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Zenapax

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Zenapax: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

 

01.0 Denominazione del medicinale

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ZENAPAX

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Daclizumab* 5 mg per 1 ml di infusione

Un flaconcino da 5 ml contiene 25 mg di daclizumab* (5 mg/ml).

* Anticorpo IgG1 anti-Tac umanizzato ricombinante, prodotto da linea cellulare di mieloma NSO murino utilizzando un sistema di espressione glutaminsintetasi (NS GSO) attraverso la tecnologia del DNA ricombinante.

Eccipienti:

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Concentrato per soluzione per infusione endovenosa.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Zenapax è indicato nella profilassi del rigetto acuto di organo nel trapianto renale allogenico de novo e in pazienti che non sono altamente immunizzati deve essere usato in associazione a un regime immunosoppressivo con ciclosporina e corticosteroidi.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Zenapax deve essere prescritto solo da medici con esperienza nell’utilizzo della terapia immunosoppressiva successiva al trapianto d’organo.

Il dosaggio consigliato di Zenapax per pazienti adulti e pediatrici è 1 mg/kg. Il volume di Zenapax contenente la dose adeguata viene aggiunto a 50 ml di soluzione salina sterile allo 0,9% e somministrato per endovena in un periodo di 15 minuti. Può essere somministrato in vena centrale o periferica.

La prima dose di Zenapax deve essere somministrata nel corso delle 24 ore precedenti il trapianto. La dose successiva e tutte le altre devono essere somministrate a intervalli di quattordici giorni, per un totale di cinque dosi.

Uso del farmaco nell’anziano:

Si ha limitata conoscenza relativamente all’uso di Zenapax in pazienti anziani (di età superiore a 65 anni), a causa dell’esiguo numero di pazienti anziani che vengono sottoposti a trapianto renale, ma non c’è evidenza che i pazienti anziani richiedano un dosaggio differente rispetto a pazienti più giovani.

Pazienti affetti da insufficienza renale grave:

Per i pazienti affetti da insufficienza renale grave non è necessario apportare modifiche al dosaggio.

Pazienti affetti da insufficienza epatica grave:

Non sono disponibili dati su pazienti affetti da insufficienza epatica grave.

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04.3 Controindicazioni

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Zenapax è controindicato in pazienti con nota ipersensibilità al daclizumab o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto (vedere sezione 6.1).

Zenapax è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Non ci sono esperienze relative all’utilizzo di Zenapax in pazienti altamente immunizzati.

In seguito alla somministrazione di proteine si possono avere reazioni di tipo anafilattico. Sono state riportate raramente reazioni di ipersensibilità gravi ed acute (comparsa entro 24 ore) per esposizione iniziale o ripetuta a Zenapax. Le manifestazioni cliniche di queste reazioni comprendono ipotensione, tachicardia, ipossia, dispnea, respiro affannoso, edema della laringe, edema polmonare, vampate di calore, diaforesi, aumento della temperatura, eruzioni cutanee e prurito. Farmaci per il trattamento di reazioni di ipersensibilità gravi devono pertanto essere disponibili per un uso immediato.

I pazienti in terapia immunosoppressiva dopo il trapianto sono sottoposti a un maggior rischio di sviluppo di malattie linfoproliferative (MLP) e di infezioni opportunistiche. Nonostante Zenapax sia un farmaco immunosoppressivo, non è stato osservato ad oggi alcun aumento delle MLP o di infezioni opportunistiche nei pazienti trattati con Zenapax. Non vi è esperienza circa il trattamento di soggetti che hanno ricevuto un trapianto con un secondo o successivi cicli di Zenapax.

In un singolo studio clinico controllato randomizzato in soggetti con trapianto cardiaco, che ha confrontato Zenapax con placebo, ciascuno usato in combinazione con micofenolato mofetile (CellCept 1,5 g due volte al giomo), ciclosporina e corticosteroidi, si sono verificati più decessi correlati a infezioni tra i pazienti che avevano ricevuto Zenapax. Dopo 1 anno dal trapianto 14 dei 261 pazienti (6,5%) che avevano ricevuto Zenapax e 4 dei 207 pazienti (1,9%) che avevano ricevuto placebo sono morti per infezione; una differenza del 4,6% (95% IC: 0,3%, 8,8%). Di questi 14 pazienti che avevano ricevuto Zenapax, 4 sono morti più di 90 giorni dopo aver ricevuto la loro ultima dose di Zenapax; è quindi improbabile che Zenapax abbia avuto un ruolo nel decesso correlato a cause infettive. Complessivamente, l’impiego di terapia con anticorpi policlonali antilinfocitari (OKT3, ATG, ATGAM) è stato simile nei pazienti che avevano ricevuto Zenapax e nei pazienti che avevano ricevuto placebo, 18,5% e 17,9% rispettivamente. Tuttavia, dei 40 pazienti che avevano ricevuto Zenapax e terapia antilinfocitaria, ne sono morti 8 (20,0%), mentre dei 37 pazienti che avevano ricevuto placebo e terapia antilinfocitaria, ne sono morti 2 (5,4%). L’uso di Zenapax in contemporanea ad un’altra terapia con anticorpi antilinfocitari in un contesto di forte immunosoppressione con ciclosporina, micofenolato mofetile e corticosteroidi, può essere un fattore che favorisce un’infezione letale.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Poiché Zenapax è una immunoglobulina, non è atteso alcun tipo di interazione metabolica con altri farmaci.

I farmaci indicati nel trapianto di seguito elencati sono stati somministrati nel corso di studi clinici insieme a Zenapax senza alcuna interazione: ciclosporina, micofenolato mofetile, ganciclovir, aciclovir, tacrolimus, azatioprina, immunoglobuline antitimocitarie, muromonab-CD3 (OKT3) e corticosteroidi.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Zenapax è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento. A causa del suo effetto immunosoppressivo c’è un rischio potenziale per il proseguimento della gravidanza e per il lattante esposto al daclizumab contenuto nel latte materno.

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci nel corso del trattamento con Zenapax e per i 4 mesi successivi all’assunzione dell’ultima dose di Zenapax.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Zenapax non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati

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La tollerabilità di Zenapax è stata studiata verso placebo in pazienti che ricevevano, in concomitanza, regimi di terapia immunosoppressiva con ciclosporina e corticosteroidi da soli, con l’associazione dell’azatioprina o con l’associazione del micofenolato mofetile. L’incidenza e il tipo di eventi avversi sono simili nei pazienti trattati con placebo e con Zenapax. Sono stati riportati eventi avversi dal 95% dei pazienti appartenenti al gruppo trattato con placebo e dal 96% dei pazienti appartenenti al gruppo trattato con daclizumab. Sono stati riportati eventi avversi gravi nel 44,4% dei pazienti appartenenti al gruppo trattato con placebo e nel 39,9% dei pazienti appartenenti al gruppo trattato con Zenapax.

Anti-Tac umanizzato (Ro 24-7375)

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Prevenzione del rigetto di trapianto renale allogenico

Protocolli O14392, O14393, O14874 e O15301 riuniti

Tabella 1: percentuale di pazienti che hanno sperimentato eventi avversi durante i primi 3 mesi post-trapianto (sono compresi solo gli eventi avversi verificatesi nel 5% o più dei pazienti di ciascun gruppo)

Sistema corporeo e evento avverso Placebo(N = 293) HAT*(N = 336)
Disturbi dell’apparato gastroenterico 68 67
Costipazione 38 35
Nausea 26 27
Diarrea 16 15
Vomito 14 15
Dolore addominale 13 10
Pirosi 10 8
Dispepsia 5 7
Distensione addominale 4 6
Dolore epigastrico non correlato al cibo 4 5
Disturbi metabolici e nutrizionali 50 45
Edema alle estremità 30 28
Edema 18 16
Sovraccarico di fluidi 6 3
Disturbi del sistema nervoso centrale e periferico 41 46
Tremori 16 19
Cefalea 15 16
Vertigini 4 5
Disturbi dell’apparato urinario 45 39
Oliguria 11 10
Disuria 12 6
Necrosi del tubulo renale 7 7
Danno renale 8 5
Organismo in generale – Disturbi generali 40 37
Dolore post-traumatico 20 21
Dolore toracico 9 9
Febbre 10 5
Dolore 8 7
Tremori 5 3
Disturbi del sistema nervoso autonomo 36 38
Ipertensione 21 25
Ipotensione 10 9
Aggravamento dell’ipertensione 7 7
Disturbi dell’apparato respiratorio 37 35
Dispnea 15 12
Edema polmonare 4 6
Tosse 5 5
Disturbi della cute e delle appendici cutanee 28 32
Alterata cicatrizzazione delle ferite senza infezione 10 12
Acne 7 9
Prurito 6 4
Disturbi psichiatrici 29 25
Insonnia 14 13
Affaticamento 10 7
Ansietà 6 2
Disturbi dell’apparato muscolo-scheletrico 26 26
Dolore muscoloscheletrico 12 13
Dolore alla schiena 8 7
Battito e ritmo cardiaco 12 11
Tachicardia 7 7
Apparato vascolare extracardiaco 10 12
Trombosi 4 5
Piastrine, emorragia e alterazioni della coagulazione 11 8
Emorragia 11 7
Sistema ematico e linfatico 8 8
Linfocele 7 7
Disturbi nel sito di somministrazione 5 5
Reazioni nel sito di somministrazione 5 5
* HAT = anti-Tac umanizzato

In un certo numero di sistemi corporei sono stati osservati altri eventi avversi meno frequenti (nel 2% o più e in meno del 5% dei pazienti) che includono flatulenza, gastrite, emorroidi, diabete mellito, disidratazione, idronefrosi, sanguinamento delle vie urinarie, disordini del tratto urinario, insufficienza renale, debolezza generalizzata, ritenzione urinaria, crampi alle gambe, sensazione di puntura, atelectasia, congestione, faringite, rinite, ipossia, rantoli, rumori respiratori anomali, versamento pleurico, ipertricosi, eruzione cutanea, sudori notturni, aumento della sudorazione, depressione, artralgia, mialgia e visione offuscata.

Incidenza di neoplasie: tre anni dopo il trattamento, l’incidenza dei tumori maligni era del 7,8% nel gruppo trattato con placebo in confronto al 6,4% nel gruppo trattato con Zenapax. L’aggiunta di Zenapax non ha aumentato il numero di linfomi post-trapianto, che si sono verificati con una frequenza pari a 1,5% nel gruppo trattato con placebo e a 0,7% nel gruppo trattato con Zenapax.

Iperglicemia: Non sono state osservate differenze nei risultati dei test di laboratorio ematologici o chimici tra i gruppi trattati con placebo e con Zenapax con l’eccezione della glicemia a digiuno. La glicemia a digiuno è stata misurata in un limitato numero di pazienti trattati con placebo e con Zenapax. Un totale pari al 16% (10 su 64 pazienti) di trattati con placebo e al 32% (28 su 88 pazienti) di trattati con Zenapax avevano elevati livelli di glicemia a digiuno. La maggior parte dei valori elevati è stata riscontrata il primo giomo post-trapianto quando i pazienti avevano ricevuto alte dosi di corticosteroidi o nei pazienti con diabete.

Nel corso dei primi 6 mesi successivi al trapianto si è verificato il decesso del 3,4% dei pazienti del gruppo trattato con placebo e dello 0,6% dei pazienti appartenenti al gruppo trattato con Zenapax. La mortalità a 12 mesi è stata del 4,4% nel gruppo trattato con placebo e dell’1,5% nel gruppo trattato con Zenapax.

Sono stati riportati episodi di infezioni, comprendenti infezioni virali, infezioni funginee, batteremia e setticemia, e polmonite, nel 72% dei pazienti trattati con placebo e nel 68% di quelli trattati con Zenapax. Il tipo di infezioni riportate è stato simile nei due gruppi di trattamento. Sono state riportate infezioni da citomegalovirus nel 16% dei pazienti del gruppo trattato con placebo e nel 13% dei pazienti del gruppo trattato con Zenapax.

Raramente sono state segnalate reazioni di ipersensibilità gravi a seguito della somministrazione di Zenapax (vedere sezione 4.4)

Pazienti pediatrici: la tollerabilità di Zenapax in pazienti pediatrici è risultata comparabile a quella nei pazienti adulti. Tuttavia, i seguenti eventi avversi si sono verificati con maggiore frequenza nei pazienti pediatrici: diarrea (41%), dolore post-operatorio (38%), febbre (33%), vomito (33%), ipertensione (28%), prurito (21%) e infezioni del tratto respiratorio superiore (20%) e del tratto urinario (18%).

 

04.9 Sovradosaggio

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Non è stata definita una dose massima tollerata dai pazienti e non è stato possibile raggiungerla negli animali trattati con Zenapax. La dose di 1,5 mg/kg, somministrata a pazienti sottoposti a trapianto del midollo, non ha provocato eventi avversi associati al farmaco stesso. In uno studio sulla tossicità con unico dosaggio, alcuni topi hanno ricevuto una dose di 125 mg/kg per endovena e non hanno mostrato alcuna evidenza di tossicità.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: sostanze ad azione immunosoppressiva selettiva

Codice ATC: L04AA08

Farmacologia clinica:

Zenapax contiene daclizumab, un anticorpo IgG1 anti-Tac, umanizzato, ricombinante, che agisce come antagonista del recettore interleukina 2 (IL-2). Daclizumab si lega con alta specificità alla subunità alfa o Tac del complesso ad alta affinità del recettore IL-2 (che viene espresso dalle cellule T attivate), inibendo il legame e l’attività biologica di IL-2. La somministrazione di Zenapax inibisce l’attivazione dei linfociti mediata dall’IL-2, passaggio critico nella risposta immunitaria cellulare coinvolta nel rigetto allogenico. Daclizumab, somministrato al dosaggio consigliato, nella maggior parte dei pazienti satura il recettore Tac per circa 90 giorni. In circa il 9% dei pazienti trattati con Zenapax negli studi clinici si sono sviluppati anticorpi verso il daclizumab, ma questo non sembra aver modificato l’efficacia, la sicurezza, i livelli sierici di daclizumab o altri parametri esaminati aventi rilevanza clinica.

Non sono stati osservati mutamenti sostanziali nel numero dei linfociti circolanti o nel fenotipo cellulare per mezzo di analisi citofluorimetrica (FACS) eccezion fatta per l’attesa riduzione temporanea delle cellule Tac+.

Terapia di combinazione in soggetti con trapianto renale allogenico:

Negli studi di fase III, Zenapax è stato aggiunto ad un regime immunosoppressivo standard di ciclosporina (5 mg/kg) e steroidi (prednisone e metilprednisolone), con o senza aggiunta di azatioprina (4 mg/kg).

Entrambe gli studi hanno mostrato una superiorità statisticamente significativa rispetto al placebo nel ridurre la frequenza di rigetto acuto del trapianto renale dopo sei mesi dal trapianto, come confermato a livello bioptico. Dall’insieme dei dati raccolti si è evidenziato che la differenza di rigetto acuto confermato biopticamente si è mantenuta statisticamente differente ad un anno dal trapianto (43% rispetto a 28%). Il tasso di sopravvivenza a tre anni dell’organo trapiantato era significativamente più alto tra quei pazienti che non avevano sviluppato rigetto acuto nel primo anno dopo il trapianto (n=345) rispetto a quelli che avevano sviluppato rigetto acuto nel primo anno (n=190), indipendentemente dal tipo di terapia. La sopravvivenza a tre anni dell’organo trapiantato non era significativamente differente tra placebo e daclizumab nello studio con regime immunosoppressivo triplo (83% contro 84%) o nello studio con regime immunosoppressivo doppio (78% contro 82%). Il tasso di sopravvivenza dei pazienti a tre anni era significativamente differente tra placebo e daclizumab nello studio con regime immunosoppressivo doppio (88% contro 96%; p = 0,017), ma non nello studio con regime immunosoppressivo triplo (94% contro 92%).

La funzionalità renale, valutata mediante i valori di creatininemia sierica e di velocità di filtrazione glomerulare, era simile in entrambe i gruppi dopo tre anni dal trapianto.

Il beneficio della profilassi con Zenapax sull’incidenza di rigetto acuto dopo trapianto renale non era associato ad eventi clinici avversi, compreso lo sviluppo di disordini linfoproliferativi post-trapianto (PTLD) dopo 3 anni dal trapianto.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Negli studi clinici su pazienti sottoposti a trapianto renale allogenico, trattati con 1 mg/kg di Zenapax ogni 14 giorni per un totale di 5 dosi, la media delle concentrazioni sieriche massime (media ± deviazione standard) è aumentata tra la prima dose (21 ±14 mcg/ml) e la quinta dose (32 ± 22 mcg/ml). La media ± deviazione standard della concentrazione sierica dei livelli minimi prima della quinta dose era di 7,6 ± 4,0 mcg/ml. Per una saturazione dei recettori IL-2 sono necessari livelli sierici da 0,5 a 0,9 mcg/ml e per inibire l’attività biologica mediata da IL-2 sono necessari livelli sierici di 5-10 mcg/ml. Nella maggior parte dei pazienti il regime raccomandato di daclizumab è in grado di mantenere le concentrazioni sieriche sufficienti a saturare gli alfa recettori IL-2R sui linfociti T attivati per più di 90 giorni dopo il trapianto. Questi primi tre mesi rappresentano il periodo più critico del post trapianto.

La stima della vita media di eliminazione terminale del daclizumab oscilla tra 270 e 919 ore (in media 480 ore) nei pazienti sottoposti a trapianto renale allogenico ed equivale a quanto riportato per le IgG umane, che oscillano tra 432 e 552 ore (in media 480 ore). Ciò è attribuibile alla umanizzazione della proteina.

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Le analisi farmacocinetiche effettuate sulla popolazione hanno mostrato che la clearance sistemica del daclizumab era influenzata dal peso corporeo, dall’età, dal sesso, dalla proteinuria e dalla razza.

L’influenza identificata del peso corporeo sulla clearance sistemica è il motivo per cui Zenapax viene dosato in mg/kg. Tale influenza mantiene l’esposizione al farmaco entro il 30% dell’esposizione di riferimento per i gruppi di pazienti con molteplici caratteristiche demografiche. Per i pazienti sottoposti a trapianto renale allogenico non sono necessarie modifiche del dosaggio basate su altre covarianti identificate (sesso, proteinuria, razza ed età).

Pazienti pediatrici: le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche sono state studiate in 61 pazienti pediatrici trattati con 1 mg/kg e.v. di Zenapax ogni 14 giorni per un totale di 5 dosi. Le concentrazioni sieriche massime (picco ± SD) sono aumentate tra la prima dose (16 ± 12 mcg/ml) e la quinta dose (21 ± 14 mcg/ml). La media della concentrazione sierica dei livelli minimi prima della quinta dose era di 5,0 ± 2,7 mcg/ml. La subunità Tac del recettore IL-2 è stata saturata immediatamente dopo la prima dose di 1,0 mg/kg di daclizumab ed è rimasta saturata per almeno i primi tre mesi successivi al trapianto. La saturazione della subunità Tac del recettore IL-2 è stata simile a quella osservata nei pazienti adulti trattati con lo stesso regime di dose.

Non vi sono interazioni farmacocinetiche tra Zenapax e l’acido micofenolico, metabolita attivo del micofenolato mofetile (CellCept).

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Il daclizumab è stato ben tollerato dopo dosaggi singoli sottocute o per bolo endovenoso da 50 a 125 mg/kg nel topo, nel ratto e nel coniglio e dopo 28 giorni di somministrazione di 15 mg/kg nelle scimmie. Una delle 18 scimmie ha sviluppato una reazione anafilattica al daclizumab. Livelli sierici apprezzabili di daclizumab si sono mantenuti in tutte le 18 scimmie eccetto 2 che hanno sviluppato anticorpi anti-daclizumab. Non si è verificata alcuna reattività crociata in vitro tra daclizumab e le criosezioni umane (28 organi) a concentrazioni fino a 56 mg/ml, a dimostrazione della mancanza di legami non-specifici. Dagli esami standard è risultato che daclizumab non è genotossico.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Polisorbato 80.

Sodio cloruro.

Sodio fosfato monobasico anidro.

Sodio fosfato dibasico anidro.

Acido cloridrico concentrato.

Sodio idrossido.

Acqua per preparazioni iniettabili.

 

06.2 Incompatibilità

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Non sono state osservate incompatibilità tra Zenapax e le sacche di polivinile cloruro o la strumentazione per infusione.

 

06.3 Periodo di validità

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3 anni.

Dopo diluizione, si raccomanda un uso immediato. La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 24 ore a temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C o per 4 ore a 25 °C. Comunque, da un punto di vista microbiologico il prodotto una volta diluito deve essere utilizzato immediatamente. Il prodotto dopo diluizione non è adatto per la conservazione a meno che la diluizione avvenga in condizioni asettiche controllate e validate. Se non è utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C).

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Non congelare.

Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dalla luce.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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5 ml in un flaconcino (vetro tipo I). Confezioni da 1 o 3.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Zenapax NON deve essere somministrato direttamente come iniezione. Deve essere diluito in 50 ml di soluzione sterile di sodio cloruro 0,9% prima di essere somministrato ai pazienti per endovena. Per miscelare la soluzione, non agitare, capovolgere la sacca delicatamente in modo da evitare il formarsi di schiuma. Deve essere posta attenzione affinché sia garantita la sterilità della soluzione preparata, poiché il farmaco non contiene conservanti antimicrobici o agenti batteriostatici. La soluzione di Zenapax è incolore e viene fornita in flaconcini monouso. Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali. I prodotti farmaceutici per uso parenterale devono essere controllati visivamente per verificare la presenza di particelle o alterazioni del colore, prima di essere somministrati. Una volta preparata, la soluzione deve essere immediatamente somministrata per endovena. Se diluito in condizioni asettiche, può essere conservato per 24 ore qualora venga tenuto in frigorifero a temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C o per 4 ore a 25 °C.

Non si devono aggiungere o infondere contemporaneamente altri farmaci/sostanze tramite lo stesso deflussore.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Roche Registration Limited

40 Broadwater Road

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Welwyn Garden City

Hertfordshire, AL7 3AY, Regno Unito

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/99/098/001 (confezione da 1 flaconcino)

A.I.C. N.034460016 EU/1/99/098/002 (confezione da 3 flaconcini)

A.I.C. N.034460028

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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26 Febbraio 1999 / 14 aprile 2004

 

10.0 Data di revisione del testo

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01/11/2005

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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