Yuvanci
Yuvanci (Macitentan/Tadalafil)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Yuvanci: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Yuvanci
01.0 Denominazione del medicinale
Yuvanci 10mg/20mg compresse rivestite con film Yuvanci 10mg/40mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Yuvanci 10mg/20mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 10mg di macitentan e 20mg di tadalafil.
Yuvanci 10mg/40mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 10mg di macitentan e 40mg di tadalafil.
Eccipiente(i) con effetti noti
Ogni compressa rivestita con film da 10mg/20mg contiene circa 147mg di lattosio (come monoidrato).
Ogni compressa rivestita con film da 10mg/40mg contiene circa 253mg di lattosio (come monoidrato).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film
Yuvanci 10mg/20mg compresse rivestite con film
Compresse rivestite con film di colore rosa, oblunghe, da 13mm × 6mm con “1020” impresso su un lato e “MT” sull’altro.
Yuvanci 10mg/40mg compresse rivestite con film
Compresse rivestite con film di colore da bianco a quasi bianco, oblunghe, da 15mm × 7mm con “1040” impresso su un lato e “MT” sull’altro.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Yuvanci è indicato come terapia sostitutiva per il trattamento a lungo termine dell’ipertensione arteriosa polmonare (Pulmonary Arterial Hypertension, PAH) in pazienti adulti in classe funzionale (FC) II e III dell’OMS, che sono già in trattamento con la combinazione di macitentan e tadalafil somministrate contemporaneamente in compresse separate.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve essere iniziato e monitorato solo da un medico esperto nel trattamento della PAH. Posologia
La dose raccomandata di Yuvanci è una compressa da 10mg/40mg assunta per via orale una volta al giorno.
Per i pazienti attualmente trattati con macitentan10 mg e tadalafil 40 mg in compresse separate, utilizzare la compressa di Yuvanci 10 mg/40 mg Per i pazienti attualmente trattati con macitentan 10 mg e tadalafil 20 mg in compresse separate, utilizzare la compressa di Yuvanci 10 mg/20 mg. La dose può essere aumentata a 10/40 mg una volta al giorno, in base alla tollerabilità.
Yuvanci deve essere assunto ogni giorno all’incirca alla stessa ora.
Mancata assunzione di una dose
Se il paziente salta una dose di Yuvanci, deve assumerla il prima possibile e assumere poi la dose successiva all’orario regolarmente programmato. Il paziente non deve assumere due dosi contemporaneamente se ha saltato una dose.
Popolazioni speciali
Anziani Non è richiesto nessun aggiustamento della dose nei pazienti di età superiore a 65anni (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale L’uso di Yuvanci non è raccomandato nei pazienti sottoposti a dialisi o in pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina <30ml/min). Per i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata, non è necessario modificare la dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica Yuvanci è controindicato nei pazienti con severa compromissione epatica, con o senza cirrosi (Classe C di Child-Pugh) o livelli di aminotransferasi epatiche elevati clinicamente significativi superiori a 3 volte il limite superiore della norma (>3×ULN) (vedere paragrafo 4.3). Per i pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (Classe A o B di Child-Pugh), non è necessario modificare la dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Yuvanci nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18anni non sono state studiate. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Per uso orale.
Le compresse rivestite con film non sono frantumabili e devono essere deglutite intere con acqua, con o senza cibo.Non è stato studiato l’impatto della frammentazionee della frantumazione.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità a uno dei principi attivi o a uno degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Infarto miocardico acuto negli ultimi 90giorni. Gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Donne in età fertile che non utilizzano un metodo contraccettivo efficace (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Allattamento (vedere paragrafo 4.6). Pazienti con compromissione epaticasevera, con o senza cirrosi (Classe C di Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Valori basali delle aminotransferasi epatiche (aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanino aminotransferasi (ALT) >3×ULN) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Ipotensione severa (<90/50mmHg). Somministrazione concomitante di nitrati o stimolatori della guanilato ciclasi (come riociguat, vedere paragrafo 4.5). Pazienti con anamnesi di neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (Non Arteritic anterior Ischaemic Optic Neuropathy, NAION).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Funzionalità epatica
Aumenti delle aminotransferasi epatiche (AST e ALT) sono stati associati a PAH e agli antagonisti recettoriali dell’endotelina (ERA) (vedere paragrafo 4.8). Yuvanci è controindicato nei pazienti con compromissione epaticasevera, con o senza cirrosi (Classe C di Child-Pugh) o con livelli di aminotransferasi epatiche elevati superiori a 3 volte il limite superiore della norma (>3×ULN). I risultati dei test degli enzimi epatici devono essere ottenuti prima di iniziare Yuvanci(vedere paragrafi 4.2 e 4.3).
I pazienti devono essere monitorati per segni di danno epatico e si raccomanda il monitoraggio mensile di ALT e AST. Se si verificano aumenti sostenuti, inspiegabili e clinicamente rilevanti di aminotransferasi, o se gli incrementi sono accompagnati da un aumento della bilirubina >2×ULN, o da sintomi clinici di danno epatico (ad es. ittero), il trattamento con Yuvanci deve essere interrotto.
La ripresa di Yuvanci può essere considerata in seguito al ritorno dei livelli degli enzimi epatici nei valori normali nei pazienti che non hanno manifestato sintomi clinici di danno epatico. Si raccomanda il consulto di un epatologo.
Uso nelle donne in età fertile
Il trattamento con Yuvanci deve essere iniziato nelle donne in età fertile solo dopo aver verificato l’assenza di una gravidanza, aver fornito le appropriate indicazioni sulla contraccezionee aver messo in pratica un metodo contraccettivo efficace (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Le donne non devono iniziare una gravidanza per 1mese dopo l’interruzione di Yuvanci. Si raccomanda di effettuare il test di gravidanza mensilmente durante il trattamento con Yuvanci per consentire il rilevamento tempestivo della gravidanza.
Concentrazione di emoglobina
La diminuzione delle concentrazioni di emoglobina è stata associata agli antagonisti recettoriali dell’endotelina (ERA), compreso macitentan (vedere paragrafo 4.8). Negli studi placebo-controllati, le riduzioni della concentrazione di emoglobina correlate a macitentan non sono risultate progressive, si sono stabilizzate dopo le prime 4-12 settimane di trattamento e sono rimaste stabili durante il trattamento cronico.Con macitentan e altri ERA sono stati segnalati casi di anemia che hanno richiesto una trasfusione di cellule ematiche. Non è raccomandatoiniziare il trattamento conYuvanci nei pazienti con anemia severa. Si raccomanda di misurare le concentrazioni di emoglobina prima dell’inizio del trattamento con Yuvanci e di ripetere gli esami durante il trattamento come clinicamente indicato.
Malattia veno-occlusiva polmonare
Sono stati segnalati casi di edema polmonare in pazienti con malattia veno-occlusiva polmonare che utilizzavano vasodilatatori (principalmente prostacicline). Di conseguenza, se si verificano segni di edema polmonare quando Yuvanci è somministrato in pazienti con PAH, deve essere presa in considerazione la possibilità di malattia veno-occlusiva polmonare. Poiché non sono disponibili dati clinici sulla somministrazione di Yuvanci in pazienti con malattia veno-occlusiva, la somministrazione di Yuvanci a tali pazienti non è raccomandata.
Vista
Sono stati segnalati difetti visivi, tra cui corioretinopatia sierosa centrale (CSCR) e casi di NAION in relazione all’assunzione di tadalafil e altri inibitori della PDE5. La maggior parte dei casi di CSCR si è risolta spontaneamente dopo l’interruzione di tadalafil. Per quanto riguarda la NAION, le analisi dei dati osservazionali suggeriscono un aumento del rischio di NAION acuta negli uomini con disfunzione erettile in seguito all’esposizione a tadalafil o ad altri inibitori della PDE5. Tutti i pazienti che assumono Yuvanci devono essere informati che, in caso di difetti visivi improvvisi, compromissione dell’acuità visiva e/o distorsione visiva, devono interrompere l’assunzione di Yuvanci e consultare immediatamente un medico (vedere paragrafo 4.3). I pazienti con disturbi retinici degenerativi ereditari noti, compresa la retinite pigmentosa, non sono stati inclusi negli studi clinici e l’uso in questi pazienti non è raccomandato.
Diminuzione o perdita improvvisa dell’udito
Sono stati segnalati casi di perdita improvvisa dell’udito dopo l’uso di tadalafil. Sebbene in alcuni casi fossero presenti altri fattori di rischio (come età, diabete, ipertensione, precedente anamnesi di perdita dell’udito e malattie del tessuto connettivo associate), ai pazienti deve essere consigliato di rivolgersi immediatamente a un medico in caso di improvvisa diminuzione o perdita dell’udito.
Priapismo e deformazione anatomica del pene
Èstato segnalato priapismo in uomini trattati con inibitori della PDE5. I pazienti che manifestano erezioni della durata di4 ore o più devono essere istruiti a richiedere assistenza medica immediata. Se il priapismo non viene trattato immediatamente, può causare danni ai tessuti del pene e perdita permanente della potenza. Yuvanci deve essere usato con cautela nei pazienti con deformazione anatomica del pene (come angolazione, fibrosi cavernosa o malattia di Peyronie) o nei pazienti che presentano condizioni che possono predisporli al priapismo (come anemia falciforme, mieloma multiplo o leucemia).
Compromissione renale
Non si hanno esperienze cliniche sull’uso di Yuvanci in pazienti sottoposti a dialisi, pertanto Yuvanci non è raccomandato in questa popolazione. L’uso di Yuvanci in pazienti con compromissione renale severa non è raccomandato (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). I pazienti con compromissione renale possono presentare un rischio maggiore di manifestare ipotensione e anemia durante il trattamento con macitentan. Pertanto, il monitoraggio della pressione sanguigna e dell’emoglobina deve essere preso in considerazione durante l’uso di Yuvanci.
L’uso di Yuvanci deve essere evitato nei pazienti che assumono cronicamente potenti induttori del CYP3A4 e non è raccomandato neipazienti che assumono in concomitanza potenti inibitori del CYP3A4. Occorre prestare attenzione quando Yuvanci é somministrato in concomitanza con un inibitore moderato di CYP3A4 e CYP2C9 (vedere paragrafo 4.5).
Condizioni cardiovascolari
L’uso di Yuvanci non è raccomandato nei pazienti con una qualsiasi delle seguenti condizioni cardiovascolari, in quanto non vi sono dati clinici. valvulopatie aortica e mitralica clinicamente significative costrizione pericardica cardiomiopatia restrittiva o congestizia disfunzione ventricolare sinistra significativa aritmie potenzialmente letali malattia coronaricasintomatica ipertensione non controllata.
Tadalafil ha proprietà vasodilatatrici sistemiche che possono causare una temporanea diminuzione della pressione arteriosa. I medici devono valutare attentamente se i loro pazienti con determinate condizioni sottostanti, come severaostruzione del deflusso ventricolare sinistro, deplezione di liquidi, ipotensione autonomica o i pazienti con ipotensione a riposo, possono essere influenzati negativamente da tali effetti vasodilatatori.
La somministrazione concomitante di tadalafil a pazienti che assumono alfa bloccanti può causare ipotensione sintomatica in alcuni pazienti. Pertanto, la combinazione di Yuvanci e doxazosina non è raccomandata.
Nella parte in doppio cieco dello studio A DUE, sono stati segnalati eventi di insufficienza cardiaca (n=4) entro un mese dall’inizio del trattamento con Yuvanci in pazienti di età superiore a 65 anni non precedentemente trattati con medicinali specifici per la PAH. Due casi su quattro si sono risolti durante il trattamento, mentre negli altri due casi il trattamento è statointerrottoa causa di altri eventi avversi [una nuova diagnosi di malattia polmonare veno-occlusiva (esclusione secondo il protocollo di studio) e anemia].
Eccipienti con effetti noti
Yuvanci contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Questo medicinale contiene meno di1mmol (23mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Interazioni farmacocinetiche
Effetti di altri medicinali su Yuvanci
Forti induttori del CYP3A4 Potenti induttori del CYP3A4 tra cui rifampicina, l’erba di San Giovanni o iperico, carbamazepina e fenitoina possono ridurre l’efficacia di Yuvanci. L’uso concomitante di Yuvanci deve essere evitato.
Rifampicina (600mg al giorno) ha ridotto l’esposizione allo stato stazionario a macitentan del 79%, ma non ha influenzato l’esposizione al metabolita attivo.
Rifampicina (600mg al giorno), ha ridotto l’AUC e la C di tadalafil rispettivamente dell’88% e del max 46% rispetto ai valori di AUC e C per tadalafil in monoterapia (10mg). max
Forti inibitori del CYP3A4 La combinazione di Yuvanci con forti inibitori del CYP3A4 come itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, nefazodone, ritonavir e saquinavir non è raccomandata.
Ketoconazolo (400mguna volta al giorno) ha aumentato l’esposizione a macitentan di circa 2volte. L’esposizione al metabolita attivo di macitentan è stata ridotta del 26%.
Ketoconazolo (200mg al giorno) ha aumentato di 2 voltel’esposizione (AUC) e aumentato la C del max 15% di una dose singola di tadalafil (10mg) rispetto ai valori di AUC e C ditadalafil in max monoterapia. Ketoconazolo (400mg al giorno) ha aumentato l’esposizione (AUC) di 4 volte e la C del 22% di max una dose singola di tadalafil (20mg).
Ritonavir (200mg due volte al giorno), un inibitore di CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6, ha aumentato di 2 voltel’esposizione (AUC) di una dose singola di tadalafil (20mg), senza alcuna variazione della C . max
Ritonavir (500mg o 600mg due volte al giorno) ha aumentato l’esposizione (AUC) del 32% e ha ridotto la C del 30% di una dose singola di tadalafil (20mg). max
Inibitori moderati duplici di CYP3A4 e CYP2C9 Occorre prestare attenzione quando Yuvanci viene somministrato in concomitanza con inibitori moderati duplici di CYP3A4 e CYP2C9 (ad es. fluconazolo e amiodarone).
Fluconazolo 400mg al giorno, un inibitore moderato duplice di CYP3A4 e CYP2C9, può aumentare l’esposizione a macitentan di circa 3,8 volte, secondo modelli farmacocinetici basati sulla fisiologia (PBPK). Tuttavia, non vi è stata alcuna variazione clinicamente rilevante nell’esposizione al metabolita attivo di macitentan. Occorre prendere in considerazione le incertezze di tale modellizzazione.
Somministrazione concomitante di inibitori moderati del CYP3A4 e inibitori moderati del CYP2C9 Inibitori moderati del CYP3A4 (ad es. ciprofloxacina, ciclosporina, diltiazem, eritromicina, verapamil) e inibitori moderati del CYP2C9 (ad es. miconazolo e piperina) devono essere somministrati con cautela se somministrati in concomitanza con Yuvanci.
Somministrazione concomitante di inibitori moderati del CYP3A Negli studi in vivo, la ciclosporina A (100mg due volte al giorno), un inibitore combinato di CYP3A4 e OATP, non ha alterato in misura clinicamente rilevante l’esposizione allo stato stazionario di macitentan e del suo metabolita attivo.
Effetti di Yuvanci su altri medicinali
Pillola contraccettiva orale In studi in vivo, macitentan 10mg una volta al giorno non ha influenzato la farmacocinetica di un contraccettivo orale (noretisterone 1mg ed etinilestradiolo 35μg). Allo stato stazionario, tadalafil (40mg una volta al giorno) ha aumentato l’esposizione (AUC) del 26% e la C del 70% di max etinilestradiolo rispetto al contraccettivo orale somministrato con placebo. Non vi è stato alcun effetto statisticamente significativo di tadalafil su levonorgestrel, il che suggerisce che l’effetto su etinilestradiolo sia dovuto all’inibizione della solfatazione intestinale da parte di tadalafil. La rilevanza clinica di questo risultato è incerta, tuttavia, è obbligatorio adottare un metodo contraccettivo efficace per chi utilizza Yuvanci (vedere paragrafo 4.6).
Terbutalina Si può prevedere un aumento dell’AUC e della C simile a quelli osservaticon etinilestradiolo con la max somministrazione orale di terbutalina, probabilmente a causa dell’inibizione della solfatazione intestinale da parte di tadalafil. La rilevanza clinica di questo risultato è incerta.
Substrati del CYP1A2 (ad es. teofillina) Quando tadalafil 10mg è stato somministrato con teofillina (un inibitore non selettivo della fosfodiesterasi) non vi è stata alcuna interazione farmacocinetica. L’unico effetto farmacodinamico è stato un piccolo (3,5battiti al minuto) aumento della frequenza cardiaca.
Substrati del CYP2C9 (ad es. R-warfarin) Macitentan somministrato in dosi multiple da 10mg una volta al giorno non ha avuto alcun effetto sull’esposizione a S-warfarin (substrato del CYP2C9) o R-warfarin (substrato del CYP3A4) dopo una dose singola di warfarin da 25mg. L’effetto farmacodinamico di warfarin sul rapporto internazionale normalizzato (INR) non è stato influenzato da macitentan. La farmacocinetica di macitentan e del suo metabolita attivo non è stata influenzata da warfarin. Tadalafil (10e 20mg) non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sull’esposizione (AUC) a S-warfarin o R-warfarin, né tadalafil ha influenzato le variazioni del tempo di protrombina indotte da warfarin e non ha potenziato l’aumento del tempo di sanguinamento causato dall’acido acetilsalicilico.
Substrati della glicoproteina P (ad es. digossina) Tadalafil (40mg una volta al giorno) non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica della digossina (substrato della P-gp).
Medicinali substrato della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP):
In studi in vivo, macitentan 10mg una volta al giorno non ha influenzato la farmacocinetica di un medicinale substrato della BCRP (riociguat 1mg; rosuvastatina 10mg).
Interazioni farmacodinamiche
Nitrati
Negli studi clinici, tadalafil (5, 10 e 20mg) ha dimostrato di aumentare gli effetti ipotensivi dei nitrati. Questa interazione è durata più di 24ore e non è stata più rilevabile una volta trascorse 48ore dall’ultima dosedi tadalafil. Pertanto, la somministrazione di Yuvanci a pazienti che utilizzano qualsiasi forma di nitrato organico, come nitroglicerina, isosorbide e nitrato di amile è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Riociguat
Negli studi clinici, riociguat hadimostrato di aumentare gli effetti ipotensivi degli inibitori della PDE5. Non vi è stata alcuna evidenza di effetto clinico favorevole della combinazione nella popolazione studiata. L’uso concomitante di riociguat con inibitori della PDE5, incluso tadalafil, è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Antipertensivi (compresi i calcio-antagonisti)
La somministrazione concomitante di doxazosina (4e 8mg al giorno) e tadalafil (5mg al giorno e 20mg come dose singola) aumenta in modo significativo l’effetto ipotensivo di questo alfa-bloccante. Questo effetto dura almeno dodici ore e può essere sintomatico, compresa la sincope. Pertanto, questa combinazione non è raccomandata. Negli studi di interazione condotti su un numero limitato di volontari sani, questi effetti non sono stati segnalati con alfuzosina o tamsulosina.
Nei pazienti che ricevono medicinali antipertensivi concomitanti, tadalafil 20mg può indurre una diminuzione della pressione arteriosache (ad eccezione della doxazosina, vedere sopra) è generalmente minore e probabilmente non rilevante dal punto di vista clinico.
Alcol
Le concentrazioni di alcol non sono state influenzate dalla somministrazione concomitante con tadalafil (10mg o 20mg). Inoltre, non sono state osservate variazioni nelle concentrazioni di tadalafil dopo la somministrazione concomitante con alcol. Tadalafil (20mg) non ha aumentato la riduzione media della pressione arteriosa prodotta dall’alcol (0,7g/kg o circa 180ml di alcol al 40% [vodka] in un uomo di 80kg), ma in alcuni soggetti sono state osservate vertigini posturali e ipotensione ortostatica. I pazienti devono essere informati di questi potenziali effetti indesiderati. L’effetto dell’alcol sulla funzione cognitiva non è stato aumentato da tadalafil (10mg).
Prostaciclina e suoi analoghicome epoprostenoloo iloprost L’efficacia e la sicurezza di Yuvancisomministrato in concomitanza con prostaciclina o suoi analoghi non sono state studiate in studi clinici controllati. Pertanto, si raccomanda cautela in casodi cosomministrazione.
Trattamenti per la disfunzione erettile
La sicurezza e l’efficacia delle combinazioni di tadalafil e altri inibitori della PDE5 o altri trattamenti per la disfunzione erettile non sono state studiate. I pazienti devono essere informati di non assumere Yuvanci con questi medicinali.
04.6 Gravidanza e allattamento
Uso in donne in età fertile/Contraccezione maschile e femminile
Il trattamento con Yuvanci deve essere iniziato nelle donne in età fertile solo dopo aver verificato l’assenza di una gravidanza, aver fornito le appropriate indicazioni sulla contraccezione e aver messo in pratica un metodo contraccettivo efficace (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Le donne non devono iniziare una gravidanza per 1 mese dopo l’interruzione di Yuvanci. Si raccomandano test di gravidanza mensili durante il trattamento con Yuvanci per poter accertare con tempestività un’eventuale gravidanza.
Yuvanci è controindicato nelle donne in età fertile che non utilizzano un metodo contraccettivo efficace (vedere paragrafo 4.3).
Gravidanza
I dati relativi all’uso di Yuvanci in donne in gravidanza non esistono.
Non sono disponibilidati relativi all’uso di macitentan in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva con macitentan (vedere paragrafo5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani è ancora sconosciuto.
I dati sull’uso di tadalafil in donne in gravidanza è limitato.
Yuvanci è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo4.3).
Allattamento
Non è noto se i principi attivi di Yuvanci siano escreti nel latte materno. Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di macitentan nel latte. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.
Yuvanci è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo4.3).
Fertilità maschile
Lo sviluppo di atrofia tubulare testicolare negli animali di sesso maschile è stato osservato dopo il trattamento con macitentan (vedere paragrafo5.3). Nei pazienti che assumono ERA sono state osservate riduzioni della conta spermatica. Macitentan, come altri ERA, può avere un impatto avverso sulla spermatogenesi negli uomini.
Due studi clinici con tadalafil suggeriscono che non vi ècompromissione della fertilità negli esseri umani, sebbene in alcuni uomini sia stata osservata una diminuzione della concentrazione spermatica.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Yuvanci altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, possono verificarsi effetti indesiderati (ades. cefalea, ipotensione) che possono influenzare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere consapevoli di come reagiscono a Yuvanci, prima di guidare o utilizzare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comuni riportate (che si sono verificate in pazienti trattati con Yuvanci) dai dati combinati dello studioA DUE in doppio cieco/in aperto sono state anemia/riduzione dell’emoglobina (22,2%), edema/ritenzione di liquidi (17,3%) e cefalea (14,1%). In questo studio, l’evento avverso grave più comune è stato l’anemia (1,1% o 2 pazienti), seguito da palpitazioni, ipotensione, sanguinamento intermestruale, edema/ritenzione di liquidi e influenza, ciascuno riportato in 1 paziente (0,5%).
Tabella delle reazioni avverse
Il profilo di sicurezza presentato di seguito si basa sui dati di Yuvanci e sul profilo di sicurezza noto dei singoli prodottimacitentan e tadalafil.
I dati sulla sicurezza di Yuvanci sono stati ottenuti da uno studio clinico di Fase 3 (A DUE) in doppio cieco, con controllo attivo e da un’estensione in aperto in pazienti affetti da PAH. Il numero totale di pazienti trattati con Yuvanci è stato di 185 pazienti con un’esposizione mediana a Yuvanci di 59,9 settimane.
Le reazioni avverse note per macitentan e tadalafil, che non sono state osservate nello studio A DUE, sono incluse nella tabella 1 sulla base delle informazioni prescrittive dei singoli prodottimacitentan e tadalafil.
Le reazioni avverse sono elencate secondo laclassificazione per organi e sistemi MedDRA e per frequenza.Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10000, <1/1000); molto raro (<1/10000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base deidati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.
Tabella1. Reazioni avverse in pazienti con PAH trattati con Yuvanci, macitentan e/o tadalafil
| Classificazione per sistemi e organi | Reazione(i) avversa(e) | Frequenzaa |
| Infezioni ed infestazioni | Bronchiteb | Molto comune |
| Influenza | Comune | |
| Infezione delle vie urinarie | Comune | |
| Infezione delle vie respiratorie superiori | Comune | |
| Faringiteb | Comune | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Anemia/emoglobina diminutac | Molto comune |
| Leucopenia | Comune | |
| Trombocitopeniaa | Comune | |
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilitàa(incluso pruritod) | Comune |
| Angioedemaa | Comune | |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Molto comune |
| Sincope | Molto comune | |
| Emicraniaa | Comune | |
| Crisi epilettichee | Non comune | |
| Amnesia transitoriae | Non comune |
| Ictuse(inclusi eventi emorragici) | Non notaf | |
| Patologie dell’occhio | Visione offuscata | Comune |
| Neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION)e | Non notaf | |
| Occlusione vascolare della retinae | Non notaf | |
| Difetto del campovisivoe | Non notaf | |
| Corioretinopatia sierosa centralee | Non notaf | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Tinnitoe | Non comune |
| Perdita improvvisa dell’uditoe | Non notaf | |
| Patologie cardiache | Palpitazioni | Comune |
| Tachicardiaa | Comune | |
| Morte cardiaca improvvisae | Non comune | |
| Infarto miocardicoe | Non notaf | |
| Angina pectoris instabilee | Non notaf | |
| Aritmia ventricolaree | Non notaf | |
| Patologie vascolari | Rossorea,g | Molto comune |
| Ipotensione | Comune | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Nasofaringitea(tra cui congestione nasale, congestione sinusale e rinite) | Molto comune |
| Epistassi | Comune | |
| Patologie gastrointestinali | Nauseaa | Molto comune |
| Dispepsiaa | Molto comune | |
| Fastidio addominalea | Molto comune | |
| Dolore addominalea | Molto comune | |
| Vomito | Comune | |
| Malattia da reflusso gastroesofageo | Comune | |
| Patologie epatobiliari | Transaminasi aumentate | Comune |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eruzione cutanea | Comune |
| Orticariad | Non comune | |
| Iperidrosid | Non comune | |
| Sindrome di Stevens-Johnsond | Non notaf | |
| Dermatite esfoliativad | Non notaf | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Mialgiaa | Molto comune |
| Dolore dorsalea | Molto comune | |
| Dolore a un artoa | Molto comune | |
| Patologie renali e urinarie | Ematuriad | Non comune |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Sanguinamento dell’utero aumentatoh | Comune |
| Priapismod | Non comune | |
| Emorragia del pened | Non comune | |
| Ematospermiad | Non comune | |
| Erezioni prolungated | Non notaf | |
| Patologie generalie condizioni relative alla sede di somministrazione | Edema | Molto comune |
| Ritenzione di liquidii | Molto comune | |
| Tumefazione del viso | Comune | |
| Dolore toracico | Comune |
a Quando la stessa reazione avversa è stata osservata in più di un medicinale (ovvero macitentan, tadalafil e Yuvanci), é presentata la categoria che rappresenta la frequenza più alta. b Non osservato con Yuvanci nei dati dello studio in doppio cieco, ma segnalato con macitentan in monoterapia. c Include anemia, anemia da carenza di ferro, anemia da malattia cronica, riduzione dell’emoglobina, anemia normocromica, pancitopenia,anemia da perdita di sangue e mielofibrosi. d Prurito è stato osservato con macitentan con una frequenza non comune. e Non osservato con Yuvanci nei dati dello studio in doppio cieco, ma segnalato con tadalafil in monoterapia. f Eventi non riportati neglistudi registrativi e che non possono essere stimati sulla base dei dati disponibili. Le reazioni avverse sono state incluse nella tabella a seguito dei dati post-marketing o di studi clinici, derivanti dall’uso di tadalafil nel trattamento della disfunzione erettile g Include rossore e vampata di calore. h Include sanguinamento mestruale abbondante, sanguinamento intermestruale, polimenorragia ed emorragia vaginale. Frequenza basata sull’esposizione nei soggetti di sesso femminile. i Include edema periferico, tumefazioneperiferica, edema generalizzato, tumefazione, edema del midollo osseo, ritenzione di liquidi, tumefazionearticolare, edema, ipervolemia e versamentopericardico.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Ipotensione L’ipotensione è stata associata all’uso di ERA, compreso macitentan. Nel periodo in doppio cieco dello studio A DUE con Yuvanci in pazienti con PAH, l’incidenza dell’ipotensione è stata del 7,5% nel braccio Yuvanci; non sono stati segnalati eventi di ipotensione nei braccimacitentan e tadalafil in monoterapia. L’incidenza di ipotensione per Yuvanci nello studio combinato in doppio cieco/in aperto è stata del 6,5%.
In SERAPHIN, uno studio a lungo termine in doppio cieco su macitentan in pazienti con PAH, è stata segnalata ipotensionerispettivamentenel 7,0% e nel 4,4% dei pazienti trattati in monoterapia con macitentan 10mg e nel braccio placebo.
Edema/ritenzione di liquidi
Edema/ritenzione di liquidi è stato associato all’uso di ERA, compreso macitentan. Nel periodo in doppio cieco dello studio A DUE con Yuvanci in pazienti con PAH, l’incidenza di edema/ritenzione di liquidi è stata del 20,6%, 14,3% e 15,9% rispettivamente nel braccio Yuvanci, macitentan e tadalafil in monoterapia. L’incidenza di edema/ritenzione di liquidi per Yuvanci nella fase combinata in doppio cieco/in aperto è stata del 17,3%.
In SERAPHIN, l’incidenza di eventi avversi edematosi nei gruppi di trattamento con macitentan 10mg in monoterapia e nel braccio placebo è stata rispettivamente del 21,9% e20,5%.
Anomalie negli esami di laboratorio
Aminotransferasi epatiche
Nel periodo in doppio cieco dello studio A DUE con Yuvanci in pazienti affetti da PAH, l’incidenza di livelli elevati di aminotransferasi ≥ 3 × ULN è stata dell’1,0% e del 4,5% rispettivamente nei bracci Yuvanci e tadalafil. Non è stato riportato alcun aumento dell’aminotransferasi ≥ 3 × ULN nel braccio macitentan. L’incidenza di aminotransferasi elevate ≥3×ULNè stata del 3,4% e l’incidenza di aminotransferasi elevate ≥8×ULNè stata del 1,1% per Yuvanci nella fase dello studio combinato in doppio cieco/in aperto.
In SERAPHIN, l’incidenza di aumenti di aminotransferasi (ALT/AST) >3×ULN è stata del 3,4% con macitentan 10mg in monoterapia e del 4,5% con placebo. Aumenti >5×ULN si sono verificati nel 2,5% dei pazienti trattati con macitentan 10mg in monoterapia rispetto al 2% dei pazienti trattati con placebo.
Diminuzione dell’emoglobina e anemia Nel periodo in doppio cieco dello studio A DUE con Yuvanci in pazienti con PAH, l’incidenza di anemia è stata del 18,7%, 2,9% e 2,3% rispettivamente nei bracci Yuvanci, macitentan e tadalafil.La diminuzione media rispetto al basale della concentrazione di emoglobina alla settimana 16 è stata maggiore per Yuvanci rispetto a macitentan e tadalafil: 1,39 g/dL (0,87 mmol/L), 0,68 g/dL (0,42 mmol/L) e 0,08 g/dL (0,05 mmol/L) rispettivamente nei bracci Yuvanci, macitentan e tadalafil. Nella fase combinata in doppio cieco/in aperto dello studio, il trattamento con Yuvanci è stato associato a unadiminuzione media della concentrazione di emoglobina di 0,95 g/dL(0,59 mmol/L) dal basale alla settimana 47 (106 pazienti).
In SERAPHIN, macitentan 10mg in monoterapia è stato associato a una riduzione media dell’emoglobina rispetto al placebo di 1g/dl(0,69mmol/L).
Globuli bianchi
Nel periodoin doppio cieco dello studio A DUE con Yuvanci in pazienti affetti da PAH, la diminuzione media rispetto al basale dei leucociti alla settimana 16 era maggiore in Yuvanci rispetto a macitentan e tadalafil: 1,4 × 109/Lnei bracci Yuvanci e 0,5 × 109/Lnei bracci macitentan e tadalafil. Nella fase combinata in doppio cieco/in aperto dello studio, il trattamento con Yuvanci è stato associato a una diminuzione della conta leucocitaria media di 1,2 × 109/Ldal basale alla settimana 47 (106 pazienti).
In SERAPHIN macitentan 10mg in monoterapia è stato associato a una diminuzione della conta leucocitaria media rispetto al basale di 0,7 × 109/Lrispetto a nessuna variazione nei pazienti trattati con placebo.
Piastrine
Nel periodo in doppio cieco dello studio A DUE con Yuvanci in pazienti affetti da PAH, la diminuzione media rispetto al basale delle piastrine alla settimana 16 nel braccio Yuvanci è stata di 16,2 × 109/Lrispetto a 19,3 × 109/Le 5,6 × 109/Lrispettivamente nei bracci macitentan e tadalafil. Nella fase combinata in doppio cieco/in aperto dello studio, il trattamento con Yuvanci è stato associato a una diminuzione della conta piastrinica media di 16,6 × 109/Ldal basale alla settimana 47 (104 pazienti).
In SERAPHIN macitentan 10mg in monoterapia è stato associato a una diminuzione della conta piastrinica media dal basale di 17×109/L, rispetto a una diminuzione media di 11×109/Lnei pazienti trattati con placebo.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Macitentan è stato somministrato a soggetti sani in dose singola fino a 600mg. Sono state osservate reazioni avverse come cefalea, nausea e vomito. Tadalafil è stato somministrato a soggetti sani in dose singola fino a 500mg. Le reazioni avverse sono state simili a quelle osservate a dosi inferiori. Sulla base dei dati dei singoli componenti, è improbabile che la dialisi sia efficace. In caso di sovradosaggio, devono essere adottate misure di supporto standard, come richiesto.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antipertensivi, antipertensivi per l’ipertensione arteriosa polmonare, codice ATC: C02KX54. Meccanismo d’azione
Yuvanci è una terapia combinata a compressa singola che contiene due componenti orali con meccanismi d’azione diversi per migliorare l’ipertensione arteriosa polmonare: macitentan, un antagonista del recettore dell’endotelina (ERA) e tadalafil, un inibitore della fosfodiesterasi 5 (PDE5i).
Macitentan è un potente antagonista del recettore dell’endotelina (ET) attivo per via orale sia sui recettori ET sia ET e circa 100 volte più selettivo per ET rispetto a ET in vitro. Macitentan A B A B presenta elevata affinità e occupazione prolungatadei recettori ET delle cellule muscolari lisce delle arterie polmonari umane. ET-1 e i suoi recettori (ET ed ET ) mediano una varietà di effetti quali A B vasocostrizione, fibrosi, proliferazione, ipertrofia e infiammazione. In condizioni patologiche come la PAH, il sistema ET locale è sovraregolato ed è coinvolto nell’ipertrofia vascolare e nel danno d’organo.
Tadalafil è un inibitore potente e selettivo della PDE5, l’enzima responsabile della degradazione della guanosina monofosfato ciclica (cGMP). L’ipertensione arteriosa polmonare è associata a un rilascio alteratodi ossido nitrico da parte dell’endotelio vascolare e alla conseguente riduzione delle concentrazioni di cGMP all’interno della muscolatura liscia vascolare polmonare. La PDE5 è la fosfodiesterasi predominante nella vascolarizzazione polmonare. L’inibizione della PDE5 da parte di tadalafil aumenta le concentrazioni di cGMP con conseguente rilassamento delle cellule muscolari lisce vascolari polmonari e vasodilatazione del letto vascolare polmonare.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia di Yuvanci è stata dimostrata in uno studio multinazionale, multicentrico, in doppio cieco, adattativo, randomizzato, con controllo attivo, a gruppi paralleli (A DUE) in 187pazienti con PAH (FC OMS II–III). Lo studio è stato disegnato per confrontare l’efficacia e la sicurezza di Yuvanci con ciascuna monoterapia a base di macitentan o tadalafil. I pazienti con resistenze vascolari polmonari (PVR) di almeno 240dyn×s/cm5sono stati randomizzati a ricevere Yuvanci (macitentan 10mg e tadalafil 40mg) (n=108), macitentan 10mg in monoterapia (n=35) o tadalafil 40mg in monoterapia (n=44), una volta al giorno.
I pazienti che non assumevano una dose terapeutica di PDE-5i al basale sono stati sottoposti a un periodo di titolazione di 1 settimana con macitentan 10mg e tadalafil 20mg.
I pazienti che hanno ricevuto il trattamento durante il periodo di trattamento in doppio cieco (n=186) erano naïve al trattamento (52,7%) con qualsiasi monoterapia specifica per la PAH, oppure trattati con un ERA (17,2%) o un PDE5i (30,1%). I pazienti arruolati presentavano PAH idiopatica (50,5%), PAH ereditaria (4,8%), PAH associata a malattia del tessuto connettivo (34,9%) o PAH associata a malattia cardiaca congenita (3,2%). L’età media era di 50,2anni (intervallo 18-80), il 20,4% dei pazienti aveva un’età ≥65anni, il 22% era di sesso maschile e il 61,8% era di etniabianca. Al momento dell’arruolamento, il 51,1% dei pazienti era in FC II e il 48,9% era in FC III dell’OMS.
L’endpoint primario dello studio era la variazione nelle PVR espresse come rapporto tra la Settimana 16 e il basale nei pazienti con PAH, per il confronto tra Yuvanci e le singole monoterapie.
L’endpoint secondario principale era la variazione della distanza media percorsa a piedi in 6 minuti (6MWD) dal basale a 16 settimane di terapia nei pazienti con PAH, per il confronto tra Yuvanci e le singole monoterapie.
Emodinamica
Il trattamento con Yuvanci ha prodotto un effetto statisticamente significativo di 0,71 (IC al 95% 0,61; 0,82, p<0,0001) che rappresenta una riduzione del 29% delle PVR rispetto a macitentan e di 0,72 (IC al 95% 0,64;0,80, p<0,0001) che rappresenta una riduzione del 28% delle PVR rispetto a tadalafil (Tabella 2). Una coerenteefficacia dell’endpoint primario di Yuvanci è stata osservata in tutti i sottogruppi di età, sesso, etniae classe funzionale dell’OMS al basale. Inoltre, è stata osservata una coerentedi efficacia nei pazienti naïve al trattamento o precedentemente esposti a un ERA o PDE5i.
Tabella2. Variazione delle PVR dal basale alla settimana 16 di trattamento
| Naïve al trattamento e precedente trattamento con ERA | Naïve al trattamento e precedente trattamento con PDE-5i | |||
| Macitentan (n=35) | Yuvanci (n=70) | Tadalafil (n=44) | Yuvanci (n=86) | |
| PVR media al basale (IC al 95%) | 816 (683;949) | 834 (687;982) | 802 (639;965) | 885 (749;1020) |
| Riduzione delle PVR medie alla Settimana 16 (dyn×s/cm5) (IC al 95%) | -162 (-242;-82) | -371 (-471;-270) | -181 (-251;-111) | -385 (-468;-301) |
| Media geometrica delle PVR (Settimana 16/Basale) (IC al 95%) | 0,77 (0,69;0,87) | 0,55 (0,50;0,60) | 0,78 (0,72;0,84) | 0,56 (0,52;0,60) |
| Rapporti delle medie geometriche (IC al 95%) | 0,71 (0,61;0,82) | 0,72 (0,64;0,80) | ||
| valore p bilaterale | <0,0001 | <0,0001 |
PVR=resistenzevascolaripolmonari; IC=intervalli di confidenza; n=numero di pazienti.
Capacità di esercizio È stato osservato un aumento numerico nella 6MWD di Yuvanci rispetto a macitentan o tadalafil (tabella 3).
Tabella3. Variazione nella 6MWD media dal basale alla settimana 16 di trattamento
| Naive al trattamento e precedente trattamento con ERA | Naive al trattamento e precedente trattamento con PDE-5i | |||
| Macitentan (n=35) | Yuvanci (n=70) | Tadalafil (n=44) | Yuvanci (n=86) | |
| Media al basale (IC al 95%) | 347 (318;377) | 354 (330;379) | 362 (341;383) | 351 (330;372) |
| Variazione dal basale alla Settimana 16 (m) media (IC al 95%) | 39 (15;62) | 53 (32;74) | 16 (3;29) | 43 (27;60) |
| Differenze medie (IC al 95%) | 16,0 (-17;49) | 25,4 (-0,9;52) | ||
| valore p bilaterale | 0,38 | 0,06 |
IC=intervalli di confidenza;6MWD) distanza percorsa a piedi in 6 minuti; n= numero di pazienti
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Yuvanci in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la PAH(vedere paragrafo4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
La biodisponibilità di macitentan e tadalafil somministrati come Yuvanci era paragonabile a quella di macitentan 10mg e tadalafil 40mg somministrati separatamente; la bioequivalenza è stata stabilita dopo la somministrazione di una dose singola in soggetti sani. La bioequivalenza di Yuvanci (10mg di macitentan/20mg di tadalafil) è stata stabilita anche per i singoli componenti di 10mg di macitentan e 20mg di tadalafil. Assorbimento
Quando la compressa di Yuvanci (10mg di macitentan/40mg di tadalafil) è stata somministrata a soggetti sani con un pasto ad alto contenuto di grassi, non è stato osservato alcun effetto del cibo sulla farmacocinetica di macitentan e l’AUC di tadalafil è rimasta invariata, mentre la C è aumentata del max 45%. Questo aumento della C di tadalafil non è considerato clinicamente significativo. max
Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di macitentan 10mg e tadalafil 20mg in seguito alla somministrazione della compressa di Yuvanci (macitentan 10mg e tadalafil20mg) a soggetti sani dopo un pasto ad alto contenuto di grassi e calorie.
Macitentan
Le concentrazioni plasmatiche massime di macitentan si raggiungono circa 9ore dopo la somministrazione.
Tadalafil
Tadalafil è prontamente assorbito dopo la somministrazione orale, e la massima concentrazione plasmatica osservata (C ) è raggiunta a un tempo mediano di circa 2ore dopo la somministrazione. max La biodisponibilità assoluta di tadalafil dopo la somministrazione orale non è stata determinata.
Distribuzione
Macitentan
Macitentan e il suo metabolita attivo sono altamente legati alle proteine plasmatiche (> 99%), principalmente all’albumina e in misura minore all’alfa1-glicoproteina acida. Macitentan e il suo metabolita attivo ACT‐132577 sono ben distribuiti nei tessuti, come indicato da un volume di distribuzione apparente (Vss/F) di circa 50L e 40L per macitentan e ACT‐132577,rispettivamente.
Tadalafil
Il volume di distribuzione medio è di circa 77L, indicando che tadalafil è distribuito nei tessuti. A concentrazioni terapeutiche, il 94% di tadalafil nel plasma è legato alle proteine. Il legame proteico non è influenzato dalla compromissione della funzionalità renale. Meno dello 0,0005% della dose somministrata è apparsa nel liquido seminale di soggetti sani.
Biotrasformazione
Macitentan
Macitentan ha quattro vie metaboliche primarie. La depropilazione ossidativa del sulfamide produce un metabolita farmacologicamente attivo. Questa reazione dipende dal sistema del citocromo P450 (CYP), principalmente CYP3A4 (circa il 99%) con contributi minori di CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19. Ilmetabolita attivo circola nel plasma umano e può contribuire all’effetto farmacologico. Altre vie metaboliche producono prodotti privi di attività farmacologica. Traqueste vie, CYP2C9 svolge un ruolo predominante con contributi minori da CYP2C8, CYP2C19 e CYP3A4.
Tadalafil
Tadalafil è metabolizzato prevalentemente dall’isoforma CYP3A4. Il principale metabolita circolante è il metilcatecol glucuronide. Questo metabolita è almeno 13000 volte meno potente di tadalafil per la PDE5. Di conseguenza, non si prevede che sia clinicamente attivo alle concentrazioni osservate dei metaboliti. Eliminazione
Macitentan
Le concentrazioni plasmatiche di macitentan e del suo metabolita attivo diminuiscono lentamente, con un’emivita di eliminazione apparente di circa 16ore e 48ore, rispettivamente. Macitentan viene escreto solo dopo un esteso metabolismo. La principale via di escrezione è l’urina (circa il 50% della dose).
Tadalafil
La clearance orale media di tadalafil è di 3,4L/h e l’emivita media è di 24ore nei soggetti sani.
Tadalafil viene escreto prevalentemente come metaboliti inattivi, principalmente nelle feci (circa il 61% della dose) e in misura minore nelle urine (circa il 36% della dose).
Linearità/Non linearità
Macitentan
Dopo somministrazioni ripetute, le farmacocinetiche di macitentan sono proporzionali fino alla dose di 30 mgincluso.
Tadalafil
In un intervallo di dosecompreso tra 2,5 e 20mg, l’esposizione a tadalafil (AUC) aumenta proporzionalmente con la dose in soggetti sani. Tra 20mge 40mg, si osserva un aumento non proporzionale dell’esposizione. Durante la somministrazione di tadalafil 20mg e 40mg una volta al giorno, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono raggiunte entro 5giorni e l’esposizione è di circa 1,5 volte superiore dopo una dose singola.
Studi di interazione farmacocinetica
Alle loro dosi cliniche, macitentan e tadalafil non hanno effetti noti sulle isoforme o sui trasportatori del CYP450.
Macitentan o tadalafil come substrato dei trasportatori farmacologici:
Macitentan non è un substrato per P-gp/MDR-1. Macitentan e il suo metabolita attivo non sono substrati rilevanti di OATP1B1 e OATP1B3, ma entrano nel fegato mediante diffusione passiva. Tadalafil è un substrato di P-gp.
Popolazioni speciali
Compromissione renale
La farmacocinetica di Yuvanci non è stata studiata in pazienti con compromissione renale.
L’esposizione a macitentan e al suo metabolita attivo è aumentata rispettivamente di 1,3 e 1,6 volte nei pazienti con compromissione renalesevera. Questo aumento non è considerato clinicamente rilevante per macitentan in monoterapia.
Negli studi di farmacologia clinica che hanno utilizzato tadalafil a dose singola (5-20mg), l’esposizione a tadalafil (AUC) eraapprossimativamente raddoppiata neisoggetti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina da 51 a 80 ml/min) o moderata (clearance della creatinina da 31 a 50ml/min) e in soggetti con malattia renale allo stadio terminale in dialisi. Nei pazienti in emodialisi, la C era superiore del 41% rispetto a quella osservata nei soggetti sani. L’emodialisi max contribuisce in modo trascurabile all’eliminazione di tadalafil.
Yuvanci non è raccomandato nei pazienti sottoposti a dialisi o nei pazienti con compromissione renale severa(clearance della creatinina <30 ml/min) a causa dell’aumento dell’esposizione a tadalafil (AUC), della mancanza di esperienza clinica e della mancanza di capacità di influenzare la clearance mediante dialisi (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Compromissione epatica
La farmacocinetica di Yuvanci non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica.
L’esposizione a macitentan è diminuita rispettivamente del 21%, 34% e 6% e, per il metabolita attivo, del 20%, 25% e 25% nei soggetti con compromissione epatica lieve, moderata o severa. Questa riduzione non è considerata clinicamente rilevante per macitentan in monoterapia.
L’esposizione a tadalafil (AUC) in soggetti con compromissione epatica lieve e moderata (classe Child-Pugh A e B) è paragonabile all’esposizione in soggetti sani quando viene somministrata una dose di 10mg. I dati clinici sulla sicurezza di tadalafil in pazienti con compromissione epatica severa (Classe C di Child‐Pugh) sono limitati. Non sono disponibili dati sulla somministrazione di tadalafil una volta al giorno a pazienti con compromissione epatica.
Pazienti con PAH
L’esposizione a macitentan e al suo metabolita attivo nei pazienti con PAH era rispettivamente di circa 1,2 volte e 1,3 volte superiore rispetto ai soggetti sani. L’esposizione a tadalafil nei pazienti con PAH era 1,3 volte superiore rispetto ai soggetti sani. Queste differenze non sono considerate clinicamente rilevanti.
Non si osservano effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di macitentan e tadalafil negli anziani o a causa dell’etnia o del sesso. Non si osservano effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di tadalafil nei pazienti con diabete.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Non sono stati condotti studi non clinici con Yuvanci. I dati tossicologici non clinici si basano sui risultati di studi con macitentan e tadalafil singolarmente.
Macitentan
Éstato osservato ispessimento intimale delle arterie coronarie nei cani a 17 volte l’esposizione umana dopo 4-39settimane di trattamento. A causa della sensibilità specie-specifica e del margine di sicurezza, questo risultato è considerato non rilevante per gli esseri umani.
Macitentan non è risultato genotossico in una batteria standard di test in vitroe in vivo. Macitentan non è risultato fototossico in vivodopo una dose singola a esposizioni fino a 24 volte l’esposizione umana. Studi di cancerogenicità delladurata di 2anni non hanno rivelato un potenziale cancerogeno a esposizioni 18 e 116 volte l’esposizione umana, rispettivamente nei ratti e nei topi.
La dilatazione tubulare testicolare è stata osservata in studi di tossicità cronica con ratti e cani di sesso maschilecon margini di sicurezza rispettivamente di 11,6 e 5,8. La dilatazione tubulare era completamente reversibile. Dopo 2anni di trattamento, l’atrofia tubulare testicolare è stata osservata nei ratti a 4 volte l’esposizione umana. L’ipospermatogenesi è stata osservata nello studio di cancerogenicità per tutta la vita nei ratti e negli studi di tossicità a dosi ripetute nei cani a esposizioni tali da fornire margini di sicurezza di 9,7 nei ratti e 23 nei cani. I margini di sicurezza per la fertilità erano 18 per i maschi e 44 per le femmine di ratto.
Macitentan è risultato teratogeno nei conigli e nei ratti a tutte le dosi testate. In entrambe le specie sono state osservate anomalie cardiovascolarie di fusione dell’arco mandibolare.
La somministrazione di macitentan a ratti femmine in avanzato stadio di gravidanza fino all’allattamento con esposizioni materne pari a 5 volte l’esposizione nell’essere umano ha causato una riduzione nella sopravvivenza dei cuccioli e un’alterazione dellacapacità riproduttiva delle progenie esposte a macitentan durante l’ultimo periodo di vita intrauterina e tramite il latte durante l’allattamento.
Il trattamento di ratti giovani dal 4° giorno dopo la nascita al 114° giorno ha causato una riduzione dell’aumento ponderale e successivi effetti secondari sullo sviluppo (leggero ritardo nella discesa dei testicoli, riduzione reversibile della lunghezza delle ossa lunghe, ciclo estrale prolungato). Un leggero incremento della perdita pre-e post-impianto, unariduzione del numero medio di cuccioli e una riduzione del peso dei testicoli e dell’epididimo sono stati osservati ad esposizioni pari a 7 volte l’esposizione nell’essere umano. L’atrofia tubolare testicolare ed effetti sulle variabili riproduttive e sulla morfologia spermatica sono stati registrati ad esposizioni pari a 3,8 volte l’esposizione nell’essere umano.
Tadalafil
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicitàepotenziale cancerogeno.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa
Idrossipropilcellulosa Idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione (E463a) Lattosio monoidrato Magnesiostearato (E470b) Cellulosa microcristallina (E460i) Polisorbato 80 (E433) Povidone (E1201) Amido di sodio glicolato Sodio lauril solfato
Yuvanci 10mg/20mg film di rivestimento
Ipromellosa Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro giallo (E172) Lattosio monoidrato Talco (E553b) Titanio diossido (E171) Triacetina (E1518)
Yuvanci 10mg/40mg film di rivestimento
Ipromellosa Lattosio monoidrato Talco (E553b) Titaniodiossido(E171) Triacetina (E1518)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
2anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Yuvanci 10mg/20mg compresse rivestite con film. 30×1 compresse rivestite con film in blister monodose perforati in alluminio con essiccante integrato. Lo strato a contatto con il prodotto è uno strato di polietilene senza essiccante.
Yuvanci 10mg/40mg compresse rivestite con film 30×1 compresse rivestite con film in blister monodose perforati in alluminio con essiccante integrato. Lo strato a contatto con il prodotto è uno strato di polietilene senza essiccante.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgio
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/24/1859/001 EU/1/24/1859/002
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: XXXX
10.0 Data di revisione del testo
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.
