Zepatier
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Zepatier: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
ZEPATIER 50 mg/100 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di elbasvir e 100 mg di grazoprevir. Eccipiente(i) con effetti noti
Ogni compressa rivestita con film contiene 87,02 mg di lattosio (come monoidrato) e 69,85 mg di sodio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film.
Compressa beige, ovale avente dimensioni 21 mm x 10 mm, con impresso “770” su un lato e liscia sull’altro.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
ZEPATIER è indicato per il trattamento dell’epatite C cronica (chronic hepatitis C, CHC) negli adulti (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).
Per l’attività specifica per il genotipo del virus dell’epatite C (HCV) vedere paragrafi 4.4 e 5.1.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con ZEPATIER deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nella gestione di pazienti affetti da CHC.
Posologia
La dose raccomandata è una compressa una volta al giorno.
I regimi e le durate del trattamento raccomandati sono riportati nella sottostante Tabella 1 (vedere paragrafi 4.4 e 5.1):
Tabella 1: terapia con ZEPATIER raccomandata per il trattamento dell’infezione da epatite C cronica in pazienti con o senza cirrosi compensata (solo Child-Pugh A)
| Genotipo HCV | Trattamento e durata |
|---|---|
| 1a |
ZEPATIER per 12 settimane ZEPATIER per 16 settimane più ribavirinaA deve essere considerato nei pazienti con livello di HCV RNA al basale > 800.000 UI/mL e/o presenza di polimorfismi specifici di NS5A che causano una riduzione di almeno 5 volte dell’attività di elbasvir al fine di minimizzare il rischio di fallimento del trattamento (vedere paragrafo 5.1). |
| 1b | ZEPATIER per 12 settimane |
| 4 |
ZEPATIER per 12 settimane ZEPATIER per 16 settimane più ribavirinaA deve essere considerato nei pazienti con livello di HCV RNA al basale > 800.000 UI/mL al fine di minimizzare il rischio di fallimento del trattamento (vedere paragrafo 5.1). |
A Negli studi clinici, la dose di ribavirina era basata sul peso (< 66 kg = 800 mg/die, da 66 a 80 kg =
1.000 mg/die, da 81 a 105 kg = 1.200 mg/die, > 105 kg = 1.400 mg/die) e somministrata con cibo in due dosi distinte.
Per istruzioni sul dosaggio specifiche per ribavirina, compresa la variazione della dose, fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto di ribavirina.
Ai pazienti deve essere detto che, in caso di vomito nelle 4 ore successive all’assunzione della dose, è possibile assumere un’ulteriore compressa fino a 8 ore prima della dose successiva. Se l’episodio di vomito si verifica a distanza di più di 4 ore dall’assunzione della dose, non occorre assumere un’altra dose.
Se una dose di ZEPATIER viene dimenticata e sono trascorse non più di 16 ore dall’orario in cui ZEPATIER viene normalmente assunto, al paziente deve essere data istruzione di assumere ZEPATIER non appena possibile e di assumere la dose successiva di ZEPATIER all’orario abituale. Se sono trascorse più di 16 ore dall’orario in cui ZEPATIER viene assunto abitualmente, al paziente deve essere data istruzione di NON assumere la dose dimenticata e di assumere la dose successiva seguendo il normale schema di dosaggio. Ai pazienti deve essere data istruzione di non assumere una dose doppia.
Anziani
Non sono richiesti aggiustamenti della dose di ZEPATIER nei pazienti anziani (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione renale e malattia renale allo stadio terminale (end stage renal disease, ESRD) Non sono richiesti aggiustamenti della dose di ZEPATIER nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa (inclusi i pazienti sottoposti a emodialisi o dialisi peritoneale) (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
Non sono richiesti aggiustamenti della dose di ZEPATIER nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A). ZEPATIER è controindicato nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa (Child-Pugh B o C) (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).
La sicurezza e l’efficacia di ZEPATIER non sono state stabilite nei soggetti sottoposti a trapianto di fegato.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di ZEPATIER nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Per uso orale.
Le compresse rivestite con film devono essere deglutite intere e possono essere assunte con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Pazienti con compromissione epatica moderata o severa (Child-Pugh B o C) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
La co-somministrazione con inibitori del polipeptide di trasporto degli anioni organici 1B (OATP1B), quali rifampicina, atazanavir, darunavir, lopinavir, saquinavir, tipranavir, cobicistat o ciclosporina (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
La co-somministrazione con induttori del citocromo P450 3A (CYP3A) o della glicoproteina-P (P-gp), quali efavirenz, fenitoina, carbamazepina, bosentan, etravirina, modafinil o erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Aumenti dell’ALT
La percentuale di aumenti tardivi dell’ALT durante il trattamento è direttamente correlato all’esposizione plasmatica a grazoprevir. Durante gli studi clinici con ZEPATIER con o senza ribavirina, < 1 % dei soggetti ha manifestato aumenti dell’ALT rispetto ai livelli normali superiori a 5 volte il limite superiore del valore normale (ULN) (vedere paragrafo 4.8). Percentuali più elevate di
aumenti tardivi dell’ALT sono state riscontrate nelle donne (2 % [11/652]), negli asiatici (2 % [4/165]) e nei soggetti di età ≥ 65 anni (2 % [3/187]) (vedere paragrafi 4.8 e 5.2). Questi aumenti tardivi dell’ALT sono stati riscontrati generalmente alla settimana 8 di trattamento o successivamente.
Devono essere eseguiti test epatici di laboratorio prima della terapia, alla settimana 8 di trattamento e come clinicamente indicato. Per i pazienti sottoposti a 16 settimane di terapia, deve essere eseguito un test epatico di laboratorio aggiuntivo alla settimana 12 di trattamento.
Ai pazienti deve essere data istruzione di rivolgersi prontamente al medico in caso di comparsa di affaticamento, debolezza, inappetenza, nausea e vomito, ittero o alterazione del colore delle feci.
La sospensione di ZEPATIER deve essere valutata se i livelli di ALT sono confermati su valori 10 volte superiori all’ULN.
L’uso di ZEPATIER deve essere sospeso se l’aumento dell’ALT è accompagnato da segni o sintomi di infiammazione epatica o da un aumento dei valori della bilirubina coniugata, della fosfatasi alcalina o del rapporto internazionale normalizzato (INR).
Attività genotipo-specifica
L’efficacia di ZEPATIER non è stata dimostrata nell’HCV di genotipo 2, 3, 5 e 6. ZEPATIER non è raccomandato nei pazienti infettati da questi genotipi.
Ritrattamento
L’efficacia di ZEPATIER nei pazienti precedentemente esposti a ZEPATIER o a medicinali appartenenti alle medesime classi di ZEPATIER (inibitori di NS5A o inibitori di NS3/4A diversi da telaprevir, simeprevir e boceprevir), non è stata dimostrata (vedere paragrafo 5.1).
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
La co-somministrazione di ZEPATIER e di inibitori di OATP1B è controindicata in quanto può determinare un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di grazoprevir.
La co-somministrazione di ZEPATIER e di induttori del CYP3A o della P-gp è controindicata in quanto può determinare una significativa riduzione delle concentrazioni plasmatiche di elbasvir e grazoprevir e può determinare una riduzione dell’effetto terapeutico di ZEPATIER (vedere paragrafi 4.3, 4.5 e 5.2).
L’uso concomitante di ZEPATIER e inibitori potenti del CYP3A aumenta le concentrazioni di elbasvir e di grazoprevir e la co-somministrazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Co-infezione HCV/HBV (virus dell’epatite B)
Casi di riattivazione del virus dell’epatite B (HBV), alcuni dei quali fatali, sono stati segnalati durante o dopo il trattamento con agenti antivirali ad azione diretta. Il test di accertamento dell’HBV deve essere eseguito in tutti i pazienti prima dell’inizio del trattamento. I pazienti con co-infezione HBV/HCV sono a rischio di riattivazione di HBV e devono quindi essere controllati e gestiti in accordo alle attuali linee guida cliniche.
Uso nei pazienti diabetici
I pazienti diabetici possono presentare un miglioramento nel controllo del glucosio, che potenzialmente può causare ipoglicemia sintomatica, dopo l’inizio del trattamento per il virus dell’epatite C con un antivirale ad azione diretta. I livelli di glucosio dei pazienti diabetici che iniziano la terapia con un antivirale ad azione diretta devono essere attentamente monitorati, in particolare nei primi 3 mesi, e il medicinale antidiabetico deve essere sostituito qualora necessario. Il medico che ha in cura il paziente diabetico deve essere informato nel momento in cui viene iniziata la terapia con un antivirale ad azione diretta.
Popolazione pediatrica
ZEPATIER non è raccomandato per l’uso in bambini e adolescenti sotto i 18 anni di età poiché la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite in questa popolazione.
Eccipienti
ZEPATIER contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
ZEPATIER contiene 69,85 mg di sodio per compressa, equivalente a 3,5 % dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Potenziale effetto di altri medicinali su ZEPATIER
Grazoprevir è un substrato dei trasportatori di farmaci OATP1B. La co-somministrazione di ZEPATIER con medicinali inibitori dei trasportatori OATP1B è controindicata in quanto può
determinare un incremento significativo della concentrazione plasmatica di grazoprevir (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Elbasvir e grazoprevir sono substrati del CYP3A e della P-gp. La co-somministrazione di ZEPATIER con induttori del CYP3A o della P-gp è controindicata in quanto può ridurre le concentrazioni plasmatiche di elbasvir e grazoprevir, determinando una riduzione dell’effetto terapeutico di ZEPATIER (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
La co-somministrazione di ZEPATIER con inibitori potenti del CYP3A aumenta le concentrazioni plasmatiche di elbasvir e grazoprevir e la co-somministrazione non è raccomandata (vedere Tabella 2 e paragrafo 4.4). Si prevede che la co-somministrazione di ZEPATIER con inibitori della P-gp abbia un effetto minimo sulle concentrazioni plasmatiche di ZEPATIER.
Non si può escludere che grazoprevir sia un potenziale substrato della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP).
Potenziale effetto di ZEPATIER su altri medicinali
Elbasvir e grazoprevir sono inibitori del trasportatore di farmaco BCRP a livello intestinale nell’uomo e possono aumentare le concentrazioni plasmatiche dei substrati di BCRP co-somministrati. Elbasvir non è un inibitore del CYP3A in vitro e grazoprevir è un debole inibitore del CYP3A nell’uomo. La co-somministrazione con grazoprevir non ha determinato incrementi clinicamente rilevanti nelle esposizioni dei substrati del CYP3A. Pertanto, non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i substrati del CYP3A in caso di co-somministrazione con ZEPATIER.
Elbasvir produce una minima inibizione sulla P-gp intestinale nell’uomo e non determina incrementi clinicamente rilevanti delle concentrazioni di digossina (un substrato della P-gp), con un aumento dell’11 % dell’AUC plasmatica. Grazoprevir non è un inibitore della P-gp sulla base dei dati in vitro. Elbasvir e grazoprevir non sono inibitori dell’OATP1B nell’uomo. Sulla base dei dati in vitro, non si attendono interazioni clinicamente significative con ZEPATIER come inibitore di altri enzimi del CYP, UGT1A1, esterasi (CES1, CES2 e CatA), OAT1, OAT3 e OCT2. Sulla base dei dati in vitro, non si può escludere un potenziale effetto inibitorio di grazoprevir su BSEP. È improbabile che la somministrazione di dosi multiple di elbasvir o grazoprevir induca il metabolismo di medicinali metabolizzati da isoforme del CYP sulla base di dati in vitro.
Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K
Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (International Normalised Ratio, INR), poiché potrebbero verificarsi alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con ZEPATIER.
Impatto della terapia con un antivirale ad azione diretta sui medicinali metabolizzati dal fegato
La debole inibizione di grazoprevir del CYP3A può aumentare i livelli di substrati del CYP3A. Inoltre, le concentrazioni plasmatiche di medicinali che sono substrati del CYP3A possono essere diminuite migliorando la funzione epatica durante la terapia con un antivirale ad azione diretta, in relazione alla clearance dell’HCV. Pertanto, durante la terapia possono essere richiesti un attento monitoraggio e un possibile aggiustamento della dose dei substrati del CYP3A con un ristretto indice terapeutico (ad es., inibitori della calcineurina), poiché i livelli plasmatici di tali medicinali possono variare (vedere Tabella 2).
Interazioni tra ZEPATIER e altri medicinali
La Tabella 2 fornisce un elenco delle interazioni farmacologiche dimostrate o potenziali. Una freccia verso l’alto “↑” o verso il basso “↓” indica una variazione nell’esposizione che richiede monitoraggio o un aggiustamento della dose di quel medicinale o indica che la co-somministrazione non è
raccomandata o è controindicata. Una freccia orizzontale “↔” indica l’assenza di variazioni clinicamente rilevanti.
Le interazioni farmacologiche descritte si basano sui risultati ottenuti da studi condotti con ZEPATIER o elbasvir (EBR) e grazoprevir (GZR) usati singolarmente oppure rappresentano interazioni farmacologiche che possono verificarsi con l’uso di elbasvir o grazoprevir. La tabella non è da intendersi esaustiva.
Tabella 2: Interazioni e raccomandazioni posologiche con altri medicinali
| Medicinali per aree terapeutiche |
Effetti sui livelli del medicinale. Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90 %) per AUC, Cmax, C12 o C24 (probabile meccanismo d’interazione) |
Raccomandazione relativa alla co- somministrazione con ZEPATIER |
|---|---|---|
| MEDICINALI CHE RIDUCONO L’ACIDITÀ | ||
| Antagonisti dei recettori H2 | ||
|
Famotidina (20 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg in dose singola)/ grazoprevir (100 mg in dose singola) |
↔ Elbasvir AUC 1,05 (0,92; 1,18) Cmax 1,11 (0,98; 1,26) C24 1,03 (0,91; 1,17) ↔ Grazoprevir AUC 1,10 (0,95; 1,28) Cmax 0,89 (0,71; 1,11) C24 1,12 (0,97; 1,30) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Inibitori della pompa protonica | ||
|
Pantoprazolo (40 mg una volta al giorno)/ elbasvir (50 mg in dose singola)/ grazoprevir (100 mg in dose singola) |
↔ Elbasvir AUC 1,05 (0,93; 1,18) Cmax 1,02 (0,92; 1,14) C24 1,03 (0,92; 1,17) ↔ Grazoprevir AUC 1,12 (0,96; 1,30) Cmax 1,10 (0,89; 1,37) C24 1,17 (1,02; 1,34) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Antiacidi | ||
| Idrossido di alluminio o di magnesio; carbonato di calcio |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ↔ Elbasvir ↔ Grazoprevir |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| ANTIARITMICI | ||
|
Digossina (0,25 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno) |
↔ Digossina AUC 1,11 (1,02; 1,22) Cmax 1,47 (1,25; 1,73) (inibizione della P-gp) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| ANTICOAGULANTI | ||
| Dabigatran etexilato |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ↑ Dabigatran (inibizione della P-gp) |
Le concentrazioni di dabigatran possono aumentare con la co-somministrazione di elbasvir, con possibile aumento del rischio di sanguinamento. Si raccomanda un monitoraggio clinico e dei parametri di laboratorio. |
| Antagonisti della vitamina K | Interazione non studiata. |
Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio dell’INR durante il trattamento con tutti gli antagonisti della vitamina K. Tale raccomandazione è motivata dalle alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con ZEPATIER. |
| Medicinali per aree terapeutiche |
Effetti sui livelli del medicinale. Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90 %) per AUC, Cmax, C12 o C24 (probabile meccanismo d’interazione) |
Raccomandazione relativa alla co- somministrazione con ZEPATIER |
|---|---|---|
| ANTICONVULSIVANTI | ||
| Carbamazepina Fenitoina |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ↓ Elbasvir ↓ Grazoprevir (induzione del CYP3A o della P-gp) |
La co-somministrazione è controindicata. |
| ANTIFUNGINI | ||
| Ketoconazolo | ||
| (400 mg per os una volta al giorno)/ elbasvir (50 mg in dose singola) |
↔ Elbasvir AUC 1,80 (1,41; 2,29) Cmax 1,29 (1,00; 1,66) C24 1,89 (1,37; 2,60) |
La co-somministrazione non è raccomandata. |
| (400 mg per os una volta al giorno)/ grazoprevir (100 mg in dose singola) |
↑ Grazoprevir AUC 3,02 (2,42; 3,76) Cmax 1,13 (0,77; 1,67) (inibizione del CYP3A) |
|
| ANTIMICOBATTERICI | ||
| Rifampicina | ||
|
(600 mg ev in dose singola)/ elbasvir (50 mg in dose singola) |
↔ Elbasvir AUC 1,22 (1,06, 1,40) Cmax 1,41 (1,18, 1,68) C24 1,31 (1,12, 1,53) |
La co-somministrazione è controindicata. |
| (600 mg ev in dose singola)/ grazoprevir (200 mg in dose singola) |
↑ Grazoprevir AUC 10,21 (8,68; 12,00) Cmax 10,94 (8,92; 13,43) C24 1,77 (1,40; 2,24) (inibizione dell’OATP1B) |
|
|
(600 mg per os in dose singola)/ elbasvir (50 mg in dose singola) |
↔ Elbasvir AUC 1,17 (0,98; 1,39) Cmax 1,29 (1,06; 1,58) C24 1,21 (1,03; 1,43) |
|
| (600 mg per os in dose singola)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno) |
↑ Grazoprevir AUC 8,35 (7,38; 9,45) Cmax 6,52 (5,16; 8,24) C24 1,31 (1,12; 1,53) (inibizione dell’OATP1B) |
|
| (600 mg per os una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno) |
↔ Grazoprevir AUC 0,93 (0,75; 1,17) Cmax 1,16 (0,82; 1,65) C24 0,10 (0,07; 0,13) (inibizione dell’OATP1B e induzione del CYP3A) |
|
| ANTIASMATICI | ||
|
Montelukast (10 mg in dose singola)/ grazoprevir (200 mg in dose singola) |
↔ Montelukast AUC 1,11 (1,01; 1,20) Cmax 0,92 (0,81; 1,06) C24 1,39 (1,25; 1,56) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Medicinali per aree terapeutiche |
Effetti sui livelli del medicinale. Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90 %) per AUC, Cmax, C12 o C24 (probabile meccanismo d’interazione) |
Raccomandazione relativa alla co- somministrazione con ZEPATIER |
|---|---|---|
| ANTAGONISTI DELL’ENDOTELINA | ||
| Bosentan |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ↓ Elbasvir ↓ Grazoprevir (induzione del CYP3A o della P-gp) |
La co-somministrazione è controindicata. |
| AGENTI ANTIVIRALI PER HCV | ||
|
Sofosbuvir (400 mg di sofosbuvir in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno) |
↔ Sofosbuvir AUC 2,43 (2,12; 2,79) Cmax 2,27 (1,72; 2,99) ↔ GS-331007 AUC 1,13 (1,05; 1,21) Cmax 0,87 (0,78; 0,96) C24 1,53 (1,43; 1,63) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| INTEGRATORI A BASE DI ERBE | ||
|
Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ↓ Elbasvir ↓ Grazoprevir (induzione del CYP3A o della P-gp) |
La co-somministrazione è controindicata. |
|
AGENTI ANTIVIRALI PER HBV E HIV: INIBITORI NUCLEOS(T)IDICI DELLA TRASCRITTASI INVERSA |
||
| Tenofovir disoproxil fumarato | ||
|
(300 mg una volta al giorno)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno) |
↔ Elbasvir AUC 0,93 (0,82; 1,05) Cmax 0,88 (0,77; 1,00) C24 0,92 (0,18; 1,05) ↔ Tenofovir AUC 1,34 (1,23; 1,47) Cmax 1,47 (1,32; 1,63) C24 1,29 (1,18; 1,41) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| (300 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno) |
↔ Grazoprevir AUC 0,86 (0,55; 1,12) Cmax 0,78 (0,51; 1,18) C24 0,89 (0,78; 1,01) ↔ Tenofovir AUC 1,18 (1,09; 1,28) Cmax 1,14 (1,04; 1,25) C24 1,24 (1,10; 1,39) |
|
|
(300 mg una volta al giorno)/elbasvir (50 mg una volta al giorno)/grazoprevir (100 mg una volta al giorno) |
↔ Tenofovir AUC 1,27 (1,20; 1,35) Cmax 1,14 (0,95; 1,36) C24 1,23 (1,09; 1,40) |
|
| Medicinali per aree terapeutiche |
Effetti sui livelli del medicinale. Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90 %) per AUC, Cmax, C12 o C24 (probabile meccanismo d’interazione) |
Raccomandazione relativa alla co- somministrazione con ZEPATIER |
|---|---|---|
| Lamivudina Abacavir Entecavir |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ↔ Elbasvir ↔ Grazoprevir ↔ Lamivudina ↔ Abacavir ↔ Entecavir |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
|
Emtricitabina (200 mg una volta al giorno) |
Interazione studiata con elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (combinazione a dose fissa) ↔ Emtricitabina AUC 1,07 (1,03; 1,10) Cmax 0,96 (0,90; 1,02) C24 1,19 (1,13; 1,25) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| AGENTI ANTIVIRALI PER HIV: INIBITORI DELLA PROTEASI | ||
| Atazanavir/ritonavir | ||
|
(300 mg una volta al giorno)/ ritonavir (100 mg una volta al giorno)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno) |
↑ Elbasvir AUC 4,76 (4,07; 5,56) Cmax 4,15 (3,46; 4,97) C24 6,45 (5,51; 7,54) (combinazione di meccanismi che comprendono l’inibizione del CYP3A) ↔ Atazanavir AUC 1,07 (0,98; 1,17) Cmax 1,02 (0,96; 1,08) C24 1,15 (1,02; 1,29) |
La co-somministrazione è controindicata. |
| (300 mg una volta al giorno)/ ritonavir (100 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno) |
↑ Grazoprevir AUC 10,58 (7,78; 14,39) Cmax 6,24 (4,42; 8,81) C24 11,64 (7,96; 17,02) (combinazione dell’inibizione di OATP1B e CYP3A) ↔ Atazanavir AUC 1,43 (1,30; 1,57) Cmax 1,12 (1,01; 1,24) C24 1,23 (1,13; 2,34) |
|
| Darunavir/ritonavir | ||
|
(600 mg due volte al giorno)/ ritonavir (100 mg due volte al giorno)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno) |
↔ Elbasvir AUC 1,66 (1,35; 2,05) Cmax 1,67 (1,36; 2,05) C24 1,82 (1,39; 2,39) ↔ Darunavir AUC 0,95 (0,86; 1,06) Cmax 0,95 (0,85; 1,05) C12 0,94 (0,85; 1,05) |
La co-somministrazione è controindicata. |
| Medicinali per aree terapeutiche |
Effetti sui livelli del medicinale. Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90 %) per AUC, Cmax, C12 o C24 (probabile meccanismo d’interazione) |
Raccomandazione relativa alla co- somministrazione con ZEPATIER |
|---|---|---|
| (600 mg due volte al giorno)/ ritonavir (100 mg due volte al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno) |
↑ Grazoprevir AUC 7,50 (5,92; 9,51) Cmax 5,27 (4,04; 6,86) C24 8,05 (6,33; 10,24) (combinazione dell’inibizione di OATP1B e CYP3A) ↔ Darunavir AUC 1,11 (0,99; 1,24) Cmax 1,10 (0,96; 1,25) C12 1,00 (0,85; 1,18) |
|
| Lopinavir/ritonavir | ||
|
(400 mg due volte al giorno)/ ritonavir (100 mg due volte al giorno)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno) |
↑ Elbasvir AUC 3,71 (3,05; 4,53) Cmax 2,87 (2,29; 3,58) C24 4,58 (3,72; 5,64) (combinazione di meccanismi che comprendono l’inibizione del CYP3A) ↔ Lopinavir AUC 1,02 (0,93; 1,13) Cmax 1,02 (0,92; 1,13) C12 1,07 (0,97; 1,18) |
La co-somministrazione è controindicata. |
| (400 mg due volte al giorno)/ ritonavir (100 mg due volte al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno) |
↑ Grazoprevir AUC 12,86 (10,25; 16,13) Cmax 7,31 (5,65; 9,45) C24 21,70 (12,99; 36,25) (combinazione dell’inibizione di OATP1B e CYP3A) ↔ Lopinavir AUC 1,03 (0,96; 1,16) Cmax 0,97 (0,88; 1,08) C12 0,97 (0,81; 1,15) |
|
| Saquinavir/ritonavir Tipranavir/ritonavir Atazanavir |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ↑ Grazoprevir (combinazione di meccanismi che comprendono l’inibizione del CYP3A) |
La co-somministrazione è controindicata. |
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AGENTI ANTIVIRALI PER HIV: INIBITORI NON NUCLEOSIDICI DELLA TRASCRITTASI INVERSA DELL’HIV |
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| Efavirenz | ||
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(600 mg una volta al giorno)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno) |
↓ Elbasvir AUC 0,46 (0,36, 0,59) Cmax 0,55 (0,41, 0,73) C24 0,41 (0,28, 0,59) (induzione del CYP3A o della P-gp) ↔ Efavirenz AUC 0,82 (0,78, 0,86) Cmax 0,74 (0,67, 0,82) C24 0,91 (0,87, 0,96) |
La co-somministrazione è controindicata. |
| Medicinali per aree terapeutiche |
Effetti sui livelli del medicinale. Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90 %) per AUC, Cmax, C12 o C24 (probabile meccanismo d’interazione) |
Raccomandazione relativa alla co- somministrazione con ZEPATIER |
|---|---|---|
| (600 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno) |
↓ Grazoprevir AUC 0,17 (0,13, 0,24) Cmax 0,13 (0,09, 0,19) C24 0,31 (0,25, 0,38) (induzione del CYP3A o della P-gp) ↔ Efavirenz AUC 1,00 (0,96, 1,05) Cmax 1,03 (0,99, 1,08) C24 0,93 (0,88, 0,98) |
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| Etravirina |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ↓ Elbasvir ↓ Grazoprevir (induzione del CYP3A o della P-gp) |
La co-somministrazione è controindicata. |
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Rilpivirina (25 mg una volta al giorno)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno) |
↔ Elbasvir AUC 1,07 (1,00; 1,15) Cmax 1,07 (0,99; 1,16) C24 1,04 (0,98; 1,11) ↔ Grazoprevir AUC 0,98 (0,89; 1,07) Cmax 0,97 (0,83; 1,14) C24 1,00 (0,93; 1,07) ↔ Rilpivirina AUC 1,13 (1,07; 1,20) Cmax 1,07 (0,97; 1,17) C24 1,16 (1,09; 1,23) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
|
AGENTI ANTIVIRALI PER HIV: INIBITORI DELL’ATTIVITÀ DI STRAND TRANSFER DELL’INTEGRASI |
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Dolutegravir (50 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno) |
↔ Elbasvir AUC 0,98 (0,93; 1,04) Cmax 0,97 (0,89; 1,05) C24 0,98 (0,93; 1,03) ↔ Grazoprevir AUC 0,81 (0,67; 0,97) Cmax 0,64 (0,44; 0,93) C24 0,86 (0,79; 0,93) ↔ Dolutegravir AUC 1,16 (1,00; 1,34) Cmax 1,22 (1,05; 1,40) C24 1,14 (0,95; 1,36) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Raltegravir | ||
| (400 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg in dose singola) |
↔ Elbasvir AUC 0,81 (0,57; 1,17) Cmax 0,89 (0,61; 1,29) C24 0,80 (0,55; 1,16) ↔ Raltegravir AUC 1,02 (0,81; 1,27) Cmax 1,09 (0,83; 1,44) C12 0,99 (0,80; 1,22) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Medicinali per aree terapeutiche |
Effetti sui livelli del medicinale. Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90 %) per AUC, Cmax, C12 o C24 (probabile meccanismo d’interazione) |
Raccomandazione relativa alla co- somministrazione con ZEPATIER |
|---|---|---|
| (400 mg due volte al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno) |
↔ Grazoprevir AUC 0,89 (0,72; 1,09) Cmax 0,85 (0,62; 1,16) C24 0,90 (0,82; 0,99) ↔ Raltegravir AUC 1,43 (0,89; 2,30) Cmax 1,46 (0,78; 2,73) C12 1,47 (1,08; 2,00) |
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| AGENTI ANTIVIRALI PER HIV: ALTRI | ||
| Elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (combinazione a dose fissa) | ||
|
Elvitegravir (150 mg una volta al giorno)/cobicistat (150 mg una volta al giorno)/ emtricitabina (200 mg una volta al giorno)/ tenofovir disoproxil fumarato (300 mg una volta al giorno)/elbasvir (50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (100 mg una volta al giorno) |
↑ Elbasvir AUC 2,18 (2,02; 2,35) Cmax 1,91 (1,77; 2,05) C24 2,38 (2,19; 2,60) (inibizione di CYP3A e OATP1B) ↑ Grazoprevir AUC 5,36 (4,48; 6,43) Cmax 4,59 (3,70; 5,69) C24 2,78 (2,48; 3,11) (inibizione di CYP3A e OATP1B) ↔ Elvitegravir AUC 1,10 (1,00; 1,21) Cmax 1,02 (0,93; 1,11) C24 1,31 (1,11; 1,55) ↔ Cobicistat AUC 1,49 (1,42; 1,57) Cmax 1,39 (1,29; 1,50) ↔ Emtricitabina AUC 1,07 (1,03; 1,10) Cmax 0,96 (0,90; 1,02) C24 1,19 (1,13; 1,25) ↔ Tenofovir AUC 1,18 (1,13; 1,24) Cmax 1,25 (1,14; 1,37) C24 1,20 (1,15; 1,26) |
La co-somministrazione con ZEPATIER è controindicata. |
| INIBITORI DELL’HMG-CoA REDUTTASI | ||
| Atorvastatina | ||
| (20 mg in dose singola)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno) |
↑ Atorvastatina AUC 3,00 (2,42; 3,72) Cmax 5,66 (3,39; 9,45) (principalmente a causa di inibizione della BCRP intestinale) ↔ Grazoprevir AUC 1,26 (0,97; 1,64) Cmax 1,26 (0,83; 1,90) C24 1,11 (1,00; 1,23) |
La dose di atorvastatina non deve eccedere una dose giornaliera di 20 mg quando co-somministrata con ZEPATIER. |
| Medicinali per aree terapeutiche |
Effetti sui livelli del medicinale. Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90 %) per AUC, Cmax, C12 o C24 (probabile meccanismo d’interazione) |
Raccomandazione relativa alla co- somministrazione con ZEPATIER |
|---|---|---|
|
(10 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno) |
↑ Atorvastatina AUC 1,94 (1,63; 2,33) Cmax 4,34 (3,10; 6,07) C24 0,21 (0,17; 0,26) |
|
| Rosuvastatina | ||
| (10 mg in dose singola)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno) |
↑ Rosuvastatina AUC 1,59 (1,33; 1,89) Cmax 4,25 (3,25; 5,56) C24 0,80 (0,70; 0,91) (inibizione della BCRP intestinale) ↔ Grazoprevir AUC 1,16 (0,94; 1,44) Cmax 1,13 (0,77; 1,65) C24 0,93 (0,84; 1,03) |
La dose di rosuvastatina non deve eccedere una dose giornaliera di 10 mg quando co-somministrata con ZEPATIER. |
| (10 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno) |
↑ Rosuvastatina AUC 2,26 (1,89; 2,69) Cmax 5,49 (4,29; 7,04) C24 0,98 (0,84; 1,13) (inibizione della BCRP intestinale) ↔ Elbasvir AUC 1,09 (0,98; 1,21) Cmax 1,11 (0,99; 1,26) C24 0,96 (0,86; 1,08) ↔ Grazoprevir AUC 1,01 (0,79; 1,28) Cmax 0,97 (0,63; 1,50) C24 0,95 (0,87; 1,04) |
|
| Fluvastatina Lovastatina Simvastatina |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ↑ Fluvastatina (principalmente a causa di inibizione della BCRP intestinale) ↑ Lovastatina (inibizione del CYP3A) ↑ Simvastatina (principalmente a causa di inibizione della BCRP intestinale e di inibizione del CYP3A) |
La dose di fluvastatina, lovastatina o simvastatina non deve eccedere una dose giornaliera di 20 mg quando co-somministrata con ZEPATIER. |
|
Pitavastatina (1 mg in dose singola)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno) |
↔ Pitavastatina AUC 1,11 (0,91; 1,34) Cmax 1,27 (1,07; 1,52) ↔ Grazoprevir AUC 0,81 (0,70; 0,95) Cmax 0,72 (0,57; 0,92) C24 0,91 (0,82; 1,01) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Medicinali per aree terapeutiche |
Effetti sui livelli del medicinale. Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90 %) per AUC, Cmax, C12 o C24 (probabile meccanismo d’interazione) |
Raccomandazione relativa alla co- somministrazione con ZEPATIER |
|---|---|---|
|
Pravastatina (40 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno) |
↔ Pravastatina/a>br /> AUC 1,33 (1,09; 1,64) Cmax 1,28 (1,05; 1,55) ↔ Elbasvir AUC 0,98 (0,93; 1,02) Cmax 0,97 (0,89; 1,05) C24 0,97 (0,92; 1,02) ↔ Grazoprevir AUC 1,24 (1,00; 1,53) Cmax 1,42 (1,00; 2,03) C24 1,07 (0,99; 1,16) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| IMMUNOSOPPRESSORI | ||
|
Ciclosporina (400 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno) |
↔ Elbasvir AUC 1,98 (1,84; 2,13) Cmax 1,95 (1,84; 2,07) C24 2,21 (1,98; 2,47) ↑ Grazoprevir AUC 15,21 (12,83; 18,04) Cmax 17,00 (12,94; 22,34) C24 3,39 (2,82; 4,09) (dovuti in parte all’inibizione di OATP1B e di CYP3A) ↔ Ciclosporina AUC 0,96 (0,90; 1,02) Cmax 0,90 (0,85; 0,97) C12 1,00 (0,92; 1,08) |
La co-somministrazione è controindicata. |
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Micofenolato mofetile (1.000 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno) |
↔ Elbasvir AUC 1,07 (1,00; 1,14) Cmax 1,07 (0,98; 1,16) C24 1,05 (0,97; 1,14) ↔ Grazoprevir AUC 0,74 (0,60; 0,92) Cmax 0,58 (0,42; 0,82) C24 0,97 (0,89; 1,06) ↔ Acido micofenolico AUC 0,95 (0,87; 1,03) Cmax 0,85 (0,67; 1,07) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Medicinali per aree terapeutiche |
Effetti sui livelli del medicinale. Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90 %) per AUC, Cmax, C12 o C24 (probabile meccanismo d’interazione) |
Raccomandazione relativa alla co- somministrazione con ZEPATIER |
|---|---|---|
|
Prednisone (40 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno) |
↔ Elbasvir AUC 1,17 (1,11; 1,24) Cmax 1,25 (1,16; 1,35) C24 1,04 (0,97; 1,12) ↔ Grazoprevir AUC 1,09 (0,95; 1,25) Cmax 1,34 (1,10; 1,62) C24 0,93 (0,87; 1,00) ↔ Prednisone AUC 1,08 (1,00; 1,17) Cmax 1,05 (1,00; 1,10) ↔ Prednisolone AUC 1,08 (1,01; 1,16) Cmax 1,04 (0,99; 1,09) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
|
Tacrolimus (2 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno) |
↔ Elbasvir AUC 0,97 (0,90; 1,06) Cmax 0,99 (0,88; 1,10) C24 0,92 (0,83; 1,02) ↔ Grazoprevir AUC 1,12 (0,97; 1,30) Cmax 1,07 (0,83; 1,37) C24 0,94 (0,87; 1,02) ↑ Tacrolimus AUC 1,43 (1,24; 1,64) Cmax 0,60 (0,52; 0,69) C12 1,70 (1,49; 1,94) (inibizione del CYP3A) |
Si raccomanda il monitoraggio frequente delle concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero, delle alterazioni della funzionalità renale e degli eventi avversi associati a tacrolimus all’inizio della co-somministrazione. Durante la terapia possono essere richiesti un attento monitoraggio e un possibile aggiustamento della dose di tacrolimus, poiché i livelli di tacrolimus possono diminuire in relazione alla clearance dell’HCV. |
| INIBITORE DELLA CHINASI | ||
| Sunitinib |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ↑ sunitinib (probabilmente a causa di inibizione della BCRP intestinale) |
La co-somministrazione di ZEPATIER con sunitinib può aumentare le concentrazioni di sunitinib determinando un aumento del rischio di eventi avversi associati a sunitinib. Usare con cautela; può essere richiesto un aggiustamento della dose di sunitinib. |
| TERAPIA SOSTITUTIVA CON OPPIOIDI | ||
| Buprenorfina/naloxone | ||
| (8 mg/2 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg in dose singola) |
↔ Elbasvir AUC 1,22 (0,98; 1,52) Cmax 1,13 (0,87; 1,46) C24 1,22 (0,99; 1,51) ↔ Buprenorfina AUC 0,98 (0,89; 1,08) Cmax 0,94 (0,82; 1,08) C24 0,98 (0,88; 1,09) ↔ Naloxone AUC 0,88 (0,76; 1,02) Cmax 0,85 (0,66; 1,09) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Medicinali per aree terapeutiche |
Effetti sui livelli del medicinale. Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90 %) per AUC, Cmax, C12 o C24 (probabile meccanismo d’interazione) |
Raccomandazione relativa alla co- somministrazione con ZEPATIER |
|---|---|---|
| (8-24 mg/2-6 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno) |
↔ Grazoprevir AUC 0,80 (0,53; 1,22) Cmax 0,76 (0,40; 1,44) C24 0,69 (0,54; 0,88) ↔ Buprenorfina AUC 0,98 (0,81; 1,19) Cmax 0,90 (0,76; 1,07) |
|
| Metadone | ||
| (20-120 mg una volta al giorno)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno) |
↔ R-metadone AUC 1,03 (0,92; 1,15) Cmax 1,07 (0,95; 1,20) C24 1,10 (0,96; 1,26) ↔ S-metadone AUC 1,09 (0,94; 1,26) Cmax 1,09 (0,95; 1,25) C24 1,20 (0,98; 1,47) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| (20-150 mg una volta al giorno)/grazoprevir (200 mg una volta al giorno) |
↔ R-metadone AUC 1,09 (1,02; 1,17) Cmax 1,03 (0,96; 1,11) ↔ S-metadone AUC 1,23 (1,12; 1,35) Cmax 1,15 (1,07; 1,25) |
|
| CONTRACCETTIVI ORALI | ||
| Etinil estradiolo (EE) / Levonorgestrel (LNG) | ||
| (0,03 mg EE/0,15 mg LNG in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno) |
↔ EE AUC 1,01 (0,97; 1,05) Cmax 1,10 (1,05; 1,16) ↔ LNG AUC 1,14 (1,04; 1,24) Cmax 1,02 (0,95; 1,08) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| (0,03 mg EE/ 0,15 mg LNG in dose singola)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno) |
↔ EE AUC 1,10 (1,05; 1,14) Cmax 1,05 (0,98; 1,12) ↔ LNG AUC 1,23 (1,15; 1,32) Cmax 0,93 (0,84; 1,03) |
|
| LEGANTI DEI FOSFATI | ||
| Acetato di calcio (2.668 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg in dose singola)/ grazoprevir (100 mg in dose singola) |
↔ Elbasvir AUC 0,92 (0,75; 1,14) Cmax 0,86 (0,71; 1,04) C24 0,87 (0,70; 1,09) ↔ Grazoprevir AUC 0,79 (0,68; 0,91) Cmax 0,57 (0,40; 0,83) C24 0,77 (0,61; 0,99) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Medicinali per aree terapeutiche |
Effetti sui livelli del medicinale. Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90 %) per AUC, Cmax, C12 o C24 (probabile meccanismo d’interazione) |
Raccomandazione relativa alla co- somministrazione con ZEPATIER |
|---|---|---|
| Sevelamer carbonato (2.400 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg in dose singola)/ grazoprevir (100 mg in dose singola) |
↔ Elbasvir AUC 1,13 (0,94; 1,37) Cmax 1,07 (0,88; 1,29) C24 1,22 (1,02; 1,45) ↔ Grazoprevir AUC 0,82 (0,68; 0,99) Cmax 0,53 (0,37; 0,76) C24 0,84 (0,71; 0,99) |
|
| SEDATIVI | ||
|
Midazolam (2 mg in dose singola)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno) |
↔ Midazolam AUC 1,34 (1,29; 1,39) Cmax 1,15 (1,01; 1,31) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| STIMOLANTI | ||
| Modafinil |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ↓ Elbasvir ↓ Grazoprevir (induzione del CYP3A o della P-gp) |
La co-somministrazione è controindicata. |
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
04.6 Gravidanza e allattamento
Se ZEPATIER viene co-somministrato con ribavirina, le informazioni relative a ribavirina riguardo alla contraccezione, test di gravidanza, gravidanza, allattamento e fertilità valgono anche per il regime di associazione (fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto del medicinale
co-somministrato per maggiori informazioni).
Donne in età fertile/contraccezione nell’uomo e nella donna
Quando ZEPATIER viene utilizzato in associazione con ribavirina, le donne in età fertile o i loro partner di sesso maschile devono utilizzare un metodo di contraccezione efficace durante il trattamento e per un periodo di tempo dopo la fine del trattamento.
Non ci sono studi adeguati e ben controllati con ZEPATIER in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi riguardo alla tossicità riproduttiva. Poiché gli studi sulla riproduzione negli animali non sono sempre predittivi della risposta nell’uomo, ZEPATIER deve essere usato soltanto se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale per il feto.
Allattamento
Non è noto se elbasvir o grazoprevir e i relativi metaboliti siano escreti nel latte materno. I dati di farmacocinetica disponibili negli animali hanno mostrato l’escrezione di elbasvir e grazoprevir nel latte. Occorre decidere se interrompere l’allattamento oppure interrompere/evitare la terapia con ZEPATIER prendendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
Non sono disponibili dati relativi all’effetto di elbasvir e grazoprevir sulla fertilità nell’uomo. Studi sugli animali non indicano effetti dannosi di elbasvir o grazoprevir sulla fertilità con esposizioni a elbasvir e grazoprevir superiori alle esposizioni nell’uomo alla dose clinica raccomandata (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non è probabile che ZEPATIER (somministrato da solo o in associazione con ribavirina) abbia un effetto sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. I pazienti devono essere informati del fatto che è stato riportato affaticamento durante il trattamento con ZEPATIER (vedere paragrafo 4.8).
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
La sicurezza di ZEPATIER è stata valutata sulla base di 3 studi controllati con placebo e di 7 studi clinici di fase II e III non controllati condotti su circa 2.000 soggetti con infezione da epatite C cronica con malattia epatica compensata (con o senza cirrosi).
Negli studi clinici, le reazioni avverse riportate più comunemente (superiore al 10 %) sono state affaticamento e cefalea. Meno dell’1 % dei soggetti trattati con ZEPATIER con o senza ribavirina ha avuto reazioni avverse gravi (dolore addominale, attacco ischemico transitorio e anemia). Meno dell’1 % dei soggetti trattati con ZEPATIER con o senza ribavirina ha interrotto in maniera permanente il trattamento a causa di reazioni avverse. La frequenza delle reazioni avverse gravi e quella delle interruzioni dovute a reazioni avverse nei soggetti con cirrosi compensata sono state comparabili con quelle osservate nei soggetti senza cirrosi.
Quando elbasvir/grazoprevir è stato studiato con ribavirina, le reazioni avverse più frequenti alla terapia di associazione elbasvir/grazoprevir + ribavirina sono state compatibili con il profilo di sicurezza noto della ribavirina.
Tabella delle reazioni avverse
Le seguenti reazioni avverse sono state identificate in pazienti che assumevano ZEPATIER senza ribavirina per 12 settimane. Le reazioni avverse sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) o molto raro (< 1/10.000).
Tabella 3: Reazioni avverse identificate con ZEPATIER*
| Frequenza | Reazioni avverse |
|---|---|
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione: | |
| Comune | diminuzione dell’appetito |
| Disturbi psichiatrici: | |
| Comune | insonnia, ansia, depressione |
| Patologie del sistema nervoso: | |
| Molto comune | cefalea |
| Comune | capogiro |
| Patologie gastrointestinali: | |
| Comune |
nausea, diarrea, stipsi, dolore nella zona superiore dell’addome, dolore addominale, bocca secca, vomito |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: | |
| Comune | prurito, alopecia |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: | |
| Comune | artralgia, mialgia |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: | |
| Molto comune | affaticamento |
| Comune | astenia, irritabilità |
*In base a dati aggregati di pazienti trattati con ZEPATIER per 12 settimane senza ribavirina
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Anomalie di laboratorio
Le variazioni nei parametri di laboratorio selezionati sono descritte nella Tabella 4.
Tabella 4: Anomalie di laboratorio selezionate emerse con il trattamento
| Parametri di laboratorio |
ZEPATIER2 N = 834 n (%) |
|---|---|
| ALT (UI/L) | |
| 5,1-10,0 × ULN5 (Grado 3) | 6 (0,7%) |
| >10,0 × ULN (Grado 4) | 6 (0,7%) |
| Bilirubina totale (mg/dL) | |
| 2,6-5,0 × ULN (Grado 3) | 3 (0,4%) |
| >5,0 × ULN (Grado 4) | 0 |
*In base a dati aggregati di pazienti trattati con ZEPATIER per 12 settimane senza ribavirina
†ULN: limite superiore del valore normale in base al test di laboratorio.
Aumenti tardivi dell’ALT sierica
Durante gli studi clinici con ZEPATIER con o senza ribavirina, indipendentemente dalla durata del trattamento, meno dell’1 % (13/1.690) dei soggetti ha manifestato aumenti dell’ALT rispetto ai livelli normali superiori a 5 volte l’ULN, generalmente all’8a settimana di trattamento o successivamente (tempo medio di esordio 10 settimane, range 6-12 settimane). Questi aumenti tardivi dell’ALT sono stati tipicamente asintomatici. La maggior parte degli aumenti tardivi dell’ALT si è risolta nel corso della terapia con ZEPATIER o dopo il completamento della terapia (vedere paragrafo 4.4). La frequenza degli aumenti tardivi dell’ALT è stata maggiore nei soggetti con una più alta concentrazione plasmatica di grazoprevir (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2). L’incidenza degli aumenti tardivi dell’ALT non è stata influenzata dalla durata del trattamento. La cirrosi non è stata un fattore di rischio per l’aumento tardivo dei livelli di ALT. Meno dell’1 % di soggetti trattati con ZEPATIER con o senza ribavirina ha manifestato aumenti dell’ALT > 2,5 – 5 volte l’ULN durante il trattamento; non ci sono state interruzioni del trattamento a causa di questi aumenti dell’ALT.
Popolazione pediatrica
Non ci sono dati disponibili.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V
.
04.9 Sovradosaggio
L’esperienza relativa a sovradosaggio con ZEPATIER nell’uomo è limitata. La dose più alta di elbasvir è stata di 200 mg una volta al giorno per 10 giorni e una dose singola da 800 mg. La dose più elevata di grazoprevir è stata di 1.000 mg una volta al giorno per 10 giorni e una dose singola da 1.600 mg. In questi studi su volontari sani le reazioni avverse sono state simili per frequenza e gravità a quelle riportate nei gruppi placebo.
In caso di sovradosaggio si raccomanda di tenere il paziente sotto monitoraggio per la comparsa di eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e di istituire un trattamento sintomatico appropriato.
L’emodialisi non rimuove elbasvir o grazoprevir. Non è attesa una rimozione di elbasvir e grazoprevir attraverso dialisi peritoneale.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, antivirali ad azione diretta, antivirali per il trattamento delle infezioni da HCV, codice ATC: J05AP54
Meccanismo d’azione
ZEPATIER combina due agenti antivirali ad azione diretta dotati di meccanismi d’azione distinti e di profili di resistenza non sovrapponibili allo scopo di agire sull’HCV a più livelli durante il ciclo di vita del virus.
Elbasvir è un inibitore dell’HCV NS5A, che è essenziale per la replicazione dell’RNA virale e l’assemblaggio del virione.
Grazoprevir è un inibitore della proteasi HCV NS3/4A che è necessaria per il clivaggio proteolitico della poliproteina codificata dall’HCV (nelle forme mature delle proteine NS3, NS4A, NS4B, NS5A e NS5B) ed essenziale per la replicazione virale. In un saggio biochimico, grazoprevir ha inibito l’attività proteolitica degli enzimi proteasi NS3/4A ricombinanti dei genotipi HCV la, lb, 3 e 4a con valori IC50 compresi tra 4 e 690 pM.
Attività antivirale
I valori di EC50 di elbasvir e grazoprevir nei confronti di repliconi interi o chimerici codificanti l’NS5A o sequenze NS3 da sequenze di riferimento e isolati clinici sono riportati nella Tabella 5.
Tabella 5: Attività di elbasvir e grazoprevir in sequenze di riferimento GT1a, GT1b e GT4 e in isolati clinici in cellule contenenti repliconi
| Elbasvir | Grazoprevir | |
|---|---|---|
| Riferimento | EC50 nM | |
| GT1a (H77) | 0,004 | 0,4 |
| GT1b (con 1) | 0,003 | 0,5 |
| GT4 (ED43) | 0,0003 | 0,3 |
| Isolati clinici | Valore mediano di EC50 (range) nM | |
| GT1a | 0,005 (0,003 – 0,009)a | 0,8 (0,4 – 5,1)d |
| GT1b | 0,009 (0,005 – 0,01)b | 0,3 (0,2 – 5,9)e |
| GT4 | 0,0007 (0,0002 – 34)c | 0,2 (0,11 – 0,33)a |
| Numero di isolati testati: a=5, b=4, c=14, d=10, e=9 | ||
Resistenza
In coltura cellulare
Repliconi HCV con ridotta sensibilità a elbasvir e grazoprevir sono stati selezionati in colture cellulari per i genotipi la, lb e 4.
Per elbasvir, nei repliconi HCV di genotipo la, singole sostituzioni Q30D/E/H/R, L31M/V e Y93C/H/N nell’NS5A hanno ridotto l’attività antivirale di elbasvir da 6 a 2.000 volte. Nei repliconi di genotipo lb, singole sostituzioni L31F e Y93H nell’NS5A hanno ridotto l’attività antivirale di elbasvir di 17 volte. Nei repliconi di genotipo 4, singole sostituzioni L30S, M31V e Y93H nell’NS5A hanno ridotto l’attività antivirale di elbasvir da 3 a 23 volte. In generale, nei repliconi HCV di genotipo la, lb o 4, le combinazioni di sostituzioni associate a resistenza a elbasvir hanno ridotto ulteriormente l’attività antivirale di elbasvir.
Per grazoprevir, nei repliconi HCV di genotipo la, singole sostituzioni D168A/E/G/S/V nell’NS3 hanno ridotto l’attività antivirale di grazoprevir da 2 a 81 volte. Nei repliconi di genotipo lb, singole sostituzioni F43S, A156S/T/V e D168A/G/V nell’NS3 hanno ridotto l’attività antivirale di grazoprevir da 3 a 375 volte. Nei repliconi di genotipo 4, singole sostituzioni D168A/V nell’NS3 hanno ridotto l’attività antivirale di grazoprevir da 110 a 320 volte. In generale, nei repliconi HCV di genotipo la, lb o 4, le combinazioni di sostituzioni associate a resistenza a grazoprevir hanno ridotto ulteriormente l’attività antivirale di grazoprevir.
Negli studi clinici
In un’analisi aggregata su soggetti trattati con regimi a base di elbasvir/grazoprevir o elbasvir + grazoprevir con o senza ribavirina in studi clinici di fase II e III sono state condotte analisi di resistenza per 50 soggetti che avevano avuto un fallimento virologico e per i quali erano disponibili dati di sequenza (6 soggetti con fallimento virologico in corso di trattamento, 44 con recidiva
post-trattamento).
Le sostituzioni emerse con il trattamento e osservate nelle popolazioni virali di questi soggetti sulla base dei genotipi sono illustrate nella Tabella 6. Le sostituzioni emerse con il trattamento sono state rilevate in entrambi i bersagli farmacologici per l’HCV in 23/37 (62 %) soggetti con genotipo la, 1/8 (13 %) soggetti con genotipo lb e 2/5 (40 %) soggetti con genotipo 4.
Tabella 6: Sostituzioni aminoacidiche emerse con il trattamento nell’analisi aggregata di regimi contenenti ZEPATIER con e senza ribavirina in studi clinici di fase II e di fase III
| Bersaglio | Sostituzioni aminoacidiche emergenti |
Genotipo la N = 37 % (n) |
Genotipo lb N = 8 % (n) |
Genotipo 4 N = 5 % (n) |
|---|---|---|---|---|
| NS5A |
Una qualsiasi delle seguenti sostituzioni nell’NS5A: M/L28A/G/T/S* Q30H/K/R/Y, L/M31F/M/I/V, H/P58D, Y93H/N/S |
81% (30) | 88% (7) | 100% (5) |
| M/L28A/G/T/S | 19% (7) | 13% (1) | 60% (3) | |
| Q30H/K/Y | 14% (5) | — | — | |
| Q30R | 46% (17) | — | — | |
| L/M31M/F/I/V5 | 11% (4) | 25% (2) | 40% (2) | |
| H/P58D | 5% (3) | — | 20% (1) | |
| Y93H/N/S | 14% (5) | 63% (5) | 20% (1) | |
| NS3 |
Una qualsiasi delle seguenti sostituzioni nell’NS3: V36L/M, Y56F/H, V107I, R155I/K, A156G/M/T/V, V158A, D168A/C/E/G/N/V/Y, V170I |
78% (29) | 25% (2) | 40% (2) |
| V36L/M | 11% (4) | — | — | |
| Y56F/H | 14% (5) | 13% (1) | — | |
| V107I | 3% (1) | 13% (1) | — | |
| R155I/K | 5% (2) | — | — | |
| A156T | 27% (10) | 13% (1) | 20% (1) | |
| A156G/V/M | 8% (3) | — | 60% (3) | |
| V158A | 5% (2) | — | — | |
| D168A | 35% (13) | — | 20% (1) | |
| D168C/E/G/N/V/Y | 14% (5) | — | 20% (1) | |
| V170I | — | — | 20% (1) |
*Le sequenze di riferimento per NS5A a livello dell’aminoacido 28 sono M (genotipo la) e L (genotipo lb e genotipo 4a e 4d).
†Le sequenze di riferimento per NS5A a livello dell’aminoacido 31 sono L (genotipo la e genotipo lb) e M (genotipo 4a e 4d).
‡Le sequenze di riferimento per NS5A a livello dell’aminoacido 58 sono H (genotipo la) e P (genotipo lb e genotipo 4a e 4d).
Resistenza crociata
Elbasvir è attivo in vitro contro le seguenti sostituzioni nell’NS5A: M28V e Q30L per il genotipo la, L28M/V, R30Q, L31V, Y93C per il genotipo lb e M31V per il genotipo 4, che conferiscono resistenza ad altri inibitori di NS5A. In generale, altre sostituzioni nell’NS5A che conferiscono resistenza agli inibitori di NS5A possono anche conferire resistenza a elbasvir. Le sostituzioni
nell’NS5A che conferiscono resistenza a elbasvir possono ridurre l’attività antivirale di altri inibitori di NS5A.
Grazoprevir è attivo in vitro contro le seguenti sostituzioni nell’NS3 per il genotipo la che conferiscono resistenza ad altri inibitori della proteasi NS3/4A: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S, V55A/I, Y56F, Q80K/R, V107I, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V.
Grazoprevir è attivo in vitro contro le seguenti sostituzioni nell’NS3 per il genotipo lb che conferiscono resistenza ad altri inibitori della proteasi NS3/4A: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, V107I, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S,
V170A/I/T. Alcune sostituzioni nell’NS3 a livello di A156 e D168 conferiscono una diminuita attività antivirale a grazoprevir come ad altri inibitori della proteasi NS3/4A.
Le sostituzioni associate a resistenza agli inibitori di NS5B non influiscono sull’attività di elbasvir o grazoprevir.
Persistenza delle sostituzioni associate a resistenza
La persistenza delle sostituzioni aminoacidiche nell’NS5A e nell’NS3 emerse con il trattamento con elbasvir e grazoprevir, rispettivamente, è stata valutata nell’ambito di studi di fase II e III in soggetti con infezione di genotipo 1 i cui virus avevano una sostituzione associata a resistenza emersa con il trattamento a livello del bersaglio farmacologico e per i quali si disponeva di dati almeno fino alla settimana 24 post-trattamento usando il sequenziamento di popolazione (o Sanger).
Le popolazioni virali con sostituzioni nell’NS5A associate a resistenza emerse con il trattamento sono state generalmente più persistenti rispetto alle sostituzioni nell’NS3 associate a resistenza. Nei soggetti con infezione di genotipo la, le sostituzioni nell’NS5A associate a resistenza persistevano a livelli rilevabili alla settimana 12 di follow-up nel 95 % (35/37) dei soggetti e nel 100 % (9/9) dei soggetti per i quali erano disponibili dati alla settimana 24 di follow-up. Nei soggetti con infezione di
genotipo lb, le sostituzioni nell’NS5A associate a resistenza persistevano a livelli rilevabili nel 100 % (7/7) dei soggetti alla settimana 12 di follow-up e nel 100 % (3/3) dei soggetti per i quali erano disponibili dati alla settimana 24 di follow-up.
Nei soggetti con infezione di genotipo la, le sostituzioni nell’NS3 associate a resistenza persistevano a livelli rilevabili alla settimana 24 di follow-up nel 31 % (4/13) dei soggetti. Nei soggetti con infezione di genotipo lb, le sostituzioni nell’NS3 associate a resistenza persistevano a livelli rilevabili alla settimana 24 di follow-up nel 50 % (1/2) dei soggetti.
A causa del numero limitato di soggetti con infezione di genotipo 4 con sostituzioni nell’NS5A e nell’NS3 associate a resistenza emerse con il trattamento, in questo genotipo non è stato possibile stabilire le tendenze di persistenza delle sostituzioni emerse con il trattamento.
L’impatto clinico a lungo termine dell’emergenza o della persistenza di virus contenenti sostituzioni associate a resistenza a ZEPATIER non è noto.
Effetto dei polimorfismi di HCV al basale sulla risposta al trattamento
In analisi aggregate su soggetti che avevano ottenuto una SVR12 o che presentavano i criteri di fallimento virologico, sono state valutate la prevalenza e l’impatto di polimorfismi di NS5A (inclusi M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D e Y93C/H/N) e di polimorfismi di NS3 (sostituzioni nelle posizioni 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 e 175) che conferiscono una riduzione superiore a 5 volte dell’attività antivirale in vitro rispettivamente di elbasvir e grazoprevir. Le differenze osservate nella risposta al trattamento per regime di trattamento in specifiche popolazioni di pazienti in presenza o in assenza di polimorfismi di NS5A o di NS3 al basale sono riassunte nella Tabella 7.
Tabella 7: SVR nei soggetti con infezione GT1a, GT1b o GT4 con esperienza di trattamento con presenza di polimorfismi di NS5A o di NS3 al basale
| SVR°12 per regime di trattamento | ||||
|---|---|---|---|---|
| ZEPATIER, 12°settimane | ZEPATIER + RBV, 16°settimane | |||
| Popolazione di pazienti |
Soggetti senza polimorfismi di NS5A al basale,2 % (n/N) |
Soggetti con polimorfismi di NS5A al basale,2 % (n/N) |
Soggetti senza polimorfismi di NS5A al basale,2 % (n/N) |
Soggetti con polimorfismi di NS5A al basale,2 % (n/N) |
| GT1a5 | 97% | 53% | 100% | 100% |
| (464/476) | (16/30) | (51/51) | (4/4) | |
| GT1b | 99% | 92% | ||
| (259/260) | (36/39) | |||
| Soggetti senza | Soggetti con | |||
| polimorfismi di | polimorfismi di | |||
| NS3 al basale,fj | NS3 al basale,fj | |||
| % (n/N) | % (n/N) | |||
|
GT4 (con esperienza di trattamento) |
86% (25/29) | 100% (7/7) | ||
|
*Polimorfismi di NS5A (che conferiscono a elbasvir una perdita di potenza > 5 volte) inclusi M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D e Y93C/H/N †La prevalenza complessiva di soggetti con infezione GT1a con polimorfismi di NS5A al basale nelle analisi aggregate è stata del 7 % (55/825) ‡La prevalenza complessiva di soggetti con infezione GT1b con polimorfismi di NS5A al basale nelle analisi aggregate è stata del 14 % (74/540) fjI polimorfismi di NS3 considerati sono stati la sostituzione aminoacidica di qualsiasi tipo nelle posizioni 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 e 175 ♯La prevalenza complessiva di soggetti con infezione GT4 con polimorfismi di NS3 al basale nelle analisi aggregate è stata del 19 % (7/36) |
||||
Efficacia e sicurezza clinica
La sicurezza e l’efficacia di elbasvir/grazoprevir (co-somministrati come una combinazione a dose fissa; EBR/GZR) o elbasvir + grazoprevir (co-somministrati come agenti singoli; EBR + GZR) sono state valutate in 8 studi clinici su circa 2.000 soggetti (vedere Tabella 8).
Tabella 8: Studi condotti con ZEPATIER
| Studio | Popolazione |
Bracci dello studio e durata (numero di soggetti trattati) |
Ulteriori dettagli sullo studio |
|---|---|---|---|
|
C-EDGE TN (in doppio cieco) |
GT 1, 4, 6 TN con o senza cirrosi |
12 settimane (N=316) |
Studio controllato con placebo in cui i soggetti sono stati randomizzati secondo un rapporto 3:1 a: EBR/GZR per 12 settimane (gruppo di trattamento immediato [ITG]) o placebo per 12 settimane seguito da trattamento in aperto con EBR/GZR per
12 settimane (gruppo di trattamento differito [DTG]). |
|
C-EDGE COINFECTION (in aperto) |
GT 1, 4, 6 TN con o senza cirrosi Co-infezione da HCV/HIV-1 |
12 settimane (N=218) | |
|
C-SURFER (in doppio cieco) |
GT 1 TN o TE con o senza cirrosi Malattia renale cronica (Chronic Kidney Disease, CKD) |
Studio controllato con placebo su soggetti con CKD di stadio 4 (eGFR 15-29 mL/min/1,73 m2) o di stadio 5 (eGFR < 15 mL/min/1,73 m2), inclusi soggetti in emodialisi. I soggetti sono stati randomizzati secondo un rapporto 1:1 a uno dei seguenti gruppi di trattamento: EBR + GZR per 12 settimane (ITG) o placebo per 12 settimane seguito da trattamento in aperto con EBR/GZR per 12 settimane (DTG). Inoltre, 11 soggetti hanno ricevuto EBR + GZR in aperto per 12 settimane (braccio PK intensivo). |
EBR/GZR* per
Placebo per 12 settimane (N=105)
EBR/GZR per
EBR* + GZR* per 12 settimane (N=122)
Placebo per 12 settimane (N=113)
| Studio | Popolazione | Bracci dello studio e durata (numero di soggetti trattati) | Ulteriori dettagli sullo studio |
|---|---|---|---|
|
C-WORTHY (in aperto) |
GT 1, 3 TN con o senza cirrosi TE non responder con o senza cirrosi TN con co-infezione da HCV/HIV-1 senza cirrosi |
Studio a bracci multipli, a stadi multipli. I soggetti con infezione di GT lb senza cirrosi sono stati randomizzati secondo un rapporto 1:1 al trattamento con EBR + GZR con o senza RBV per 8 settimane. I soggetti TN con infezione di GT 3 senza cirrosi sono stati randomizzati al trattamento con EBR + GZR con RBV per 12 o 18 settimane. I soggetti TN con infezione di GT 1 con o senza cirrosi (con o senza co-infezione da HCV/HIV-1) o che erano non responder a peg-IFN + RBV sono stati randomizzati al trattamento con EBR + GZR con o senza RBV per 8, 12 o 18 settimane. |
|
|
C-SCAPE (in aperto) |
GT 4, 6 TN senza cirrosi |
I soggetti sono stati randomizzati ai bracci dello studio secondo un rapporto 1:1. | |
|
C-EDGE TE (in aperto) |
GT 1, 4, 6 TE con o senza cirrosi e con o senza co-infezione da HCV/HIV-1 |
16 settimane (N=105 e 105, rispettivamente) rispettivamente) |
I soggetti sono stati randomizzati ai bracci dello studio secondo un rapporto 1:1:1:1. |
|
C-SALVAGE (in aperto) |
GT 1 TE con regime contenente inibitore della proteasi dell’HCV con o senza cirrosi |
I soggetti con esperienza di fallimento di terapia pregressa con boceprevir, simeprevir o telaprevir in associazione con peg-IFN + RBV sono stati trattati con EBR + GZR con RBV per 12 settimane. |
EBR* + GZR* per 8, 12 o 18 settimane (N=31, 136 e 63, rispettivamente)
EBR* + GZR* + RBV† per 8, 12 o 18 settimane (N=60, 152 e 65, rispettivamente)
EBR* + GZR* per 12 settimane (N=14)
EBR* + GZR* + RBV† per 12 settimane (N=14)
EBR/GZR per 12 o
EBR/GZR + RBV† per 12 o 16 settimane (N=104 e 106,
EBR* + GZR* + RBV5 per 12 settimane (N=79)
| Studio | Popolazione | Bracci dello studio e durata (numero di soggetti trattati) | Ulteriori dettagli sullo studio |
|---|---|---|---|
|
C-EDGE COSTAR (doppio cieco) |
GT 1, 4, 6 TN con o senza cirrosi Terapia con agonisti oppiacei |
12 settimane (N=201) |
Studio controllato con placebo in cui i soggetti sono stati randomizzati secondo un rapporto 2:1 al trattamento con EBR/GZR per 12 settimane (ITG) o con placebo per
12 settimane, seguito da trattamento in aperto con EBR/GZR per 12 settimane (DTG). |
EBR/GZR per
Placebo per 12 settimane (N=100)
GT = genotipo
TN = naïve al trattamento
TE = con esperienza di trattamento (fallimento di trattamento precedente con interferone [IFN] o peginterferone alfa [peg-IFN] con o senza ribavirina (RBV) o intolleranza a terapia pregressa)
*EBR = elbasvir 50 mg; GZR = grazoprevir 100 mg; EBR/GZR = co-somministrati come una combinazione a dose fissa; EBR + GZR = co-somministrati come agenti singoli separati
† RBV è stata somministrata a una dose quotidiana totale di 800-1.400 mg in base al peso (vedere paragrafo 4.2)
‡ Fallimento di trattamento precedente con boceprevir, telaprevir o simeprevir in associazione a peg-IFN + RBV
L’endpoint primario in tutti gli studi consisteva nella risposta virologica sostenuta (sustained virologic response, SVR), intesa come valori di HCV RNA al di sotto del limite inferiore di quantificazione (LLOQ: HCV RNA di 15 UI/mL eccetto negli studi C-WORTHY e C-SCAPE [HCV RNA di
25 UI/mL]) a 12 settimane dopo la fine del trattamento (SVR 12).
Negli altri soggetti con infezione di genotipo lb/1, l’età mediana era di 55 anni (range: da 22 a 82); il 61 % era di sesso maschile; il 60 % era di razza bianca; il 20 % era di razza nera o afroamericana; il 6 % era di razza ispanica o latina; l’82 % era costituito da soggetti naïve al trattamento; il 18 % era
costituito da soggetti con esperienza di trattamento; l’indice di massa corporea medio era di 26 kg/m2; il 64 % aveva livelli di HCV RNA al basale superiori a 800.000 UI/mL; il 22 % era affetto da cirrosi; il 71 % aveva alleli IL28B non C/C (CT o TT); il 18 % aveva una co-infezione da HCV/HIV-1.
I risultati del trattamento nei soggetti con infezione di genotipo lb trattati con elbasvir/grazoprevir per 12 settimane sono riportati nella Tabella 9.
Tabella 9: SVR in soggettifj con infezione di genotipo lb5
| Caratteristiche al basale | SVR |
|---|---|
| EBR con GZR per 12 settimane (N=312) | |
| SVR complessiva | 96% (301/312) |
| Risultati nei soggetti senza SVR | |
| Fallimento virologico durante il trattamento2 | 0% (0/312) |
| Recidiva | 1% (4/312) |
| Altro | 2% (7/312) |
| SVR in base allo stato cirrotico | |
| Non-cirrotico | 95% (232/243) |
| Cirrotico | 100% (69/69) |
†Include quattro soggetti con infezione di genotipo 1 di sottotipi diversi da la o lb.
¶Include soggetti degli studi C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY e C-SURFER.
*Include soggetti con breakthrough virologico.
‡Altro include i soggetti che hanno interrotto per evento avverso, i soggetti persi al follow-up o i soggetti ritiratisi.
Nei soggetti con infezione di genotipo la, l’età mediana era di 54 anni (range: da 19 a 76); il 71 % era di sesso maschile; il 71 % era di razza bianca; il 22 % era di razza nera o afroamericana; il 9 % era di razza ispanica o latina; il 74 % era costituito da soggetti naïve al trattamento; il 26% era costituito da soggetti con esperienza di trattamento; l’indice di massa corporea medio era di 27 kg/m2; il 75 % aveva livelli di HCV RNA al basale superiori a 800.000 UI/mL; il 23 % era affetto da cirrosi; il 72 % aveva alleli IL28B non C/C (CT o TT); il 30 % aveva una co-infezione da HCV/HIV-1.
I risultati del trattamento nei soggetti con infezione di genotipo la trattati con elbasvir/grazoprevir per 12 settimane o elbasvir/grazoprevir con ribavirina per 16 settimane sono riportati nella Tabella 10.
Tabella 10: SVR in soggettifj con infezione di genotipo la
| Caratteristiche al basale | SVR | |
|---|---|---|
|
EBR con GZR 12 settimane N=519 |
EBR con GZR + RBV
16 settimane N=58 |
|
| SVR complessiva | 93% (483/519) | 95% (55/58) |
| Risultati nei soggetti senza SVR | ||
| Fallimento virologico durante il trattamento2 | 1% (3/519) | 0% (0/58) |
| Recidiva | 4% (23/519) | 0% (0/58) |
| Altro | 2% (10/519) | 5% (3/58) |
| SVR in base allo stato cirrotico | ||
| Non-cirrotico | 93% (379/408) | 92% (33/36) |
| Cirrotico | 94% (104/111) | 100% (22/22) |
| SVR per presenza al basale di polimorfismi di NS5A associati a resistenza†, 1 | ||
| Assente | 97% (464/476) | 100% (51/51) |
| Presente | 53% (16/30) | 100% (4/4) |
| SVR per HCV RNA al basale | ||
| ≤ 800.000 UI/mL | 98% (135/138) | 100% (9/9) |
| > 800.000 UI/mL | 91% (348/381) | 94% (46/49) |
¶Include soggetti degli studi C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY e C-SURFER.
*Include soggetti con breakthrough virologico.
‡Altro include i soggetti che hanno interrotto per evento avverso, i soggetti persi al follow-up o i soggetti ritiratisi.
†Include soggetti con dati di sequenziamento al basale e che avevano ottenuto una SVR 12 o che presentavano i criteri di fallimento virologico.
§Polimorfismi GT1a NS5A: M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D e Y93C/H/N.
Nei soggetti con infezione di genotipo 4, l’età mediana era di 51 anni (range: da 28 a 75); il 66 % era di sesso maschile; l’88 % era di razza bianca; l’8 % era di razza nera o afroamericana; l’11 % era di razza ispanica o latina; il 77 % era costituito da soggetti naïve al trattamento; il 23 % era costituito da soggetti con esperienza di trattamento; l’indice di massa corporea medio era di 25 kg/m2; il 56 % aveva livelli di HCV RNA al basale superiori a 800.000 UI/mL; il 22 % era affetto da cirrosi; il 73 % aveva alleli IL28B non C/C (CT o TT); il 40 % aveva una co-infezione da HCV/HIV-1.
I risultati del trattamento nei soggetti con infezione di genotipo 4 trattati con elbasvir/grazoprevir per 12 settimane o elbasvir/grazoprevir con ribavirina per 16 settimane sono riportati nella Tabella 11.
Tabella 11: SVR in soggetti
con infezione di genotipo 4
| Caratteristiche al basale | SVR | |
|---|---|---|
|
EBR con GZR 12 settimane N=65 |
EBR con GZR + RBV
16 settimane N=8 |
|
| SVR complessiva | 94% (61/65) | 100% (8/8) |
| Risultati nei soggetti senza SVR | ||
|
Fallimento virologico durante il trattamento2 |
0% (0/65) | 0% (0/8) |
| Recidiva5 | 3% (2/65) | 0% (0/8) |
| Altro | 3% (2/65) | 0% (0/8) |
| SVR in base allo stato cirrotico | ||
| Non-cirrotico1 | 96% (51/53) | 100% (4/4) |
| Cirrotico | 83% (10/12) | 100% (4/4) |
| SVR per HCV RNA al basale | ||
| ≤ 800.000 UI/mL | 93% (27/29) | 100% (3/3) |
| > 800.000 UI/mL5 | 94% (34/36) | 100% (5/5) |
¶Include soggetti degli studi C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE e C-SCAPE.
*Include soggetti con breakthrough virologico.
†Entrambi i soggetti con recidiva avevano al basale livelli di HCV RNA > 800.000 UI/mL.
Entrambi i soggetti che non avevano ottenuto una SVR per ragioni diverse dal fallimento virologico avevano al basale livelli di HCV RNA ≤ 800.000 UI/mL.
§Include 1 soggetto con stato cirrotico “non noto” nel C-SCAPE.
Studio clinico in soggetti con malattia renale cronica in stadio avanzato con infezione da CHC di genotipo 1
Nello studio C-SURFER, una SVR complessiva è stata ottenuta nel 94 % (115/122) dei soggetti trattati con EBR + GZR per 12 settimane.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con ZEPATIER in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’epatite C cronica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
A seguito della somministrazione di elbasvir/grazoprevir a soggetti con infezione da HCV, le concentrazioni plasmatiche di picco di elbasvir sono raggiunte a un Tmax mediano di 3 ore (range da 3 a 6 ore); le concentrazioni plasmatiche di picco di grazoprevir sono raggiunte a un Tmax mediano di
ore (range da 30 minuti a 3 ore). Si stima che la biodisponibilità assoluta di elbasvir sia del 32 %. La biodisponibilità assoluta di grazoprevir era compresa nel range 15 – 27 % dopo una dose singola da 200 mg, e nel range 20 – 40 % dopo dosi multiple da 200 mg.
Rispetto a quanto osservato in condizioni di digiuno, la somministrazione di una dose singola di elbasvir/grazoprevir con un pasto ad elevato contenuto lipidico (900 kcal, 500 kcal da lipidi) in soggetti sani ha determinato una riduzione dell’AUC0-inf e della Cmax di elbasvir rispettivamente dell’11 % e del 15 % circa, e un aumento dell’AUC0-inf e della Cmax di grazoprevir rispettivamente di
circa 1,5 volte e 2,8 volte. Tali differenze nell’esposizione a elbasvir e a grazoprevir non sono clinicamente rilevanti, pertanto elbasvir/grazoprevir può essere assunto con o senza cibo.
La farmacocinetica di elbasvir è simile nei soggetti sani e nei soggetti con infezione da HCV. Nei soggetti con infezione da HCV, le esposizioni a grazoprevir per via orale sono approssimativamente 2 volte superiori rispetto a quelle che si hanno nei soggetti sani. Sulla base di modelli di farmacocinetica di popolazione in soggetti non cirrotici con infezione da HCV, la media geometrica dell’AUC0-24 e della Cmax allo stato stazionario per elbasvir 50 mg è stata rispettivamente di
2.180 nM•h e 137 nM e la media geometrica dell’AUC0-24 e della Cmax allo stato stazionario per grazoprevir 100 mg è stata rispettivamente di 1.860 nM•h e 220 nM. A seguito della somministrazione di elbasvir/grazoprevir una volta al giorno a soggetti con infezione da HCV, elbasvir e grazoprevir hanno raggiunto lo stato stazionario approssimativamente entro 6 giorni.
Distribuzione
Elbasvir e grazoprevir sono legati in modo considerevole (> 99,9 % e per il 98,8 % rispettivamente) alle proteine plasmatiche umane. Elbasvir e grazoprevir si legano entrambi all’albumina sierica umana e all’1-glicoproteina acida. Il legame alle proteine plasmatiche non è alterato in maniera significativa nei pazienti con compromissione epatica o renale.
Eliminazione
La media geometrica dell’emivita terminale apparente (media geometrica percentuale del coefficiente di variazione) è di circa 24 (24 %) ore con 50 mg di elbasvir e di circa 31 (34 %) ore con 100 mg di grazoprevir nei soggetti con infezione da HCV.
Metabolismo
Elbasvir e grazoprevir sono parzialmente eliminati mediante metabolismo ossidativo, principalmente tramite il CYP3A. Non sono stati rilevati metaboliti circolanti di elbasvir o grazoprevir nel plasma umano.
Escrezione
La principale via di eliminazione di elbasvir e grazoprevir è quella fecale; la quasi totalità (> 90 %) della dose radiomarcata è stata rinvenuta nelle feci rispetto a < 1 % nelle urine.
Linearità/Non linearità
La farmacocinetica di elbasvir è risultata approssimativamente proporzionale alla dose nel range 5-100 mg in monosomministrazione giornaliera. La farmacocinetica di grazoprevir è aumentata in
maniera più che proporzionale alla dose nel range 10-800 mg in monosomministrazione giornaliera nei soggetti con infezione da HCV.
Farmacocinetica in popolazioni speciali
Compromissione renale
In soggetti senza infezione da HCV con compromissione renale severa (eGFR < 30 mL/min/1,73 m2) che non erano in dialisi, i valori dell’AUC di elbasvir e grazoprevir erano aumentati rispettivamente dell’86 % e del 65 % rispetto ai soggetti senza infezione da HCV con una funzionalità renale nella norma (eGFR > 80 mL/min/1,73 m2). Nei soggetti senza infezione da HCV con compromissione renale severa dialisi-dipendente, i valori dell’AUC di elbasvir e grazoprevir erano immodificati rispetto ai soggetti con una funzionalità renale nella norma. Le concentrazioni di elbasvir non erano quantificabili nei campioni di dializzato. Meno dello 0,5 % di grazoprevir è stato rinvenuto nel dializzato durante una sessione di dialisi di 4 ore.
Nell’analisi di farmacocinetica di popolazione condotta su pazienti con infezione da HCV, le AUC di elbasvir e grazoprevir sono risultate più elevate nei pazienti dipendenti da dialisi nella misura del 25 % e del 10 %, rispettivamente, e nei pazienti non dipendenti da dialisi con compromissione renale severa nella misura del 46 % e del 40 %, rispettivamente, rispetto all’AUC di elbasvir e grazoprevir nei pazienti senza compromissione renale severa.
Compromissione epatica
In soggetti senza infezione da HCV con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A [CP-A], punteggio 5-6), l’AUC0-inf di elbasvir era ridotta del 40 % e l’AUC0-24 di grazoprevir allo stato stazionario risultava aumentata del 70 % rispetto ai soggetti sani abbinati.
In soggetti senza infezione da HCV con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B [CP-B], punteggio 7-9) e con compromissione epatica severa (Child-Pugh C [CP-C], punteggio 10-15), l’AUC di elbasvir era ridotta rispettivamente del 28 % e del 12 %, mentre l’AUC0-24 di grazoprevir allo stato stazionario risultava aumentata rispettivamente di 5 volte e di 12 volte rispetto ai soggetti sani abbinati (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).
Le analisi di farmacocinetica di popolazione sui pazienti con infezione da HCV negli studi di fase II
e III hanno dimostrato che l’AUC0-24 di grazoprevir allo stato stazionario aumentava del 65 % circa nei pazienti con infezione da HCV con cirrosi compensata (tutti con CP-A) rispetto ai pazienti con infezione da HCV non cirrotici, mentre l’AUC di elbasvir allo stato stazionario era simile (vedere paragrafo 4.2).
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica di elbasvir/grazoprevir nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 18 anni non è stata stabilita (vedere paragrafo 4.2).
Anziani
Nelle analisi di farmacocinetica di popolazione si stima che le AUC di elbasvir e grazoprevir siano più elevate rispettivamente nella misura del 16% e del 45% nei soggetti di età ≥ 65 anni rispetto ai soggettidi età inferiore a 65 anni. Tali variazioni non sono clinicamente rilevanti; pertanto, non è raccomandato un aggiustamento della dose di elbasvir/grazoprevir in base all’età (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Sesso
Nelle analisi di farmacocinetica di popolazione si stima che le AUC di elbasvir e grazoprevir siano più elevate rispettivamente nella misura del 50 % e del 30 % nei soggetti di sesso femminile rispetto a quelli di sesso maschile. Tali variazioni non sono clinicamente rilevanti; pertanto, non è raccomandato un aggiustamento della dose di elbasvir/grazoprevir in base al sesso (vedere paragrafo 4.4).
Peso/BMI
Nelle analisi di farmacocinetica di popolazione, il peso non ha influito sulla farmacocinetica di elbasvir. Si stima che l’AUC di grazoprevir sia più elevata nella misura del 15 % in un soggetto di 53 kg rispetto a un soggetto di 77 kg. Tale variazione non risulta clinicamente rilevante per grazoprevir. Non è pertanto raccomandato un aggiustamento della dose di elbasvir/grazoprevir sulla base del peso/BMI (vedere paragrafo 4.4).
Razza/etnia
Nelle analisi di farmacocinetica di popolazione, si stima che le AUC di elbasvir e grazoprevir siano più elevate rispettivamente nella misura del 15 % e del 50 % nei soggetti asiatici rispetto a quelli di razza bianca. Le stime relative all’esposizione a elbasvir e grazoprevir sulla base della farmacocinetica di popolazione sono risultate comparabili nei soggetti di razza bianca e nei soggetti di razza nera/afroamericana. Tali variazioni non sono clinicamente rilevanti; pertanto, non è raccomandato un aggiustamento della dose di elbasvir/grazoprevir in base alla razza/etnia (vedere paragrafo 4.4).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati non clinici rivelano l’assenza di rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e tossicità per la riproduzione e lo sviluppo con grazoprevir o elbasvir. In studi non clinici sono stati osservati effetti soltanto con esposizioni considerate sufficientemente al di sopra dell’esposizione massima nell’uomo, indice di una rilevanza esigua per l’impiego clinico. Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con grazoprevir ed elbasvir.
Sviluppo embriofetale e sviluppo post-natale
Elbasvir
Elbasvir è stato somministrato a ratti e conigli senza riscontrare effetti avversi sullo sviluppo embriofetale o post-natale fino alle dosi più elevate testate (rispettivamente circa 9 volte e 17 volte l’esposizione umana in ratti e conigli). È stato dimostrato che elbasvir attraversa la placenta nei ratti e nei conigli. Elbasvir era escreto nel latte dei ratti che allattavano a concentrazioni pari a 4 volte le concentrazioni plasmatiche materne.
Grazoprevir
Grazoprevir è stato somministrato a ratti e conigli senza riscontrare effetti avversi sullo sviluppo embriofetale o post-natale fino alle dosi più elevate testate (rispettivamente circa 79 volte e 39 volte l’esposizione umana in ratti e conigli). È stato dimostrato che grazoprevir attraversa la placenta nei ratti e nei conigli.Grazoprevir era escreto nel latte dei ratti che allattavano a concentrazioni < 1 volta le concentrazioni plasmatiche materne.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa Sodio laurilsolfato
Vitamina E polietilenglicole succinato Copovidone
Ipromellosa
Cellulosa microcristallina Mannitolo (E421) Lattosio monoidrato Croscarmellosa sodica Sodio cloruro
Silice colloidale anidra Magnesio stearato
Film di rivestimento Lattosio monoidrato Ipromellosa Biossido di titanio Triacetina
Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro nero (E172) Cera carnauba
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale fino al momento dell’uso per proteggere il medicinale dall’umidità.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Le compresse sono confezionate in una scatola contenente due (2) cartoncini pieghevoli, ciascuno contenente due (2) blister in alluminio da 7 compresse, per un totale di 28 compresse.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39
2031 BN Haarlem Paesi Bassi
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/16/1119/001
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 22 luglio 2016
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 06/02/2021