Vepesid Soluzione Per Infusione
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Vepesid Soluzione Per Infusione: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Vepesid
01.0 Denominazione del medicinale
VEPESID soluzione per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni flacone contiene 100 mg di etoposide.
Per gli eccipienti vedi 6.1
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione per infusione, pronta per l’uso.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
VEPESID è indicato per il trattamento di:
Carcinoma del polmone a piccole cellule (dati preliminari indicano che VEPESID può essere efficace in altri tipi di carcinoma polmonare);
Morbo di Hodgkin;
Linfomi maligni (non Hodgkin);
Leucemia acuta non linfocitica.
Al VEPESID possono rispondere positivamente anche altri tipi di tumori solidi.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
NOTA: dispositivi di plastica rigida in acrilico o ABS possono danneggiarsi con l’uso di VEPESID non diluito e causarne la fuoriuscita. Quest’eventualità non si è verificata con VEPESID diluito.
Il trattamento deve essere praticato da un medico specialista.
La dose usuale di VEPESID è di 50-100 mg/m² /die i primi cinque giorni, o di 100 mg/m² il 1°, 3° e 5° giorno, con un intervallo di 3-4 settimane tra un ciclo terapeutico e l’altro e in associazione ad altri farmaci approvati per la patologia trattata.
Il dosaggio deve essere modificato tenendo conto degli effetti mielodepressivi degli altri farmaci impiegati in associazione con VEPESID e degli effetti di precedenti trattamenti chemioterapici o radioterapici che possano aver compromesso la funzionalità del midollo osseo.
In pazienti con funzionalità renale compromessa, si dovrà considerare una eventuale modifica iniziale del dosaggio basata sui valori della clearance della creatinina:
| Clerance della creatinina | Dosaggio dell’etoposide |
| 50 ml/min | 100% della dose |
| 15-50 ml/min | 75% della dose |
Le dosi successive si baseranno sulla tolleranza del paziente e sui risultati clinici. Non sono disponibili dati per pazienti con clearance della creatinina <15 ml/min, quindi per questi pazienti di dovrà considerare una ulteriore riduzione del dosaggio.
Precauzioni per la somministrazione:
VEPESID dovrà essere somministrato solo per infusione endovenosa lenta (da 30 a 60 minuti) poiché si è notata ipotensione a seguito di una più rapida somministrazione.
Tempi di somministrazione più lunghi possono essere richiesti in base alla tolleranza del paziente.
Vepesid non deve essere somministrato per infusione endovenosa rapida.
Come per altri composti potenzialmente tossici, porre particolare attenzione nel manipolare e preparare la soluzione di VEPESID, dato che si sono verificate reazioni cutanee associate a esposizione accidentale al VEPESID. Si raccomanda l’uso di guanti. In caso di contatto accidentale con la cute o le mucose, lavare immediatamente con abbondante acqua e sapone.
Preparazione della soluzione per somministrazione endovenosa:
VEPESID iniettabile deve essere diluito prima dell’uso con destrosio al 5 % o con cloruro di sodio allo 0,9 % per ottenere una concentrazione finale da 0,2 a 0,4 mg/ml.
Soluzioni più concentrate possono mostrare formazioni di cristalli o precipitati entro 5 minuti dalla diluizione; in tali casi il prodotto non deve essere somministrato.
VEPESID diluito a 0,4 mg/ml e somministrato a mezzo di pompe meccaniche può dar luogo a precipitati nel sistema di infusione.
Qualora la soluzione ed i contenitori lo permettano, i prodotti per uso parenterale dovrebbero essere controllati visivamente per verificare l’assenza di precipitati o alterazioni della normale colorazione prima della somministrazione.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
VEPESID è controindicato in presenza di alterata emopoiesi in particolare in seguito a radioterapia o chemioterapia intensiva oppure come conseguenza di infiltrazione tumorale del midollo. Tale condizione può essere evidenziata da leucopenia o trombocitopenia lieve o marcata.
Gravi alterazioni epatiche. VEPESID non va somministrato per iniezione intracavitaria.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Avvertenze speciali:
VEPESID deve essere somministrato sotto controllo di un medico specialista con esperienza nell’uso di farmaci chemioterapici.
A seguito di somministrazione di etoposide è stata riportata mielodepressione fatale.
Sia durante che dopo terapia con VEPESID i pazienti devono essere attentamente e frequentemente controllati per la possibilità di insorgenza di mielosoppressione con conseguenti infezioni o sanguinamenti.
La depressione midollare è il fattore tossicologico più significativo associato con l’impiego di VEPESID e che ne limita la dose impiegata. Per questo motivo all’inizio della terapia e dopo ogni successiva dose di VEPESID dovranno essere eseguiti i seguenti controlli: conta delle piastrine, emoglobina, conta leucocitaria con formula.
In caso di evidenza di mielosoppressione (neutrofili inferiori a 500 per mm³ e piastrine inferiori a 50.000 per mm³) è necessario interrompere il trattamento fino al ritomo alla norma dei sopraindicati valori (Vedi Effetti Indesiderati).
Il medico deve tener presente la possibilità che si manifestino reazioni anafilattiche caratterizzate da brividi, febbre, tachicardia, broncospasmo, dispnea ed ipotensione.
La somministrazione di VEPESID deve essere interrotta immediatamente e deve essere seguita da trattamento sintomatico, che comprende la somministrazione di agenti vasopressori, corticosteroidi, antistaminici e liquidi, secondo il giudizio del medico.
Opportune precauzioni d’impiego:
In tutti i casi in cui è opportuno l’impiego di VEPESID quale agente chemioterapico, il medico deve valutare il beneficio dell’impiego del farmaco rispetto all’eventuale rischio di reazioni avverse. La maggior parte delle reazioni avverse è reversibile se evidenziate prontamente. In caso di gravi reazioni avverse, la dose somministrata deve essere ridotta fino a considerare, se necessario, l’interruzione della terapia, e devono essere prese opportune precauzioni, secondo il giudizio del medico. La ripresa della terapia con VEPESID deve essere attentamente valutata, considerando il beneficio del trattamento e il rischio di nuovi episodi di tossicità.
Il rischio di tossicità associata a etoposide può aumentare nei pazienti con bassi livelli di albumina sierica.
Per la presenza di alcool benzilico, il prodotto non deve essere somministrato ai bambini al di sotto dei due anni.
Non sono state sistematicamente studiate la sicurezza e l’efficacia di VEPESID nei pazienti in età pediatrica.
VEPESID iniettabile contiene polisorbato 80. Nei prematuri la somministrazione di vitamina E iniettabile contenente polisorbato 80 è stata associata ad una condizione potenzialmente letale di insufficienza epatica e renale, a deterioramento polmonare, a trombocitopenia ed ascite.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
L’impiego di VEPESID è generalmente attuato secondo schemi di polichemioterapia. In tali casi occorre valutare il potenziale sinergismo tossico dei farmaci specie a livello midollare.
04.6 Gravidanza e allattamento
Se somministrato a donne in stato di gravidanza VEPESID può causare danno al feto.
VEPESID si è dimostrato teratogeno in topi e ratti. Non sono disponibili studi specifici e controllati su donne in gravidanza. Qualora il farmaco debba essere utilizzato in gravidanza o questo evento si verifichi durante la sua somministrazione, la paziente deve essere avvertita del potenziale rischio per il feto. Le donne in età fertile dovrebbero essere avvertite di evitare la gravidanza.
Allattamento: Non ci sono dati a riprova che VEPESID passi nel latte materno. Dato che molti farmaci sono escreti nel latte materno e data la possibilità di gravi reazioni avverse per il lattante causate da VEPESID, è auspicabile che il medico consideri l’opportunità di far interrompere l’allattamento o la somministrazione del farmaco, valutando il beneficio del farmaco per la madre in confronto al potenziale rischio di tossicità per il bambino.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Gli effetti collaterali, in particolare la mielodepressione, non consentono generalmente una normale vita di relazione o di lavoro durante la terapia.
04.8 Effetti indesiderati
Nella sezione che segue, l’incidenza degli eventi avversi, indicata in percentuale media, deriva da studi nei quali è stato utilizzato VEPESID quale unico agente terapeutico.
Tossicità ematologica: a seguito di somministrazione di etoposide è stata riportata mielodepressione con esito fatale (vedi punto 4.4). La mielosoppressione è l’effetto dose-limitante, con nadir dei granulociti che si manifesta tra il 7° ed il 14° giorno, e nadir delle piastrine tra il 9° ed il 16° giorno dalla somministrazione.
Il recupero della funzionalità midollare di solito si completa entro il 20° giorno, e non ci sono evidenze di tossicità cumulativa.
E’ stata rilevata leucopenia con una incidenza dal 60 al 91 % nei pazienti trattati in monoterapia con VEPESID, che ha acquistato connotazioni particolarmente gravi (meno di 1.000 leucociti) dal 7 al 17% degli stessi pazienti. E’ stata rilevata trombocitopenia con una incidenza dal 28 al 41% nei pazienti trattati, che ha acquistato connotazioni particolarmente gravi (meno di 50.000 piastrine/mm³) nel 4 – 20 % nello stesso gruppo di pazienti trattati.
In pazienti trattati con VEPESID in associazione con altri agenti antineoplastici si è manifestata leucemia acuta preceduta o meno da una fase pre-leucemica.
Tossicità gastrointestinale: sono stati osservati casi di nausea e vomito nel 31 – 43% dei pazienti trattati con VEPESID somministrato per via endovenosa. Nausea e vomito generalmente possono essere controllati con la somministrazione di farmaci antiemetici.
E’ stata osservata anoressia nel 10-13% dei pazienti e stomatite nell’1-6% in quelli trattati con VEPESID somministrato per via endovenosa.
Sono state anche descritte mucosite/esofagite da moderate a severe. Nell’1- 3% di questi pazienti è stata osservata diarrea.
Alopecia: alopecia reversibile, a volte fino alla calvizie, è stata osservata in più del 66% dei pazienti trattati.
Ipotensione: a seguito di somministrazione endovenosa rapida è stata osservata nell’1-2% dei pazienti ipotensione transitoria non associata a tossicità cardiaca o alterazioni elettrocardiografiche (vedi punto 4.4). Per prevenire queste manifestazioni si raccomanda di somministrare VEPESID iniettabile in infusione endovenosa lenta in un periodo di tempo da 30 a 60 minuti. L’ipotensione di solito risponde all’interruzione dell’infusione di etoposide e/o ad altre appropiate terapie di supporto. Alla ripresa del trattamento il farmaco deve essere infuso ad una minore velocità. Non si è verificata ipotensione ritardata.
Reazioni allergiche:: nello 0,7-2% dei pazienti, durante o immediatamente dopo somministrazione di VEPESID, si sono osservate reazioni anafilattoidi quali: brividi, febbre, tachicardia, broncospasmo, dispnea e/o ipotensione. Nei bambini che hanno ricevuto infusioni a concentrazioni più alte di quelle raccomandate queste reazioni anafilattoidi sono avvenute in percentuale più elevata. Non è chiaro il ruolo che la concentrazione o la velocità di infusione gioca nello sviluppo di reazioni anafilattoidi.
Queste reazioni generalmente regrediscono prontamente con l’interruzione dell’infusione e la somministrazione di agenti pressori, corticosteroidi, antistaminici o con l’espansione del volume plasmatico.
Sono state riportate reazioni acute fatali associate a broncospasmo così come ipertensione e/o vampate e/o convulsioni.
Generalmente i valori pressori tornano nella norma entro poche ore dall’interruzione dell’infusione. Reazioni anafilattoidi possono verificarsi con la dose iniziale di VEPESID. Sono state riportate crisi di apnea con ripresa spontanea della respirazione alla sospensione dell’infusione.
Neuropatia: l’uso di VEPESID ha causato neuropatia periferica nello 0,7% dei pazienti.
Altre tossicità: sono stati raramente osservati i seguenti eventi avversi: polmonite interstiziale/fibrosi polmonare, convulsioni (occasionalmente associate a reazioni allergiche), tossicità neurologica centrale (sonnolenza ed affaticamento), tossicità epatica, sensazione gustativa residua, febbre, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (è stato riportato un caso fatale), rush, pigmentazione cutanea, prurito, orticaria, recrudescenza di dermatite da irradiazione, dolore addominale, stipsi, astenia, malessere, disfagia, cecità corticale temporanea e neurite ottica.
Occasionalmente, a seguito di stravaso è stata osservata irritazione ed infiammazione dei tessuti molli; generalmente non si sono verificate ulcerazioni.
04.9 Sovradosaggio
Sono stati riportati casi di acidosi metabolica e grave tossicità epatica in pazienti ai quali erano state somministrate dosi di etoposide maggiori di quelle raccomandate.
Un dosaggio totale compreso tra 2,4 e 3,5 g/m² somministrati per via endovenosa in 3 giorni, hanno prodotto mucosite grave e mielotossicità.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: farmaci antineoplastici ed immunomodulatori; codice ATC: L01CB01.
Dati sperimentali indicano che l’etoposide arresta il ciclo delle cellule in fase G2. Etoposide differisce dagli altri composti della podofillotossina in quanto non provoca accumulo in metafase, ma previene l’entrata delle cellule in profase oppure distrugge le cellule che si preparano alla mitosi.
L’etoposide inibisce, in vitro, l’incorporazione della tiamina nel DNA.
Il suo meccanismo d’azione principale sembra essere legato all’induzione di rotture del doppio filamento di DNA grazie all’interazione con l’enzima topoisomerasi II o per la formazione di radicali liberi.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Quando somministrato endovena, la farmacocinetica di etoposide può essere descritta come un processo bifasico con una emivita media di distribuzione di circa 1,5 ore ed emivita media di eliminazione compresa nell’intervallo 4-11 ore. I valori di clearance totale corporea variano da 33 a 48 ml/min o da 16 a 36 ml/min/m² e, come l’emivita di eliminazione, sono indipendenti dalla dose in un range di 100-600 mg/m² . Nello stesso intervallo di dose i valori di AUC e di Cmax della concentrazione plasmatica di farmaco aumentano proporzionalmente alla dose.
Somministrato alla dose giornaliera di 100 mg/m² per 4-6 giorni, etoposide non si accumula nel plasma.
I volumi medi di distribuzione allo steady state sono compresi tra 18-29 litri o 7-17 l/m² . Etoposide attraversa in misura ridotta la barriera ematoencefalica.
Sebbene sia rintracciabile nella barriera ematoencefalica e nei tumori intracerebrali, le concentrazioni sono inferiori rispetto a quelle rintracciabili nei tumori extracerebrali e nel plasma. Le concentrazioni di etoposide sono più elevate nel polmone sano che nel polmone metastatizzato e sono simili nei tumori primari e nei tessuti sani del miometrio. In vitro un’alta percentuale di etoposide (97%) si lega alle proteine plasmatiche umane. E’ stata trovata una reazione inversa tra i livelli plasmatici di albumina e la clearance renale di etoposide.
In uno studio sugli effetti di altri agenti terapeutici sul legame in vitro del 14C-etoposide alle proteine sieriche nell’uomo, solo fenilbutazone, sodio salicilato ed aspirina, spostano l’etoposide legato alle proteine, alle concentrazioni normalmente raggiunte in vivo.
In pazienti malati di cancro e volontari sani il legame proteico dell’etoposide si correla direttamente con l’albumina sierica.
In pazienti malati di cancro la frazione non legata di etoposide è significativamente correlata alla bilirubina.
Sembra esistere una significativa correlazione inversa tra la concentrazione di albumina sierica e la frazione libera di etoposide (vedi 4.4).
Dopo somministrazione endovenosa di 14C -etoposide (100- 124 mg/m² ) a 120 ore il recupero medio della radioattività è stato nelle urine del 56% della dose, 45% del quale è stato escreto come etoposide, mentre nelle feci è stato del 44% della dose.
Nei bambini il 55% circa della dose è escreta nelle urine, in forma immodificata, nelle 24 ore.
Il valore medio di clearance renale dell’etoposide è 7-10 ml/min/m² o circa il 35% della clearance totale corporea in un intervallo di dose compreso tra 80° 600 mg/m² .
Sempre nei bambini è stata riscontrata una relazione inversamente proporzionale tra i livelli di albumina plasmatica e la clearance renale dell’etoposide.
Pertanto etoposide è eliminato attraverso meccanismi renali e non renali (metabolizzazione ed escrezione biliare).
Nei bambini l’effetto dell’alterata funzionalità renale sulla clearance plasmatica dell’etoposide non è noto.
L’escrezione biliare del farmaco immodificato e/o dei metaboliti è un importante meccanismo di eliminazione dell’etoposide, poiché la radioattività che si ritrova nelle feci è il 44% della dose somministrata per via endovenosa.
Dopo somministrazione endovenosa o orale di etoposide i valori di Cmax e AUC hanno mostrato una marcata variabilità intra ed interindividuale. Questo comporta una variabilità nella valutazione della biodisponibilità assoluta di etoposide capsule.
I valori di Cmax e di AUC di etoposide somministrato per via orale a dosi fino a 250 mg rientrano nel medesimo intervallo dei valori di Cmax e di AUC di una dose somministrata per via endovenosa pari a metà della dose orale.
Globalmente il valore medio di biodisponibilità di etoposide somministrato per via orale è pari a circa il 50% (range 25%-76%).
Un recente studio ha dimostrato che la biodisponibilità media di una dose orale da 100 mg di etoposide è pari al 76% ± 22% e quella di una dose orale da 400 mg è pari al 48% ± 18%.
Non c’è, per etoposide, evidenza di effetto primo passaggio.
Non esiste alcuna correlazione tra la biodisponibilità orale assoluta di etoposide capsule e la clearance non renale. Non sono state riscontrate differenze di metabolizzazione ed eliminazione dopo somministrazione di etoposide per via orale e per via endovenosa.
Negli adulti la clearance totale corporea dell’etoposide è correlata alla clearance della creatinina, ad una bassa concentrazione di albumina sierica ed alla clearance non renale.
In pazienti affetti da cancro e con alterata funzionalità epatica, la clearance totale corporea dell’etoposide non è ridotta.
I pazienti con funzione renale compromessa che hanno ricevuto etoposide hanno mostrato una ridotta clearance totale corporea, un innalzamento dell’AUC ed un più basso volume di distribuzione allo steady state (vedi punto 4.2).
La somministrazione contemporanea di cisplatino si associa ad una riduzione della clearance totale corporea di etoposide.
Nei bambini una ridotta clearance totale corporea del farmaco è associata ad elevati livelli di SGPT o ad una precedente terapia con cisplatino.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Carcinogenesi:: non sono stati effettuati test di carcinogenicità con VEPESID su animali da laboratorio. Dato il suo meccanismo di azione, esso può essere considerato probabilmente cancerogeno nell’uomo.
L’evenienza di leucemia acuta che può manifestarsi con o senza fase pre-leucemica, è stata raramente riportata in pazienti trattati con VEPESID in associazione con altri agenti antineoplastici.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Acido citrico anidro, alcool benzilico, polisorbato 80, glicole polietilenico, alcool etilico assoluto.
06.2 Incompatibilità
Si consiglia di non mescolare VEPESID ad altri farmaci nello stesso flacone di infusione.
06.3 Periodo di validità
3 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura non superiore a 25° C. VEPESID, una volta diluito alla concentrazione raccomandata di 0,2 mg/ml o 0,4 mg/ml è stabile rispettivamente per 96 e 24 ore a temperatura non superiore a 25° C, in condizioni di luce ambientale, sia in contenitori di vetro che di plastica.
06.5 Natura e contenuto della confezione
1 flacone di vetro 100 mg/5 ml.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna particolare.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
BRISTOL-MYERS SQUIBB S.r.l., Via del Murillo km 2,800 Sermoneta (LT)
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
A.I.C.: 024639054.
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
01/05/2005
10.0 Data di revisione del testo
01/05/2007
FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)
- Etoposide sandoz 20 mg/ml – Ev 50 ml 20 mg/ml
- Etoposide teva – fl 50 ml 20 mg/ml
- Vepesid 50 – 100 mg capsule molli – 10 Cps 100 mg