Varuby
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Varuby: ultimo aggiornamento pagina: 28/09/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Varuby 90 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa contiene 90 mg di rolapitant (sotto forma di idrocloruro monoidrato). Eccipiente(i) con effetti noti
Questo medicinale contiene 230 mg di lattosio (sotto forma di monoidrato) per dose (due compresse). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film (compressa).
Le compresse sono azzurre, con impresso T0101 su un lato e 100 sull’altro.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Prevenzione di nausea e vomito tardivi, associati alla chemioterapia antitumorale altamente o moderatamente emetogena negli adulti
Varuby viene somministrato come parte di una terapia di combinazione (vedere paragrafo 4.2).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Adulti
Varuby viene somministrato come parte di un regime che comprende il desametasone e un antagonista del recettore 5-HT3
×
Devono essere somministrati 180 mg (due compresse) nelle 2 ore precedenti l’inizio di ciascun ciclo di chemioterapia, ma ad intervalli di almeno 2 settimane.
Non esistono interazioni farmacologiche tra rolapitant e desametasone, per cui non sono necessari aggiustamenti della dose di desametasone.
Per la prevenzione di nausea e vomito associati alla terapia antitumorale emetogena si raccomandano i seguenti regimi:
Regime chemioterapico altamente emetogeno
| Giorno 1 | Giorno 2 | Giorno 3 | Giorno 4 | |
|---|---|---|---|---|
| Varuby |
180 mg per via orale; nelle 2 ore precedenti la chemioterapia |
Non somministrato | ||
| Desametasone |
20 mg per via orale;
30 min prima della chemioterapia |
8 mg per via orale due volte al giorno |
8 mg per via orale due volte al giorno |
8 mg per via orale due volte al giorno |
| Antagonista del recettore 5-HT3 |
Dose standard di antagonista del recettore 5-HT3 . Vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’antagonista del recettore 5-HT3 co-somministrato per informazioni appropriate relative alla dose. |
Non somministrato | ||
Regime chemioterapico moderatamente emetogeno
| Giorno 1 | Giorno 2 | Giorno 3 | Giorno 4 | |
|---|---|---|---|---|
| Varuby |
180 mg per via orale; nelle 2 ore precedenti la chemioterapia |
Non somministrato | ||
| Desametasone |
20 mg per via orale;
30 min prima della chemioterapia |
Non somministrato | ||
| Antagonista del recettore 5-HT3 |
Dose standard di antagonista del recettore 5-HT3. Vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’antagonista del recettore 5-HT3 co- somministrato per informazioni appropriate relative alla dose. |
Vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’antagonista del recettore 5-HT3 co-somministrato per informazioni appropriate relative alla dose. | ||
Popolazioni speciali
Anziani (≥ 65 anni)
Non sono necessari aggiustamenti della dose negli anziani. Nei pazienti con età pari o superiore a 75 anni sono disponibili dati limitati. Varuby deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 5.2).
Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata. Sono disponibili dati limitati sui pazienti con insufficienza renale severa e non ci sono dati sui pazienti con malattia renale in fase terminale in emodialisi. Varuby deve essere usato con prudenza in questi pazienti (vedere paragrafo 5.2).
Insufficienza epatica
Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata. Non ci sono dati sui pazienti con insufficienza epatica severa. Varuby deve essere usato con prudenza in questi pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia del rolapitant nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Le compresse devono essere deglutite intere, con un po’ d’acqua e possono essere assunte indipendentemente dai pasti.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. In associazione con iperico (vedere paragrafo 4.5)
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Pazienti con insufficienza epatica severa
Non ci sono dati in pazienti con insufficienza epatica severa (vedere paragrafo 5.2). Varuby deve essere usato con prudenza in questi pazienti. Se l’uso è necessario, i pazienti devono essere monitorati per riconoscere eventuali reazioni avverse a Varuby (vedere paragrafo 4.8).
Pazienti con insufficienza renale severa
Sono disponibili dati limitati sui pazienti con insufficienza renale severa (vedere paragrafo 5.2). Varuby deve essere usato con prudenza in questi pazienti. Se l’uso è necessario, i pazienti devono essere monitorati per riconoscere eventuali reazioni avverse a Varuby (vedere paragrafo 4.8).
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Varuby non è raccomandato nei pazienti che richiedono la somministrazione cronica di induttori enzimatici potenti (es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, enzalutamide, fenitoina) o moderati (es. efavirenz, rifabutina) (vedere paragrafo 4.5)
L’efficacia e la sicurezza di rolapitant associato a un altro antagonista del recettore NK1 (es. aprepitant e un’associazione di netupitant e palonosetron cloridrato) non sono state stabilite e quindi l’uso non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).
Varuby contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Effetti di Varuby sulla farmacocinetica di altri principi attivi
Substrati del CYP2D6
Rolapitant è un inibitore moderato del CYP2D6. L’aumento della concentrazione plasmatica di substrati del CYP2D6 può causare potenziali reazioni avverse. Un aumento di 3 volte dell’esposizione al destrometorfano, un substrato del CYP2D6, è stato osservato 7 giorni dopo una singola dose orale di rolapitant e può durare più a lungo.
Perciò, è necessaria prudenza quando rolapitant viene associato a un medicinale metabolizzato dal CYP2D6, in particolare con quelli che presentano uno ridotto margine terapeutico (es. propafenone, tamoxifene, metoprololo usato nell’insufficienza cardiaca, tioridazina, pimozide).
Substrati del BCRP
Rolapitant è un inibitore della Breast-Cancer-Resistance Protein (BCRP, proteina di resistenza del carcinoma mammario). L’aumento della concentrazione plasmatica di substrati della BCRP (es. metotrexate, irinotecan, topotecan, mitoxantrone, rosuvastatina, sulfasalazina, doxorubicina, bendamustina) può causare potenziali reazioni avverse. La co-somministrazione di una singola dose di 180 mg di rolapitant con la sulfasalazina, un substrato della BCRP, ha causato l’aumento di circa
2 volte della Cmax e dell’AUC della sulfasalazina. Se l’associazione non può essere evitata, deve essere effettuato un monitoraggio clinico e biologico delle reazioni avverse correlate al medicinale concomitante. Deve essere usata la minima dose efficace di rosuvastatina.
Substrati della P-gp
Rolapitant è un inibitore della P-glicoproteina (P-gp). Con la somministrazione di una singola dose di 180 mg di rolapitant, sono stati osservati un aumento del 70 % della Cmax e un aumento del 30 % della AUC della digossina, un substrato della P-gp. Perciò, si raccomanda il monitoraggio clinico delle reazioni avverse e, se possibile, il monitoraggio biologico, quando rolapitant viene associato alla digossina o ad altri substrati della P-gp (es. dabigatran o colchicina), in particolare nei pazienti con insufficienza renale.
Substrati di OATP1B1 e OATP1B3
Sulla base degli studi in vitro si prevede che rolapitant non inibisca OATP1B1 a concentrazioni clinicamente rilevanti, mentre non è noto se inibisca OATP1B3. È necessaria, perciò, prudenza quando rolapitant viene associato a un substrato di OATP1B3 (es. statine, bosentan, fexofenadina).
Substrati del CYP3A4
In vivo, non si prevedono effetti inibitori o induttori di rolapitant su CYP3A4. Una singola dose di 180 mg di rolapitant non ha avuto effetti significativi sulla farmacocinetica di midazolam, rispetto a 3 mg di midazolam per via orale da solo al giorno 1, al giorno 8 e al giorno 11.
Ondansetron
Rolapitant non ha avuto effetti significativi sulla farmacocinetica di ondansetron somministrato per via endovenosa, contemporaneamente a una singola dose di 180 mg di rolapitant.
Desametasone
Rolapitant non ha avuto effetti significativi sulla farmacocinetica di desametasone quando quest’ultimo è stato somministrato per via orale dal giorno 1 al giorno 3 dopo la co-somministrazione di una singola dose di 180 mg di rolapitant al giorno 1.
Altri CYP
Non si prevedono interazioni clinicamente significative con i seguenti medicinali quando somministrati con a una singola dose di 180 mg di rolapitant al giorno 1 e senza rolapitant al giorno 8: repaglinide 0,25 mg (un substrato di CYP2C8), efavirenz 600 mg (un substrato di CYP2B6), tolbutamide 500 mg (un substrato di CYP2C9) od omeprazolo 40 mg (un substrato di CYP2C19).
Il potenziale di rolapitant come inibitore del CYP1A2 rimane non noto. Effetti di altri medicinali sulla farmacocinetica di Varuby
Induttori enzimatici
La co-somministrazione di rifampicina, un potente induttore enzimatico, ha ridotto significativamente l’esposizione sistemica a rolapitant e al suo metabolita attivo. Quando 600 mg di rifampicina sono stati somministrati una volta al giorno per 7 giorni prima e 7 giorni dopo la somministrazione di una singola dose di 180 mg, l’AUC media di rolapitant si è ridotta dell’87% e quella del suo metabolita attivo dell’89% rispetto alla somministrazione di rolapitant da solo. Varuby non è raccomandato nei pazienti che richiedono la somministrazione cronica di induttori potenti (es. rifampicina, carbamazepina, enzalutamide, fenitoina) (vedere paragrafo 4.4).
L’effetto degli induttori moderati (es. efavirenz, rifabutina) non è stato stabilito; pertanto, l’uso di rolapitant nei pazienti che hanno già ricevuto un induttore moderato non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).
A causa del suo potente effetto d’induzione, l’iperico è controindicato con rolapitant (vedere paragrafo 4.3).
Inibitori di CYP3A4
Non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di rolapitant quando ketoconazolo, un potente inibitore di CYP3A4, è stato somministrato con rolapitant. La co-
somministrazione di 400 mg di ketoconazolo una volta al giorno per 21 giorni dopo una dose singola di 90 mg di rolapitant non ha influenzato significativamente la Cmax di rolapitant, mentre l’AUC è aumentata del 21%. Non si ritiene che questo aumento sia clinicamente rilevante.
Altre interazioni
L’efficacia e la sicurezza d rolapitant associato a un altro antagonista del recettore NK1 (es. aprepitant e un’associazione di netupitant e palonosetron cloridrato) non sono state stabilite e quindi l’impiego del medicinale in combinazione con altri antagonisti del recettore NK non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).
04.6 Gravidanza e allattamento
I dati relativi all’uso di rolapitant in donne in gravidanza non sono disponibili. Gli studi sugli animali non hanno dimostrato effetti teratogeni o di tossicità embrio-fetali. Nello studio sullo sviluppo pre e post-natale, a una dose equivalente alla metà della dose raccomandata nell’uomo, è stata osservata una riduzione della memoria nei cuccioli femmina alla prova del labirinto e una riduzione del peso corporeo dei cuccioli (vedere paragrafo 5.3). Varuby non deve essere impiegato durante la gravidanza se non è chiaramente necessario.
Allattamento
Non sono disponibili dati sulla presenza di rolapitant nel latte materno. Rolapitant somministrato per via orale è stato rilevato nel latte di ratti femmina in allattamento. L’allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con Varuby.
Fertilità
Rolapitant non ha compromesso la fertilità o la riproduzione in generale dei ratti maschi. Nello studio sulla fertilità del ratto femmina e sullo sviluppo embrionale precoce, sono state osservate riduzioni del numero dei corpi lutei e dei siti di impianto (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Varuby altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Dopo la somministrazione di rolapitant possono comparire capogiro e affaticamento (vedere paragrafo 4.8).
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Oltre 4.375 pazienti sono stati trattati con Varuby o un agente di confronto negli studi clinici di fase 1, 2 e 3. Un totale di 2.798 soggetti hanno ricevuto rolapitant per via orale a qualsiasi dose, tra cui
1.567 soggetti negli studi su CINV (nausea e vomito indotti da chemioterapia).
Le reazioni avverse più comuni sono state affaticamento (1,9 %) e cefalea (1,5 %). Il profilo di sicurezza nelle estensioni su più cicli degli studi sulla chemioterapia altamente e moderatamente emetogena fino a 6 cicli di chemioterapia è simile al profilo osservato nel ciclo 1.
Tabella delle reazioni avverse
Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in un’analisi aggregata degli studi sulla chemioterapia altamente emetogena (HEC, Highly Emetogenic Chemotherapy) e sulla chemioterapia moderatamente emetogena (MEC, Moderately Emetogenic Chemotherapy).
Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota: la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili.
| Classificazione delle reazioni avverse per sistemi e organi | |||
|---|---|---|---|
| Classificazione per sistemi e organi | Comune | Non comune | Raro |
| Infezioni ed infestazioni | Infezione micotica della bocca | Candidiasi Candidiasi orale | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Neutropenia |
Aumento del rapporto internazionale normalizzato Leucopenia Conta dei neutrofili diminuita Trombocitopenia |
|
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità | ||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Appetito ridotto | Disidratazione Ipomagnesiemia | |
| Disturbi psichiatrici | Insonnia | Ansia Bruxismo | |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Capogiro Alterazione dell’attenzione Disgeusia Sonnolenza | Disturbo dell’equilibrio Disturbo del movimento Sincope |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Ipoacusia Tinnito | ||
| Patologie dell’occhio | Visione offuscata | ||
| Patologie cardiache | Frequenza cardiaca aumentata | ||
| Patologie gastrointestinali | Stipsi |
Diarrea Dispepsia Nausea Distensione dell’addome Dolore addominale Stomatite |
Fastidio addominale Modificazione delle abitudini intestinali Bocca secca Malattia da reflusso gastroesofageo Conati di vomito |
| Patologie vascolari | Ipertensione arteriosa | ||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Singhiozzi | Dispnea | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Alopecia Angioedema Dermatite acneiforme Cute secca | ||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Mialgia |
Artralgia Dolore dorsale Debolezza muscolare Rabdomiolisi |
|
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Affaticamento | Astenia | Alterazione dell’andatura |
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del
medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Negli studi clinici, sono stati utilizzate dosi di rolapitant fino a 720 mg, senza alcun problema di sicurezza. In caso di sovradosaggio, il medicinale deve essere sospeso e deve essere fornita una terapia di supporto e monitoraggio. A causa dell’attività antiemetica di rolapitant, l’emesi indotta da un medicinale potrebbe non essere efficace. Non sono stati condotti studi sulla dialisi.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antiemetici e antinausea, altri antiemetici, codice ATC:A04AD14 Meccanismo d’azione
Il rolapitant è un antagonista selettivo dei recettori della sostanza P/neurochinina 1 (NK1) umana. Efficacia e sicurezza clinica
Chemioterapia altamente emetogena (HEC) a base di cisplatino Studio 1 e studio 2 (HEC)
In due studi clinici controllati, multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, a gruppi paralleli (studio 1 e studio 2), il regime di rolapitant (180 mg di rolapitant, 10 μg/kg di granisetron per via endovenosa e 20 mg di desametasone per via orale) è stato confrontato con la terapia di controllo (placebo, 10 μg/kg di granisetron per via endovenosa e 20 mg di desametasone per via orale) al giorno 1 in pazienti che assumevano un regime chemioterapico che includeva cisplatino ≥ 60 mg/m2. Dal giorno 2 al giorno 4, i pazienti hanno assunto 8 mg di desametasone due volte al giorno per via orale. I medicinali dello studio sono stati somministrati prima della chemioterapia al giorno 1, con i seguenti intervalli: rolapitant (1 – 2 ore prima); granisetron e desametasone (30 minuti prima).
Complessivamente, nello studio 1 e nello studio 2 sono stati randomizzati 1.087 pazienti al regime a base di rolapitant (N = 544) o alla terapia di controllo (N = 543); 1.070 pazienti sono stati inclusi nella valutazione dell’efficacia; il 37 % erano donne e il 63 % uomini. Dei 1.070 pazienti, il 26 % aveva un’età superiore ai 65 anni e il 3 % superiore ai 75 anni.
L’endpoint primario di entrambi gli studi era la risposta completa (definita come assenza di episodi di emesi e nessun medicinale di salvataggio) nella fase tardiva (> 24 – 120 ore) della nausea e del vomito indotti da chemioterapia. Sono stati valutati anche i seguenti endpoint aggiuntivi specificati a priori: risposta completa nella fase acuta (0 – 24 ore) e nella fase complessiva (0 – 120 ore); assenza di emesi in ciascuna fase CINV, assenza di nausea significativa in ciascuna fase CINV, e tempo alla prima emesi o all’uso di medicinali di salvataggio.
I risultati sono stati valutati per ciascun singolo studio e per entrambi gli studi combinati. Nella sottostante Tabella 1, sono riportati i risultati individuali degli studi 1 e 2, oltre a una sintesi dei principali risultati dell’analisi combinata.
| Tabella 1: Percentuale dei pazienti trattati con chemioterapia al platino che hanno risposto, suddivisi per gruppo di trattamento e fase (studi 1 e 2 – Risultati individuali HEC) | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Endpoint di efficaciaa | Studio 1 HEC | Studio 2 HEC | Studi 1 e 2 combinati | ||||||
|
Rolapitant (N = 264) Percentuale (%) |
Controllo (N = 262) Percentuale (%) |
Valore p b |
Rolapitant (N = 271) Percentuale (%) |
Controllo (N = 273) Percentuale (%) |
Valore p b |
Rolapitant (N = 535) Percentuale (%) |
Controllo (N = 535) Percentuale (%) |
Valore p c |
|
| Risposta completa | |||||||||
| Tardiva | 72,7 | 58,4 | < 0,001 | 70,1 | 61,9 | 0,043 | 71,4 | 60,2 | < 0,001 |
| Acuta | 83,7 | 73,7 | 0,005 | 83,4 | 79,5 | N.S. | 83,6 | 76,6 | 0,004 |
| Complessiva | 70,1 | 56,5 | 0,001 | 67,5 | 60,4 | N.S. | 68,8 | 58,5 | < 0,001 |
| Assenza di emesi | |||||||||
| Acuta | 86,4 | 76,0 | 0,002 | 85,6 | 81,7 | N.S. | 86,0 | 78,9 | 0,002 |
| Tardiva | 78,0 | 61,8 | < 0,001 | 73,1 | 65,2 | 0,046* | 75,5 | 63,6 | < 0,001 |
| Complessiva | 75,4 | 59,2 | < 0,001 | 70,8 | 64,1 | N.S. | 73,1 | 61,7 | < 0,001 |
| Assenza di nausea significativa | |||||||||
| Acuta | 86,4 | 79,4 | 0,035 | 90,0 | 85,7 | N.S. | 88,2 | 82,6 | 0,009 |
| Tardiva | 73,5 | 64,9 | 0,034 | 74,5 | 68,9 | N.S. | 74,0 | 66,9 | 0,011 |
| Complessiva | 71,6 | 63,0 | 0,037 | 72,7 | 67,8 | N.S. | 72,1 | 65,4 | 0,017 |
|
a L’endpoint primario era la risposta completa nella fase tardiva. Fase tardiva: > 24 – 120 ore post-trattamento con cisplatino; fase acuta: 0 – 24 ore post-trattamento con cisplatino; fase complessiva: 0 – 120 ore post-trattamento con cisplatino b I valori di p non aggiustati sono stati ottenuti con il test di Cochran-Mantel-Haenszel, stratificato per il sesso. c I valori di p non aggiustati sono stati ottenuti con il test di Cochran-Mantel-Haenszel, stratificato per lo studio e il sesso. N.S.=Non significativa (p> 0,05) *Non significativa dopo applicazione di aggiustamento di molteplicità specificato a priori. |
|||||||||
Il tempo stimato alla prima emesi nell’analisi combinata viene descritto dalla curva di Kaplan-Meier nella Figura 1.
Figura 1: Curva di Kaplan-Meier della percentuale dei pazienti senza emesi o senza uso di medicinali di salvataggio (studio 1 e studio 2 combinati, HEC)
Chemioterapia moderatamente emetogena e associazioni chemioterapiche a base di antraciclina e ciclofosfamide
Studio 3 (MEC)
Nello studio 3, uno studio clinico controllato, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli nella chemioterapia moderatamente emetogena, il regime di rolapitant (180 mg di rolapitant, 2 mg di granisetron per via orale e 20 mg di desametasone per via orale) è stato confrontato con la terapia di controllo (placebo, 2 mg di granisetron per via orale e 20 mg di desametasone per via orale) al giorno 1 in pazienti che ricevevano un regime chemioterapico moderatamente emetogeno che includeva, per il 53 % dei pazienti, un’associazione di antraciclina e ciclofosfamide (AC). Dal
giorno 2 al giorno 3, i pazienti hanno assunto 2 mg una volta al giorno di granisetron per via orale. I medicinali dello studio sono stati somministrati prima della chemioterapia al giorno 1, con i seguenti intervalli: rolapitant (1 – 2 ore prima); granisetron e desametasone (30 minuti prima). Al momento del disegno dello studio, i regimi di chemioterapia contenenti AC erano considerati moderatamente emetogeni. Una recente linea guida ha aggiornato la classificazione di questi regimi ad altamente emetogeni. La percentuale dei pazienti che hanno ricevuto carboplatino nel ciclo 1 è stata del 30 %.
Sono stati randomizzati complessivamente 1.369 pazienti al regime con rolapitant (N = 684) o alla terapia di controllo (N = 685). Nella valutazione dell’efficacia, sono stati inclusi complessivamente
1.332 pazienti, di cui l’80% donne e il 20 % uomini. Di questi 1.332 pazienti, il 28 % aveva un’età superiore ai 65 anni e il 6 % superiore ai 75 anni. Di questi 1.332 pazienti, 629 avevano assunto una chemioterapia diversa da AC.
L’endpoint primario era la risposta completa (definita come assenza di episodi di emesi e nessun medicinale di salvataggio) nella fase tardiva (> 24 – 120 ore) della nausea e del vomito indotti da chemioterapia. Sono stati valutati anche i seguenti endpoint aggiuntivi specificati a priori: risposta completa nella fase acuta (0 – 24 ore) e nella fase complessiva (0 – 120 ore); assenza di emesi in ciascuna fase CINV, assenza di nausea significativa in ciascuna fase CINV, e tempo alla prima emesi o all’uso di medicinali di salvataggio.
Nella sottostante Tabella 2, è riportata una sintesi dei risultati dello studio MEC (studio 3). Nella Tabella 3, è riportata una sintesi dei risultati dei sottogruppi non AC e AC.
| Tabella 2: Percentuale dei pazienti che hanno assunto una chemioterapia moderatamente emetogena e che hanno risposto, suddivisi per gruppo di trattamento e fase | |||
|---|---|---|---|
| Endpoint di efficaciaa | Studio 3 – MEC | ||
|
Rolapitant (N = 666) Percentuale (%) |
Controllo (N = 666) Percentuale (%) |
Valore pb | |
| Risposta completa | |||
| Tardiva | 71,3 | 61,6 | < 0,001 |
| Acuta | 83,5 | 80,3 | N.S. |
| Complessiva | 68,6 | 57,8 | < 0,001* |
| Assenza di emesi | |||
| Acuta | 87,8 | 84,5 | N.S. |
| Tardiva | 80,5 | 69,8 | < 0,001* |
| Complessiva | 78,7 | 65,3 | < 0,001* |
| Assenza di nausea significativa (VAS | |||
| massimo < 25 su scala 0-100) | |||
| Acuta | 82,1 | 84,7 | N.S. |
| Tardiva | 72,7 | 69,4 | N.S. |
| Complessiva | 70,6 | 66,5 | N.S. |
| Tabella 2: Percentuale dei pazienti che hanno assunto una chemioterapia moderatamente emetogena e che hanno risposto, suddivisi per gruppo di trattamento e fase | |
|---|---|
| Studio 3 – MEC | |
|
a L’endpoint primario era la risposta completa nella fase tardiva. Fase acuta: 0 -24 ore dopo regime AC o non AC; fase tardiva: > 24 – 120 ore dopo regime AC o non AC; fase complessiva: 0 – 120 ore dopo regime AC o non AC b I valori p non aggiustati sono stati ottenuti con il test di Cochran-Mantel-Haenszel, stratificato per il sesso. N.S.=Non significativa (p> 0,05) *N.S. dopo aggiustamento di molteplicità specificato a priori. |
|
| Tabella 3: Percentuale dei pazienti che hanno assunto una chemioterapia AC o non AC, che hanno raggiunto la risposta completa | |||
|---|---|---|---|
| Risposta completa | Rolapitant | Controllo | Valore pa |
| Non AC Tardiva Acuta Complessiva |
N = 322 76,1 90,7 74,8 |
N = 307 63,8 84,4 61,2 |
< 0,001 0,016 < 0,001 |
|
AC Tardiva Acuta Complessiva |
N = 344 66,9 76,7 62,8 |
N = 359 59,6 76,9 54,9 |
0,047 N.S. 0,033 |
|
a I valori p non aggiustati sono stati ottenuti con il test di Cochran-Mantel-Haenszel. N.S.=Non significativa (p> 0,05) |
|||
Il tempo stimato alla prima emesi o all’uso di medicinali di salvataggio nei pazienti che hanno assunto un regime MEC viene descritto dalla curva di Kaplan-Meier nella Figura 2.
Figura 2: Curva di Kaplan-Meier della percentuale dei pazienti senza emesi o senza uso di medicinali di salvataggio (studio 3–MEC)
L’impatto di nausea e vomito sulla vita quotidiana dei pazienti è stato valutato usando il Functional Living Index-Emesis (FLIE). La percentuale dei pazienti senza impatto sulla vita quotidiana è stata più elevata nel gruppo Varuby, rispetto al gruppo di controllo (MEC: 73,2 % vs. 67,4 %; p = 0,027).
Estensione a cicli multipli: In ciascuno studio, i pazienti hanno avuto l’opzione di continuare con un’estensione a cicli multipli, per un massimo di 5 cicli aggiuntivi di chemioterapia, assumendo lo stesso trattamento assegnato nel ciclo 1. Dal giorno 6 al giorno 8 dopo l’inizio della chemioterapia, ai pazienti è stato chiesto di ricordare se avessero avuto episodi di vomito, conati o nausea con impatto sulla loro normale vita quotidiana. L’attività antiemetica di rolapitant si è mantenuta durante i cicli ripetuti per i pazienti che hanno continuato in ciascuno dei cicli multipli.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con rolapitant in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la prevenzione della nausea e del vomito acuti e ritardati, associati ai corsi iniziali e ripetuti di terapia antitumorale altamente emetogena a base di cisplatino e di terapia antitumorale moderatamente emetogena (vedere paragrafo 4.2 per le informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Rolapitant presenta una farmacocinetica lineare con esposizioni che aumentano in modo proporzionale alla dose. Rolapitant viene eliminato lentamente, con un’emivita terminale media di circa 7 giorni.
Rolapitant viene eliminato principalmente per via epatica/biliare, e in misura minore per via renale. Rolapitant viene metabolizzato da CYP3A4 a formare un metabolita attivo principale, M19. Gli studi in vitro suggeriscono che rolapitant non è un inibitore di CYP2E1.
Assorbimento
A 30 minuti dalla somministrazione di una singola dose di rolapitant da 180 mg in soggetti sani a digiuno, rolapitant era misurabile nel plasma e il picco della concentrazione plasmatica (Cmax) per rolapitant veniva raggiunta in circa 4 ore; la Cmax media è risultata di 968 ng/mL (%CV: 28 %). Dopo dosi orali multiple da 9 mg a 45 mg di rolapitant una volta al giorno, è stato osservato un accumulo di rolapitant di circa 5 volte.
L’esposizione sistemica (Cmax e AUC) a rolapitant aumenta in modo proporzionale alla dose nell’intervallo di dosi tra 4,5 mg a 180 mg. Con un aumento della dose di 4 volte rispetto alla dose clinica raccomandata di 180 mg, la Cmax e l’AUC di rolapitant aumentavano rispettivamente di 3,1 e di 3,7 volte.
La biodisponibilità assoluta di rolapitant è di circa il 100 %, indicando un effetto di primo passaggio minimo.
La co-somministrazione di un pasto ricco di grassi non influisce significativamente sulla farmacocinetica di rolapitant dopo somministrazione di 180 mg di rolapitant.
Distribuzione
Il legame di rolapitant alle proteine plasmatiche umane è elevato (99,8 %). Il volume di distribuzione apparente (Vd/F) di 460 L nei soggetti sani indica un’estesa distribuzione tissutale di rolapitant. In un’analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con neoplasia, il Vd/F di rolapitant osservato era di 387 L.
Biotrasformazione
Rolapitant viene metabolizzato
dal CYP3A4 con formazione di un metabolita attivo principale, M19 (rolapitant C4-pirrolidina- idrossilato). In uno studio di bilancio di massa, il metabolita M19 è risultato il principale metabolita circolante. La formazione di M19 è risultata significativamente ritardata con Tmax mediana di 120 ore (intervallo: 24-168 ore) e l’emivita media di M19 di 158 ore. Il rapporto di esposizione a M19 rispetto a rolapitant nel plasma era di circa il 50 %.
Eliminazione
Dopo singole dosi orali (da 4,5 mg a 180 mg), l’emivita terminale media (t½) di rolapitant è risultata compresa tra 169 e 183 ore (circa 7 giorni) e indipendente dalla dose. In un’analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con neoplasia, la clearance totale apparente (CL/F) di rolapitant era di
0,96 L/ora.
Rolapitant viene eliminato principalmente per via epatica/biliare. Dopo la somministrazione di una singola dose orale di 180 mg di [14C]-rolapitant, in media il 14,2% (intervallo 9%-20%) e il 73% (intervallo 52%-89%) della dose è stato ritrovato rispettivamente nelle urine e nelle feci, nell’arco di 6 settimane. In campioni aggregati raccolti in 2 settimane, l’8,3% della dose è stata ritrovata nelle
urine, principalmente come metabolita, e il 37,8% della dose è stata ritrovata nelle feci, principalmente come rolapitant immodificato. Nel campione aggregato di urine non sono stati trovati né rolapitant immodificato né M19. Gli enzimi che metabolizzano i medicinali (e i trasportatori di medicinali) diversi da CYP3A4 coinvolti nell’eliminazione epato/biliare di rolapitant devono essere ancora chiariti.
Farmacocinetica in popolazioni speciali
Età, sesso ed etnia
Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno indicato che l’età, il sesso e l’etnia non hanno un impatto significativo sulla farmacocinetica di Varuby. Sono disponibili dati limitati nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni.
Insufficienza epatica
Dopo la somministrazione di una singola dose di 180 mg di rolapitant in pazienti con insufficienza epatica lieve (classe Child-Pugh A), la farmacocinetica di rolapitant era simile a quella osservata in soggetti sani. In pazienti con insufficienza epatica moderata (classe Child-Pugh B), la Cmax
media era inferiore del 25 %, mentre l’AUC media di rolapitant era simile a quella dei soggetti sani. La tmax mediana di M19 era ritardata a 204 ore nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, rispetto alle 168 ore dei soggetti sani. La farmacocinetica di Varuby non è stata studiata in pazienti con insufficienza epatica severa (classe Child-Pugh C).
Nelle analisi farmacocinetiche di popolazione, la funzionalità renale valutata in base ai valori basali della clearance della creatinina (Clcr) non ha mostrato un effetto significativo sulla farmacocinetica di rolapitant nei pazienti con neoplastia e insufficienza renale lieve (Clcr: 60-90 mL/min) o moderata (Clcr: 30-60 mL/min), rispetto ai pazienti con neoplastia con normale funzione renale. Le informazioni sono insufficienti per quanto riguarda gli effetti dell’insufficienza renale severa. La farmacocinetica di Varuby non è stata studiata nei pazienti con malattia renale in fase terminale che richieda l’emodialisi.
Correlazione tra concentrazione ed effetto
Occupazione dei recettori NK
1
Uno studio condotto sull’uomo mediante tomografia a emissione di positroni (PET) ha dimostrato che rolapitant attraversa la barriera emato-encefalica e occupa i recettori NK1 del cervello. È stato osservato un aumento dose-dipendente dell’occupazione media dei recettori NK1 nell’intervallo di dosi tra 4,5 mg e 180 mg di rolapitant. A concentrazioni plasmatiche di rolapitant > 15 ng/mL e di
348 ng/mL, l’ occupazione dei recettori NK1 nelle regioni corticali erano rispettivamente > del 50% e
del 90%. Alla dose di 180 mg di rolapitant, l’occupazione media dei recettori NK1 nelle regioni corticali è stata osservata essere superiore al 90% per almeno 120 ore.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità, potenziale teratogeno e potenziale cancerogeno.
Il meccanismo alla base della differenza significativa tra l’emivita osservata nel ratto e nella scimmia (6-8 ore) e quella osservata nell’uomo (7 giorni) non è stato chiarito.
Nei roditori, rolapitant è stato esaminato in studi di tossicità orale a dosi ripetute fino a 26 settimane e sono stati identificati come organi bersaglio fegato, tiroide, reni, epididimo e utero. In uno studio di tre mesi sul ratto, sono state osservate convulsioni cloniche in un singolo animale a 125 mg/kg/giorno (circa 6 volte la dose raccomandata nell’uomo in base alla superficie corporea). Nello studio di un mese sulla scimmia, sono state osservate convulsioni a 60 mg/kg/giorno (circa 5,8 volte la dose raccomandata nell’uomo in base alla superficie corporea). La rilevanza delle convulsioni per l’uomo non è nota.
In uno studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce nel ratto femmina, rolapitant cloridrato a una dose orale equivalente a 9 mg/kg al giorno come base libera (circa 0,5 volte la dose raccomandata nell’uomo in base alla superficie corporea) ha causato una riduzione transitoria nell’aumento del peso corporeo materno e aumenti nell’incidenza della perdita pre e post-impianto. A una dose equivalente a 4,5 mg/kg al giorno come base libera (circa 0,2 volte la dose raccomandata nell’uomo in base alla superficie corporea), sono state osservate riduzioni del numero dei corpi lutei e dei siti di impianto.
In uno studio sullo sviluppo pre e post-natale sul ratto, la tossicità materna è stata evidente sulla base di: mortalità/soggetti moribondi, riduzione del peso corporeo e del consumo di cibo, perdita totale della cucciolata, parto prolungato, ridotta durata della gestazione e aumentato numero di siti di impianto persi, a una dose equivalente a 22,5 mg/kg al giorno come base libera (circa 1,2 volte la dose raccomandata nell’uomo in base alla superficie corporea). Gli effetti sulla prole a questa dose comprendono riduzione della sopravvivenza post-natale e riduzione del peso corporeo e dell’aumento del peso corporeo, e possono essere correlati alla tossicità materna osservata. A una dose materna equivalente a 9 mg/kg al giorno di rolapitant come base libera (circa 0,5 volte la dose raccomandata nell’uomo in base alla superficie corporea), sono state osservate una riduzione della memoria nei cuccioli femmina valutata mediante il test del labirinto e una riduzione del peso corporeo dei cuccioli.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Contenuto della compressa Lattosio monoidrato Amido pregelatinizzato
Cellulosa microcristallina (E 460) Povidone (K-30) Croscaramellosa sodica
Silice colloidale diossido Magnesio stearato
Rivestimento della compressa
Alcool polivinilico Titanio diossido (E171) Macrogol
Talco
Indaco carminio (E 132) Polisorbato 80
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister diviso in due comparti in polivinil cloruro/policlorotrifluoroetilene/pellicola di alluminio. Confezioni da due compresse.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
TESARO UK LIMITED
55 Baker Street London W1U 7EU Regno Unito
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/17/1180/001
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 20 aprile 2017
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-