è stata 880 mL/min dopo somministrazione endovenosa in volontari sani giovani. Somministrato per via endovenosa, tiotropio è principalmente escreto in forma immodificata nelle urine (74%). Dopo assunzione per via inalatoria della polvere secca da parte di pazienti con BPCO, allo stato stazionario, il 7% (1,3 microgrammi) della dose immodificata è escreto per via urinaria nelle 24 ore e la quantità rimanente, essendo questo un farmaco non assorbito dall’intestino, viene eliminata con le feci. La clearance renale di tiotropio supera la clearance della creatinina, il che è indicativo di secrezione nelle urine. Dopo inalazione cronica una volta al giorno da parte di pazienti con BPCO, la farmacocinetica dello stato stazionario è stata raggiunta entro il giorno 7 senza successivi accumuli.

Linearità/non linearità Tiotropio dimostra una farmacocinetica lineare nell’intervallo terapeutico indipendentemente dalla formulazione.

Popolazioni speciali

Anziani: Come previsto per tutti i medicinali escreti principalmente per via renale, l’avanzare dell’età è stato associato ad una diminuzione della clearance renale di tiotropio (da 365 mL/min nei pazienti affetti da BPCO di età < 65 anni fino a 271 mL/min in pazienti affetti da BPCO di età ≥ 65 anni). Ciò non ha determinato un corrispondente aumento di AUC o dei valori di C . 0-6, ss max, ss

Compromissione renale: Dopo somministrazione singola giornaliera per via inalatoria di tiotropio allo stato stazionario in pazienti con BPCO, la compromissione renale lieve (CL 50-80 mL/min) ha determinato una CR AUC lievemente maggiore (tra 1,8 e 30% maggiore) e valori simili della C rispetto ai pazienti con 0-6, ss max, ss funzione renale normale (CL > 80 mL/min). CR Nei pazienti con BPCO con compromissione renale da moderata a severa (CL < 50 mL/min), la CR somministrazione endovenosa di tiotropio ha determinato un raddoppio dell’esposizione totale (AUC 0-4h maggiore dell’82% e C maggiore del 52%) rispetto ai pazienti con BPCO e funzione renale normale, che è max stato confermato dalle concentrazioni plasmatiche a seguito di inalazione della polvere secca.

Compromissione epatica: Si suppone che l’insufficienza epatica non abbia un’influenza rilevante sulla farmacocinetica del tiotropio. Tiotropio è principalmente escreto per via renale (74% nei volontari sani giovani) e attraverso una semplice dissociazione non enzimatica dell’estere in prodotti farmacologicamente inattivi.

Pazienti giapponesi con BPCO: Nello studio trasversale di confronto, le concentrazioni plasmatiche massime di tiotropio 10 minuti dopo la somministrazione allo stato stazionario erano dal 20% al 70% maggiori nei pazienti giapponesi con BPCO rispetto ai pazienti caucasici a seguito della inalazione di tiotropio, ma non vi è stata indicazione di maggior mortalità o rischio cardiaco nei pazienti giapponesi rispetto a quelli caucasici. Per le altre etnie o popolazioni i dati di farmacocinetica disponibili sono insufficienti.

Popolazione pediatrica: Vedere paragrafo 4.2.

Relazioni tra farmacocinetica e farmacodinamica Non esiste una correlazione diretta tra farmacocinetica e farmacodinamica.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Pag. 12 di 15 Molti effetti osservati negli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e tossicità riproduttiva possono essere spiegati dalle proprietà anticolinergiche del tiotropio. Negli animali sono stati osservati gli effetti tipici: ridotto consumo di cibo, incremento ponderale inibito, secchezza della bocca e del naso, lacrimazione e salivazione ridotte, midriasi ed aumento della frequenza cardiaca. Altri effetti rilevanti notati negli studi di tossicità a dosi ripetute sono stati: irritazione lieve del tratto respiratorio nel ratto e nel topo evidenziata da rinite e alterazioni dell’epitelio della cavità nasale e della laringe, prostatite accompagnata da depositi di natura proteica e litiasi nella vescica del ratto.

Effetti dannosi per la gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo post-natale possono essere dimostrati solo a dosaggi tossici per la madre. Tiotropio non si è dimostrato teratogeno nel ratto o nel coniglio. In uno studio generale su riproduzione e fertilità condotto nel ratto, a qualsiasi dosaggio non vi è stata indicazione di effetti avversi sulla fertilità e sulla capacità di accoppiamento sia nei genitori trattati che nella loro prole.

Alterazioni respiratorie (irritazione) ed urogenitali (prostatite) e tossicità riproduttiva sono state osservate dopo esposizioni locali o sistemiche più di 5 volte superiori rispetto a quella terapeutica. Studi sulla genotossicità e sul potenziale cancerogeno non hanno rivelato un rischio particolare per l’uomo.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Contenuto della capsula:

Lattosio monoidrato (che può contenere tracce di proteine del latte)

Involucro della capsula:

Gelatina (E441) Acqua depurata Macrogol 4000 (E1521) Titanio diossido (E171) Ossido di ferro giallo (E172) Blu brillante (E133)

06.2 Incompatibilità

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

2 anni.

Gettare l’inalatore dopo 90 giorni dal primo utilizzo.

Utilizzare la capsula immediatamente dopo averla estratta dal blister.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 30°C.

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura del medicinale, vedere il paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Blister in Alluminio/Alluminio termosaldato contenente 5 o 10 capsule.

Pag. 13 di 15 Il dispositivo Vertical-Haler è un inalatore monodose realizzato in materiali plastici di acrilonitrile butadiene stirene (ABS) e acciaio inossidabile. I materiali che entrano in contatto diretto con il prodotto al momento dell’inalazione sono: acciaio inossidabile 304 (aghi che perforano la capsula), acrilonitrile butadiene stirene-ABS- (di cui sono costituiti il boccaglio attraverso il quale defluisce il medicinale e la camera di alloggiamento della capsula).

Confezioni:

• Scatola di cartone contenente il dispositivo Vertical-Haler e 10 capsule.
• Scatola di cartone contenente il dispositivo Vertical-Haler e 15 capsule.
• Scatola di cartone contenente il dispositivo Vertical-Haler e 30 capsule.
• Scatola di cartone contenente il dispositivo Vertical-Haler e 60 capsule.
• Scatola di cartone contenente il dispositivo Vertical-Haler e 90 capsule.
• Confezione per uso ospedaliero: Scatola di cartone contenente il dispositivo Vertical-Haler e 5×30

capsule (confezione multipla).

• Scatola di cartone contenente due dispositivi Vertical-Haler e 60 capsule.
• Scatola di cartone contenente tre dispositivi Vertical-Haler e 90 capsule.
• Confezione per uso ospedaliero: Scatola di cartone contenente 5×60 capsule (confezione multipla).
• Scatola di cartone contenente 30 capsule.
• Scatola di cartone contenente 60 capsule.
• Scatola di cartone contenente 90 capsule.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EG S.p.A., via Pavia 6, 20136 Milano

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

051234019 – “18 MICROGRAMMI POLVERE PER INALAZIONE, CAPSULE RIGIDE” 10 CAPSULE IN BLISTER AL/AL CON INALATORE 051234021 – “18 MICROGRAMMI POLVERE PER INALAZIONE, CAPSULE RIGIDE” 15 CAPSULE IN BLISTER AL/AL CON INALATORE 051234033 – “18 MICROGRAMMI POLVERE PER INALAZIONE, CAPSULE RIGIDE” 30 CAPSULE IN BLISTER AL/AL CON INALATORE 051234045 – “18 MICROGRAMMI POLVERE PER INALAZIONE, CAPSULE RIGIDE” 60 CAPSULE IN BLISTER AL/AL CON INALATORE 051234058 – “18 MICROGRAMMI POLVERE PER INALAZIONE, CAPSULE RIGIDE” 90 CAPSULE IN BLISTER AL/AL CON INALATORE 051234060 – “18 MICROGRAMMI POLVERE PER INALAZIONE, CAPSULE RIGIDE” 5 X 30 CAPSULE IN BLISTER AL/AL CON INALATORE, CONFEZIONE OSPEDALIERA 051234072 – “18 MICROGRAMMI POLVERE PER INALAZIONE, CAPSULE RIGIDE” 60 CAPSULE IN BLISTER AL/AL CON 2 INALATORI 051234084 – “18 MICROGRAMMI POLVERE PER INALAZIONE, CAPSULE RIGIDE” 90 CAPSULE IN BLISTER AL/AL CON 3 INALATORI

Pag. 14 di 15 051234096 – “18 MICROGRAMMI POLVERE PER INALAZIONE, CAPSULE RIGIDE” 5 X 60 CAPSULE IN BLISTER AL/AL, CONFEZIONE OSPEDALIERA 051234108 – “18 MICROGRAMMI POLVERE PER INALAZIONE, CAPSULE RIGIDE” 30 CAPSULE IN BLISTER AL/AL 051234110 – “18 MICROGRAMMI POLVERE PER INALAZIONE, CAPSULE RIGIDE” 60 CAPSULE IN BLISTER AL/AL 051234122 – “18 MICROGRAMMI POLVERE PER INALAZIONE, CAPSULE RIGIDE” 90 CAPSULE IN BLISTER AL/AL

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

10.0 Data di revisione del testo

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