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Videx 4 g

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Videx 4 g: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Videx

 

01.0 Denominazione del medicinale

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VIDEX 4 g

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Didanosina (4 g per flacone)

 

03.0 Forma farmaceutica

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Polvere per soluzione orale.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Videx è indicato in combinazione con altri farmaci antiretrovirali per il trattamento di pazienti infetti dal virus HIV.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Uso orale

Dato che l’assorbimento di didanosina è ridotto in presenza degli alimenti, Videx deve essere somministrato almeno 30 minuti prima dei pasti (vedere 5.2).

Posologia

Videx polvere può essere somministrato sia in mono-(QD) che in bi-somministrazione(BID) giornaliera (vedere 5.1).

Adulti: la dose giornaliera raccomandata dipende dal peso del paziente:

Guida al dosaggio per gli adulti:

Peso del paziente BID (dose, mg) QD(*) (dose, mg)
≥60 kg 200 400
< 60 kg 125 250

(*) La dose giornaliera totale di Videx può essere somministrata in regime di monosomministrazione giornaliera (QD) (vedere 5.1).

Bambini: la dose giornaliera raccomandata si basa sulla superficie corporea ed è di 240 mg/m² /die (180 mg/m² /die in combinazione con zidovudina) in due o in una unica somministrazione.

Guida al dosaggio pediatrico:

Superficie corporea (m2) giornaliera(*) Dose totale (mg/die)
240 mg/m2/die 0,5 120
1,0 240
1,5 360
0,5 90
180 mg/m2/die 1,0 180
1,5 270

(*) Per le somministrazioni BID o QD vedi 6.6.

Bambini di età inferiore ai 3 mesi: non vi sono sufficienti dati clinici per consigliare uno schema posologico.

Aggiustamento del dosaggio

Pancreatite: rialzi significativi dell’amilasi sierica devono far prontamente interrompere la terapia e far considerare attentamente la possibilità di pancreatite, anche in assenza dei suoi sintomi. Il frazionamento dell’amilasi può aiutare a riconoscere l’amilasi di origine salivare. Solo una volta esclusa la pancreatite o una volta che i parametri clinici e biologici sono tornati normali la somministrazione di didanosina potrà essere ripresa, e solo se il trattamento è considerato essenziale. Il trattamento deve essere di nuovo iniziato con bassi dosaggi che, se necessario, saranno lentamente aumentati.

Alterata funzionalità renale: sono raccomandati i seguenti aggiustamenti posologici:

Peso del paziente ≥ 60 kg (dose, mg) < 60 kg (dose, mg)
Clearance della creatinina (ml/min) BID QD BID QD
≥ 60 200 400 125 250
30-59 100 200 75 150
10-29 (*) 150 (*) 100
< 10 (*) 100 (*) 75

(*) Questi pazienti dovranno seguire solamente un regime QD.

La dose deve essere somministrata preferibilmente dopo la dialisi (vedere 4.4). Comunque, non è necessario somministrare una dose supplementare di Videx dopo emodialisi.

Bambini: dal momento che nei bambini l’escrezione urinaria è anche una via principale di eliminazione della didanosina, in presenza di alterata funzionalità renale la clearance della didanosina potrebbe essere alterata. Sebbene non siano disponibili dati sufficienti per indicare uno specifico aggiustamento del dosaggio di Videx, in questi pazienti si dovrà considerare una riduzione della dose e/o un aumento dell’intervallo tra le dosi.

Neuropatia: molti pazienti che mostrano sintomi di neuropatia e in cui i sintomi stessi si risolvono alla sospensione del farmaco tollereranno una dose ridotta di Videx (vedere 4.4).

Alterata funzionalità epatica: non possono essere raccomandati aggiustamenti posologici specifici per pazienti con alterata funzionalità epatica. In tali pazienti occorre controllare attentamente ogni possibile evidenza clinica di tossicità da didanosina. Il controllo dei livelli plasmatici della didanosina può aiutare ad identificare casi isolati, ma i dati disponibili al momento non permettono raccomandazioni specifiche in merito a livelli plasmatici limite (vedere 5.2).

Modo di somministrazione:

Prima della somministrazione, la polvere deve essere ricostituita come stabilito, con l’aggiunta di un antiacido. Gli antiacidi adatti si possono suddividere in tre gruppi (A, B, C) e le procedure per la preparazione delle miscele finali per la somministrazione sono differenti per ogni gruppo di antiacido. Vedere paragrafo 6.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione.

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità alla didanosina o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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La pancreatite è una grave e nota complicazione nei pazienti con infezione da HIV. È inoltre stata associata alla terapia con didanosina ed in alcuni casi è stata fatale. La terapia con didanosina deve essere attuata solo con estrema cautela in pazienti con storia di pancreatite. È stata riscontrata una correlazione tra il rischio di pancreatite ed il dosaggio giornaliero di didanosina.

Quando consentito dalle condizioni cliniche, la didanosina deve essere sospesa fino a quando la diagnosi di pancreatite viene esclusa con appropriate tecniche di laboratorio e di diagnostica per immagini. Analogamente, quando è richiesto un trattamento con altri medicinali noti causare tossicità pancreatica (ad es.: pentamidina), la didanosina, non appena possibile, deve essere sospesa. Se il trattamento concomitante è inevitabile, si dovrà attuare una stretta sorveglianza. Dovrà essere considerata l’interruzione del dosaggio qualora markers biochimici della pancreatite dovessero significativamente aumentare, anche in assenza di sintomi. Aumenti significativi dei trigliceridi sono una causa nota di pancreatite e necessitano di una stretta sorveglianza.

Neuropatia periferica: i pazienti in trattamento con didanosina possono sviluppare neuropatia periferica tossica, generalmente caratterizzata da intorpidimento distale bilaterale simmetrico, formicolio e dolori ai piedi e, meno frequentemente, alle mani. Quando consentito dalle condizioni cliniche, il trattamento con didanosina deve essere sospeso fino alla scomparsa dei sintomi. Molti pazienti tollerano un dosaggio ridotto dopo la scomparsa dei sintomi.

Alterazioni della retina o del nervo ottico: bambini in trattamento con didanosina, soprattutto trattati con dosi superiori a quelle raccomandate, hanno mostrato raramente alterazioni della retina o del nervo ottico. In pazienti adulti sono stati segnalati casi di depigmentazione della retina. Soprattutto nei bambini, si raccomanda di effettuare esami periodici della retina con dilatazione pupillare (ogni 6 mesi) o quando si dovessero verificare alterazioni della vista.

Acidosi lattica: con l’uso di analoghi nucleosidici sono stati riportati casi di acidosi lattica di solito associati ad epatomegalia e steatosi epatica. Sintomi precoci (iperlattatemia sintomatica) includono sintomi digestivi lievi (nausea, vomito e dolore addominale), malessere non specifico, perdita dell’appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (respirazione rapida e/o profonda) o sintomi neurologici (inclusa debolezza motoria). L’acidosi lattica ha un’alta mortalità e può essere associata a pancreatite, insufficienza epatica o insufficienza renale.

L’acidosi lattica si manifesta generalmente dopo alcuni o molti mesi di trattamento.

Nel caso di iperlattatemia sintomatica e acidosi metabolico/lattica, epatomegalia progressiva o rapido innalzamento dei livelli di aminotransferasi, il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto. Deve porsi attenzione nel somministrare analoghi nucleosidici a pazienti (specialmente se donne obese) con epatomegalia, epatite o altri fattori di rischio noti per patologia epatica e steatosi (inclusi alcuni farmaci e alcol). I pazienti con concomitante epatite C in trattamento con interferone alfa e ribavirina possono costituire speciale categoria a rischio.

I pazienti a rischio aumentato devono essere seguiti attentamente (vedere anche 4.6).

Alterata funzionalità renale: nei soggetti con grave insufficienza renale sottoposti a dialisi, l’emivita della didanosina dopo somministrazione orale aumenta fino a 4,1 ore rispetto ad una media di 1,4 ore dei pazienti con normale funzionalità renale. Dopo somministrazione orale, la didanosina non è dosabile nel fluido di dialisi peritoneale; nell’emodializzato si riscontra una dose variabile dallo 0,6% al 7,4% durante il periodo di 3-4 ore in cui si effettua la dialisi. Pazienti con una clearance della creatinina < 60 ml/min possono essere a maggior rischio di tossicità da didanosina a causa della diminuita clearance del farmaco. In questi pazienti si raccomanda una riduzione del dosaggio (vedere 4.2).

Epatopatie: insufficienza epatica di eziologia sconosciuta si è verificata raramente in pazienti in trattatamento con didanosina. I pazienti devono essere osservati per eventuali aumenti degli enzimi epatici ed il trattamento con didanosina deve essere sospeso nel caso gli enzimi siano > 5 volte i limiti superiori della norma. Si potrà riprendere il trattamento solo se i potenziali benefici superano chiaramente i rischi potenziali.

La sicurezza e l’efficacia di Videx non sono state dimostrate in pazienti con significative patologie epatiche di base. Il rischio di eventi avversi gravi e potenzialmente fatali a carico del fegato è aumentato nei pazienti con epatite cronica B o C trattati con terapia antiretrovirale di combinazione. In caso di terapia antivirale concomitante per epatite B o C, fare anche riferimento alle informazioni specifiche per queste specialità medicinali.

I pazienti con una preesistente disfunzione epatica, inclusa l’epatite cronica attiva, hanno un’aumentata frequenza di alterazioni della funzione epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere controllati secondo la pratica standard. In presenza di segni di deterioramento dell’epatopatia in questi pazienti, si deve prendere in considerazione la sospensione o l’interruzione del trattamento.

Sindrome da Immuno Riattivazione: in pazienti infetti dal virus HIV con grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni asintomatici o opportunistici residui e causare gravi condizioni cliniche o aggravamento dei sintomi. In particolare, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione. Gli esempi più importanti sono retinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e polmonite da Pneumocystis carinii. Ogni sintomo infiammatorio deve essere valutato e, quando necessario, deve essere instaurato un trattamento.

Lipodistrofia e anomalie metaboliche: la terapia antiretrovirale combinata è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute. La conoscenza del meccanismo è incompleta. È stata ipotizzata una associazione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi (PIs) e lipoatrofia e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTIs). Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l’età avanzata, e fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati. L’esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso. Occorre prendere in considerazione il dosaggio dei lipidi sierici e della glicemia a digiuno. I disordini del metabolismo lipidico devono essere trattati in maniera clinicamente appropriata (vedere 4.8).

Bambini di età inferiore ai 3 mesi: non vi sono sufficienti dati clinici per raccomandare uno schema posologico.

Disfunzione mitocondriale:in vitro ed in vivo, gli analoghi nucleosidici e nucleotidici hanno dimostrato di provocare danno mitocondriale di vario grado. Ci sono stati casi di disfunzione mitocondriale in bambini HIV-negativi esposti in utero e/o dopo la nascita ad analoghi nucleosidici. I principali eventi avversi riportati sono alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia) e alterazioni del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi effetti sono spesso transitori. Sono state riportate alcune alterazioni neurologiche tardive (ipertonia, convulsioni, disturbi del comportamento). Attualmente non è noto se le alterazioni neurologiche sono transitorie o permanenti. Tutti i bambini, esposti in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici, anche bambini HIV-negativi, devono essere sottoposti periodicamente ad esami clinici e di laboratorio e devono essere completamente esaminati, in caso di importanti segni o sintomi, per possibile disfunzione mitocondriale. Questi risultati non pregiudicano le attuali raccomandazioni locali sull’uso della terapia antiretrovirale su donne incinte per prevenire la trasmissione verticale del virus dell’HIV.

Infezioni opportunistiche: i pazienti in terapia con didanosina o con altri farmaci antiretrovirali possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche ed altre complicanze da infezione HIV o relative alla terapia. Per questa ragione devono rimanere sotto stretta sorveglianza clinica di medici con esperienza nel trattamento di pazienti con malattie associate all’infezione da HIV.

Interazioni con altri medicinali: Tenofovir: la somministrazione contemporanea di didanosina e tenofovir disoproxil fumarato determina un aumento del 40% – 60% dell’esposizione sistemica alla didanosina che può aumentare il rischio di eventi avversi correlati alla didanosina (vedere 4.5). Sono stati osservati rari casi di pancreatite e acidosi lattica, talvolta con esito fatale.

È stato sperimentato un dosaggio ridotto di didanosina (250 mg) per evitare la sovraesposizione alla didanosina in caso di co-somministrazione con tenofovir disoproxil fumarato, ma ciò è stato associato con osservazioni di un elevato tasso di fallimento virologico e comparsa di resistenza in una fase precoce con le diverse combinazioni sperimentate.

Per questo, la co-somministrazione di didanosina e tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandata, soprattutto nei pazienti con elevata carica virale e bassa conta di cellule CD4. Se si giudica strettamente necessario utilizzare questa combinazione, i pazienti devono essere accuratamente controllati rispetto all’efficacia della terapia e per eventi avversi correlati alla didanosina.

Combinazioni non raccomandate: in pazienti infetti dal virus HIV, in trattamento con didanosina in associazione con idrossiurea e stavudina, sono state riportate pancreatite (fatale e non fatale) e neuropatia periferica (in alcuni casi grave). Durante la farmacovigilanza post-marketing, in pazienti infetti dal virus HIV, trattati con agenti antiretrovirali ed idrossiurea, sono state riportate epatotossicità ed insufficienza epatica che hanno causato morte; eventi epatici fatali sono stati riportati più spesso in pazienti trattati con stavudina, idrossiurea e didanosina. Per questo motivo, idrossiurea non deve essere usata nel trattamento dell’infezione da HIV.

Triplice terapia con nucleosidi: ci sono state segnalazioni di un’alta incidenza di fallimento virologico e di comparsa di resistenza in una fase precoce quando didanosina è stata somministrata in combinazione con tenofovir disoproxil fumarato e lamivudina, con schema posologico in unica somministrazione giornaliera.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Studi specifici sulle interazioni farmacologiche sono stati condotti con zidovudina, stavudina, ranitidina, loperamide, metoclopramide, foscarnet, trimetoprim, sulfametossazolo, dapsone e rifabutina senza evidenza di interazione. In base ai risultati di uno studio condotto con ketoconazolo, si raccomanda che i farmaci che possono essere influenzati dall’acidità gastrica (ad es.: derivati azolici orali come ketoconazolo ed itraconazolo) vengano somministrati almeno 2 ore prima della assunzione di didanosina.

La somministrazione di didanosina 2 ore prima o in concomitanza con il ganciclovir è stata associata ad un aumento medio del 111% dell’AUC allo steady state per la didanosina. Una riduzione più contenuta (21%) dell’AUC del ganciclovir allo steady state è stata osservata quando la didanosina è somministrata due ore prima del ganciclovir, ma non quando i due farmaci sono somministrati contemporaneamente. Non è stata osservata alcuna variazione nella clearance renale dei due farmaci. Non è noto se queste variazioni siano associate ad alterazioni della sicurezza di didanosina o dell’efficacia del ganciclovir. Non c’è alcuna evidenza che Videx potenzi la mielosoppressione provocata dal ganciclovir o dalla zidovudina.

La somministrazione combinata di didanosina con farmaci che sono noti causare neuropatia periferica o pancreatite può aumentare il rischio di queste tossicità. I pazienti che assumono questi farmaci dovranno essere attentamente tenuti in osservazione.

Sulla base dei dati in vitro la ribavirina può aumentare i livelli intracellulari di didanosina trifosfato e può potenzialmente aumentare il rischio di eventi avversi (vedere 4.4 e 4.8); perciò, a meno di ulteriori dati clinici disponibili, occorre esercitare cautela in caso di somministrazione contemporanea di questi farmaci.

Come per altri farmaci che contengono componenti antiacidi a base di magnesio e/o alluminio, Videx polvere non tamponata, ricostituito come stabilito con un antiacido contenente alluminio e magnesio, non deve essere assunto con alcun antibiotico tetraciclinico. Ugualmente, le concentrazioni plasmatiche di alcuni antibiotici chinolonici (per es.: ciprofloxacina) vengono diminuite dalla somministrazione degli antiacidi contenuti nel Videx o con esso somministrati. Si raccomanda che i medicinali che possano interagire con gli antiacidi siano somministrati ad almeno due ore di distanza dall’assunzione del Videx polvere per soluzione orale.

Quando le capsule gastroresistenti di didanosina sono state somministrate 2 ore prima del tenofovir disoproxil fumarato o in concomitanza con esso, l’AUC della didanosina ha subito un aumento medio rispettivamente del 48% e del 60%. L’incremento medio nell’AUC della didanosina è stato del 44% quando le compresse tamponate sono state somministrate 1 ora prima del tenofovir. In entrambi i casi, i parametri farmacocinetici del tenofovir somministrato con un pasto leggero sono risultati immodificati. La somministrazione combinata di didanosina e tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandata (vedere 4.4).

La xantino ossidasi è un enzima coinvolto nel metabolismo della didanosina. Gli inibitori della xantino ossidasi, come l’allopurinolo, possono aumentare l’esposizione alla didanosina quando somministrati insieme e quindi accrescere il potenziale per gli effetti indesiderati associati alla didanosina. I pazienti dovranno essere attentamente controllati per quanto riguarda gli effetti indesiderati correlati alla didanosina (vedere 4.8).

L’assunzione di Videx con gli alimenti altera la farmacocinetica della didanosina (vedere 5.2).

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza: non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in stato di gravidanza e non è noto se la didanosina, somministrata durante la gravidanza, possa causare danni fetali o compromettere la capacità riproduttiva. È stata riportata acidosi lattica (vedere 4.4), talvolta fatale, in donne in gravidanza che ricevevano la combinazione di didanosina e stavudina in presenza o meno di altro trattamento antiretrovirale. Pertanto, l’uso di didanosina durante la gravidanza deve essere preso in considerazione solo se espressamente indicato e solo se i benefici potenziali sono maggiori del possibile rischio. Studi di teratologia nel ratto e nel coniglio non hanno evidenziato embriotossicità, tossicità fetale ne’ teratogenicità. Uno studio condotto sui ratti ha dimostrato che la didanosina e/o i suoi metaboliti attraversano la placenta.

Allattamento: non è noto se didanosina venga escreta nel latte umano. Alle donne che assumono didanosina si sconsiglia l’allattamento al seno per la potenziale insorgenza di reazioni avverse gravi nel lattante. Nei ratti, a dosaggi di 1000 mg/kg/die, didanosina si è dimostrata leggermente tossica per femmine e cuccioli a metà e fine allattamento (ridotta assunzione del cibo ed aumento del peso corporeo), ma lo sviluppo fisico e funzionale dei neonati non è risultato alterato. Un ulteriore studio nei ratti ha dimostrato che, a seguito di somministrazione orale, la didanosina e/o i suoi metaboliti vengono escreti nel latte.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Adulti: la maggior parte degli eventi avversi gravi osservati riflette generalmente il noto andamento clinico dell’infezione da HIV.

In dati raccolti precedentemente e relativi agli schemi in monoterapia, non si è osservato un differente profilo di sicurezza in confronto allo schema di triplice terapia i cui dati sono di seguito riportati.

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Negli studi di confronto tra Videx QD e BID non sono emerse differenze significative in relazione all’incidenza di pancreatite e neuropatia periferica.

Pancreatite, che può essere fatale in alcuni casi, è stata riportata in <1% dei pazienti in trattamento con Videx capsule gastroresistenti; i pazienti con malattia da HIV in fase avanzata o storia di pancreatite possono essere ad aumentato rischio di sviluppare pancreatite (vedere 4.2 e 4.4).

Sintomi neurologici periferici (8%) sono stati associati con Videx (vedere 4.4).

In pazienti infetti dal virus HIV con grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni asintomatici o opportunistici residui (vedere 4.4).

Lipodistrofia e anomalie metaboliche: la terapia antiretrovirale di combinazione è associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l’aumento del grasso addominale e viscerale, l’ipertrofia mammaria e l’accumulo di grasso dorsocervicale (gibbo).

La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata ad anormalità metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedere 4.4).

In uno studio clinico in aperto (studio -148) su 482 pazienti trattati con Videx compresse più stavudina e nelfinavir, e in uno studio clinico (studio -152) che ha valutato Videx capsule gastroresistenti come parte di uno schema triplice in 255 adulti con infezione da virus HIV non trattati precedentemente, sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati (moderati-gravi) verificatisi con una frequenza ≥2% e che sono considerati possibilmente correlati ai farmaci in studio sulla base dell’attribuzione fatta dall’investigatore:

Alterazioni del sistema nervoso:

Comuni: sintomi neurologici periferici (inclusa neuropatia), cefalea

Alterazioni dell’apparato gastrointestinale:

Molto comuni: diarrea

Comuni: nausea, vomito, dolore addominale

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo:

Comuni: rash

Disordini generali:

Comuni: affaticabilità

Alterazioni dei parametri di laboratorio:

Le alterazioni dei parametri di laboratorio (grado 3-4) riportate negli studi -148 (compresse) e -152 (capsule gastroresistenti) hanno compreso un aumento della lipasi rispettivamente nel 7% e nel 5%, un aumento della ALT rispettivamente nel 3% e nel 6%, un aumento della AST rispettivamente nel 3% e nel 6%, un aumento dell’acido urico, in ambedue gli studi, nel 2% ed un aumento della bilirubina rispettivamente nell’1% e in < 1%, dei pazienti.

Neutropenia (grado 3-4) è stata riportata nel 2% dei pazienti in ambedue gli studi 148 e 152, anemia in < 1% dei pazienti nello studio 148 e nell’1% dei pazienti nello studio 152, e trombocitopenia rispettivamente nell’1% e in < 1% dei pazienti.

Bambini: i dati di sicurezza per i bambini sono stati generalmente simili a quelli osservati negli adulti. Una maggiore ematotossicità è stata riportata durante terapia combinata con zidovudina rispetto alla monoterapia con didanosina. Sono stati riportati casi di alterazione della retina o del nervo ottico in un limitato numero di bambini generalmente trattati con dosi superiori a quelle raccomandate. Si raccomanda di effettuare nei bambini, in trattamento con didanosina, esami della retina con dilatazione pupillare ogni 6 mesi o se si dovessero evidenziaredisturbi della vista.

Dati successivi alla commercializzazione:

In corso di trattamento con analoghi nucleosidici sono stati riportati casi di acidosi lattica, talvolta fatali, in genere associata a grave epatomegalia e steatosi epatica (vedi 4.4).

Successivamente all’autorizzazione di Videx sono stati identificati i seguenti eventi (frequenza da rara a molto rara):

Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione: astenia, brividi con febbre, dolore

Alterazioni dell’apparato gastrointestinale: flatulenza, ingrossamento della ghiandola parotide, secchezza delle fauci

Alterazioni del metabolismo e della nutrizione: acidosi lattica, anoressia, diabete mellito, ipoglicemia, iperglicemia

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: alopecia

Alterazioni del sistema epatobiliare: steatosi epatica, epatite, insufficienza epatica (vedere 4.4)

Infezioni e infestazioni: scialoadenite

Alterazioni del sangue e sistema linfatico: anemia, leucopenia, trombocitopenia

Alterazioni del sistema immunitario: reazioni anafilattiche

Disturbi oculari: cheratocongiuntivite secca, depigmentazione retinica, neurite ottica

Alterazione dell’apparato muscoloscheletrico, tessuto connettivo e tessuto osseo: mialgia (con aumento o meno di creatin fosfochinasi), rabdomiolisi inclusa l’insufficienza renaleacuta ed emodialisi, artralgia, miopatia.

Indagini diagnostiche: amilasi sierica, alcalino fosfatasi e creatin fosfochinasi aumentate/anomale.

 

04.9 Sovradosaggio

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Non si conosce un antidoto per sovradosaggio da didanosina. L’esperienza dei primi studi, durante i quali la didanosina è stata inizialmente somministrata a dosaggi dieci volte superiori a quelli consigliati, mostra che le complicazioni da sovradosaggio possono includere pancreatite, neuropatia periferica, iperuricemia e disfunzione epatica. La didanosina non è dializzabile per dialisi peritoneale, mentre è stata evidenziata una parziale eliminazione per emodialisi. (La parziale eliminazione della didanosina durante una seduta emodialitica media di 3 o 4 ore è stata approssimativamente del 20-35 % della quantità presente nell’organismo all’inizio della dialisi).

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa: Codice ATC: J05AF02

La didanosina (2′,3′-dideossiinosina) è un inibitore della replicazione in vitro dell’HIV in cellule umane e in linee cellulari in coltura. Dopo essere penetrata nella cellula, la didanosina viene convertita enzimaticamente in dideossiadenosintrifosfato (ddATP), il suo metabolita attivo. Nella replicazione degli acidi nucleici virali, l’incorporazione di questo 2′,3′-dideossinucleoside impedisce l’accrescimento della catena ed inibisce pertanto la replicazione del virus.

ddATP inibisce, inoltre, la trascrittasi inversa dell’HIV mediante competizione con dATP per il legame sul sito attivo dell’enzima, impedendo la sintesi del DNA provirale.

Non è stata chiarita la relazione tra la suscettibilitàin vitro dell’HIV alla didanosina e la risposta clinica alla terapia. Analogamente, la sensibilità in vitro risulta variare notevolmente e le metodiche per determinare le risposte virologiche non sono state validate.

Impiegando la formulazione di Videx in compresse gli effetti della somministrazione BID di Videx, da solo o in combinazione con zidovudina, sono stati valutati in numerosi maggiori studi clinici randomizzati e controllati (ACTG 175, ACTG 152, DELTA, CPCRA 007). Questi studi hanno confermato la riduzione del rischio della progressione della malattia da HIV o del decesso a seguito di terapia con Videx compresse, da solo o in combinazione con zidovudina, confrontato con zidovudina in monoterapia in soggetti con infezione da HIV, inclusi adulti sintomatici e asintomatici con conta dei CD4 < 500 cellule/mm³ e bambini con evidenza di immunodepressione. La principale dimostrazione dei benefici clinici della didanosina è stata ottenuta con lo studio ACTG 175 con la formulazione in compresse tamponate di Videx somministrate due volte al giomo (BID). Questo studio ha dimostrato che 8 settimane di trattamento con zidovudina, Videx compresse BID, o Videx compresse BID più zidovudina hanno portato alla diminuzione dei livelli plasmatici medi di HIV RNA di 0,26, 0,65 e 0,93 copie per ml, rispettivamente, espresse in logaritmo a base 10. Nello schema di terapia tripla, la combinazione di Videx (200 mg) BID più stavudina e indinavir è stata confrontata con zidovudina più lamivudina e indinavir in uno studio randomizzato in aperto (START II, n=205): durante 48 settimane di trattamento, i risultati sono stati in favore del braccio Videx. Tuttavia, non si possono trarre conclusioni definitive sull’equivalenza tra i due schemi di trattamento.

Dato che la didanosina mostra un’emivita intracellulare particolarmente lunga (superiore alle 24 ore) che permette un accumulo della molecola (ddATP-legata) farmacologicamente attiva per periodi di tempo estesi, gli studi clinici hanno esplorato la possibilità di somministrare la quantità totale di Videx in un’unica somministrazione giornaliera.

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Molti studi clinici sono stati condotti con Videx (compresse) somministrate una volta al giomo (QD), compresi i seguenti: in regime di triplice terapia, lo studio in aperto randomizzato -147 ha dimostrato che, nella maggior parte dei pazienti asintomatici (n=123), stabili nella loro iniziale terapia di combinazione contenente Videx BID, il passaggio ad una terapia di combinazione simile con Videx QD non ha influenzato, nel breve termine (24 settimane), l’efficacia antiretrovirale già raggiunta. Lo studio in aperto randomizzato -148 (n=756) ha confrontato Videx QD più stavudina e nelfinavir con zidovudina più lamivudina e nelfinavir. Dopo 48 settimane di trattamento, i risultati erano in favore del braccio zidovudina (BID), lamivudina e nelfinavir confrontato con il braccio Videx (QD), stavudina e nelfinavir in termini di proporzione di pazienti con carica virale non determinabile (la proporzione di pazienti con valori di HIV RNA <400 copie/ml è stato del 53% per il braccio con Videx e del 62% per il confronto). Tuttavia, non si possono trarre, su questo studio, conclusioni definitive per motivi metodologici.

Le attuali evidenze indicano che l’incidenza di resistenza alla didanosina è un evento non frequente e la resistenza generata è di grado modesto. Gli isolati didanosino-resistenti sono stati selezionati in vivo e sono associati con modifiche specifiche del genotipo nella regione del codon della trascrittasi inversa (codons L74V, più frequente, K65R, M184V e T69S/G/D/N). Gli isolati clinici che hanno mostrato una diminuzione nella sensibilità alla didanosina hanno ospitato una o più mutazioni ad essa associate. I virus mutanti che contengono la sostituzione in L74V mostrano un declino della virulenza e questi mutanti virano rapidamente a tipologie selvagge in assenza di didanosina. La resistenza crociata tra didanosina e gli inibitori delle proteasi o gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa è improbabile. Si osserva resistenza crociata tra didanosina e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa negli isolati che contengono mutazioni che inducono multiresistenza come quella in Q151M e T69S-XX (una sostituzione aminoacidica con l’inserimento di un aminoacido in posizione 2) e mutazioni multiple associate all’impiego di analoghi nucleosidici (NAMs).

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Adulti:

Assorbimento: la didanosina viene rapidamente degradata a pH acido. Per questa ragione tutte le formulazioni orali, eccetto le capsule gastroresistenti, devono contenere o essere somministrate con agenti tampone. La biodisponibilità della didanosina viene ridotta (circa il 50%) dalla contemporanea assunzione di cibo. Videx deve essere somministrato almeno 30 minuti prima del pasto. In uno studio, condotto su 10 pazienti sieropositivi HIV asintomatici, è stato dimostrato che la somministrazione di Videx compresse, da 30 minuti a 1 ora prima del pasto, non ha provocato alcun cambiamento significativo nella biodisponibilità della didanosina rispetto alla somministrazione in condizioni di digiuno. L’assunzione di Videx compresse, da 1 a 2 ore dopo il pasto, è stata associata ad una diminuizione del 55% dei valori di CMAX e AUC, paragonabile alla riduzione osservata quando l’assunzione è avvenuta immediatamente dopo il pasto.

In 30 pazienti, ai quali sono stati somministrati 400 mg una volta al giomo di didanosina a digiuno, sotto forma di compresse tamponate, l’AUC dopo dose singola è risultata di 2516 ± 847 ng-h/ml (34%) (media ± SD [%CV]) e la Cmax è risultata di 1475 ± 673 ng/ml (46%).

Distribuzione: allo steady state il volume di distribuzione della didanosina è in media di 54 litri facendo ritenere che vi sia un certo assorbimento di didanosina da parte dei tessuti corporei.

Il livello di didanosina nel fluido cerebrospinale (CSF), un’ora dopo l’infusione, è in media del 21% rispetto a quello plasmatico rilevato in contemporanea.

Biotrasformazione: il metabolismo della didanosina nell’uomo non è stato valutato. Tuttavia, sulla base degli studi condotti sugli animali si ritiene che esso segua la stessa via responsabile della eliminazione delle purine endogene.

Eliminazione: l’emivita media di eliminazione della didanosina dopo somministrazione endovenosa è di circa 1,4 ore. La clearance renale rappresenta il 50% della clearance corporea totale (800 ml/min), ad indicazione che la secrezione tubulare attiva, in aggiunta alla filtrazione glomerulare, è responsabile della eliminazione renale della didanosina.

Dopo somministrazione orale, approssimativamente il 20% della dose si ritrova nelle urine. Non c’è evidenza di accumulo di didanosina dopo somministrazione di dosi orali per 4 settimane.

Disfunzione epatica: dopo una dose singola orale o e.v., non sono state osservate modificazioni significative nella farmacocinetica della didanosina nei:

pazienti emofiliaci con elevazioni croniche e persistenti degli enzimi epatici (n = 5) che possono essere indicativi di alterazione della funzionalità epatica;

pazienti emofiliaci con livelli normali o aumenti meno gravi degli enzimi epatici (n = 8);

pazienti non emofiliaci con livelli enzimatici normali (n = 8).

Non si possono trarre conclusioni sul metabolismo della didanosina, in quanto può essere alterato in pazienti con disfunzione epatica grave (vedere 4.2).

Bambini:

Assorbimento: la variabilità della quantità di didanosina assorbita nei bambini è maggiore che negli adulti. La biodisponibiltà assoluta di didanosina somministrata oralmente è stata approssimativamente del 36% dopo la prima dose e del 47% allo stato stazionario.

Distribuzione: il livello di didanosina nel liquido cerebrospinale (CSF) è in media del 46% di quello plasmatico rilevato contemporaneamente dopo somministrazione endovenosa a dosi di 60 o 90 mg/m² e di equivalenti dosi orali di 120 o 180 mg/m² . Concentrazioni misurabili di didanosina nel CSF sono rilevabili fino a 3,5 ore dalla somministrazione.

Eliminazione: l’emivita media di eliminazione dopo somministrazione di didanosina per via endovenosa è di circa 0,8 ore. La clearance renale rappresenta circa il 59% della clearance corporea totale (315 ml/min/m² ), ad indicazione che l’eliminazione si realizza sia per via renale che non renale.

Dopo somministrazione orale, approssimativamente il 17% della dose si ritrova nelle urine.

Non c’è evidenza di accumulo di didanosina dopo somministrazione orale per un periodo medio di 26 giorni.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Studi di tossicità acuta condotti sul topo, ratto e cane hanno dimostrato che la dose minima letale era maggiore di 2000 mg/kg, approssimativamente equivalente a 300 volte la dose massima raccomandata per l’uomo.

Tossicità a dosi ripetute: studi di tossicità orale a dosi ripetute hanno evidenziato tossicità muscolo-scheletrica dose-limitante nei roditori (ma non nei cani) a seguito di dosaggio prolungato (> 90 giorni) con didanosina a dosi approssimativamente 1,2 – 12 volte la dose stimata per l’uomo. Inoltre, in studi con dosi ripetute, sono stati osservati leucopenia nei cani e nei ratti e disturbi gastrointestinali (feci morbide e diarrea) nei cani a dosi approssimativamente 5 – 14 volte la dose massima per l’uomo.

Cancerogenesi: negli studi di cancerogenesi, sono state osservate alterazioni non-neoplastiche inclusa miopatia muscolo-scheletrica, alterazioni epatiche ed un aggravamento della cardiomiopatia spontanea correlata con l’età. Sono stati effettuati studi di cancerogenesi con somministrazione a vita in topi e ratti rispettivamente per 22 o 24 mesi. Non si sono osservate neoplasie correlate al farmaco in alcuno dei gruppi di topi trattati con didanosina durante o alla fine del periodo di trattamento. Nei ratti sono stati osservati aumenti statisticamente significativi nell’incidenza di tumore della granulosa nelle femmine trattate ad alte dosi, di fibrosarcomi sottocutanei e sarcomi istiocitici nei maschi trattati ad alte dosi e di emangiomi nei maschi trattati a dosi medio-alte di didanosina. Non sono chiare né la relazione con il farmaco né la rilevanza clinica di questi risultati statistici.

Genotossicità: i risultati degli studi di genotossicità suggeriscono che la didanosina non è mutagena a dosaggi biologicamente e farmacologicamente rilevanti. Gli effetti genotossici della didanosina, in vitro, a concentrazioni significativamente alte, sono risultati simili in grandezza a quelli verificatisi con nucleosidi naturali del DNA.

Riproduzione: nei ratti, la didanosina non ha recato danno alla capacità riproduttiva dei genitori maschio o femmina a seguito di trattamento effettuato prima e durante l’accoppiamento, la gestazione e l’allattamento con dosi giornaliere di didanosina fino a 1000 mg/kg/die. In uno studio di riproduzione perinatale e postnatale nei ratti, la didanosina non ha indotto effetti tossici.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nessuno.

 

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

 

06.3 Periodo di validità

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3 anni.

La miscela tra la soluzione ricostituita di Videx e l’antiacido è chimicamente e fisicamente stabile fino a 30 giorni, se conservata a 2-8 °C (in frigorifero). Gettare ogni residuo non utilizzato della soluzione dopo 30 giorni.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flacone in vetro di Tipo III (237 ml), dotato di chiusura a prova di bambino.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Metodo di preparazione

Prima della somministrazione, la polvere deve essere ricostituita ad una concentrazione finale di 10 mg/ml o 5 mg/ml, come riportato di seguito, includendo l’uso di un antiacido contenente magnesio idrossido [(Mg(OH)2] ed alluminio idrossido [(Al(OH)3] [o alluminio ossido (Al2O3)] come principali tamponi. Gli antiacidi disponibili in commercio si possono suddividere in 3 gruppi (A, B, C) in base alla loro concentrazione di Mg(OH)2 e Al(OH)3 / Al2O3, come illustrato nella tabella che segue.

Per stabilire se l’antiacido è idoneo, seguire le istruzioni sotto riportate:

Determinare la quantità di Mg(OH)2 e Al(OH)3 /Al2O3 per 5 ml contenuti nell’antiacido in commercio.

Determinare a quale gruppo di antiacidi appartiene seguendo le istruzioni riportate nella tabella (*) da sinistra verso destra.

Se i livelli di Mg(OH)2 e Al(OH)3 di un antiacido non sono compresi nei limiti di questa tabella, quell’antiacido non deve essere utilizzato. Una eccezione sono gli antiacidi contenenti 200 mg di Mg(OH)2 e 175 mg di Al(OH)3 per 5 ml, che possono essere considerati antiacidi di gruppo B per costituzione dal momento che il profilo del test in vitro della velocità di reazione della neutralizzazione acida è accettabile.

Se l’antiacido contiene il seguente quantitativo di magnesio idrossido [Mg(OH)2](*) Quantità (mg) per 5 ml Quando l’antiacido deve contenere alluminio idrossido [Al(OH)3] entro i valori elencati (**) Quantità (mg) per 5 ml Se l’alluminio idrossido è compreso nei valori elencati, trovare in questa colonna la procedura corrispondente per la preparazione della formulazione da utilizzare. Gruppo antiacidi
400 da 400 a 900 A
350 da 425 a 900 A
300 da 450 a 900 A
250 da 200 a 450 B
200 da 213 a 450 B
150 da 225 a 450 B
125 da 100 a 225 C
100 da 107 a 225 C
75 da 113 a 225 C

(*) Antiacidi con quantitativi di Mg(OH)2 compresi tra quelli elencati sono accettabili purché i quantitativi minimi di Al(OH)3 per quel gruppo siano corretti proporzionalmente.

I seguenti esempi sono forniti per chiarimento:

Se Mg(OH)2 è 325 mg e l’antiacido contiene la giusta quantità di Al(OH)3 , appartiene agli antiacidi di gruppo A. Il quantitativo minimo di Al(OH)3 richiesto è calcolato come segue: per ogni milligrammo di diminuzione di Mg(OH)2 si richiede un aumento minimo di 0,5 mg di Al(OH)3 . In questo esempio, la diminuzione di 75 mg di Mg(OH)2 , da 400 mg a 325 mg richiede un aumento minimo di 37,5 mg di Al(OH)3 (arrotondato a 38 mg). Perciò, la quantità di Al(OH)3 deve essere almeno di 438 mg. Il nuovo intervallo diventa: da 438 mg a 900 mg.

Se Mg(OH)2 è 175 mg e l’antiacido contiene la giusta quantità di Al(OH)3 , appartiene agli antiacidi di gruppo B. Il quantitativo minimo di Al(OH)3 richiesto è calcolato come segue: per ogni milligrammo di diminuzione di Mg(OH)2 si richiede un aumento minimo di 0,25 mg di Al(OH)3 . In questo esempio, la diminuzione di 75 mg di Mg(OH)2 , da 250 mg a 175 mg richiede un aumento minimo di 18,75 mg di Al(OH)3 (arrotondato a 19 mg). Perciò, la quantità di Al(OH)3 deve essere almeno di 219 mg. Il nuovo intervallo diventa: da 219 mg a 450 mg.

Se Mg(OH)2 è 85 mg e l’antiacido contiene la giusta quantità di Al(OH)3 , appartiene agli antiacidi di gruppo C. Il quantitativo minimo di Al(OH)3 richiesto è calcolato come segue: per ogni milligrammo di diminuzione di Mg(OH)2 si richiede un aumento minimo di 0,25 mg di Al(OH)3 . In questo esempio, la diminuzione di 40 mg di Mg(OH)2 , da 125 mg a 85 mg richiede un aumento minimo di 10 mg di Al(OH)3 . Perciò, la quantità di Al(OH)3 deve essere almeno di 110 mg. Il nuovo intervallo diventa: da 110 mg a 225 mg.

(**) La tabella può essere utilizzata anche per gli antiacidi contenenti alluminio ossido (Al2O3) usando la seguente formula: 1 mg di Al2O3 corrisponde a 1,53 mg di Al(OH)3.

Le procedure per preparare le miscele finali da somministrare sono differenti per ciascun gruppo di antiacido:

Procedura A (antiacidi gruppo A):

Prima della somministrazione, la polvere deve essere ricostituita con acqua depurata ad una concentrazione iniziale di didanosina di 20 mg/ml e mescolare immediatamente la risultante soluzione con l’antiacido a una concentrazione finale di 10 mg /ml di didanosina come segue:

Sull’etichetta del flacone sono indicati i livelli per la ricostituzione a 100 ml e 200 ml. Aggiungere 100 ml di acqua depurata a 2 g di didanosina polvere nel flacone originale fino a raggiungere il segno riportato sull’etichetta a 100 ml per una concentrazione iniziale pari a 20 mg/ml. Agitare bene. Aggiungere 100 ml di antiacido fino a raggiungere il segno riportato sull’etichetta a 200 ml per una concentrazione finale pari a 10 mg/ml. Agitare bene.

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Procedura B (antiacidi gruppo B):

Per una concentrazione finale a 10 mg/ml: prima della somministrazione, ricostituire la polvere DIRETTAMENTE con un antiacido del gruppo B come segue:

Sull’etichetta del flacone sono indicati i livelli per la ricostituzione a 100 ml e 200 ml. Aggiungere 200 ml di antiacido in due porzioni da 100 ml a 2 g di didanosina polvere nel flacone originale, agitando il contenuto dopo ogni aggiunta di 100 ml.

Procedura C (antiacidi gruppo C):

La concentrazione finale della miscela di didanosina preparata con questi antiacidi è 5 mg/ml. Quindi, il volume fornito usando gli antiacidi di gruppo C è per la METÀ del numero dei giorni di terapia con uguale volume della miscela finale fornita con gli antiacidi dei gruppi A o B.

Prima della somministrazione, ricostituire la polvere DIRETTAMENTE con un antiacido del gruppo C per una concentrazione finale di 5 mg/ml, come segue:

Aggiungere 200 ml di antiacido in due porzioni da 100 ml. Agitare il contenuto dopo ogni aggiunta di 100 ml e trasferire ogni porzione in un singolo flacone di vetro trasparente o di plastica (HDPE, PET o PETG), di misura appropriata, con chiusura a prova di bambino. Aggiungere altri 200 ml di antiacido ed agitare accuratamente.

Per le procedure A, B e C: istruire il paziente ad agitare accuratamente la miscela didanosina/antiacido prima dell’uso e a conservare la soluzione in un contenitore ermeticamente chiuso a 2 – 8 °C (in frigorifero). La miscela è stabile per soli 30 giorni ed ogni residuo non utilizzato deve essere gettato dopo 30 giorni.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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BRISTOL-MYERS SQUIBB S.r.l., Via del Murillo, km 2,800 – Sermoneta (LT)

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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VIDEX 4 g polvere per soluzione orale: A.I.C. N° 028341143/M

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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01/10/2001

 

10.0 Data di revisione del testo

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01/03/2006

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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  • Videx 125 mg capsule rigide gastroresistenti – 30 Cps Gastr 125 mg
  • Videx 2 g polvere per soluzione orale – Os Polvxsol 1 fl 2 G
  • Videx 200 mg capsule rigide gastroresistenti – 30 Cps Gastr 200 mg
  • Videx 250 mg capsule rigide gastroresistenti – 30 Cps Gastr 250 mg
  • Videx 400 mg capsule rigide gastroresistenti – 30 Cps Gastr 400 mg

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