Vyvgart
Vyvgart
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Vyvgart: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Vyvgart 20 mg/mL concentrato per soluzione per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ciascun flaconcino da 20 mL contiene 400 mg di efgartigimod alfa (20 mg/mL).
Efgartigimod alfa è un frammento Fc derivato dall’immunoglobulina G1 (IgG1) umana ricombinante prodotto in cellule di ovaio di criceto cinese mediante tecnologia del DNA ricombinante.
Eccipiente(i) con effetti noti: Ciascun flaconcino contiene 67,2 mg di sodio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile) Da incolore a leggermente giallo, da limpido a leggermente opalescente, pH 6,7.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Vyvgart è indicato in aggiunta alla terapia standard per il trattamento dei pazienti adulti con miastenia gravis generalizzata (gMG) che sono positivi all’anticorpo anti recettore dell’acetilcolina (AChR).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Efgartigimod alfa deve essere somministrato da un operatore sanitario e sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione di pazienti con disturbi neuromuscolari.
Posologia
La dose raccomandata è 10 mg/kg per infusione endovenosa della durata di 1 ora da somministrare a cicli di infusioni settimanali per 4 settimane. I cicli di trattamento successivi devono essere somministrati in base alla valutazione clinica. La frequenza dei cicli di trattamento può variare da paziente a paziente (vedere paragrafo 5.1).
Nel programma di sviluppo clinico, non si poteva iniziare un ciclo di trattamento successivo prima di 7 settimane dall’infusione iniziale del ciclo precedente. Non è stata stabilita la sicurezza dell’inizio di cicli successivi a meno di 7 settimane di distanza dall’inizio del ciclo di trattamento precedente.
Nei pazienti di peso pari o superiore a 120 kg, la dose raccomandata è 1 200 mg (3 flaconcini) per infusione (vedere paragrafo 6.6).
Dose saltata
Se non è possibile somministrare un’infusione programmata, il trattamento può essere somministrato fino a 3 giorni prima o dopo il giorno stabilito. Successivamente, si riprenderà il programma di somministrazione originale fino al completamento del ciclo di trattamento. Se fosse necessario ritardare una dose di più di 3 giorni, questa dose non deve essere somministrata al fine di rispettare un intervallo di almeno 3 giorni tra due dosi consecutive.
Popolazioni speciali
Anziani
Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni (vedere paragrafo 5.2).
Sono disponibili dati limitati sulla sicurezza e l’efficacia nei pazienti con insufficienza renale lieve; non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con insufficienza renale lieve. Esistono dati molto limitati sulla sicurezza e l’efficacia nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave (vedere paragrafo 5.2).
Insufficienza epatica
Non sono disponibili dati sui pazienti con insufficienza epatica. Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di efgartigimod alfa nella popolazione pediatrica non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Il medicinale deve essere somministrato esclusivamente per infusione endovenosa. Non somministrare come iniezione rapida o iniezione endovenosa in bolo. Prima della somministrazione, il medicinale deve essere diluito con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) come descritto nel paragrafo 6.6.
Questo medicinale deve essere somministrato nell’arco di 1 ora. Prima della somministrazione di efgartigimod alfa deve essere prontamente disponibile un trattamento appropriato, in caso di reazioni all’infusione e di ipersensibilità. In caso di reazioni all’infusione, l’infusione deve essere somministrata a velocità inferiore, interrotta o può essere sospesa (vedere paragrafo 4.4).
Somministrazione
Ispezionare visivamente la soluzione per escludere la presenza di materia particolata prima della somministrazione.
Infondere i 125 mL totali di medicinale diluito nell’arco di 1 ora usando un filtro da 0,2 µm. Somministrare la quantità completa di soluzione, lavando al termine l’intera linea con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%).
Vyvgart deve essere somministrato subito dopo la diluizione e l’infusione della soluzione diluita deve essere completata entro 4 ore dalla diluizione.
È stata dimostrata la stabilità chimica e fisica durante l’utilizzo per 24 ore a 2 °C ‑ 8 °C. Dal punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di diluizione escluda rischi di contaminazione microbica, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’utilizzo sono responsabilità dell’utilizzatore. Non congelare. Attendere che il medicinale diluito raggiunga la temperatura ambiente prima della somministrazione. Completare l’infusione entro 4 ore dalla rimozione dal frigorifero. Il medicinale diluito deve essere riscaldato esclusivamente a temperatura ambiente.
Qualora dovessero manifestarsi reazioni all’infusione, l’infusione deve essere rallentata, interrotta o sospesa (vedere paragrafo 4.4).
Non iniettare nei port laterali di infusione altri medicinali né mescolarli con Vyvgart.
Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Pazienti di Classe V secondo la Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA)
Non è stato studiato il trattamento con efgartigimod alfa nei pazienti di Classe V secondo la MGFA (con crisi miastenica), definita come intubazione con o senza ventilazione meccanica, fatta eccezione per il contesto delle cure postoperatorie di routine. La sequenza con cui si iniziano le varie terapie per le crisi miasteniche ed efgartigimod alfa, e le loro potenziali interazioni, vanno prese in considerazione (vedere paragrafo 4.5).
Poiché efgartigimod alfa causa una riduzione passeggera dei livelli di IgG, il rischio di infezioni può aumentare (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Le infezioni più comuni osservate negli studi clinici sono state infezioni delle vie respiratorie superiori e infezioni del tratto urinario (vedere paragrafo 4.8). Durante il trattamento con Vyvgart i pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi clinici di infezioni. Nei pazienti con infezione attiva, si deve considerare il rapporto rischio‑beneficio della prosecuzione o della sospensione del trattamento con efgartigimod alfa fino alla risoluzione dell’infezione. Qualora si verificassero infezioni gravi, prendere in considerazione il rinvio del trattamento con efgartigimod alfa fino alla risoluzione dell’infezione.
Reazioni all’infusione e reazioni di ipersensibilità
Possono verificarsi reazioni all’infusione, come rash o prurito. Nell’ambito dello studio clinico, reazioni all’infusione sono state lievi o moderate e non hanno determinato l’interruzione o la sospensione del trattamento. I pazienti devono essere monitorati durante la somministrazione e per 1 ora successiva per rilevare segni e sintomi clinici di reazioni all’infusione. Se compare una reazione all’infusione, l’infusione deve essere somministrata a velocità inferiore, interrotta o sospesa, a seconda della gravità, e si devono adottare adeguate misure di supporto. Una volta risolte le reazioni all’infusione, è possibile riprendere con cautela la somministrazione, sulla base di una valutazione clinica.
Durante il periodo di sorveglianza post-marketing sono stati segnalati casi di reazione anafilattica. In caso di sospetta reazione anafilattica, la somministrazione di Vyvgart deve essere interrotta immediatamente e deve essere iniziato un trattamento medico adeguato. I pazienti devono essere informati dei segni e sintomi di ipersensibilità e reazioni anafilattiche e devono essere avvisati di consultare immediatamente il medico curante qualora questi compaiano.
Immunizzazioni
Non è stata studiata l’immunizzazione con i vaccini durante la terapia con efgartigimod alfa.
La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini vivi o vivi attenuati e la risposta all’immunizzazione con i vaccini non sono note. Tutti i vaccini devono essere somministrati in base alle linee guida di immunizzazione e almeno 4 settimane prima dell’inizio del trattamento. Per i pazienti che sono in trattamento, non è raccomandata la vaccinazione con vaccini vivi o vivi attenuati. Per tutti gli altri vaccini, la vaccinazione deve avvenire almeno 2 settimane dopo l’ultima infusione di un ciclo di trattamento e 4 settimane prima dell’inizio del ciclo successivo.
Immunogenicità
Nello studio in doppio cieco controllato con placebo, in 25/165 (15%) pazienti con gMG sono stati rilevati anticorpi preesistenti che si legano a efgartigimod alfa. Anticorpi diretti contro efgartigimod alfa indotti dal trattamento sono stati rilevati in 17/83 (21%) pazienti. In 3 di questi 17 pazienti, gli anticorpi anti‑farmaco (ADA) indotti dal trattamento erano ancora presenti fino alla fine dello studio. Anticorpi neutralizzanti sono stati rilevati in 6/83 (7%) pazienti trattati con Vyvgart, compresi pazienti con ADA persistenti indotti dal trattamento. Il ritrattamento non ha determinato un aumento dell’incidenza o del titolo anticorpale diretto contro efgartigimod alfa.
Non vi è stato alcun impatto evidente degli anticorpi diretti contro efgartigimod alfa sull’efficacia o la sicurezza clinica, né sui parametri di farmacocinetica e farmacodinamica.
Terapie immunosoppressive e anticolinesterasiche
In caso di riduzione o interruzione di terapie immunosoppressive non steroidee, di corticosteroidi o di terapie anticolinesterasiche, i pazienti devono essere attentamente monitorati per segni di esacerbazione della malattia.
Contenuto di sodio
Questo medicinale contiene 67,2 mg di sodio per flaconcino, equivalente al 3,4% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non sono stati effettuati studi d’interazione.
Efgartigimod alfa può ridurre le concentrazioni di composti che si legano al recettore neonatale Fc umano (FcRn), ovvero prodotti contenenti immunoglobuline, anticorpi monoclonali o derivati anticorpali contenenti il dominio Fc umano della sottoclasse IgG. Se possibile, si raccomanda di rimandare l’inizio del trattamento con questi prodotti a 2 settimane dopo l’ultima dose di qualsiasi ciclo di trattamento di Vyvgart. A titolo precauzionale, i pazienti che ricevono Vyvgart durante il trattamento con questi prodotti devono essere attentamente monitorati per la risposta di efficacia desiderata per questi prodotti.
Scambio plasmatico, immunoassorbimento e plasmaferesi possono ridurre i livelli circolanti di efgartigimod alfa.
La potenziale interazione con i vaccini è stata studiata in un modello preclinico utilizzando l’emocianina della patella a buco di serratura (KLH) come antigene. La somministrazione settimanale di 100 mg/kg alle scimmie non ha influito sulla risposta immunitaria all’immunizzazione con KLH. Tuttavia, tutti i vaccini devono essere somministrati in base alle linee guida di immunizzazione e almeno 4 settimane prima dell’inizio di un ciclo di trattamento e non prima di 2 settimane dopo l’ultima infusione di un ciclo di trattamento. Per i pazienti che ricevono il trattamento, non è raccomandata la vaccinazione con vaccini vivi o vivi attenuati (vedere paragrafo 4.4).
04.6 Gravidanza e allattamento
Non sono disponibili dati sull’uso di efgartigimod alfa durante la gravidanza. È noto che gli anticorpi, compresi gli anticorpi monoclonali terapeutici, vengono trasportati attivamente nella placenta (dopo 30 settimane di gestazione) legandosi al recettore neonatale Fc.
Efgartigimod alfa può essere trasmesso dalla madre al feto in sviluppo. Poiché ci si aspetta che efgartigimod alfa riduca i livelli degli anticorpi materni, e inibisca il trasferimento degli anticorpi materni al feto, si prevede una riduzione della protezione passiva nel neonato. Pertanto, si devono prendere in considerazione i rischi e i benefici di somministrare vaccini vivi/vivi attenuati ai lattanti esposti a efgartigimod alfa in utero (vedere paragrafo 4.4).
Il trattamento delle donne in gravidanza con Vyvgart deve essere considerato solo se il beneficio clinico supera i rischi.
Allattamento
Non esistono informazioni riguardanti la presenza di efgartigimod alfa nel latte umano, gli effetti sul bambino allattato o sulla produzione di latte. Non sono stati condotti studi sugli animali riguardanti il trasferimento di efgartigimod alfa nel latte e pertanto non può essere esclusa l’escrezione nel latte materno. È nota la presenza nel latte umano di IgG materne. Il trattamento delle donne in allattamento con efgartigimod alfa deve essere considerato solo se il beneficio clinico supera i rischi.
Fertilità
Non sono disponibili dati sull’effetto di efgartigimod alfa sulla fertilità negli esseri umani. Gli studi sugli animali non hanno mostrato alcun impatto di efgartigimod alfa sui parametri di fertilità maschile e femminile (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Vyvgart non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse osservate più di frequente sono infezioni delle vie respiratorie superiori e infezioni del tratto urinario (10,7% e 9,5%, rispettivamente).
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse
La sicurezza di Vyvgart è stata valutata in 167 pazienti con gMG nello studio clinico di Fase III in doppio cieco controllato con placebo.
Le reazioni avverse sono elencate nella Tabella 1 secondo la classificazione per sistemi e organi e per termine preferito. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100) o raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentante in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1. Reazioni avverse
| Classificazione per sistemi e organi | Reazione avversa | Categoria di frequenza |
|---|---|---|
| Infezioni ed infestazioni2 | Infezioni delle vie respiratorie superiori | Molto comune |
| Infezioni del tratto urinario | Comune | |
| Bronchite | Comune | |
| Disturbi del sistema immunitario | Reazione anafilatticaa | Non nota |
|
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Mialgia | Comune |
| Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura2 | Cefalea da procedura | Comune |
* Vedere paragrafo “Descrizione delle reazioni avverse selezionate”
a Da segnalazioni spontanee raccolte durante l’esperienza post-marketing
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Infezioni
Le reazioni avverse riferite più di frequente sono state le infezioni; e le infezioni più segnalate sono state le infezioni delle vie respiratorie superiori (10,7% [n = 9] dei pazienti trattati con efgartigimod alfa e 4,8% [n = 4] dei pazienti trattati con placebo) e le infezioni del tratto urinario (9,5% [n = 8] dei pazienti trattati con efgartigimod alfa e 4,8% [n = 4] dei pazienti trattati con placebo). Tali infezioni hanno avuto una gravità da lieve a moderata nei pazienti che ricevevano efgartigimod alfa (≤ grado 2 secondo i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi). Nel complesso, infezioni derivanti dal trattamento sono state segnalate nel 46,4% (n = 39) dei pazienti trattati con efgartigimod alfa e nel 37,3% (n = 31) dei pazienti trattati con placebo. Il tempo mediano dall’inizio del trattamento al manifestarsi delle infezioni è stato di 6 settimane. L’incidenza delle infezioni non è aumentata con i cicli di trattamento successivi. La sospensione o l’interruzione temporanea del trattamento a causa di un’infezione si è verificata in meno del 2% dei pazienti.
Cefalea da procedura
La cefalea da procedura è stata riferita dal 4,8% dei pazienti trattati con efgartigimod alfa e dall’1,2% dei pazienti trattati con placebo. La cefalea da procedura è stata indicata quando la cefalea è stata giudicata temporaneamente correlata all’infusione endovenosa di efgartigimod alfa. Tali episodi sono stati tutti di entità lieve o moderata, a eccezione di un solo evento che è stato riferito come severo (grado 3).
Tutte le altre reazioni avverse sono state lievi o moderate, a eccezione di un solo caso di mialgia (grado 3).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V .
04.9 Sovradosaggio
Non sono noti segni e sintomi specifici di sovradosaggio con efgartigimod alfa. In caso di sovradosaggio, non ci si aspetta che gli eventi avversi che possono verificarsi siano diversi da quelli che possono essere osservati alla dose raccomandata. I pazienti devono essere monitorati per le reazioni avverse e deve essere avviato un adeguato trattamento sintomatico e di supporto. Non esiste un antidoto specifico in caso di sovradosaggio con efgartigimod alfa.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, immunosoppressori selettivi, codice ATC: L04AA58 Meccanismo d’azione
Efgartigimod alfa è un frammento di anticorpo IgG1 umano progettato per aumentare l’affinità per il recettore neonatale Fc (FcRn). Efgartigimod alfa si lega al FcRn, con la conseguente riduzione dei livelli di IgG circolanti, compresi gli autoanticorpi IgG patogeni. Efgartigimod alfa non influisce sui livelli di altre immunoglobuline (IgA, IgD, IgE o IgM), né su quelli dell’albumina.
Gli autoanticorpi IgG sono la causa sottostante della patogenesi della MG. Essi compromettono la trasmissione neuromuscolare legandosi ai recettori dell’acetilcolina (AChR), alla tirosin-chinasi muscolo-specifica (MuSK) o alla proteina 4 correlata al recettore delle lipoproteine (LRP4) a bassa densità.
Effetti farmacodinamici
In uno studio in doppio cieco controllato con placebo su pazienti con gMG, efgartigimod alfa ha diminuito i livelli sierici delle IgG e i livelli degli autoanticorpi AChR alla dose e alla posologia raccomandate (vedere paragrafo 4.2). La diminuzione percentuale media massima dei livelli di IgG totali rispetto al basale ha raggiunto il 61% una settimana dopo l’ultima infusione del ciclo di trattamento iniziale ed è tornata ai livelli del basale 9 settimane dopo l’ultima infusione. Sono stati osservati effetti simili anche per tutti i sottotipi di IgG. La diminuzione dei livelli degli autoanticorpi AChR ha seguito una tempistica simile con la diminuzione percentuale media massima pari al 58% una settimana dopo l’ultima infusione, e un ritorno ai livelli del basale 7 settimane dopo l’ultima infusione. Durante il secondo ciclo dello studio sono state osservate variazioni simili.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia di efgartigimod alfa per il trattamento di adulti con miastenia gravis generalizzata (gMG) è stata analizzata in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di 26 settimane (ARGX-113-1704).
In questo studio, i pazienti dovevano soddisfare i seguenti criteri principali allo screening: Classe II, III o IV secondo la classificazione clinica della Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA); Pazienti con test sierologici positivi o negativi agli anticorpi contro AChR;
Punteggio totale di MG-Activities of Daily Living (MG‑ADL) ≥ 5;
Assunzione a dosi stabili di terapia per la MG prima dello screening, che comprendeva inibitori dell’acetilcolinesterasi (AChE), steroidi o terapia immunosoppressiva non steroidea (NSIST), in combinazione o in monoterapia [i NSIST comprendevano, a titolo esemplificativo, azatioprina, metotrexato, ciclosporina, tacrolimus, micofenolato mofetile e ciclofosfamide]; Livelli di IgG almeno pari a 6 g/L.
Pazienti con gMG di Classe V secondo la MGFA; pazienti con assenza documentata di risposta clinica a PLEX; pazienti trattati con PLEX, IVIg un mese e anticorpi monoclonali sei mesi prima dell’inizio del trattamento; e pazienti con infezione da epatite B attiva (acuta o cronica), sieropositività per epatite C e diagnosi di AIDS sono stati esclusi dagli studi.
Nello studio è stato arruolato un totale di 167 pazienti randomizzati per ricevere per via endovenosa efgartigimod alfa (n = 84) o placebo (n = 83). Le caratteristiche al basale erano simili tra i due gruppi di trattamento, compresa un’età mediana alla diagnosi [45 (19-81) anni], sesso [la maggior parte era di sesso femminile; 75% (efgartigimod alfa) versus 66% (placebo)], etnia [la maggior parte dei pazienti era bianca; 84,4%] e tempo mediano dalla diagnosi [8,2 anni (efgartigimod alfa) e 6,9 anni (placebo)].
La maggior parte dei pazienti (77% in ciascun gruppo) è risultato positivo al test per gli anticorpi contro AChR (AChR‑Ab) e il 23% dei pazienti è risultato negativo per AChR‑Ab.
Durante lo studio, oltre l’80% dei pazienti in ciascun gruppo ha ricevuto inibitori dell’AChE, oltre il 70% in ciascun gruppo di trattamento ha ricevuto steroidi e all’incirca il 60% in ciascun gruppo di trattamento ha ricevuto NSIST, a dosi stabili. All’ingresso nello studio, all’incirca il 30% dei pazienti in ciascun gruppo di trattamento non presentava esposizione pregressa a NSIST.
Il punteggio totale di MG‑ADL mediano è stato di 9,0 in entrambi i gruppi di trattamento e il punteggio totale di Quantitative Myasthenia Gravis (QMG) mediano è stato di 17 e 16 nei gruppi efgartigimod alfa e placebo, rispettivamente.
I pazienti sono stati trattati con efgartigimod alfa 10 mg/kg somministrato per via endovenosa una volta a settimana per 4 settimane e hanno ricevuto un massimo di 3 cicli di trattamento (vedere paragrafo 4.2).
L’efficacia di efgartigimod alfa è stata misurata mediante la scala Myasthenia Gravis-Specific Activities of Daily Living (MG‑ADL) che valuta l’impatto della gMG sulle funzioni quotidiane.
Il punteggio totale può essere compreso tra 0 e 24 e a un punteggio più alto corrisponde un maggiore deterioramento. In questo studio, un responder alla scala MG‑ADL era un paziente con una riduzione ≥ 2 punti del punteggio MG‑ADL totale rispetto al basale del ciclo di trattamento, per almeno settimane consecutive, con la prima riduzione registrata non più tardi di 1 settimana dopo l’ultima infusione del ciclo.
L’efficacia di efgartigimod alfa è stata misurata anche mediante il punteggio totale di QMG, che è un sistema di classificazione che valuta la debolezza muscolare con un punteggio totale che può essere compreso tra 0 e 39, dove a un punteggio più alto corrisponde un deterioramento più grave. In questo studio, un responder alla scala QMG era un paziente che presentava una riduzione ≥ 3 punti del punteggio QMG totale rispetto al basale del ciclo di trattamento, per almeno 4 settimane consecutive, con la prima riduzione registrata non più tardi di 1 settimana dopo l’ultima infusione del ciclo.
L’endpoint di efficacia primaria era il confronto della percentuale di responder MG‑ADL durante il primo ciclo di trattamento (C1) tra i due gruppi di trattamento nella popolazione sieropositiva all’AChR-Ab.
Un endpoint secondario chiave era il confronto della percentuale di responder QMG durante C1 tra i due gruppi di trattamento nei pazienti sieropositivi all’AChR‑Ab.
Tabella 2. Responder MG‑ADL e QMG durante il ciclo 1 nella popolazione sieropositiva ad AChR‑Ab (set di analisi mITT)
| Popolazione | Efgartigimod alfa n/N (%) | Placebo n/N (%) | Valore p |
Differenza tra efgartigimod alfa e placebo (IC 95%) |
|
|---|---|---|---|---|---|
| MG-ADL |
Sieropositiva ad AChR-Ab |
44/65 (67,7) | 19/64 (29,7) | < 0,0001 | 38,0 (22,1; 54,0) |
| QMG |
Sieropositiva ad AChR-Ab |
41/65 (63,1) | 9/64 (14,1) | < 0,0001 | 49,0 (34,5; 63,5) |
AChR‑Ab = anticorpo contro il recettore dell’acetilcolina; MG‑ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis; mITT = intent-to-treat modificato; n = numero di pazienti per i quali è stata riferita l’osservazione; N = numero di pazienti nel set di analisi; IC = intervallo di confidenza; Regressione logistica stratificata per lo stato di AChR‑Ab (se applicabile), giapponese/non giapponese e standard di cura, con indice MG‑ADL come covariata/QMG come covariate Valore p esatto bilaterale
Le analisi mostrano che durante il secondo ciclo di trattamento, le percentuali di responder MG‑ADL erano simili a quelle osservate durante il primo ciclo di trattamento (vedere Tabella 3).
Tabella 3. Responder MG‑ADL e QMG durante il ciclo 2 nella popolazione sieropositiva ad AChR‑Ab (set di analisi mITT)
| Popolazione | Efgartigimod alfa n/N (%) | Placebo n/N (%) | |
|---|---|---|---|
| MG-ADL |
Sieropositiva ad AChR‑Ab |
36/51 (70,6) | 11/43 (25,6) |
| QMG |
Sieropositiva ad AChR Ab |
24/51 (47,1) | 5/43 (11,6) |
AChR‑Ab = anticorpo contro il recettore dell’acetilcolina; MG‑ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis; mITT = intent-to-treat modificato; n = numero di pazienti per i quali è stata riferita l’osservazione; N = numero di pazienti nel set di analisi.
I dati esplorativi mostrano che, nel caso dei responder MG‑ADL sieropositivi ad AChR‑Ab, l’insorgenza della risposta è stata osservata entro 2 settimane dall’infusione iniziale in 37/44 (84%) pazienti trattati con efgartigimod alfa per via endovenosa.
Nello studio in doppio cieco controllato con placebo, l’intervallo di tempo più breve possibile per l’inizio del ciclo di trattamento successivo è stato di 8 settimane dopo l’infusione iniziale del primo ciclo di trattamento. Nella popolazione complessiva il tempo medio al secondo ciclo di trattamento nel gruppo efgartigimod alfa per via endovenosa è stato di 13 settimane (DS 5,5 settimane) e il tempo mediano è stato di 10 settimane (8-26 settimane) dall’infusione iniziale del primo ciclo di trattamento. Nello studio di estensione in aperto ancora in corso, l’intervallo di tempo più breve possibile per l’inizio dei cicli di trattamento successivi è stato di 7 settimane.
Nei pazienti che hanno risposto al trattamento, la durata del miglioramento clinico è stata di 5 settimane in 5/44 (11%) pazienti, 6-7 settimane in 14/44 (32%) pazienti, 8-11 settimane in 10/44 (23%) pazienti e almeno 12 settimane in 15/44 (34%) pazienti.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Distribuzione
In base all’analisi dei dati di PK di popolazione di soggetti sani e pazienti, il volume di distribuzione è di 18 L.
Biotrasformazione
Ci si aspetta che efgartigimod alfa sia degradato dagli enzimi proteolitici in piccoli peptidi e amminoacidi.
Eliminazione
L’emivita terminale è di 80-120 ore (3‑5 giorni). In base all’analisi dei dati di PK di popolazione, la clearance è di 0,128 L/h. Il peso molecolare di efgartigimod alfa è di circa 54 kDa, che è al limite delle molecole che vengono filtrate a livello renale.
Linearità/Non linearità
Il profilo di farmacocinetica di efgartigimod alfa è lineare, indipendente dalla dose o dal tempo, con un accumulo trascurabile. Il rapporto di accumulo medio geometrico basato sulle concentrazioni di picco osservate è stato pari a 1,12.
Popolazioni speciali
Età, sesso, etnia e peso corporeo
Sulla farmacocinetica di efgartigimod alfa non hanno influito l’età (19-78 anni), né il sesso e l’etnia.
Un’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che l’effetto del peso corporeo sull’esposizione a efgartigimod alfa era limitato a una dose di 10 mg/kg nei pazienti fino a 120 kg nonché nei pazienti di peso pari o superiore a 120 kg che hanno ricevuto una dose limitata di 1 200 mg/infusione. Il peso corporeo non ha influito sull’entità della riduzione delle IgG. Nello studio in doppio cieco controllato con placebo, 5 (3%) pazienti presentavano un peso corporeo superiore a 120 kg. Il peso corporeo mediano dei pazienti che assumevano efgartigimod alfa nello studio era pari a 76,5 kg (min 49; max 229).
Non sono stati condotti appositi studi di farmacocinetica nei pazienti con insufficienza renale.
L’effetto del marker di funzionalità renale velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] come covariata in un’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato una clearance ridotta, con un conseguente aumento limitato dell’esposizione nei pazienti con insufficienza renale lieve (eGFR 60-89 mL/min/1,73 m2). Non si raccomanda un aggiustamento della dose specifico nei pazienti con insufficienza renale lieve.
Esistono dati insufficienti in merito all’impatto dell’insufficienza renale moderata
(eGFR 30-59 mL/min/1,73 m2) e dell’insufficienza renale grave (eGFR < 30 mL/min/1,73 m2) sui parametri di farmacocinetica di efgartigimod alfa.
Insufficienza epatica
Non sono stati condotti appositi studi di farmacocinetica nei pazienti con insufficienza epatica.
L’effetto dei marker di funzionalità epatica come covariate in un’analisi farmacocinetica di popolazione non ha mostrato alcun impatto sulla farmacocinetica di efgartigimod alfa.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologica di sicurezza e tossicità a dosi ripetute.
Negli studi di riproduzione su ratti e conigli, la somministrazione endovenosa di efgartigimod alfa non ha causato effetti avversi su fertilità e gravidanza né ha prodotto effetti teratogeni fino ai livelli di dose corrispondenti a 11 volte (ratti) e 56 volte (conigli) l’esposizione (AUC) alla dose terapeutica massima raccomandata.
Cancerogenicità e genotossicità
Non sono stati condotti studi per valutare il potenziale cancerogeno e genotossico di efgartigimod alfa.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Sodio diidrogeno fosfato monoidrato Disodio idrogeno fosfato anidro Cloruro di sodio Arginina cloridrato Polisorbato 80 Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
06.3 Periodo di validità
2 anni È stata dimostrata la stabilità chimica e fisica durante l’utilizzo per 24 ore a 2 °C ‑ 8 °C.
Dal punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di diluizione escluda i rischi di contaminazione microbica, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’utilizzo sono responsabilità dell’utilizzatore.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in frigorifero (2 °C ‑ 8 °C). Non congelare.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Concentrato in flaconcini di vetro (Tipo I) da 20 mL monodose con tappo di gomma (butilica, siliconata), sigillo in alluminio e cappuccio a strappo in polipropilene.
Confezione da 1 flaconcino.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
La soluzione di efgartigimod alfa diluita in soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) può essere somministrata usando sacche di polietilene (PE), polivinilcloruro (PVC), etilene vinil acetato (EVA) e copolimero di etilene/polipropilene (sacche poliolefiniche), nonché con linee per infusione di PE, PVC e poliuretano/polipropilene, insieme con filtri di poliuretano (PUR) o PVC, con membrana del filtro di polietersulfone (PES) o polivinilidenfluoruro (PVDF).
Usando la formula nella tabella in basso, calcolare quanto segue:
La dose di Vyvgart necessaria in base al peso corporeo del paziente alla dose raccomandata di 10 mg/kg. Per i pazienti che pesano più di 120 kg, calcolare la dose considerando un peso corporeo di 120 kg. La dose totale massima per infusione è 1 200 mg. Ciascun flaconcino contiene 400 mg di efgartigimod alfa a una concentrazione di 20 mg/mL.
Il numero di flaconcini necessari.
Il volume della soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%). Il volume totale del medicinale diluito è 125 mL.
Tabella 4. Formula
| Passaggio 1 – Calcolare la dose (mg) | 10 mg/kg x peso (kg) |
|---|---|
| Passaggio 2 – Calcolare il volume di concentrato (mL) | dose (mg) ÷ 20 mg/mL |
| Passaggio 3 – Calcolare il numero di flaconcini | volume di concentrato (mL) ÷ 20 mL |
|
Passaggio 4 – Calcolare il volume della soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) (mL) |
125 mL – volume di concentrato (mL) |
Diluizione
Ispezionare visivamente che il contenuto del flaconcino sia da limpido a leggermente opalescente, da incolore a leggermente giallo, e privo di materia particolata. Se si osservano particelle visibili e/o se il colore del liquido nel flaconcino presenta un’alterazione, il flaconcino non deve essere usato. Non agitare i flaconcini.
Usando una tecnica asettica per l’intera preparazione della soluzione diluita:
Prelevare lentamente la quantità necessaria di Vyvgart dal numero appropriato di flaconcini con una siringa e un ago sterili (vedere Tabella 4). Gettare la parte inutilizzata dei flaconcini.
Trasferire la dose calcolata del prodotto in una sacca di infusione.
Diluire il prodotto prelevato aggiungendo la quantità calcolata di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) per ottenere un volume totale di 125 mL.
Capovolgere con delicatezza la sacca di infusione contenente il prodotto diluito senza agitare per garantire una miscelazione accurata di prodotto e diluente.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
argenx BV Industriepark‑Zwijnaarde 7 9052 Gent Belgio
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/22/1674/001
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 10 agosto 2022
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 25/01/2024
PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI
Informazioni aggiornate al: 30/01/2024
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Vyvgart – ev flac 400 mg 20 mg/ml (Efgartigimod Alfa)
Classe H: Nota AIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Ospedaliero Info: Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN, FBT, Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004) ATC: L04AA58 AIC: 050235011 Prezzo: 11501,73 Ditta: Argenx Italy Srl