Home Schede Tecniche Vemlidy – Tenofovir: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Vemlidy – Tenofovir: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Vemlidy

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Vemlidy: ultimo aggiornamento pagina: 22/08/2018 (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Vemlidy

INDICE DELLA SCHEDA

Vemlidy: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

Vemlidy 25 mg compresse rivestite con film.

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

Ogni compressa rivestita con film contiene tenofovir alafenamide fumarato equivalente a 25 mg di tenofovir alafenamide.

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa contiene 95 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Compressa rivestita con film.

Compresse rivestite con film gialle, rotonde, di 8 mm di diametro, con impresso “GSI” su un lato della compressa e “25” sull’altro lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

Vemlidy è indicato per il trattamento dell’epatite B cronica in adulti e adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni e peso corporeo di almeno 35 kg) (vedere paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell’epatite B cronica. Posologia

Adulti e adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni e peso corporeo di almeno 35 kg): una compressa una volta al giorno.

Interruzione del trattamento

L’interruzione del trattamento può essere presa in considerazione nei seguenti casi (vedere paragrafo 4.4):

Nei pazienti HBeAg-positivi senza cirrosi, il trattamento deve essere somministrato per almeno 6-12 mesi dopo conferma di sieroconversione HBe (perdita di HBeAg e perdita di HBV DNA con rilevazione anti-Hbe) o fino a sieroconversione HBs o fino a perdita di efficacia (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda una rivalutazione regolare dopo interruzione del trattamento per rilevare recidive virologiche.

Nei pazienti HBeAg-negativi senza cirrosi, il trattamento deve essere somministrato almeno fino a sieroconversione HBs o fino a evidenza di perdita di efficacia. Con un trattamento prolungato oltre i 2 anni, si raccomanda una rivalutazione regolare per confermare che il proseguimento della terapia selezionata rimanga appropriato per il paziente.

Dosi dimenticate

Se è stata dimenticata una dose e sono passate meno di 18 ore dal momento in cui doveva essere assunta, il paziente deve prendere Vemlidy non appena possibile, e poi tornare al normale schema posologico. Se sono passate più di 18 ore dal momento in cui doveva essere assunta, il paziente non deve prendere la dose dimenticata e deve semplicemente riprendere il normale schema posologico.

Se il paziente vomita entro 1 ora dall’assunzione di Vemlidy, deve assumere un’altra compressa. Se il paziente vomita dopo più di 1 ora dall’assunzione di Vemlidy, non è necessario che il paziente assuma un’altra compressa.

Popolazioni speciali

Anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento posologico di Vemlidy in pazienti di età pari o superiore a 65 anni (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Non è richiesto alcun aggiustamento posologico di Vemlidy negli adulti o adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni e peso corporeo di almeno 35 kg) con clearance stimata della creatinina

(CrCl) ≥15 mL/min o in pazienti con CrCl <15 mL/min sottoposti a emodialisi.

Nei giorni dell’emodialisi Vemlidy deve essere somministrato dopo completamento del trattamento (vedere paragrafo 5.2).

Non possono essere fornite raccomandazioni sulla posologia per i pazienti con CrCl <15 mL/min non sottoposti a emodialisi (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento posologico di Vemlidy in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Vemlidy nei bambini di età inferiore a 12 anni o di peso <35 kg non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Somministrazione orale. Vemlidy compresse rivestite con film deve essere assunto con del cibo.

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Trasmissione dell’HBV

I pazienti devono essere informati che Vemlidy non previene il rischio di trasmissione dell’HBV ad altre persone attraverso contatti sessuali o contaminazione con sangue. È necessario continuare ad adottare appropriate precauzioni.

Pazienti con malattia epatica scompensata

Non vi sono dati sulla sicurezza e sull’efficacia di Vemlidy in pazienti infetti da HBV con malattia epatica scompensata e punteggio di Child Pugh Turcotte (CPT) >9 (ossia di classe C). Questi pazienti possono essere a maggior rischio di presentare reazioni avverse epatiche o renali gravi. Pertanto, i parametri epatobiliari e renali devono quindi essere attentamente monitorati in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2).

Esacerbazione dell’epatite

Riacutizzazioni durante il trattamento

Esacerbazioni spontanee dell’epatite B cronica sono relativamente comuni e sono caratterizzate da aumenti transitori dell’alanina aminotransferasi (ALT) sierica. Una volta iniziata la terapia antirvirale, in alcuni pazienti l’ALT sierica può aumentare. Nei pazienti con malattia epatica compensata, questi aumenti dell’ALT sierica non sono generalmente accompagnati da un aumento della concentrazione di bilirubina sierica o da scompenso epatico. I pazienti con cirrosi possono essere a maggior rischio di scompenso epatico in seguito a esacerbazione dell’epatite e quindi devono essere monitorati attentamente durante la terapia.

Riacutizzazioni dopo l’interruzione del trattamento

Esacerbazione acuta dell’epatite è stata segnalata in pazienti che hanno interrotto il trattamento per l’epatite B, solitamente in associazione ad aumento dei livelli plasmatici di HBV DNA. La maggior parte dei casi è auto-limitante ma esacerbazioni severe, inclusi esiti fatali, possono verificarsi dopo l’interruzione del trattamento per l’epatite B. La funzionalità epatica deve essere monitorata a intervalli regolari con un follow-up sia clinico sia di laboratorio per almeno 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento per l’epatite B. Se appropriato, può essere giustificato il ripristino della terapia per l’epatite B.

In pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, l’interruzione del trattamento non è raccomandata in quanto l’esacerbazione dell’epatite post-trattamento può portare a scompenso epatico. Le riacutizzazioni epatiche sono particolarmente gravi e talvolta fatali in pazienti con malattia epatica scompensata.

Compromissione renale

Pazienti con clearance della creatinina <30 mL/min

L’uso di Vemlidy una volta al giorno in pazienti con CrCl ≥15 mL/min ma <30 mL/min e in pazienti con CrCl <15 mL/min sottoposti a emodialisi si basa su dati farmacocinetici molto limitati e su modelli e simulazioni. Non esistono dati di sicurezza sull’uso di Vemlidy nel trattamento di pazienti infetti da HBV con CrCl <30 mL/min.

L’uso di Vemlidy non è raccomandato in pazienti con CrCl <15 mL/min non sottoposti a emodialisi (vedere paragrafo 4.2).

Nefrotossicità

Non può essere escluso un rischio potenziale di nefrotossicità dovuta a esposizione cronica a bassi livelli di tenofovir in seguito a somministrazione di tenofovir alafenamide (vedere paragrafo 5.3).

Pazienti con co-infezione da HBV e virus dell’epatite C o D

Non vi sono dati sulla sicurezza e l’efficacia di Vemlidy in pazienti con co-infezione con virus dell’epatite C o D. È necessario attenersi alle indicazioni di co-somministrazione per il trattamento dell’epatite C (vedere paragrafo 4.5).

Co-infezione con virus dell’epatite B e HIV

A tutti i pazienti infetti da HBV con stato HIV-1 non noto deve essere proposto un test anticorpale per l’HIV prima di iniziare la terapia con Vemlidy. Nei pazienti con co-infezione da HBV e HIV, Vemlidy deve essere co-somministrato con altri agenti antiretrovirali, in modo che il paziente riceva un regime terapeutico appropriato per il trattamento dell’HIV (vedere paragrafo 4.5).

Co-somministrazione con altri medicinali

Vemlidy non deve essere co-somministrato con prodotti contenenti tenofovir alafenamide, tenofovir disoproxil fumarato o adefovir dipivoxil.

La co-somministrazione di Vemlidy con alcuni anticonvulsivanti (ad es. carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital e fenitoina), antimicobatterici (ad es. rifampicina, rifabutina e rifapentina) o erba di San Giovanni (iperico), che sono tutti induttori della glicoproteina P (P-gp) e possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide, non è raccomandata.

La co-somministrazione di Vemlidy con potenti inibitori della P-gp (ad es. itraconazolo e ketoconazolo) può aumentare le concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide. Tale co-somministrazione non è raccomandata.

Intolleranza al lattosio

Vemlidy contiene lattosio monoidrato. Di conseguenza, i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi, o con malassorbimento di glucosio galattosio non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

Vemlidy non deve essere co-somministrato con medicinali contenenti tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir alafenamide o adefovir dipivoxil.

Medicinali che possono influenzare tenofovir alafenamide

Tenofovir alafenamide è trasportato dalla P-gp e dalla proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP). Si prevede che i medicinali induttori della P-gp (ad es. rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenobarbital o erba di San Giovanni (iperico)) riducano le concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide, il che può portare a perdita dell’effetto terapeutico di Vemlidy. La

co-somministrazione di tali medicinali con Vemlidy non è raccomandata.

La co-somministrazione di Vemlidy con medicinali che inibiscono la P-gp e la BCRP può aumentare la concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide. La co-somministrazione di potenti inibitori della P-gp con Vemlidy non è raccomandata.

Tenofovir alafenamide è un substrato in vitro di OATP1B1 e OATP1B3. La distribuzione di tenofovir alafenamide nell’organismo può essere influenzata dall’attività di OATP1B1 e/o OATP1B3.

Effetto di tenofovir alafenamide su altri medicinali

Tenofovir alafenamide non è un inibitore in vitro di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6 e non è un inibitore o induttore in vivo di CYP3A.

Tenofovir alafenamide non è un inibitore in vitro dell’uridina difosfato glucuronosiltransferasi (UGT) umana 1A1. Non è noto se tenofovir alafenamide sia un inibitore di altri enzimi UGT.

Le informazioni sulle interazioni farmacologiche di Vemlidy con potenziali medicinali concomitanti è riassunta nella Tabella 1 seguente (l’aumento è indicato come “↑”, la riduzione come “↓”, nessuna variazione come “↔”; due volte al giorno come “b.i.d.”, dose singola come “s.d.”, una volta al giorno come “q.d.” e per via endovenosa come “e.v.”). Le interazioni farmacologiche descritte si basano su studi condotti con tenofovir alafenamide o sono interazioni farmacologiche potenziali che possono verificarsi con Vemlidy.

Tabella 1: Interazioni tra Vemlidy e altri medicinali

Medicinale per area terapeutica Effetti sui livelli di farmaco.a,b
Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%) per AUC,
Cmax, Cmin
Raccomandazioni relative alla co- somministrazione con Vemlidy
ANTICONVULSIVANTI
Carbamazepina
(300 mg per via orale, b.i.d.)
Tenofovir alafenamidec (25 mg per via orale, s.d.)
Tenofovir alafenamide
↓ Cmax 0,43 (0,36; 0,51)
↓ AUC 0,45 (0,40; 0,51)
Tenofovir
↓ Cmax 0,70 (0,65; 0,74)
↔ AUC 0,77 (0,74; 0,81)
La co-somministrazione non è raccomandata.
Oxcarbazepina Fenobarbital Interazione non studiata.
Effetto atteso:
↓ Tenofovir alafenamide
La co-somministrazione non è raccomandata.
Fenitoina Interazione non studiata.
Effetto atteso:
↓ Tenofovir alafenamide
La co-somministrazione non è raccomandata.
Midazolamd
(2,5 mg per via orale, s.d.)
Tenofovir alafenamidec (25 mg per via orale, q.d.)
Midazolam
↔ Cmax 1,02 (0,92; 1,13)
↔ AUC 1,13 (1,04; 1,23)
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di midazolam (somministrato per via orale o e.v.).
Midazolamd
(1 mg e.v., s.d.)
Tenofovir alafenamidec (25 mg per via orale, q.d.)
Midazolam
↔ Cmax 0,99 (0,89; 1,11)
↔ AUC 1,08 (1,04; 1,14)
ANTIDEPRESSIVI
Sertralina
(50 mg per via orale, s.d.)
Tenofovir alafenamidee (10 mg per via orale, q.d.)
Tenofovir alafenamide
↔ Cmax 1,00 (0,86; 1,16)
↔ AUC 0,96 (0,89; 1,03)
Tenofovir
↔ Cmax 1,10 (1,00; 1,21)
↔ AUC 1,02 (1,00; 1,04)
↔ Cmin 1,01 (0,99; 1,03)
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Vemlidy o sertralina.
Sertralina
(50 mg per via orale, s.d.)
Tenofovir alafenamidee (10 mg per via orale, q.d.)
Sertralina
↔ Cmax 1,14 (0,94; 1,38)
↔ AUC 0,93 (0,77; 1,13)
ANTIMICOTICI
Itraconazolo Ketoconazolo Interazione non studiata.
Effetto atteso:
↑ Tenofovir alafenamide
La co-somministrazione non è raccomandata.
Medicinale per area terapeutica Effetti sui livelli di farmaco.a,b
Rapporto medio (intervallo di
confidenza al 90%) per AUC, Cmax, Cmin
Raccomandazioni relative alla co- somministrazione con Vemlidy
ANTIMICOBATTERICI
Rifampicina Rifapentina Interazione non studiata.
Effetto atteso:
↓ Tenofovir alafenamide
La co-somministrazione non è raccomandata.
Rifabutina Interazione non studiata.
Effetto atteso:
↓ Tenofovir alafenamide
La co-somministrazione non è raccomandata.
AGENTI ANTIRETROVIRALI PER L’HCV
Sofosbuvir (400 mg per via Interazione non studiata. Non è richiesto alcun aggiustamento
orale, q.d.) Effetto atteso: della dose di Vemlidy o sofosbuvir.
— Sofosbuvir
↔ GS-331007
Ledipasvir/sofosbuvir Ledipasvir Non è richiesto alcun aggiustamento
(90 mg/400 mg per via orale, ↔ Cmax 1,01 (0,97; 1,05) della dose di Vemlidy o
q.d.) ↔ AUC 1,02 (0,97; 1,06) ledipasvir/sofosbuvir.
Tenofovir alafenamidef ↔ Cmin 1,02 (0,98; 1,07)
(25 mg per via orale, q.d.) Sofosbuvir
↔ Cmax 0,96 (0,89; 1,04)
↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09)
GS-331007g
↔ Cmax 1,08 (1,05; 1,11)
↔ AUC 1,08 (1,06; 1,10)
↔ Cmin 1,10 (1,07; 1,12)
Tenofovir alafenamide
↔ Cmax 1,03 (0,94; 1,14)
↔ AUC 1,32 (1,25; 1,40)
Tenofovir
↑ Cmax 1,62 (1,56; 1,68)
↑ AUC 1,75 (1,69; 1,81)
↑ Cmin 1,85 (1,78; 1,92)
Sofosbuvir/velpatasvir Interazione non studiata. Non è richiesto alcun aggiustamento
(400 mg/100 mg per via orale, Effetto atteso: della dose di Vemlidy o
q.d.) — Sofosbuvir sofosbuvir/velpatasvir.
↔ GS-331007
— Velpatasvir
↑ Tenofovir alafenamide
Medicinale per area terapeutica Effetti sui livelli di farmaco.a,b
Rapporto medio (intervallo di
confidenza al 90%) per AUC, Cmax, Cmin
Raccomandazioni relative alla co- somministrazione con Vemlidy
Sofosbuvir/velpatasvir/ Sofosbuvir Non è richiesto alcun aggiustamento
voxilaprevir (400 mg/100 mg/ 100 mg + 100 mgi per via orale, ↔ Cmax 0,95 (0,86; 1,05)
↔ AUC 1,01 (0,97; 1,06)
della dose di Vemlidy o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.
q.d.)
Tenofovir alafenamidef
GS-331007g
↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06)
(25 mg per via orale, q.d.) ↔ AUC 1,04 (1,01; 1,06)
Velpatasvir
↔ Cmax 1,05 (0,96; 1,16)
↔ AUC 1,01 (0,94; 1,07)
↔ Cmin 1,01 (0,95; 1,09)
Voxilaprevir
↔ Cmax 0,96 (0,84; 1,11)
↔ AUC 0,94 (0,84; 1,05)
↔ Cmin 1,02 (0,92; 1,12)
Tenofovir alafenamide
↑ Cmax 1,32 (1,17; 1,48)
↑ AUC 1,52 (1,43; 1,61)
AGENTI ANTIRETROVIRALI PER L’HIV – INIBITORI DELLA PROTEASI
Atazanavir/cobicistat Tenofovir alafenamide La co-somministrazione non è
(300 mg/150 mg per via orale, ↑ Cmax 1,80 (1,48; 2,18) raccomandata.
q.d.) ↑ AUC 1,75 (1,55; 1,98)
Tenofovir alafenamidec Tenofovir
(10 mg per via orale, q.d.) ↑ Cmax 3,16 (3,00; 3,33)
↑ AUC 3,47 (3,29; 3,67)
↑ Cmin 3,73 (3,54; 3,93)
Atazanavir
↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02)
↔ AUC 1,06 (1,01; 1,11)
↔ Cmin 1,18 (1,06; 1,31)
Cobicistat
↔ Cmax 0,96 (0,92; 1,00)
↔ AUC 1,05 (1,00; 1,09)
↑ Cmin 1,35 (1,21; 1,51)
Atazanavir/ritonavir Tenofovir alafenamide La co-somministrazione non è
(300 mg/100 mg per via orale, ↑ Cmax 1,77 (1,28; 2,44) raccomandata.
q.d.) ↑ AUC 1,91 (1,55; 2,35)
Tenofovir alafenamidec Tenofovir
(10 mg per via orale, s.d.) ↑ Cmax 2,12 (1,86; 2,43)
↑ AUC 2,62 (2,14; 3,20)
Atazanavir
↔ Cmax 0,98 (0,89; 1,07)
↔ AUC 0,99 (0,96; 1,01)
↔ Cmin 1,00 (0,96; 1,04)
Medicinale per area terapeutica Effetti sui livelli di farmaco.a,b
Rapporto medio (intervallo di
confidenza al 90%) per AUC, Cmax, Cmin
Raccomandazioni relative alla co- somministrazione con Vemlidy
Darunavir/cobicistat Tenofovir alafenamide La co-somministrazione non è
(800 mg/150 mg per via orale, ↔ Cmax 0,93 (0,72; 1,21) raccomandata.
q.d.) ↔ AUC 0,98 (0,80; 1,19)
Tenofovir alafenamidec Tenofovir
(25 mg per via orale, q.d.) ↑ Cmax 3,16 (3,00; 3,33)
↑ AUC 3,24 (3,02; 3,47)
↑ Cmin 3,21 (2,90; 3,54)
Darunavir
↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,09)
↔ AUC 0,99 (0,92; 1,07)
↔ Cmin 0,97 (0,82; 1,15)
Cobicistat
↔ Cmax 1,06 (1,00; 1,12)
↔ AUC 1,09 (1,03; 1,15)
↔ Cmin 1,11 (0,98; 1,25)
Darunavir/ritonavir Tenofovir alafenamide La co-somministrazione non è
(800 mg/100 mg per via orale, ↑ Cmax 1,42 (0,96; 2,09) raccomandata.
q.d.) ↔ AUC 1,06 (0,84; 1,35)
Tenofovir alafenamidec Tenofovir
(10 mg per via orale, s.d.) ↑ Cmax 2,42 (1,98; 2,95)
↑ AUC 2,05 (1,54; 2,72)
Darunavir
↔ Cmax 0,99 (0,91; 1,08)
↔ AUC 1,01 (0,96; 1,06)
↔ Cmin 1,13 (0,95; 1,34)
Lopinavir/ritonavir Tenofovir alafenamide La co-somministrazione non è
(800 mg/200 mg per via orale, ↑ Cmax 2,19 (1,72; 2,79) raccomandata.
q.d.) ↑ AUC 1,47 (1,17; 1,85)
Tenofovir alafenamidec Tenofovir
(10 mg per via orale, s.d.) ↑ Cmax 3,75 (3,19; 4,39)
↑ AUC 4,16 (3,50; 4,96)
Lopinavir
↔ Cmax 1,00 (0,95; 1,06)
↔ AUC 1,00 (0,92; 1,09)
↔ Cmin 0,98 (0,85; 1,12)
Tipranavir/ritonavir Interazione non studiata.
Effetto atteso:
↓ Tenofovir alafenamide
La co-somministrazione non è raccomandata.
AGENTI ANTIRETROVIRALI PER L’HIV – INIBITORI DELL’INTEGRASI
Dolutegravir Tenofovir alafenamide Non è richiesto alcun aggiustamento
(50 mg per via orale, q.d.) ↑ Cmax 1,24 (0,88;1,74) della dose di Vemlidy o dolutegravir.
Tenofovir alafenamidec ↑ AUC 1,19 (0,96; 1,48)
(10 mg per via orale, s.d.) Tenofovir
↔ Cmax 1,10 (0,96; 1,25)
↑ AUC 1,25 (1,06; 1,47)
Dolutegravir
↔ Cmax 1,15 (1,04; 1,27)
↔ AUC 1,02 (0,97; 1,08)
↔ Cmin 1,05 (0,97; 1,13)
Medicinale per area terapeutica Effetti sui livelli di farmaco.a,b
Rapporto medio (intervallo di
confidenza al 90%) per AUC, Cmax, Cmin
Raccomandazioni relative alla co- somministrazione con Vemlidy
Raltegravir Interazione non studiata.
Effetto atteso:
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Vemlidy o raltegravir.
AGENTI ANTIRETROVIRALI PER L’HIV – INIBITORI NON NUCLEOSIDICI DELLA TRASCRITTASI INVERSA
Efavirenz Tenofovir alafenamide Non è richiesto alcun aggiustamento
(600 mg per via orale, q.d.) ↓ Cmax 0,78 (0,58; 1,05) della dose di Vemlidy o efavirenz.
Tenofovir alafenamideh ↔ AUC 0,86 (0,72; 1,02)
(40 mg per via orale, q.d.) Tenofovir
↓ Cmax 0,75 (0,67; 0,86)
↔ AUC 0,80 (0,73; 0,87)
↔ Cmin 0,82 (0,75; 0,89)
Effetto atteso:
— Efavirenz
Nevirapina Interazione non studiata.
Effetto atteso:
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Vemlidy o nevirapina.
Rilpivirina Tenofovir alafenamide Non è richiesto alcun aggiustamento
(25 mg per via orale, q.d.) ↔ Cmax 1,01 (0,84; 1,22) della dose di Vemlidy o rilpivirina.
↔ AUC 1,01 (0,94; 1,09)
Tenofovir alafenamide
(25 mg per via orale, q.d.) Tenofovir
↔ Cmax 1,13 (1,02; 1,23)
↔ AUC 1,11 (1,07; 1,14)
↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,23)
Rilpivirina
↔ Cmax 0,93 (0,87; 0,99)
↔ AUC 1,01 (0,96; 1,06)
↔ Cmin 1,13 (1,04; 1,23)
AGENTI ANTIRETROVIRALI PER L’HIV – ANTAGONISTI DEL RECETTORE CCR5
Maraviroc Interazione non studiata.
Effetto atteso:
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Vemlidy o maraviroc.
INTEGRATORI ERBORISTICI
Erba di San Giovanni
(Hypericum perforatum)
Interazione non studiata.
Effetto atteso:
↓ Tenofovir alafenamide
La co-somministrazione non è raccomandata.
CONTRACCETTIVI ORALI
Norgestimato Norelgestromina Non è richiesto alcun aggiustamento
(0,180 mg/0,215 mg/0,250 mg ↔ Cmax 1,17 (1,07; 1,26) della dose di Vemlidy o
per via orale, q.d.) ↔ AUC 1,12 (1,07; 1,17) norgestimato/etinil estradiolo.
↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,24)
Etinil estradiolo
(0,025 mg per via orale, q.d.) Norgestrel
Tenofovir alafenamidec ↔ Cmax 1,10 (1,02; 1,18)
↔ AUC 1,09 (1,01; 1,18)
(25 mg per via orale, q.d.) ↔ Cmin 1,11 (1,03; 1,20)
Etinil estradiolo
↔ Cmax 1,22 (1,15; 1,29)
↔ AUC 1,11 (1,07; 1,16)
↔ Cmin 1,02 (0,93; 1,12)

Tenofovir alafenamide

Raltegravir

Tenofovir alafenamide

Nevirapina

Tenofovir alafenamide

Maraviroc

Tutti gli studi di interazione sono stati condotti in volontari sani

Tutti i Limiti di Assenza di Effetto sono compresi tra il 70% e il 143%

Studio condotto con compressa di associazione a dose fissa con emtricitabina/tenofovir alafenamide

Substrato sensibile del CYP3A4

Studio condotto con compressa di associazione a dose fissa di elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamide

Studio condotto con compressa di associazione a dose fissa di emtricitabina/rilpivirina/tenofovir alafenamide

Il metabolita nucleosidico circolante predominante di sofosbuvir

Studio condotto con tenofovir alafenamide 40 mg ed emtricitabina 200 mg

Studio condotto con 100 mg supplementari di voxilaprevir per ottenere l’esposizione a voxilaprevir prevista nei pazienti infetti da HCV.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Gravidanza

I dati relativi all’uso di tenofovir alafenamide in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte). Tuttavia, un ampio numero di dati in donne in gravidanza (più di 1.000 gravidanze esposte) indica che tenofovir disoproxil fumarato non causa malformazioni o tossicità fetale/neonatale.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

L’uso di Vemlidy durante la gravidanza può essere considerato, se necessario. Allattamento

Non è noto se tenofovir alafenamide sia escreto nel latte umano. Tuttavia, studi su animali hanno dimostrato che tenofovir è escreto nel latte. Esistono informazioni insufficienti relative agli effetti di tenofovir su neonati/lattanti.

Il rischio per i bambini allattati con latte materno non può essere escluso; Vemlidy, quindi, non deve essere utilizzato durante l’allattamento.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull’effetto di Vemlidy sulla fertilità negli esseri umani. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di tenofovir alafenamide sulla fertilità.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Vemlidy non compromette la capacità di guidare o utilizzare macchinari o la influenza in modo trascurabile. I pazienti devono essere informati del fatto che durante il trattamento con Vemlidy sono stati segnalati capogiri.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Riassunto del profilo di sicurezza

La valutazione delle reazioni avverse si basa sui dati di sicurezza raggruppati derivanti da 2 studi controllati di fase III in cui 866 pazienti infetti da HBV hanno ricevuto tenofovir alafenamide 25 mg una volta al giorno in doppio cieco fino alla settimana 96 (durata mediana dell’esposizione al farmaco in studio nella fase in cieco pari a 104 settimane). Le reazioni avverse riportate più frequentemente sono state cefalea (12%), nausea (6%) e affaticamento (6%). Dopo la settimana 96, i pazienti hanno proseguito il trattamento originale in cieco oppure hanno ricevuto Vemlidy in aperto. Non sono state identificate reazioni avverse aggiuntive a Vemlidy dalla settimana 96 alla settimana 120 nella fase in doppio cieco e nel sottogruppo di soggetti riceventi il trattamento con Vemlidy in aperto (vedere paragrafo 5.1).

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

In pazienti con epatite B cronica sono state identificate le seguenti reazioni avverse a tenofovir alafenamide (Tabella 2). Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi

e organi e alla frequenza in base all’analisi della settimana 96. Le frequenze sono definite nel modo seguente: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000) o molto raro (<1/10.000).

Tabella 2: Reazioni avverse al farmaco identificate con tenofovir alafenamide

Classificazione per sistemi e organi
Frequenza Reazione avversa
Patologie gastrointestinali
Comune Diarrea, vomito, nausea, dolore addominale, distensione addominale, flatulenza
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune Affaticamento
Patologie del sistema nervoso
Molto comune Cefalea
Comune Capogiri
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune Rash, prurito
Patologie epatobiliari
Comune Aumento dell’ALT
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune Artralgia

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V

.

04.9 Sovradosaggio

Indice

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per rilevare segni di tossicità (vedere paragrafo 4.8).

Il trattamento del sovradosaggio di Vemlidy consiste in misure generali di supporto, incluso il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione delle condizioni cliniche del paziente.

Tenofovir viene rimosso con successo tramite emodialisi, con un coefficiente di estrazione di circa 54%. Non è noto se tenofovir possa essere rimosso tramite dialisi peritoneale.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: antivirale per uso sistemico, inibitori nucleosidici e nucleotidici della trascrittasi inversa, codice ATC: J05AF13.

Meccanismo d’azione

Tenofovir alafenamide è un profarmaco fosfonamidato di tenofovir (analogo della 2’-deossiadenosina monofosfato). Tenofovir alafenamide entra negli epatociti primari tramite diffusione passiva e tramite i trasportatori di captazione epatica OATP1B1 e OATP1B3. Tenofovir alafenamide è principalmente idrolizzato a tenofovir dalla carbossilesterasi 1 negli epatociti primari. Il tenofovir intracellulare viene

successivamente fosforilato al metabolita farmacologicamente attivo tenofovir difosfato. Tenofovir difosfato inibisce la replicazione dell’HBV attraverso l’incorporazione nel DNA virale da parte della trascrittasi inversa HBV, con conseguente interruzione della catena di DNA.

Tenofovir ha un’attività specifica per il virus dell’epatite B e per il virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1 e HIV-2). Tenofovir difosfato è un debole inibitore delle DNA polimerasi dei mammiferi, che includono la DNA polimerasi γ, e non vi sono evidenze di tossicità mitocondriale in vitro in base a diversi saggi tra cui analisi del DNA mitocondriale.

Attività antivirale

L’attività antivirale di tenofovir alafenamide è stata valutata su cellule HepG2 nei confronti di un pannello di isolati clinici di HBV che rappresentano i genotipi A-H. I valori di EC50 (concentrazione efficace al 50%) per tenofovir alafenamide erano compresi tra 34,7 nM e 134,4 nM, con una media globale di EC50 pari a 86,6 nM. La CC50 (concentrazione citotossica al 50%) nelle cellule HepG2 era

>44.400 nM.

Resistenza

In un’analisi aggregata su pazienti in trattamento con Vemlidy, l’analisi della sequenza è stata effettuata su isolati accoppiati di HBV al basale e durante il trattamento per pazienti che avevano presentato una riacutizzazione virologica (2 visite consecutive con HBV DNA ≥69 UI/mL dopo essere stato <69 UI/mL o 1,0 log10 o un aumento maggiore di HBV DNA dal nadir) o pazienti che avevano HBV DNA ≥69 UI/mL alla settimana 96 o all’interruzione anticipata alla settimana 24 o dopo la settimana 24. Nelle analisi della settimana 48 (n=20) e della settimana 96 (n=72), non sono state identificate sostituzioni di aminoacidi associate a resistenza a Vemlidy in tali isolati (analisi fenotipica e genotipica).

Resistenza crociata

L’attività antivirale di tenofovir alafenamide è stata valutata nei confronti di un pannello di isolati contenenti mutazioni dell’inibitore nucleos(t)idico della trascrittasi inversa in cellule HepG2. Gli isolati di HBV che esprimevano le sostituzioni rtV173L, rtL180M e rtM204V/I associate a resistenza a lamivudina sono rimasti suscettibili a tenofovir alafenamide (variazione dell’EC50 <2 volte). Gli isolati di HBV che esprimevano le sostituzioni rtL180M, rtM204V più rtT184G, rtS202G o rtM250V associate alla resistenza a entecavir sono rimasti suscettibili a tenofovir alafenamide. Gli isolati di HBV che esprimevano le sostituzioni singole rtA181T, rtA181V o rtN236T associate a resistenza ad adefovir sono rimasti suscettibili a tenofovir alafenamide; tuttavia, l’isolato di HBV che esprimeva rtA181V più rtN236T ha mostrato una suscettibilità ridotta a tenofovir alafenamide (variazione dell’ EC50 di 3,7 volte). La rilevanza clinica di queste sostituzioni non è nota.

Dati clinici

La sicurezza e l’efficacia di Vemlidy in pazienti con epatite B cronica si basano sui dati a 48 e 96 settimane di due studi randomizzati, in doppio cieco, con controllo attivo: GS-US-320-0108

(“Studio 108”) e GS-US-320-0110 (“Studio 110”). La sicurezza di Vemlidy è inoltre supportata da dati raggruppati provenienti dai pazienti negli Studi 108 e 110, i quali hanno proseguito il trattamento in cieco dalla settimana 96 alla settimana 120, e anche dai pazienti nella fase in aperto degli Studi 108 e 110 dalla settimana 96 alla settimana 120 (N = 361 hanno proseguito il trattamento con Vemlidy;

N = 180 sono passati da tenofovir disoproxil fumarato a Vemlidy alla settimana 96).

Nello Studio 108, pazienti HBeAg-negativi naïve al trattamento e già trattati in precedenza con funzione epatica compensata sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 a ricevere Vemlidy (25 mg; N = 285) una volta al giorno o tenofovir disoproxil fumarato (300 mg; N = 140) una volta al giorno. L’età media era di 46 anni, il 61% erano maschi, il 72% asiatici, il 25% bianchi e il 2% (8 soggetti) erano neri; il 24%, 38% e 31%, rispettivamente, presentava HBV di genotipo B, C e D. Il 21% era già stato trattato in precedenza (con antivirali orali, tra cui entecavir (N = 41), lamivudina (N = 42), tenofovir disoproxil fumarato (N = 21) o altro (N = 18)). Al basale, il valore medio plasmatico di

HBV DNA era di 5,8 log10 UI/mL, il valore sierico medio di ALT era 94 U/L e il 9% dei pazienti aveva una storia di cirrosi.

Nello Studio 110, pazienti HBeAg-positivi naïve al trattamento e già trattati in precedenza con funzione epatica compensata sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 a ricevere Vemlidy (25 mg; N = 581) una volta al giorno o tenofovir disoproxil fumarato (300 mg; N = 292) una volta al giorno. L’età media era di 38 anni, il 64% erano maschi, l’82% asiatici, il 17% bianchi e <1% (5 soggetti)

erano neri. Il 17%, 52% e 23%, rispettivamente, presentava HBV di genotipo B, C e D. Il 26% era già stato trattato in precedenza (con antivirali orali, tra cui adefovir (N = 42), entecavir (N = 117), lamivudina (N = 84), telbivudina (N = 25), tenofovir disoproxil fumarato (N = 70) o altro (N = 17)). Al basale, il valore medio plasmatico di HBV DNA era di 7,6 log10 UI/mL, il valore sierico medio di ALT era 120 U/L e il 7% dei pazienti aveva una storia di cirrosi.

L’endpoint di efficacia primaria in entrambi gli studi era la percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HBV DNA inferiori a 29 UI/mL alla settimana 48. Vemlidy ha soddisfatto i criteri di non inferiorità ottenendo livelli di HBV DNA inferiori a 29 UI/mL quando confrontato con tenofovir disoproxil fumarato. Gli esiti del trattamento nello Studio 108 e nello Studio 110 alla settimana 48 sono presentati nella Tabella 3 e nella Tabella 4.

Tabella 3: Parametri di efficacia in termini di HBV DNA alla settimana 48a

Studio 108 (soggetti HBeAg-negativi) Studio 110 (soggetti HBeAg-positivi)
Vemlidy
(N = 285)
TDF
(N = 140)
Vemlidy
(N = 581)
TDF
(N = 292)
HBV DNA <29 UI/mL 94% 93% 64% 67%
Differenza tra i trattamentib 1,8% (IC 95% = -3,6%; 7,2%) -3,6% (IC 95% = -9,8%; 2,6%)
HBV DNA ≥29 UI/mL 2% 3% 31% 30%
HBV DNA al basale
<7 log10 UI/mL
≥7 log10 UI/mL
96% (221/230)
85% (47/55)
92% (107/116)
96% (23/24)
N/A N/A
HBV DNA al basale
<8 log10 UI/mL
≥8 log10 UI/mL
N/A N/A 82% (254/309)
43% (117/272)
82% (123/150)
51% (72/142)
Naïve ai nucleosidic
Già trattati con nucleosidi
94% (212/225)
93% (56/60)
93% (102/110)
93% (28/30)
68% (302/444)
50% (69/137)
70% (156/223)
57% (39/69)
Nessun dato virologico alla settimana 48 4% 4% 5% 3%
Farmaco in studio interrotto per mancanza di efficacia 0 0 <1% 0
Farmaco in studio interrotto a causa di EA o morte 1% 1% 1% 1%
Farmaco in studio interrotto per altri motivid 2% 3% 3% 2%
Dati mancanti nella finestra di osservazione ma con assunzione del farmaco
in studio
<1% 1% <1% 0

N/A = non applicabile

TDF = tenofovir disoproxil fumarato

Mancante = analisi degli insuccessi.

Aggiustato in base alle categorie basali di HBV DNA plasmatico e allo stato di trattamento con antivirali orali.

I soggetti naïve al trattamento hanno ricevuto un trattamento antivirale per via orale di durata <12 settimane con un analogo nucleosidico o nucleotidico, inclusi tenofovir disoproxil fumarato o tenofovir alafenamide.

Include pazienti che hanno interrotto il trattamento per motivi diversi da EA, morte o assenza o perdita di efficacia, ad es. ritiro del consenso, perdita al follow-up, ecc.

Tabella 4: Parametri aggiuntivi di efficacia alla settimana 48a

Studio 108 (soggetti HBeAg-negativi) Studio 110 (soggetti HBeAg-positivi)
Vemlidy
(N = 285)
TDF
(N = 140)
Vemlidy
(N = 581)
TDF
(N = 292)
ALT
ALT normalizzata (laboratorio centrale)b
83% 75% 72% 67%
ALT normalizzata (AASLD)c 50% 32% 45% 36%
Sierologia
Perdita/sieroconversione di HBeAgd
N/A N/A 14% / 10% 12% / 8%
Perdita/sieroconversione di HBsAg 0 / 0 0 / 0 1% / 1% <1% / 0

N/A = non applicabile

TDF = tenofovir disoproxil fumarato

Mancante = analisi degli insuccessi.

La popolazione usata per l’analisi della normalizzazione dell’ALT ha incluso solo pazienti con ALT al di sopra del limite superiore della norma (ULN) dell’intervallo del laboratorio centrale al basale. L’ULN del laboratorio centrale per l’ALT era il seguente: ≤43 U/L per gli uomini di età compresa tra 18 e <69 anni e ≤35 U/L per gli uomini di età ≥69 anni; ≤34 U/L per le donne di età compresa tra 18 e <69 anni e ≤32 U/L per le donne di età ≥69 anni.

La popolazione usata per l’analisi della normalizzazione dell’ALT ha incluso solo pazienti con ALT al di sopra dell’ULN dei criteri dell’American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD) (>30 U/L uomini e >19 U/L donne) al basale.

La popolazione usata per l’analisi sierologica ha incluso solo pazienti con antigeni positivi (HBeAg) e anticorpi negativi (HBeAb) o mancanti al basale.

Esperienza oltre le 48 settimane nello Studio 108 e nello Studio 110

Alla settimana 96, la soppressione virale e le risposte biochimiche e sierologiche sono state mantenute in caso di trattamento continuato con tenofovir alafenamide (vedere Tabella 5).

Tabella 5: HBV DNA e parametri aggiuntivi di efficacia alla settimana 96

Studio 108 (soggetti HBeAg-negativi) Studio 110 (soggetti HBeAg-positivi)
Vemlidy
(N = 285)
TDF
(N = 140)
Vemlidy
(N = 581)
TDF
(N = 292)
HBV DNA <29 UI/mL 90% 91% 73% 75%
HBV DNA al basale
<7 log10 UI/mL 90% (207/230) 91% (105/116) N/A N/A
≥7 log10 UI/mL 91% (50/55) 92% (22/24)
HBV DNA al basale
<8 log10 UI/mL
≥8 log10 UI/mL
N/A N/A 84% (260/309)
60% (163/272)
81% (121/150)
68% (97/142)
Naïve ai nucleosidib 90% (203/225) 92% (101/110) 75% (331/444) 75% (168/223)
Già trattati con nucleosidi 90% (54/60) 87% (26/30) 67% (92/137) 72% (50/69)
ALT
ALT normalizzata 81% 71% 75% 68%
(laboratorio centrale)c
ALT normalizzata (AASLD)d 50% 40% 52% 42%
Sierologia Perdita/sieroconversione di HBeAg
e
N/A N/A 22% / 18% 18% / 12%
Perdita/sieroconversione di HBsAg <1% / <1% 0 / 0 1% / 1% 1% / 0

N/A = non applicabile

TDF = tenofovir disoproxil fumarato

Mancante = analisi degli insuccessi

I soggetti naïve al trattamento hanno ricevuto un trattamento antivirale per via orale di durata <12 settimane con un analogo nucleosidico o nucleotidico, inclusi tenofovir disoproxil fumarato o tenofovir alafenamide.

La popolazione usata per l’analisi della normalizzazione dell’ALT ha incluso solo pazienti con ALT al di sopra dell’ULN dell’intervallo del laboratorio centrale al basale. L’ULN del laboratorio centrale per l’ALT era il seguente: ≤43 U/L per gli uomini di età compresa tra 18 e <69 anni e ≤35 U/L per gli uomini di età ≥69 anni; ≤34 U/L per le donne di età compresa tra 18 e <69 anni e ≤32 U/L per le donne di età ≥69 anni.

La popolazione usata per l’analisi della normalizzazione dell’ALT ha incluso solo pazienti con ALT al di sopra dell’ULN dei criteri dell’AASLD (>30 U/L per gli uomini e >19 U/L per le donne) al basale.

La popolazione usata per l’analisi sierologica ha incluso solo pazienti con antigeni positivi (HBeAg) e anticorpi negativi (HBeAb) o mancanti al basale.

Variazioni della densità minerale ossea

In entrambi gli studi, tenofovir alafenamide è stato associato a riduzioni percentuali medie inferiori della densità minerale ossea (BMD, misurata mediante assorbimetria a raggi X a doppia energia [DXA] dell’anca e della colonna lombare) rispetto a tenofovir disoproxil fumarato dopo 96 settimane di trattamento.

Nei pazienti che hanno proseguito il trattamento in cieco oltre la Settimana 96, la variazione percentuale media nella BMD in ogni gruppo alla settimana 120 era simile a quella della settimana 96.

Nella fase in aperto di entrambi gli studi, la variazione percentuale media nella BMD dalla

settimana 96 alla settimana 120 nei pazienti che hanno proseguito il trattamento con Vemlidy era pari a +0,6% a livello del rachide lombare e a 0% a livello dell’anca totale, rispetto a +1,7% a livello del rachide lombare e a +0,6% a livello dell’anca totale nei pazienti che sono passati da tenofovir disoproxil fumarato a Vemlidy alla settimana 96.

Variazioni della funzionalità renale

In entrambi gli studi, tenofovir alafenamide è stato associato a variazioni inferiori dei parametri di sicurezza renale (riduzioni mediane inferiori della CrCl stimata da equazione di Cockroft-Gault e aumenti percentuali mediani inferiori del rapporto proteina legante il retinolo/creatinina nelle urine e beta-2-microglobulina/creatinina nelle urine) rispetto a tenofovir disoproxil fumarato dopo

96 settimane di trattamento (vedere anche paragrafo 4.4).

Nei pazienti che hanno proseguito il trattamento in cieco oltre la settimana 96 negli studi 108 e 110, la variazione dal basale nei valori dei parametri renali di laboratorio in ogni gruppo alla settimana 120 era simile a quelle della settimana 96. Nella fase in aperto degli studi 108 e 110, la variazione media (±DS) nella creatinina sierica dalla settimana 96 alla settimana 120 era pari a -0,002 (0,10) mg/dL nei pazienti che hanno proseguito il trattamento con Vemlidy, rispetto a -0,008 (0,09) mg/dL in coloro che sono passati da tenofovir disoproxil fumarato a Vemlidy alla settimana 96. Nella fase in aperto, la variazione mediana nell’eGFR dalla settimana 96 alla settimana 120 era pari a -0,6 mL/min nei pazienti che hanno proseguito il trattamento con Vemlidy, rispetto a +1,8 mL/min nei pazienti che sono passati da tenofovir disoproxil fumarato a Vemlidy alla settimana 96.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Vemlidy in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’epatite B cronica (vedere paragrafì 4.2 e 5.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

In seguito a somministrazione orale di Vemlidy a digiuno in pazienti adulti con epatite B cronica, il picco di concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide è stato osservato all’incirca 0,48 ore dopo la somministrazione. Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione di fase 3 in pazienti con epatite B cronica (CHB), la media dell’AUC0-24 allo stato stazionario di tenofovir alafenamide

(N = 698) e tenofovir (N = 856) è stata, rispettivamente, di 0,22 µg•h/mL e 0,32 µg•h/mL. La Cmax allo stato stazionario di tenofovir alafenamide e tenofovir è stata, rispettivamente, di 0,18 e 0,02 µg/mL. Rispetto all’assunzione a digiuno, la somministrazione di una dose singola di Vemlidy con un pasto a elevato contenuto di grassi ha causato un aumento del 65% dell’esposizione a tenofovir alafenamide.

Distribuzione

Il legame di tenofovir alafenamide alle proteine plasmatiche umane nei campioni raccolti durante gli studi clinici era all’incirca dell’80%. Il legame di tenofovir alle proteine plasmatiche umane è inferiore allo 0,7% ed è indipendente dalla concentrazione nell’intervallo 0,01-25 μg/mL.

Biotrasformazione

Il metabolismo è la principale via di eliminazione di tenofovir alafenamide nell’uomo, e ammonta a

>80% di una dose orale. Studi in vitro hanno dimostrato che tenofovir alafenamide è metabolizzato a tenofovir (principale metabolita) dalla carbossilesterasi-1 negli epatociti e dalla catepsina A nei macrofagi e nelle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC). Tenofovir alafenamide in vivo viene idrolizzato all’interno delle cellule a formare tenofovir (metabolita principale), che viene fosforilato al metabolita attivo, tenofovir difosfato.

Tenofovir alafenamide in vitro non è metabolizzato da CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6 ed è scarsamente metabolizzato da CYP3A4.

Eliminazione

L’escrezione renale di tenofovir alafenamide intatto è una via minore, con <1% della dose eliminata nelle urine. Tenofovir alafenamide è principalmente eliminato in seguito a metabolizzazione a tenofovir. Tenofovir alafenamide e tenofovir hanno un’emivita plasmatica mediana rispettivamente di 0,51 e 32,37 ore. Tenofovir è eliminato per via renale dal corpo sia mediante filtrazione glomerulare sia mediante secrezione tubulare attiva.

Linearità/Non linearità

Le esposizioni a tenofovir alafenamide sono proporzionali alla dose nell’intervallo 8-125 mg. Proprietà farmacocinetiche in popolazioni particolari

Età, sesso ed etnia

Non sono state identificate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica in base all’età

o all’etnia. Le differenze nella farmacocinetica in base al sesso non sono state ritenute clinicamente rilevanti.

Compromissione epatica

In pazienti con compromissione epatica severa, le concentrazioni plasmatiche totali di tenofovir alafenamide e di tenofovir sono inferiori a quelle osservate in soggetti con funzione epatica normale. Quando corrette per il legame proteico, le concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide non legato (libero) nella compromissione epatica severa e nella funzione epatica normale sono simili.

Compromissione renale

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di tenofovir alafenamide o di tenofovir tra soggetti sani e pazienti con compromissione renale severa (CrCl stimata

>15 mL/min ma <30 mL/min) in studi su tenofovir alafenamide.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di tenofovir alafenamide e tenofovir è stata valutata in adolescenti infetti da HIV-1 naïve al trattamento che sono stati trattati con tenofovir alafenamide (10 mg) somministrato con elvitegravir, cobicistat ed emtricitabina sotto forma di compressa di associazione a dose fissa (E/C/F/TAF; Genvoya). Non sono state osservate differenze rilevanti nella farmacocinetica di tenofovir alafenamide o tenofovir tra i pazienti adolescenti e adulti infetti da HIV-1.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Studi preclinici su ratti e cani hanno identificato le ossa e i reni come organi bersaglio principali della tossicità. Tossicità ossea è stata osservata sotto forma di riduzione della BMD in ratti e cani a esposizioni a tenofovir almeno quattro volte superiori a quelle previste dopo somministrazione di tenofovir alafenamide. Un’infiltrazione minima degli istiociti era presente nell’occhio dei cani a esposizioni a tenofovir alafenamide e tenofovir circa 4-17 volte superiori, rispettivamente, di quelle previste dopo somministrazione di tenofovir alafenamide.

Tenofovir alafenamide non è risultato mutageno o clastogeno in saggi convenzionali di genotossicità.

Poiché l’esposizione a tenofovir è inferiore nei ratti e nei topi dopo somministrazione di tenofovir alafenamide rispetto a tenofovir disoproxil fumarato, sono stati condotti studi di cancerogenicità e uno studio peri-postnatale sul ratto solo con tenofovir disoproxil fumarato. In studi convenzionali sul potenziale cancerogeno con tenofovir disoproxil (come fumarato) e su riproduzione e sviluppo con tenofovir disoproxil (come fumarato) o tenofovir alafenamide, non sono stati evidenziati pericoli particolari per l’uomo. Gli studi di tossicità riproduttiva su ratti e conigli non hanno mostrato effetti su accoppiamento, fertilità, gravidanza o parametri fetali. Tenofovir disoproxil fumarato ha, però, ridotto l’indice di vitalità e il peso dei cuccioli in uno studio di tossicità peri e post natale a dosi tossiche per la madre. Uno studio di cancerogenicità orale a lungo termine sul topo ha dimostrato una bassa incidenza di tumori duodenali, considerati probabilmente correlati alle elevate concentrazioni locali nel tratto gastrointestinale alla dose elevata di 600 mg/kg/die. Il meccanismo di formazione dei tumori nel topo e la potenziale rilevanza per l’uomo sono incerti.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Nucleo della compressa

Lattosio monoidrato

Cellulosa microcristallina (E460(i)) Croscarmellosa sodica (E468) Magnesio stearato (E470b)

Film di rivestimento

Polivinil alcol (E1203) Titanio diossido (E171) Macrogol (E1521) Talco (E553b)

Ferro ossido giallo (E172)

06.2 Incompatibilità

Indice

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

Indice

4 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Mantenere ben chiuso il flacone.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Vemlidy compresse è confezionato in flaconi di polietilene ad alta densità (HDPE) chiusi con un tappo in polipropilene con filettatura continua, a prova di bambino, rivestito con un foglio di alluminio attivato per induzione. Ogni flacone contiene un essiccante in gel di silice e una spirale in poliestere.

Sono disponibili le seguenti confezioni: scatole esterne contenenti 1 flacone da 30 compresse rivestite con film e scatole esterne contenenti 90 (3 flaconi da 30) compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill

County Cork, T45 DP77 Irlanda

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

EU/1/16/1154/001 EU/1/16/1154/002

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione: 09 gennaio 2017 Data del rinnovo più recente:

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-

Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983