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veklury polvere

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

veklury polvere: ultimo aggiornamento pagina: 15/11/2020 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Veklury 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni flaconcino contiene 100 mg di remdesivir. Dopo la ricostituzione, ogni flaconcino contiene 5 mg/mL di soluzione di remdesivir.

Eccipienti con effetti noti

Ogni flaconcino contiene 3 g di solfobutil etere beta-ciclodestrina sodica Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Polvere per concentrato per soluzione per infusione (polvere per concentrato). Polvere di colore da bianco a biancastro a giallo.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Veklury è indicato per il trattamento della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) negli adulti e negli adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni e peso pari ad almeno 40 kg) con polmonite che richiede ossigenoterapia supplementare (vedere paragrafo 5.1).

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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L’utilizzo di remdesivir è limitato alle strutture sanitarie in cui sia possibile tenere i pazienti sotto stretta osservazione (vedere paragrafo 4.4).

Posologia

Il dosaggio raccomandato di remdesivir nei pazienti di età pari o superiore a 12 anni e peso pari ad almeno 40 kg è:

giorno 1: singola dose di carico di remdesivir 200 mg somministrata tramite infusione endovenosa

dal giorno 2 in poi: 100 mg somministrati una volta al giorno tramite infusione endovenosa.

La durata totale del trattamento deve essere di almeno 5 giorni e non deve eccedere i 10 giorni.

Popolazioni speciali

Anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di remdesivir nei pazienti di età superiore a 65 anni (vedere paragrafì 5.1 e 5.2).

Compromissione renale

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La farmacocinetica di remdesivir non è stata valutata nei pazienti con compromissione renale. I pazienti con eGFR ≥30 mL/min hanno ricevuto remdesivir per il trattamento della COVID-19 senza alcun aggiustamento della dose. Remdesivir non deve essere usato nei pazienti con eGFR <30 mL/min (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

La farmacocinetica di remdesivir non è stata valutata nei pazienti con compromissione epatica. Non è noto se l’aggiustamento del dosaggio sia appropriato nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di remdesivir nei bambini di età inferiore a 12 anni e peso <40 kg non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Per uso endovenoso.

Remdesivir deve essere somministrato mediante infusione endovenosa dopo la ricostituzione e un’ulteriore diluizione.

Non deve essere somministrato mediante iniezione intramuscolare (IM).

Per le istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Tabella 1. Velocità d’infusione raccomandata – per remdesivir polvere per concentrato per soluzione per infusione ricostituita e diluita

Volume della sacca per infusione Durata dell’infusione Velocità d’infusione
250 mL 30 min 8,33 mL/min
60 min 4,17 mL/min
120 min 2,08 mL/min
100 mL 30 min 3,33 mL/min
60 min 1,67 mL/min
120 min 0,83 mL/min

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al(ai) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Ipersensibilità, incluse reazioni correlate all’infusione e reazioni anafilattiche

Reazioni di ipersensibilità, incluse reazioni correlate all’infusione e reazioni anafilattiche, sono state osservate durante e in seguito alla somministrazione di remdesivir. Segni e sintomi possono includere ipotensione, ipertensione, tachicardia, bradicardia, ipossia, piressia, dispnea, respiro sibilante, angioedema, eruzione cutanea, nausea, vomito, diaforesi e brividi. Velocità d’infusione più basse, con

un tempo di infusione massimo fino a 120 minuti, possono essere prese in considerazione per prevenire potenzialmente tali segni e sintomi. Se si verificano segni e sintomi di una reazione di ipersensibilità clinicamente rilevante, interrompere immediatamente la somministrazione di remdesivir e avviare un trattamento appropriato.

Aumento delle transaminasi

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Negli studi clinici con remdesivir sono stati osservati aumenti delle transaminasi, anche in volontari sani e pazienti affetti da COVID-19. La funzionalità epatica deve essere determinata in tutti i pazienti prima di avviare il trattamento con remdesivir e deve essere monitorata durante il trattamento in modo clinicamente appropriato. Non sono stati condotti studi clinici con remdesivir in pazienti con compromissione epatica. Remdesivir deve essere usato nei pazienti con compromissione epatica solo se il potenziale beneficio supera il potenziale rischio.

La terapia con remdesivir non deve essere iniziata nei pazienti con alanina aminotransferasi

(ALT) ≥5 volte il limite superiore della norma al basale.

La terapia con remdesivir deve essere interrotta nei pazienti che presentano:

ALT ≥5 volte il limite superiore della norma durante il trattamento con remdesivir. Il trattamento con remdesivir può essere ripreso quando il valore dell’ALT è <5 volte il limite superiore della norma

OPPURE

aumento dell’ALT accompagnato da segni o sintomi di infiammazione epatica o aumento della bilirubina coniugata, della fosfatasi alcalina o del rapporto internazionale normalizzato (international normalised ratio, INR) (vedere paragrafì 4.8 e 5.2).

Compromissione renale

Negli studi sugli animali condotti su ratti e scimmie è stata osservata tossicità renale severa (vedere paragrafo 5.3). Il meccanismo alla base di questa tossicità renale non è completamente chiaro. Non è possibile escludere un effetto anche negli esseri umani.

Per tutti i pazienti l’eGFR deve essere determinata prima dell’inizio della terapia con remdesivir e durante il trattamento, in modo clinicamente appropriato. Remdesivir non deve essere usato nei pazienti con eGFR <30 mL/min.

Eccipienti

Remdesivir contiene solfobutil etere beta-ciclodestrina sodica, che viene escreto dai reni e tende ad accumularsi nei pazienti con ridotta attività renale, il che potrebbe influire negativamente sulla funzionalità renale. Pertanto, remdesivir non deve essere usato nei pazienti con eGFR <30 mL/min (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Rischio di ridotta attività antivirale in caso di co-somministrazione con clorochina o idrossiclorochina

La co-somministrazione di remdesivir e clorochina fosfato o idrossiclorochina solfato non è raccomandata sulla base di dati in vitro che mostrano un effetto antagonista della clorochina sull’attivazione metabolica intracellulare e un’attività antivirale di remdesivir (vedere paragrafì 4.5 e 5.1).

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Non sono stati effettuati studi d’interazione con remdesivir. Attualmente non si conosce il potenziale d’interazione complessivo; pertanto, i pazienti devono rimanere sotto stretta osservazione nei giorni in cui viene loro somministrato remdesivir. A causa dell’antagonismo osservato in vitro, l’utilizzo concomitante di remdesivir e clorochina fosfato o idrossiclorochina solfato non è raccomandato.

Effetti di altri medicinali su remdesivir

In vitro, remdesivir è un substrato per le esterasi nel plasma e nei tessuti, per gli enzimi CYP2C8, CYP2D6 e CYP3A4 coinvolti nel metabolismo dei farmaci, nonché per i polipeptidi trasportatori di anioni organici 1B1 (OATP1B1) e i trasportatori della glicoproteina P (P-gp).

Il potenziale d’interazione di remdesivir con inibitori/induttori del pathway idrolitico (esterasi) o con CYP2C8, 2D6 o 3A4 non è stato studiato. Il rischio di interazioni clinicamente rilevanti non è noto. Inibitori forti possono comportare una maggiore esposizione a remdesivir. L’uso di induttori forti (ad es. rifampicina) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di remdesivir e pertanto non è raccomandato.

Desametasone è stato segnalato come induttore moderato di CYP3A e P-gp. L’induzione è

dose-dipendente e si verifica dopo l’assunzione di dosi multiple. È improbabile che desametasone abbia un effetto clinicamente significato su remdesivir in quanto remdesivir ha un rapporto di estrazione epatica moderato-alto e viene usato per un breve periodo nel trattamento della COVID-19.

Effetti di remdesivir su altri medicinali

In vitro, remdesivir è un inibitore di CYP3A4, OATP1B1 e OATP1B3. La rilevanza clinica di queste interazioni farmacologiche in vitro non è stata stabilita. Remdesivir può causare un aumento temporaneo delle concentrazioni plasmatiche dei medicinali che sono substrati di CYP3A o OATP 1B1/1B3. Non ci sono dati disponibili. Tuttavia, si raccomanda che i medicinali che sono substrati di CYP3A4 o substrati di OATP 1B1/1B3 siano somministrati almeno 2 ore dopo remdesivir. In vitro, remdesivir ha indotto il CYP1A2 e potenzialmente il CYP3A. La co-somministrazione di remdesivir con i substrati CYP1A2 o CYP3A4 con indice terapeutico ristretto potrebbe condurre alla perdita della loro efficacia.

Desametasone è un substrato del CYP3A4 e sebbene remdesivir inibisca il CYP3A4, a causa della rapida clearance di remdesivir dopo la somministrazione endovenosa, è improbabile che remdesivir abbia un effetto significativo sull’esposizione a desametasone.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

I dati relativi all’uso di remdesivir in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Remdesivir non deve essere usato durante la gravidanza a meno che la condizione clinica della donna non ne richieda l’utilizzo.

Le donne potenzialmente fertili devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento. Allattamento

Non è noto se remdesivir sia escreto nel latte materno. Non si conoscono gli effetti del medicinale sul lattante o sulla produzione del latte.

In studi sugli animali, il metabolita analogo del nucleoside GS-441524 è stato rilevato nel sangue di cuccioli di ratto allattati da madri a cui era stato somministrato remdesivir. Pertanto, si può presumere che remdesivir e/o i suoi metaboliti siano escreti nel latte degli animali in allattamento.

A causa del potenziale di trasmissione virale ai lattanti SARS-CoV-2-negativi e delle reazioni avverse causate dal farmaco nei neonati allattati con latte materno, deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con remdesivir tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di remdesivir sulla fertilità negli esseri umani. Nei ratti maschi non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità con il trattamento con remdesivir. Nei ratti femmina, tuttavia, è stata osservata una compromissione della fertilità (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza per l’essere umano non è nota.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Si ritiene che remdesivir non alteri o alteri in modo trascurabile tali capacità.

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04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

La reazione avversa più comune in volontari sani è l’aumento delle transaminasi (14%). La reazione avversa più comune nei pazienti con COVID-19 è la nausea (4%).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate di seguito nella Tabella 2 per sistemi e organi e in base alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000).

Tabella 2. Tabella delle reazioni avverse

Frequenza Reazione avversa
Disturbi del sistema immunitario
Raro ipersensibilità
Patologie del sistema nervoso
Comune cefalea
Patologie gastrointestinali
Comune nausea
Patologie epatobiliari
Molto comune transaminasi aumentate
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune eruzione cutanea
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Raro reazione correlata all’infusione

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Transaminasi aumentate

In studi su volontari sani, l’aumento di ALT, di aspartato aminotransferasi (AST) o di entrambe in soggetti che hanno ricevuto remdesivir era di grado 1 (10%) o di grado 2 (4%). In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (NIAID ACTT-1) in pazienti con COVID-19, l’incidenza di eventi avversi non gravi di grado ≥3 con aumento dei livelli delle aminotransferasi, incluse AST, ALT o entrambe, era del 4% nei pazienti trattati con remdesivir rispetto al 6% nei pazienti che hanno ricevuto il placebo. In uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in aperto (studio GS-US-540-5773) condotto su pazienti ricoverati con COVID-19 severa che hanno ricevuto remdesivir per 5 (n=200) o 10 giorni (n=197), sono state osservate anomalie delle analisi di laboratorio di qualsiasi grado (≥1,25 x limite superiore della norma [ULN]) con AST e ALT aumentate rispettivamente nel 40% e 42% dei pazienti trattati con remdesivir. Anomalie delle analisi di laboratorio di grado ≥3 (≥5,0 x ULN) con AST e ALT aumentate si sono verificate entrambe nel 7% dei pazienti che hanno ricevuto remdesivir. In uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in

aperto (studio GS-US-540-5774) condotto su pazienti ricoverati con COVID-19 moderata che hanno ricevuto remdesivir per 5 (n=191) o 10 giorni (n=193) rispetto allo standard di cura (n=200), sono state osservate anomalie delle analisi di laboratorio di qualsiasi grado con AST e ALT aumentate rispettivamente nel 32% e 33% dei pazienti che hanno ricevuto remdesivir e nel 33% e nel 39% dei pazienti che hanno ricevuto lo standard di cura. Anomalie delle analisi di laboratorio di grado ≥3 con AST e ALT aumentate si sono verificate rispettivamente nel 2% e nel 3% dei pazienti che hanno ricevuto remdesivir e nel 6% e nel 7% dei pazienti che hanno ricevuto lo standard di cura.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V

.

 

04.9 Sovradosaggio

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Il trattamento del sovradosaggio di remdesivir deve includere misure generali di supporto tra cui monitoraggio dei segni vitali e osservazione dello stato clinico del paziente. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di remdesivir.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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non ancora assegnato

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, antivirali ad azione diretta, altri antivirali, codice ATC:

Meccanismo d’azione

Remdesivir è un profarmaco analogo nucleotidico dell’adenosina che viene metabolizzato nelle cellule ospiti per formare il metabolita trifosfato nucleosidico farmacologicamente attivo. Remdesivir trifosfato agisce come un analogo dell’adenosina trifosfato (ATP) e compete con il substrato naturale dell’ATP per l’incorporazione nelle catene di RNA nascente da parte della RNA-polimerasi

RNA-dipendente del SARS-CoV-2, causando la terminazione della catena ritardata durante la replicazione dell’RNA virale.

Attività antivirale

Remdesivir ha mostrato un’attività in vitro contro un isolato clinico del SARS-CoV-2 nelle cellule primarie dell’epitelio respiratorio umano con una concentrazione efficace al 50% (EC50) pari a 9,9 nM dopo 48 ore di trattamento. L’EC50 di remdesivir rispetto al SARS-CoV-2 nelle cellule Vero è stata pari a 137 nM e 750 nM rispettivamente 24 e 48 ore dopo il trattamento. L’attività antivirale di remdesivir è stata antagonizzata dalla clorochina fosfato in maniera dose-dipendente quando i due farmaci sono stati co-incubati a concentrazioni clinicamente rilevanti in cellule HEp-2 infette da virus respiratorio sinciziale (RSV). Valori maggiori di EC50 di remdesivir sono stati osservati con l’aumento delle concentrazioni di clorochina fosfato. L’aumento delle concentrazioni di clorochina fosfato ha ridotto la formazione di remdesivir trifosfato in cellule epiteliali bronchiali umane normali.

Resistenza

La profilazione della resistenza in coltura cellulare eseguita utilizzando il coronavirus (CoV) dei roditori, noto come virus dell’epatite murina, ha identificato 2 sostituzioni (F476L e V553L) nella RNA-polimerasi RNA-dipendente virale in corrispondenza di residui conservati dei CoV che hanno determinato una riduzione (di 5,6 volte) della sensibilità a remdesivir. L’introduzione delle sostituzioni

corrispondenti (F480L e V557L) nel SARS-CoV ha ridotto la sensibilità alla coltura cellulare di remdesivir di 6 volte e attenuato la patogenesi del SARS-CoV in un modello murino.

Lo sviluppo della resistenza a remdesivir da parte del SARS-CoV-2 in colture cellulari non è stato valutato finora. Non ci sono dati clinici disponibili sullo sviluppo di resistenza a remdesivir da parte del SARS-CoV-2.

Efficacia e sicurezza clinica

Studi clinici in pazienti con COVID-19

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Studio NIAID ACTT-1 (CO-US-540-5776)

Uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo ha valutato 200 mg di remdesivir una volta al giorno per 1 giorno seguiti da 100 mg di remdesivir una volta al giorno fino a un massimo di 9 giorni (per un totale massimo di 10 giorni di terapia per via endovenosa) in pazienti adulti ospedalizzati con COVID-19 ed evidenza di coinvolgimento del tratto respiratorio inferiore. Lo studio ha arruolato 1.063 pazienti ospedalizzati: 120 (11,3%) pazienti con malattia lieve/moderata (definita da SpO2 > 94% e frequenza respiratoria < 24 respiri/min senza ossigenoterapia supplementare) e 943 (88,7%) pazienti con malattia severa (definita da SpO2 ≤ 94% in aria ambiente o frequenza respiratoria ≥ 24 respiri/min e richiedenti ossigenoterapia supplementare o supporto ventilatorio). I pazienti, stratificati in base alla severità della malattia al momento dell’arruolamento, sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere remdesivir (n=541) o placebo (n=522), in aggiunta allo standard di cura terapia standard.

L’età media al basale era di 59 anni e il 36% dei pazienti era di età pari o superiore a 65 anni. I pazienti erano per il 64% di sesso maschile, per il 53% bianchi, per il 21% neri e per il 13% asiatici. Le comorbidità più comuni erano ipertensione (49,6%), obesità (37,0%), diabete mellito di tipo 2 (29,7%) e malattia coronarica (11,6%).

Circa il 33% (180/541) dei pazienti ha ricevuto un ciclo di trattamento di 10 giorni con remdesivir.

L’endpoint clinico primario era il tempo alla guarigione entro 28 giorni dalla randomizzazione. Sono stati considerati guariti i pazienti dimessi dall’ospedale (con o senza limitazioni dell’attività e con o senza necessità di ossigenoterapia domiciliare) o ancora ricoverati ma che non avevano bisogno di ossigenoterapia supplementare e non necessitavano più di assistenza medica continuativa. In un’analisi condotta dopo aver seguito tutti i pazienti per 14 giorni, il tempo mediano al recupero nella popolazione complessiva è stato di 11 giorni nel gruppo trattato con remdesivir e di 15 giorni nel gruppo placebo (rapporto tra i tassi di recupero 1,32; [IC al 95% da 1,12 a 1,55]; p <0,001). L’esito ha mostrato differenze significative tra i due strati. Nello strato con malattia severa, il tempo al recupero è stato di 12 giorni nel gruppo trattato con remdesivir e di 18 giorni nel gruppo placebo (rapporto tra i tassi di recupero 1,37; [IC al 95% da 1,15 a 1,63]; Tabella 3). Per lo strato con malattia lieve/moderata, il tempo al recupero non ha mostrato differenze tra i due gruppi (5 giorni per remdesivir e placebo).

Tabella 3. Esiti di recupero nello strato con malattia severa da NIAID ACTT-1

Remdesivir (N=476) Placebo (N=464)
Giorni al recupero
Numero di recuperi 282 227
Mediana (IC al 95%) 12 (10; 14) 18 (15; 21)
Rapporto tra tassi di recupero (IC al 95%)a 1,37 (1,15; 1,63)

a Rapporto tra tassi di recupero calcolato tramite il modello di Cox stratificato. Un rapporto tra tassi

di recupero >1 indica un beneficio per remdesivir

Non è stata osservata alcuna differenza in termini di efficacia nei pazienti randomizzati nei primi 10 giorni dopo l’insorgenza dei sintomi rispetto ai pazienti che presentavano sintomi da più di 10 giorni.

Il beneficio clinico di remdesivir è stato più marcato nei pazienti che hanno ricevuto ossigenoterapia, ma senza supporto ventilatorio, al Giorno 1 (rapporto tra tassi di recupero 1,47 [IC al 95%, da 1,17 a 1,84]). Per i pazienti che hanno ricevuto ventilazione meccanica o ECMO il Giorno 1, non è stata osservata alcuna differenza nel tasso di recupero tra i gruppi di trattamento (0,95 [IC al 95%, da 0,64 a 1,42]).

QT

Gli attuali dati pre-clinici e clinici non indicano un rischio di prolungamento dell’intervallo QT; tuttavia, il prolungamento dell’intervallo QT non è stato valutato appieno negli esseri umani.

Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale. L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con remdesivir in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica (vedere paragrafì 4.2 e 5.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Le proprietà farmacocinetiche di remdesivir sono state studiate in volontari sani. Non sono disponibili dati farmacocinetici da pazienti con COVID-19.

Assorbimento

Le proprietà farmacocinetiche di remdesivir e del principale metabolita circolante GS-441524 sono state valutate in soggetti adulti sani. A seguito della somministrazione endovenosa di remdesivir al regime posologico per gli adulti, un picco della concentrazione plasmatica è stato osservato al termine dell’infusione, indipendentemente dalla dose, ed è diminuito rapidamente in seguito con un’emivita di circa 1 ora. Le concentrazioni di picco plasmatiche di GS-441524 sono state osservate da 1,5 a 2,0 ore dopo l’inizio dell’infusione da 30 minuti.

Distribuzione

Remdesivir è legato per l’88% circa alle proteine plasmatiche umane. Il legame di GS-441524 alle proteine era basso (2%) nel plasma umano. Dopo una singola dose di 150 mg di [14C]-remdesivir in soggetti sani, il rapporto tra concentrazione plasmatica ed ematica della radioattività del 14C è stato pari a circa 0,68 a 15 minuti dall’inizio dell’infusione ed è poi aumentato nel tempo arrivando a 1,0 dopo 5 ore, il che indica una distribuzione differenziata di remdesivir e dei suoi metaboliti al plasma e ai componenti cellulari del sangue.

Biotrasformazione

Remdesivir è ampiamente metabolizzato nell’analogo nucleosidico trifosfato farmacologicamente attivo GS-443902 (formato in sede intracellulare). La via di attivazione metabolica implica l’idrolisi operata dalle esterasi, che porta alla formazione di un metabolita intermedio GS-704277. Il clivaggio del fosforamidato seguito da fosforilazione forma il trifosfato attivo GS-443902. La defosforilazione di tutti i metaboliti fosforilati può causare la formazione del metabolita nucleosidico GS-441524, il quale non può essere rifosforilato in modo efficace. Lo studio sull’equilibrio della massa umana indica anche la presenza nel plasma di un metabolita maggiore (M27) attualmente non identificato.

Eliminazione

A seguito di una singola dose di 150 mg di [14C]-remdesivir per via endovenosa, il recupero totale medio della dose è stato del 92% (74% recuperato nelle urine più 18% nelle feci). La maggior parte della dose di remdesivir recuperata nelle urine era costituita da GS-441524 (49%), mentre il 10% è stato recuperato come remdesivir. Questi dati indicano che la clearance renale è la via di eliminazione principale di GS-441524. Le emivita terminali mediane di remdesivir e GS-441524 erano, rispettivamente, di 1 e 27 ore circa.

Altre popolazioni speciali

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Sesso, razza ed età

Le differenze farmacocinetiche per sesso, razza ed età non sono state valutate.

Pazienti pediatrici

La farmacocinetica nei pazienti pediatrici non è stata valutata.

Compromissione renale

La farmacocinetica di remdesivir e GS-441524 nella compromissione renale non è stata valutata. Remdesivir non viene escreto inalterato nelle urine in forma rilevante, ma il suo principale metabolita GS-441524 viene escreto per via renale e i livelli di metabolita nel plasma possono teoricamente aumentare nei pazienti con funzionalità renale compromessa. L’eccipiente solfobutil etere

beta-ciclodestrina sodica viene escreto dai reni e tende ad accumularsi nei pazienti con ridotta attività renale. Veklury non deve essere usato nei pazienti con eGFR <30 mL/min.

Compromissione epatica

La farmacocinetica di remdesivir e GS-441524 nella compromissione epatica non è stata valutata. Il ruolo del fegato nel metabolismo di remdesivir non è noto.

Interazioni

Il potenziale d’interazione di remdesivir come substrato non è stato studiato in relazione all’inibizione del pathway idrolitico (esterasi). Il rischio di interazioni clinicamente rilevanti non è noto.

Remdesivir ha inibito il CYP3A4 in vitro (vedere paragrafo 4.5). A concentrazioni fisiologicamente rilevanti (stato stazionario) remdesivir o i suoi metaboliti GS-441524 e GS-704277 non hanno inibito CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 2D6 in vitro. Remdesivir potrebbe tuttavia temporaneamente inibire CYP2B6, 2C8, 2C9 e 2D6 il primo giorno di somministrazione. La rilevanza clinica di tale inibizione non è stata studiata. Il potenziale di inibizione tempo-dipendente degli enzimi del CYP450 da parte di remdesivir non è stato studiato.

Remdesivir ha indotto CYP1A2 e potenzialmente CYP3A4 ma non CYP2B6 in vitro (vedere paragrafo 4.5).

I dati in vitro non indicano un’inibizione clinicamente rilevante di UGT1A1, 1A3, 1A4, 1A6, 1A9 o

2B7 da parte di remdesivir o dei suoi metaboliti GS-441524 e GS-704277.

Remdesivir ha inibito OATP1B1 e OATP1B3 in vitro (vedere paragrafo 4.5). Non ci sono dati

disponibili per l’inibizione di OAT1, OAT3 o OCT2 da parte di remdesivir.

A concentrazioni fisiologicamente rilevanti, remdesivir e i suoi metaboliti non hanno inibito PgP e BCRP in vitro.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Tossicologia

In seguito a somministrazione endovenosa (bolo lento) di remdesivir in esemplari di macaco rhesus e ratti, si è verificata tossicità renale severa dopo brevi durate del trattamento. La somministrazione in

esemplari maschi di macaco rhesus di dosi di 5, 10 e 20 mg/kg/giorno per 7 giorni ha prodotto, con tutti i dosaggi, un aumento del valore medio di azoto ureico e della creatinina media, atrofia tubulare renale, basofilia e cilindri urinari e una morte non programmata di un animale al livello di dose di

20 mg/kg/die. La somministrazione nei ratti di dosi >3 mg/kg/giorno per un massimo di 4 settimane ha prodotto esiti indicativi di danno e/o disfunzione renale. Le esposizioni sistemiche (AUC) al principale metabolita circolante di remdesivir (GS-441524) erano pari a 0,1 volte (nelle scimmie con

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5 mg/kg/giorno) e 0,3 volte (nei ratti con 3 mg/kg/giorno) l’esposizione negli esseri umani alla dose umana raccomandata. È stato rilevato un metabolita maggiore (M27) non identificato nel plasma umano (vedere paragrafo 5.2). L’esposizione a M27 in esemplari di macaco rhesus e ratti è sconosciuta. Gli studi sugli animali potrebbero pertanto non essere indicativi di potenziali rischi associati a tale metabolita.

Carcinogenesi

Non sono stati condotti studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno di remdesivir.

Mutagenesi

Remdesivir non è risultato genotossico in una serie di test, tra cui mutagenicità batterica, aberrazione cromosomica con linfociti del sangue periferico umano e test del micronucleo nel ratto in vivo.

Tossicità della riproduzione

In esemplari ratti di sesso femminile sono state osservate riduzioni dei corpi lutei, del numero dei siti di impianto e degli embrioni vitali, quando remdesivir è stato somministrato giornalmente per via endovenosa a una dose tossica sistemica (10 mg/kg/giorno) 14 giorni prima dell’accoppiamento e durante il concepimento; le esposizioni al principale metabolita circolante (GS-441524) erano 1,3 volte l’esposizione negli esseri umani alla dose umana raccomandata. Non ci sono stati effetti sulla performance riproduttiva femminile (accoppiamento, fertilità e concepimento) con questa dose.

In ratti e conigli remdesivir non ha mostrato effetti avversi sullo sviluppo embrio-fetale quando somministrato in animali in gravidanza a esposizioni sistemiche (AUC) al principale metabolita circolante di remdesivir (GS-441524) che era fino a 4 volte l’esposizione negli esseri umani alla dose umana raccomandata.

Nei ratti non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo pre- e post-natale a esposizioni sistemiche (AUC) al principale metabolita circolante di remdesivir (GS-441524) che era simile all’esposizione negli esseri umani alla dose umana raccomandata.

Non è noto se l’analogo nucleosidico trifosfato farmacologicamente attivo GS-443902 e il metabolita umano maggiore non identificato M27 siano formati in ratti e conigli. Gli studi sulla tossicità della riproduzione potrebbero pertanto non essere indicativi dei potenziali rischi associati a tali metaboliti.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Solfobutil etere beta-ciclodestrina sodica Acido cloridrico (per la regolazione del pH) Idrossido di sodio (per la regolazione del pH)

 

06.2 Incompatibilità

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Questo medicinale non deve essere miscelato o somministrato contemporaneamente ad altri medicinali nella stessa linea dedicata ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

 

06.3 Periodo di validità

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Flaconcini non aperti

3 anni

Soluzione per infusione ricostituita e diluita

Conservare remdesivir soluzione per infusione diluito per un massimo di 4 ore a temperatura inferiore a 25°C o 24 ore in frigorifero (tra 2°C e 8°C).

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Nessuna precauzione particolare per la conservazione.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flaconcino di vetro trasparente di tipo I con chiusura in elastomero e sigillo in alluminio con capsula di chiusura a strappo.

Confezione: 1 flaconcino

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Preparare la soluzione per infusione in condizioni asettiche lo stesso giorno della somministrazione. Remdesivir deve essere ispezionato visivamente per rilevare l’eventuale presenza di particelle o alterazioni del colore prima della somministrazione, se la soluzione e il contenitore lo consentono. Se si osservano particelle e/o alterazioni del colore, gettare via la soluzione e preparare una soluzione nuova.

Remdesivir deve essere ricostituito con 19 mL di acqua sterile per preparazioni iniettabili e diluito in una soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) prima di essere somministrato mediante infusione endovenosa in un arco di tempo compreso tra 30 e 120 minuti.

Preparazione di remdesivir soluzione per infusione

Ricostituzione

Estrarre dalla confezione il numero di flaconcini monouso necessari. Per ciascun flaconcino:

ricostituire remdesivir polvere per concentrato per soluzione per infusione in condizioni asettiche aggiungendo 19 mL di acqua sterile per preparazioni iniettabili utilizzando una siringa e un ago di dimensioni adeguate per il flaconcino;

gettare via il flaconcino se non è possibile spingere l’acqua sterile per preparazioni iniettabili all’interno del flaconcino;

agitare immediatamente il flaconcino per 30 secondi,

attendere 2-3 minuti che il contenuto del flaconcino diventi stabile. Si deve ottenere una soluzione trasparente;

se il contenuto del flaconcino non è completamente disciolto, agitare nuovamente il flaconcino per 30 secondi e poi attendere 2-3 minuti affinché il contenuto diventi stabile. Se necessario, ripetere questa procedura fino a quando il contenuto del flaconcino non è completamente disciolto;

ispezionare visivamente il flaconcino per verificare che la chiusura del contenitore non presenti difetti e che la soluzione sia priva di particelle;

diluire subito dopo la ricostituzione.

Diluizione

Prestare particolare attenzione per evitare una contaminazione microbica accidentale. Poiché questo medicinale non contiene conservanti o agenti batteriostatici, la soluzione parenterale finale deve essere

preparata utilizzando una tecnica asettica. Si raccomanda sempre di somministrare i medicinali per via endovenosa immediatamente dopo la preparazione, quando possibile.

facendo riferimento alla Tabella 4, determinare il volume di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) da prelevare dalla sacca per infusione.

Tabella 4. Istruzioni raccomandate per la diluizione di remdesivir polvere per concentrato per soluzione per infusione ricostituito

Dose di remdesivir Volume della sacca per infusione di cloruro di
sodio 9 mg/mL (0,9%) da utilizzare
Volume da prelevare dalla sacca per infusione di
cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) e gettare via
Volume richiesto di remdesivir ricostituito
200 mg
(2 flaconcini)
250 mL 40 mL 2 × 20 mL
100 mL 40 mL 2 × 20 mL
100 mg
(1 flaconcino)
250 mL 20 mL 20 mL
100 mL 20 mL 20 mL

NOTA: La dose da 100 mL deve essere riservata ai pazienti con severa restrizione dei fluidi, ad es. con ARDS o insufficienza renale.

prelevare dalla sacca e gettare via il volume di cloruro di sodio 9 mg/mL necessario utilizzando una siringa e un ago di dimensioni adeguate in base alla Tabella 4.

prelevare il volume necessario di remdesivir polvere per concentrato per soluzione per infusione ricostituito utilizzando una siringa di dimensioni adeguate in base alla Tabella 4. Gettare via la soluzione inutilizzata rimasta nel flaconcino di remdesivir.

trasferire il volume necessario di remdesivir polvere per concentrato per soluzione per infusione ricostituito nella sacca per infusione prescelta.

capovolgere delicatamente la sacca 20 volte per miscelare la soluzione al suo interno. Non agitare.

la soluzione preparata è stabile per 4 ore a temperatura ambiente (tra 20°C e 25°C) o 24 ore in frigorifero (tra 2°C e 8°C) (incluso il tempo prima della diluizione in liquidi per l’infusione endovenosa).

Terminata l’infusione, irrigare con almeno 30 mL di cloruro di sodio 9 mg/mL. Smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità

alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill

County Cork, T45 DP77 Irlanda

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/20/1459/002

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: {GG mese AAAA}

 

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-

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